CN117105845A - 一种亲电三氟甲硒化试剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种亲电三氟甲硒化试剂及其制备方法和应用，该亲电三氟甲硒化试剂的结构如下式所示：本发明还具体公开了该亲电三氟甲硒化试剂的制备方法及其在制备含三氟甲硒基化合物中的应用。本发明制备的亲电三氟甲硒化试剂能够活化炔烃进行亲电三氟甲硒基化反应，进而制备三氟甲硒基取代的异噁唑化合物，实现将SeCF3基团引入化合物中，最终构建合成具有亲脂性的不同类型的三氟甲硒基类化合物。本发明制备的亲电三氟甲硒化试剂具有亲电性强、反应效率高、底物适用范围广等优点。
Description
技术领域
本发明属于三氟甲硒化试剂制备及应用技术领域，具体涉及一种亲电三氟甲硒化试剂及其制备方法和应用。
背景技术
氟是一种特殊的元素，向有机分子中引入含氟基团能够改善其理化性质，已经成为药物研发的热门领域。硒是人体必需的微量元素，是抗氧化酶的重要组成部分，直接参与身体的新陈代谢，促进生长发育，对人类健康起着至关重要的作用。因此，硒与氟结合的SeCF3基团受到广泛关注。研究表明SeCF3基团具有良好的亲脂性(πR＝1.29)，有利于提高有机分子的渗透作用，提高药物的利用率。因此，通过向化合物中引入SeCF3基团，构建合成不同类型的三氟甲硒基类化合物，在新药、农药、有机合成等领域具有广阔的应用前景。
目前，主要有间接法和直接法两种方法构建三氟甲硒基化合物。间接合成法需要预先制备有机硒化合物前体，再进行三氟甲硒基化反应，导致步骤繁琐，应用受限。直接法可直接向分子中引入三氟甲硒基，是近些年来发展更加迅速的三氟甲硒基化方法。直接三氟甲硒基化法主要有亲核三氟甲硒基化、自由基三氟甲硒基化和亲电三氟甲硒基化三种类型。
在亲核三氟甲硒基化的方法中，常用(Me4N)SeCF3和[(bpy)Cu(SeCF3)]2两种三氟甲硒基化试剂。张成潘等人利用(Me4N)SeCF3成功实现了芳基重氮四氟硼酸盐三氟甲硒基化反应、醇的脱羟基三氟甲硒基化反应。翁志强课题组开发的[(bpy)Cu(SeCF3)]2实现了芳基卤代物、烷基卤代物、端炔等三氟甲硒基化反应。在自由基三氟甲硒基化的方法中，利用光催化或氧化剂与TsSeCF3、(Me4N)SeCF3等试剂作用，产生三氟甲硒基自由基进行三氟甲硒基化反应。而在亲电三氟甲硒基化的方法中，三氟甲硒基亲电试剂非常有限，常用CF3SeCl和CF3SeSeCF3作为亲电SeCF3源，由于它们的低沸点、易挥发性等性质限制了它们的应用和发展。在2017年，Billard课题组开发出了TsSeCF3新型的亲电三氟甲硒基化试剂，该亲电三氟甲硒基化试剂成功实现了末端炔烃、硼酸、氮杂环芳烃的三氟甲硒基化反应。但是，该亲电三氟甲硒基化试剂进行的亲电反应产率一般，亲电能力相对较弱。
因此，亲电三氟甲硒化试剂有待继续探索，开发新的容易获得、亲电活性高、应用范围广的三氟甲硒基化试剂是亟需解决的问题。
发明内容
本发明针对现有技术中亲电三氟甲硒化试剂沸点低、毒性大、应用受限等诸多问题，提供了一种亲电三氟甲硒化试剂及其制备方法。本发明制备的亲电三氟甲硒化试剂能够活化炔烃进行亲电三氟甲硒基化反应，进而制备三氟甲硒基取代的异噁唑化合物，实现将SeCF3基团引入化合物中，最终构建合成具有亲脂性的不同类型的三氟甲硒基类化合物。本发明制备的亲电三氟甲硒化试剂具有亲电性强、反应效率高、底物适用范围广等优点。
本发明采用的技术方案为：一种亲电三氟甲硒化试剂，其结构如下式所示：
本发明提供了所述亲电三氟甲硒化试剂的制备方法，其具体步骤为：在有机溶剂中，将化合物1a与三氟甲硒基氯于-100℃～50℃进行反应得到化合物1，其反应的方程式如下所示：
在所述的亲电三氟甲硒化试剂的制备方法中，所述有机溶剂为本领域中该类反应常规的有机溶剂，只要不与反应物或产物发生反应即可。本发明选用卤代烃类溶剂、醚类溶剂或腈类溶剂中的一种或多种，特别优选卤代烃类溶剂，进一步优选为二氯甲烷。
在所述的亲电三氟甲硒化试剂的制备方法中，所述的有机溶剂与化合物1a的体积质量比为1mL/g～100mL/g，优选为1mL/g～20mL/g。
在所述的亲电三氟甲硒化试剂的制备方法中，所述化合物1a与三氟甲硒基氯的摩尔比为1:1～5:1，优选为1:1～2:1。
在所述的亲电三氟甲硒化试剂的制备方法中，反应温度为-100℃～0℃。
在所述的亲电三氟甲硒化试剂的制备方法中，反应进程采用本领域中常规检测方法(如TLC、NMR或颜色变化)进行检测，一般以颜色发生明显变化即反应体系的颜色由黄色变为白色为反应终点。本发明中反应时间为10分钟～10小时，优选为10分钟～2小时。
