CN104788480B - 一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法，采用不同取代位置的氨基溴苯经过硅烷化保护后，再与金属镁或丁基锂反应，随后经历硼化/脱保护/酯化后得到产品。所述合成方法采用的原料和试剂廉价易得，反应条件温和，各步反应结束后只需经过简单处理，可连续操作，总收率在40‑55％，产品纯度高，比较适合规模化放大生产。
Description
技术领域：
本发明属于硼化学合成技术领域。
背景技术：
氨基硼酸频那醇酯作为药物和有机发光材料(LED)合成的中间体，目前多侧重于该类化合物的应用。合成方法由于氨基本身的特别，在不同取代位置，合成方法也不尽相同。相比较邻位和间位，对氨基苯硼酸频那醇酯的研究相对较多。
对氨基苯硼酸频那醇酯的合成方法大体分为：偶联法(采用对溴苯胺与联硼酸频那醇酯/频那醇硼烷在钯催化剂下发生Suzuki偶联后得到，Ref：Synlett，2003，8，1204；Chem.Commun.2012，48，4719)，直接锂化/硼化(采用对溴苯胺直接加入1.3当量丁基锂，随后与异丙氧频那醇硼反应后得到，Ref：Ploy.Chem.2011，49，3355)，保护/锂化/硼化(采用丁基锂去质子后三甲硅基保护氨基，再与丁基锂溴锂交换，硼化后得到，Ref：Med.Chem.Res.2013，22，367)。以上方法，偶联采用金属钯成本高；直接锂化/硼化方法在重复时体系反应杂乱，无法分离出纯的产品，只有经过柱层析后才可以得到纯品，限制了放大。保护/锂化/硼化的方法我们在参考制备时，发现在第一步，直接采用2.2当量丁基锂去质子，加入2.2当量三甲基氯硅烷，反应后得到的为单三甲硅基保护和双三甲硅基保护的混合物，不可分离，直接影响反应向下的进行。
间氨基苯硼酸频那醇酯的合成方法报道较少，只有间氨基苯硼酸的合成，即采用苯硼酸出发，与发烟硝酸反应得到间硝基苯硼酸。分离后，再与钯碳加氢还原后得到(Ref：J.Am.Chem.Soc.1931，53，711)。该方法合成需要用到发烟硝酸，操作危险，且不同文献作者在重复时收率差别较大(从70％到28％)。
邻氨基苯硼酸频那醇酯的合成方法报道更少，也只有邻氨基苯硼酸的合成，即采用苯硼酸出发，在乙酸酐溶剂里与发烟硝酸反应，得到邻硝基苯硼酸。分离后，再与钯碳加氢还原后得到(Ref：J.Am.Chem.Soc.1994，116，7597)。该方法的缺点是，第一步得到的邻硝基苯硼酸里含有一定比例，需要经过多次重结晶才能去掉。同时还原后得到的产物邻氨基苯硼酸与自身二聚体存在一定平衡，纯度不易确定。
基于以上情况，就有必要找到一种可以通用的制备不同取代位置的氨基苯硼酸酯方法，尤其是可以用来提供潜在放大生产的合成工艺。
发明内容：
本发明的目的是克服上述不足问题，提供一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法。采用氨基溴苯与三甲基氯硅烷在碱存在下先将氨基保护合成中间体1，该中间体与金属镁形成格式试剂或与丁基锂交换成锂试剂2，随后与硼酸三酯进行硼化，去保护，酯交换后得到氨基苯硼酸频那醇酯3。该方法可以有效地合成邻，间，对氨基苯硼酸频那醇酯，可操作性强，适合放大规模生产。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：一种合成联硼酸频那醇酯的方法，具体步骤为：
第一步，将氨基溴苯，3.0当量有机碱加入THF溶剂中，随后将3.0当量三甲基氯硅烷滴入，40～60℃反应1～3小时，中控反应结束。降温至-10～0℃，加入1.5当量格氏试剂，随后再滴加入3.0当量三甲基氯硅烷，反应2～5小时，检测反应结束。将反应体系中过滤，滤液减压蒸馏后得到化合物1，加入THF配成溶液后，用于下一步反应中，本步收率77-88％。反应方程式如下：
其中：1)氨基溴苯为邻，间，对氨基溴苯。
2)该步实际为两个阶段。第一阶段，上第一个三甲基硅，此时加入有机碱，如三乙胺，二异丙基乙基胺等，优先推荐三乙胺。第二阶段，上第二个三甲基硅，此时采用格式试剂，如甲基，异丙基格式试剂等，考虑到成本因素，优先推荐甲基格式试剂。
第二步，将上述第一步溶液室温至回流条件下与金属镁制备成格氏试剂2，或在-70度左右与丁基锂交换成锂试剂2，直接用于下一步反应。反应方程式如下：
其中：1)采用金属镁制成格氏试剂，室温即可反应完全，化合物1与金属镁两者摩尔比例为1∶1.1-1.2；采用丁基锂交换方式，温度需要维持在-70度左右，化合物1与丁基锂两者摩尔比例为1∶1.2-1.5。