在所述的亲电三氟甲硒化试剂的制备方法中，所述的三氟甲硒基氯的具体制备过程为：在有机溶剂中，将化合物1b与磺酰氯进行反应得到三氟甲硒基氯(ClSeCF3)，制备过程中的反应方程式为：
在所述的三氟甲硒基氯的制备方法中，所述的有机溶剂为本领域中该类反应常规的有机溶剂，只要不与反应物或产物发生反应即可。本发明中优选为醚类溶剂，进一步优选为四氢呋喃。
在所述的三氟甲硒基氯的制备方法中，所述的有机溶剂与化合物1b的体积质量比为0.5mL/g～50mL/g，优选为0.5mL/g～5mL/g。
在所述的三氟甲硒基氯的制备方法中，所述的磺酰氯与化合物1b的摩尔比为1:0.5～1:10，优选为1:0.5～1:3。
在所述的三氟甲硒基氯的制备方法中，反应温度为本领域的常规温度，本发明的反应温度为0℃～80℃，优选为0℃～50℃。
在所述的三氟甲硒基氯的制备方法中，所述的反应进程可以采用本领域中常规检测方法(如TLC、NMR或颜色变化)进行检测，一般以TLC检测到没有原料点为反应终点。本发明中反应时间为5分钟～5小时，优选为5分钟～2小时。
本发明中所述的亲电三氟甲硒化试剂的制备方法采用以下合成路线：
本发明还提供了亲电三氟甲硒化试剂的应用，其具体步骤为：在有机溶剂中，将亲电三氟甲硒化试剂1与炔酮甲基肟类化合物2在路易斯酸的条件下进行亲电环化反应得到4-三氟甲硒基异噁唑类化合物，制备过程的反应方程式为；
其中，R1为苯基、取代苯基或烷基，取代苯基的取代基为C1-C8烷基、C1-C4烷氧基或卤素中的一种或多种；烷基为C1-C8环状或链状烷基；R2为苯基、取代苯基、萘基、噻吩基或烷基，取代苯基的取代基为C1-C8烷基、卤素中的一种或多种或氰基，烷基为C1-C8链状烷基。
基于以上条件，所述的炔酮甲基肟类化合物为如下任意一种化合物：
在所述的亲电三氟甲硒基亲电试剂1与炔酮甲基肟类化合物2进行的反应中，所述的有机溶剂为本领域该类反应的常规有机溶剂，只要不与反应物或产物进行反应即可。本发明中优选为腈类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂或醇类溶剂中的一种，特别优选为腈类溶剂，进一步优选为乙腈。
在所述的亲电三氟甲硒基亲电试剂1与炔酮甲基肟类化合物2进行的反应中，所述的路易斯酸为本领域该类反应的常规路易斯酸，本发明中优选为三氟化硼乙醚、有机酸、无机酸酐、金属盐(铁盐、铝盐、锌盐等)，特别优选为金属盐，进一步优选为三氯化铁。
在所述的亲电三氟甲硒基亲电试剂1与炔酮甲基肟类化合物2进行的反应中，所述的有机溶剂与炔酮甲基肟类化合物2的体积质量比为1mL/g～200mL/g，优选为10mL/g～100mL/g。
在所述的亲电三氟甲硒基亲电试剂1与炔酮甲基肟类化合物2进行的反应中，所述的炔酮甲基肟类化合物2、亲电三氟甲硒化试剂1与路易斯酸的摩尔比为1:1:1～1:10:10，优选为1:1:1～1:5:5。
在所述的亲电三氟甲硒基亲电试剂1与炔酮甲基肟类化合物2进行的反应中，所述的温度为本领域该类反应的常规温度，本发明中反应温度优选为0℃～120℃，进一步优选为30℃～100℃。
在所述的亲电三氟甲硒基亲电试剂1与炔酮甲基肟类化合物2进行的反应中，所述的反应进程采用本领域中常规检测方法(如TLC、NMR或HPLC)进行检测，一般以TLC检测到没有原料点为反应终点。本发明中反应时间为10分钟～10小时，优选为1小时～5小时。
在所述的亲电三氟甲硒基亲电试剂1与炔酮甲基肟类化合物2进行的反应中，对应制备的化合物3为：
本发明与现有技术相比具有以下优点和有益效果：本发明提供了一个基于邻苯二甲酰亚胺骨架的全新的亲电三氟甲硒化试剂及其合成方法，本发明的亲电三氟甲硒化试剂可以与炔烃类化合物进行亲电环化反应制备含三氟甲硒基的化合物，进而实现将SeCF3基团引入化合物中，最终构建合成具有亲脂性的不同类型的三氟甲硒基类化合物，在新药、农药、有机合成等领域具有广阔的应用前景。本发明制备的亲电三氟甲硒化试剂反应效率较高、反应条件温和、收率较高、适用的底物范围广、生产成本低。
附图说明
图1为实施例1中化合物1的核磁共振氢、碳、氟谱图；
图2为实施例2中化合物3a的核磁共振氢、碳、氟谱图；
图3为实施例3中化合物3d的核磁共振氢、碳、氟谱图；
图4为实施例4中化合物3h的核磁共振氢、碳、氟谱图；
图5为实施例5中化合物3o的核磁共振氢、碳、氟谱图；
图6为实施例6中化合物3r的核磁共振氢、碳、氟谱图；
图7为实施例7中化合物3v的核磁共振氢、碳、氟谱图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
亲电三氟甲硒化试剂1的制备
化合物1b(BnSeCF3)(10mmol)溶于无水四氢呋喃(3.2mL)中，室温下加入磺酰氯(10mmol)，室温搅拌反应20分钟，溶液呈橙黄色。将反应体系置于-78℃的低温环境中，向反应体系中加入二氯甲烷(17mL)，加入化合物1a(11mmol,1.1equiv)，继续在-78℃的低温环境下反应1～2小时。待反应体系颜色由黄色变为无色后，为反应终点。将混合物过滤(DCM冲洗)，滤液旋干为固体，用石油醚洗涤，抽滤，得到化合物1(产率为75％)(含有8％～13％的邻苯二甲酰亚胺副产物)。亲电三氟甲硒化试剂1室温下为白色固体。
上述化合物1的核磁谱图如图1所示，1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.95-7.94(m,2H),7.90-7.89(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δppm 168.6,135.1,131.94,123.8,123.6(q,J＝337Hz).19F NMR(376MHz,DMSO)δppm-38.77.HRMS m/z Calcd for C9H4F3NNaO2Se:[M+Na]+＝317.9252.Found:317.9253。
化合物1作为亲电三氟甲硒化试剂1制备化合物3的应用如下：
实施例2
化合物3,5-二苯基-4-三氟甲硒基异噁唑(3a)的制备，所述化合物2a和3a结构式顺次如下：
制备方法：在反应管中加入化合物1(0.4mmol,2.0equiv,117.6mg)，化合物2a(0.2mmol,47.0mg,1.0equiv)，无水三氯化铁(0.24mmol,1.2equiv,38.9mg)，再加入2mL无水乙腈，80℃条件下反应2小时。TLC监测反应结束后，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(2x 15mL)。将有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相浓缩，通过柱层析(PE:EtOAc＝20:1)纯化得到产物白色固体化合物3a(72.1mg,98％)。其熔点、核磁及高分辨质谱信息如下：
mp:130-132℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.12-8.09(m,2H),7.81-7.79(m,2H),7.55-7.51(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 174.1,165.6,131.3,130.1,129.0,128.8,128.5,128.2,128.0,126.6,121.5(q,J＝334Hz),91.7.19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-36.05.HRMS m/z Calcd for C16H11F3NOSe:[M+H]+＝369.9952.Found:369.9958。
实施例3
化合物3-苯基-5-对甲基苯基-4-三氟甲硒基异噁唑(3d)的制备，所述化合物2d和3d结构式顺次如下：
制备方法参考实施例2，其中反应物用量修改为：化合物2d(0.2mmol,49.8mg,1.0equiv)，其它条件与实施例2相同，最终产物为白色固体化合物3d(70.3mg,92％)。其熔点、核磁及高分辨质谱信息如下：
mp:82-84℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.80-7.77(m,
2H),7.52-7.49(m,3H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),2.44(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 174.2,165.7,141.9,130.1,129.5,129.0,128.5,128.1,123.9,121.8(q,J＝334Hz),91.1,21.6.19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-36.13.HRMS m/z Calcd forC17H12F3NNaOSe:[M+Na]+＝405.9928.Found:405.9936。