2)4位，3位氨基保护的原料1，优先推荐格氏试剂的方法；2位氨基保护的原料1，优先推荐丁基锂交换的方式。
第三步，将上述第二步溶液缓慢滴加入冷却至-70℃以下含有1.2-1.5当量硼酸三酯的THF溶液中，滴加过程中控温不超过-60℃，滴加完毕，维持-70～60℃反应2-6小时，随后缓慢加入醇类溶剂或含氟离子盐脱保护，在加入过程中内温逐步上升到室温，检测反应完全后，再加入0.95-1.2当量频那醇室温搅拌2～3小时。中控反应结束后，降温至0℃，加入10％盐酸中和反应液，分液，水层加入乙酸乙酯萃取两次，旋干后，粗品加入正庚烷打浆后得到纯品氨基硼酸频那醇酯3。第二和第三步总收率为52-64％。反应方程式如下：
其中：1)硼酸三酯为硼酸三甲酯和硼酸三异丙酯。
2)脱保护时所用的醇类为甲醇和乙醇，优先推荐采用甲醇。含氟离子盐为氟化钾或四丁基氟化胺。
3)得到的终产品3如颜色较深，可以采用乙醇或异丙醇与正庚烷混合溶剂再次打浆。
所述整个反应都需要在惰性气体如氩气、氮气等保护下进行反应。所述反应当量均指以分离收率或滴定方式方式折算后确定加入下步的其它反应试剂当量。三步总收率在40-55％，所得产品气相纯度都可以达到98％以上。
具体实施方式：
实施例1：2-双(三甲硅基)氨基溴苯(1，邻位)的合成：
氩气保护下，在配有磁力搅拌的3L三口瓶内，将2-氨基溴苯(172克，1.0摩尔)和三乙胺(303.6克，3.0摩尔)加入850毫升无水THF溶剂中，开启搅拌，将反应液冷却至0℃左右，随后将3.0当量三甲基氯硅烷(325.9克，3摩尔)缓慢滴入，滴加过程中体系温度上升至30℃。滴毕搅拌10分钟，随后40～60℃反应1～3小时，TLC检测反应完毕，展开剂为：正己烷/乙酸乙酯＝10∶1，此时为上一个三甲硅基保护的中间体。
降温至-10～0℃，并维持该温度加入1.5当量市售3M甲基氯化镁四氢呋喃溶液(500毫升，1.5摩尔)，随后再滴加入3.0当量三甲基氯硅烷(303.6克，3.0摩尔)，反应2～5小时，TLC检测反应结束，展开剂体系同上。将反应体系中密闭过滤，滤液减压蒸馏后得到243.6克2-双(三甲硅基)氨基溴苯1产品，GC含量：96.7％，收率77％。直接加入720毫升无水四氢呋喃后用于下一步。
实施例2：3-双(三甲硅基)氨基溴苯(1，间位)的合成：
氮气保护下，在配有磁力搅拌的3L三口瓶内，将3-氨基溴苯(172克，1.0摩尔)和二异丙基乙基胺(387.7克，3.0摩尔)加入850毫升无水THF溶剂中，开启搅拌，将反应液冷却至0℃左右，随后将3.0当量三甲基氯硅烷(325.9克，3摩尔)缓慢滴入，滴加过程中体系温度上升至30℃。滴毕搅拌10分钟，随后40～60℃反应1～3小时，TLC检测反应完毕，展开剂为：正己烷/乙酸乙酯＝10∶1，此时为上一个三甲硅基保护的中间体。
降温至-10～0℃，并维持该温度加入1.5当量市售3.2M甲基溴化镁2-甲基四氢呋喃溶液(469毫升，1.5摩尔)，随后再滴加入3.0当量三甲基氯硅烷(303.6克，3.0摩尔)，反应2～5小时，TLC检测反应结束，展开剂体系同上。将反应体系中密闭过滤，滤液减压蒸馏后得到272.1克3-双(三甲硅基)氨基溴苯1产品，GC含量：95.5％，收率86％。直接加入700毫升无水四氢呋喃后用于下一步。
实施例3：4-双(三甲硅基)氨基溴苯(1，对位)的合成：
氮气保护下，在配有磁力搅拌的3L三口瓶内，将4-氨基溴苯(172克，1.0摩尔)和三乙胺(303.6克，3.0摩尔)加入850毫升无水THF溶剂中，开启搅拌，将反应液冷却至0℃左右，随后将3.0当量三甲基氯硅烷(325.9克，3摩尔)缓慢滴入，滴加过程中体系温度上升至30℃。滴毕搅拌10分钟，随后40～60℃反应1～3小时，TLC检测反应完毕，展开剂为：正己烷/乙酸乙酯＝10∶1，此时为上一个三甲硅基保护的中间体。
降温至-10～0℃，并维持该温度加入1.5当量市售2M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(750毫升，1.5摩尔)，随后再滴加入3.0当量三甲基氯硅烷(303.6克，3.0摩尔)，反应2～5小时，TLC检测反应结束，展开剂体系同上。将反应体系中密闭过滤，滤液减压蒸馏后得到278.4克4-双(三甲硅基)氨基溴苯1产品，GC含量：97.9％，收率88％。直接加入750毫升无水四氢呋喃后用于下一步。