实施例4
化合物3-苯基-5-对氯苯基-4-三氟甲硒基异噁唑(3h)的制备，所述化合物2h和3h结构式顺次如下：
制备方法参考实施例2，其中反应物用量修改为：化合物2h(0.2mmol,53.9mg,1.0equiv)，其它条件与实施例2相同，最终产物为浅黄色固体3h(75.7mg,94％)。其熔点、核磁及高分辨质谱信息如下：
mp:90-92℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.79-7.77(m,
2H),7.53-7.51(m,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 172.9,165.8,137.7,130.2,129.4,129.2,129.0,128.6,127.8,125.1,121.4(q,J＝334Hz),92.0.19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-35.93.HRMS m/z Calcd for C16H10ClF3NOSe:[M+H]+＝403.9563.Found:403.9562。
实施例5
化合物5-正丁基-3-苯基-4-三氟甲硒基异噁唑(3o)的制备，所述化合物2o和3o结构式顺次如下：
制备方法参考实施例2，其中反应物用量修改为：化合物2o(0.2mmol,43.0mg,1.0equiv)，其它条件与实施例2相同，最终产物浅黄色液体3o(62.6mg,90％)。其核磁及高分辨质谱信息如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.82-7.80(m,2H),7.49-7.46(m,3H),3.01(t,J＝8.0Hz,2H),1.80-1.74(m,2H),1.49-1.40(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 180.6,163.7,130.1,128.6,128.5,128.1,121.6(q,J＝333Hz),92.8,29.3,26.3,22.3,13.6.19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-36.66.HRMS m/z Calcd for C14H15F3NOSe:[M+H]+＝350.0265.Found:350.0252。
实施例6
化合物3-对甲氧基苯基-5-苯基-4-三氟甲硒基异噁唑(3r)的制备，所述化合物2r和3r结构式顺次如下：
制备方法参考实施例2，其中反应物用量修改为：化合物2r(0.2mmol,53.0mg,1.0equiv)，其它条件与实施例2相同，最终产物白色固体3r(51.9mg,95％)。其熔点、核磁及高分辨质谱信息如下：
mp:85-87℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.10-8.07(m,2H),7.79-7.77(m,2H),7.54-7.53(m,3H),7.04-7.02(m,2H),3.87(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm174.1,165.1,161.0,131.3,130.4,128.8,128.2,126.7,121.5(q,J＝334Hz),120.3,114.0,91.7,55.3.19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-36.07.HRMS m/z Calcd for C17H13F3NO2Se:[M+H]+＝400.0058.Found:400.0061。
实施例7
化合物3-环己基-5-苯基-4-三氟甲硒基异噁唑(3w)的制备，所述化合物2w和3w结构式顺次如下：
制备方法参考实施例2，其中反应物用量修改为：化合物2w(0.2mmol,48.2mg,1.0equiv)，其它条件与实施例2相同，最终产物白色固体3w(58.3mg,78％)。其熔点、核磁及高分辨质谱信息如下：
mp:93-95℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.07-8.04(m,2H),7.51-7.48(m,3H),2.95-2.88(m,1H),2.01(d,J＝13.2Hz,2H),1.90-1.86(m,2H),1.78-1.75(m,1H),1.70-1.61(m,2H),1.48-1.29(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 172.7,170.8,128.7,128.0,126.8,121.6(q,J＝334Hz),91.9,35.8,31.8,26.3,25.9.19F NMR(376MHz,CDCl3)δppm-36.1.HRMS m/z Calcd for C16H16F3NNaOSe:[M+Na]+＝398.0241.Found:398.0257。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (10)
1.一种亲电三氟甲硒基试剂，其特征在于该亲电三氟甲硒基试剂的结构如下式所示：
2.一种权利要求1所述的亲电三氟甲硒基试剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：在有机溶剂中，将化合物1a与三氟甲硒基氯于-100℃～50℃进行反应得到化合物1，制备过程的反应的方程式如下所示：
3.根据权利要求2所述的亲电三氟甲硒基试剂的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂，所述的有机溶剂与化合物1a的体积质量比为1mL/g～20mL/g，所述化合物1a与三氟甲硒基氯的摩尔比为1:1～2:1，反应温度为-100℃～0℃，反应时间为10分钟～2小时。
4.根据权利要求2所述的亲电三氟甲硒基试剂的制备方法，其特征在于：所述的三氟甲硒基氯的具体制备过程为：在有机溶剂中，将化合物1b与磺酰氯进行反应得到三氟甲硒基氯，制备过程的反应方程式为：
5.根据权利要求4所述的亲电三氟甲硒基试剂的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为四氢呋喃，所述的有机溶剂与化合物1b的体积质量比为0.5mL/g～5mL/g，所述的磺酰氯与化合物1b的摩尔比为1:0.5～1:3，反应温度为0℃～50℃，反应时间为5分钟～2小时。
6.根据权利要求1所述的亲电三氟甲硒基试剂在制备含三氟甲硒基化合物中的应用，其特征在于具体步骤为：在有机溶剂中，将亲电三氟甲硒基试剂1与炔酮甲基肟类化合物2在路易斯酸的条件下进行亲电环化反应得到4-三氟甲硒基异噁唑类化合物，制备过程的反应方程式为；
其中，R1为苯基、取代苯基或烷基，取代苯基的取代基为C1-C8烷基、C1-C4烷氧基或卤素中的一种或多种；烷基为C1-C8环状或链状烷基；R2为苯基、取代苯基、萘基、噻吩基或烷基，取代苯基的取代基为C1-C8烷基、卤素中的一种或多种或氰基，烷基为C1-C8链状烷基。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的炔酮甲基肟类化合物为如下化合物中的一种：
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的有机溶剂为腈类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂或醇类溶剂中的一种，所述的路易斯酸为三氟化硼乙醚、有机酸、无机酸酐、金属铁盐、金属铝盐或金属锌盐。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的有机溶剂与炔酮甲基肟类化合物2的体积质量比为10mL/g～100mL/g，所述的炔酮甲基肟类化合物2、亲电三氟甲硒基试剂1与路易斯酸的摩尔比为1:1:1～1:5:5，反应温度为30℃～100℃，反应时间为1小时～5小时。
10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的4-三氟甲硒基异噁唑类化合物为如下化合物中的一种：
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|---|---|---|---|---|
| CN117586293A (zh) * | 2024-01-11 | 2024-02-23 | 中国农业大学 | 一种新型有机硒硼试剂及其合成l-硒-甲基硒代半胱氨酸的应用 |
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2023
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