实施例4：2-双(三甲硅基)氨苯基锂(2，邻位)的合成：
氩气保护下，在配有磁力搅拌的3L三口瓶内，将上述实施例1中得到的THF溶液，冷却至-70℃以下，开始缓慢滴加2.5M正丁基锂己烷溶液(370毫升，0.924摩尔，1.2当量)，滴加过程中控温不超过-70℃，1-1.5小时滴加完毕，继续维持该温度搅拌1小时。TLC检测交换完全，展开剂为：正己烷/乙酸乙酯：10∶1，该反应液即为2一双(三甲硅基)氨苯基锂(2，邻位)，直接用于下一步反应。
实施例5：3-双(三甲硅基)氨苯基溴化镁(2，间位)的合成：
氮气保护下，在配有磁力搅拌的2L三口瓶内，加入金属镁(22.9克，0.95摩尔，1.1当量)和几粒碘单质。室温搅拌下，开始滴加上述实施例2中得到的THF溶液50毫升，大约5分钟内，反应引发后开始继续缓慢滴加剩余四氢呋喃溶液。滴加完毕，继续维持室温搅拌1小时。TLC检测交换完全，展开剂为：正己烷/乙酸乙酯：10∶1，该反应液即为3-双(三甲硅基)氨苯基溴化镁(2，间位)，直接用于下一步反应。
实施例6：4-双(三甲硅基)氨苯基溴化镁(2，对位)的合成：
氮气保护下，在配有磁力搅拌的2L三口瓶内，加入金属镁(25.6克，1.06摩尔，1.2当量)和几粒碘单质。升温至50℃搅拌下，开始滴加上述实施例2中得到的THF溶液50毫升，大约2分钟内，反应引发后开始继续缓慢滴加剩余四氢呋喃溶液。滴加完毕，继续回流搅拌2小时。将反应液冷却至室温，TLC检测交换完全，展开剂为：正己烷/乙酸乙酯：10∶1，该反应液即为4-双(三甲硅基)氨苯基溴化镁(2，对位)，直接用于下一步反应。
实施例7：2-氨基溴硼酸频那醇酯(3，邻位)的合成：
氩气保护下，在配有磁力搅拌的5L三口瓶内，将硼酸三甲酯(120克，1.16摩尔，1.5当量)和350毫升无水四氢呋喃加入，随后降温至-70℃以下，将实施例4中的反应溶液缓慢滴入，滴加过程中控温不超过-60℃，滴加完毕，维持-70～60℃反应2小时，GC检测反应完毕。检测方法：取少量反应液加入含有频那醇的四氢呋喃中，超声处理后GC分析。
缓慢加入甲醇180毫升，在加入过程中内温逐步上升到室温，继续搅拌1小时。检测反应完全后，再加入1.0当量频那醇(91克，0.77摩尔)室温搅拌2～3小时。中控反应结束，采用TLC分析，展开剂为正己烷/乙酸乙酯＝5∶1。
降温至0℃，加入10％盐酸调PH值为6，分液，水层加入350毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，真空旋干后，粗品加入160毫升正庚烷打浆后得到87.7克2-氨基硼酸频那醇酯3，收率52％，GC：98.4％。产品为浅黄色固体，熔点：66-67℃，HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)：7.61(dd，1H)，7.21(m，1H)，6.66(m，1H)，6.60(d，1H)，4.71(s，2H)，1.33(s，12H)；
实施例8：3-氨基溴硼酸频那醇酯(3，间位)的合成：
氮气保护下，在配有磁力搅拌的5L三口瓶内，将硼酸三异丙酯(194克，1.03摩尔，1.2当量)和300毫升无水四氢呋喃加入，随后降温至-70℃以下，将实施例5中的反应溶液缓慢滴入，滴加过程中控温不超过-60℃，滴加完毕，维持-70～60℃反应5小时，GC检测反应完毕。检测方法：取少量反应液加入含有频那醇的四氢呋喃中，超声处理后GC分析。
缓慢加入乙醇160毫升，在加入过程中内温逐步上升到室温，继续搅拌3小时。检测反应完全后，再加入1.1当量频那醇(112克，0.95摩尔)室温搅拌2～3小时。中控反应结束，采用TLC分析，展开剂为正己烷/乙酸乙酯＝5∶1。
降温至0℃，加入10％盐酸调PH值为6-7，分液，水层加入350毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，真空旋干后，粗品加入160毫升正庚烷打浆后得到120.5克3-氨基硼酸频那醇酯3，收率64％，GC：98.8％。产品为浅黄色固体，异丙醇打浆后得到白色固体，熔点：90-91℃，HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)：7.13-7.24(m，3H)，6.76-6.79(m，1H)，3.62(s，2H)，1.33(s，12H)；
实施例9：4-氨基溴硼酸频那醇酯(3，对位)的合成：
氮气保护下，在配有磁力搅拌的5L三口瓶内，将硼酸三异丙酯(194克，1.03摩尔，1.2当量)和300毫升无水四氢呋喃加入，随后降温至-70℃以下，将实施例6中的反应溶液缓慢滴入，滴加过程中控温不超过-60℃，滴加完毕，维持-70～60℃反应5小时，GC检测反应完毕。检测方法：取少量反应液加入含有频那醇的四氢呋喃中，超声处理后GC分析。
缓慢加入1.3升1M四丁基氟化胺四氢呋喃溶液，在加入过程中内温逐步上升到室温，继续搅拌2小时。检测反应完全后，再加入1.1当量频那醇(114克，0.97摩尔)室温搅拌2～3小时。中控反应结束，采用TLC分析，展开剂为正己烷/乙酸乙酯＝5∶1。
降温至0℃，加入10％盐酸调PH值为6-7，分液，水层加入550毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，真空旋干后，粗品加入220毫升正庚烷打浆后得到113.7克4-氨基硼酸频那醇酯3，收率59％，GC：99.1％。产品为黄色固体，乙醇打浆后得到浅黄色固体，熔点：160-162℃，HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)：7.60(d，2H)，6.64(d，2H)，3.83(s，2H)，1.33(s，12H)。
Claims (6)
1.一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法，包括以下步骤，其具体特征是：
第一步，将氨基溴苯，3.0当量三乙胺或二异丙基乙基胺加入THF溶剂中，随后将3.0当量三甲基氯硅烷滴入，40～60℃反应1～3小时，中控反应结束，降温至-10～0℃，加入1.5当量甲基或异丙基格氏试剂，随后再滴加入3.0当量三甲基氯硅烷，反应2～5小时，检测反应结束，将反应体系中过滤，滤液减压蒸馏后得到化合物1,加入THF后待用于下一步，本步收率77-88%；
第二步，将上述第一步溶液室温至回流条件下与金属镁制备成格氏试剂2，或在-70～-60℃与丁基锂交换成锂试剂2，直接用于下一步反应；
第三步，将上述第二步溶液缓慢滴加入冷却至-70℃以下含有1.2-1.5当量硼酸三酯的THF溶液中，滴加过程中控温不超过-60℃，滴加完毕，维持-70～-60℃反应2-6小时，随后缓慢加入醇类溶剂或含氟离子盐脱保护，在加入过程中内温逐步上升到室温，检测反应完全后，再加入0.95-1.2当量频那醇室温搅拌2～3小时，中控反应结束后，降温至0℃，加入10%盐酸中和反应液，分液，水层加入乙酸乙酯萃取两次，旋干后，粗品加入正庚烷打浆后得到纯品氨基硼酸频那醇酯3；所述本步脱保护时所用的醇类选自甲醇或乙醇，含氟离子盐选自四丁基氟化胺；第二和第三步总收率为52-64%。
2.根据权利要求1所述的一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法，其特征是：所述第一步起始原料氨基溴苯选自邻、间或对氨基溴苯。
3.根据权利要求1所述的一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法，其特征是：所述第一步实际为两个阶段，第一阶段，加入三乙胺或二异丙基乙基胺，进行三甲基硅单保护，第二阶段，加入甲基或异丙基格氏试剂，进行三甲基硅双保护。
4.根据权利要求1所述的一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法，其特征是：所述第二步中，采用金属镁制成格氏试剂，室温即可反应完全，化合物1与金属镁两者摩尔比例为1：1.1-1.2；采用丁基锂交换方式，温度需要维持在-70～-60℃，化合物1与丁基锂两者摩尔比例为1：1.2-1.5。
5.根据权利要求1所述的一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法，其特征是：所述第三步中，硼酸三酯选自硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯。
6.根据权利要求1所述的一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法，其特征是：所述第三步中，得到的终产品3如颜色较深，采用乙醇或异丙醇与正庚烷混合溶剂再次打浆。
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