CN107382766B - 一种Pd(PPh3)4催化的酰胺类化合物合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种Pd(PPh3)4催化的酰胺类化合物的合成方法。该合成方法采用羧酸为底物，N‑取代甲酰胺为胺源，在Pd(PPh3)4的催化下合成酰胺类化合物，此方法对不同官能团的底物具有较为广泛的适用性。本发明高效构建的酰胺类化合物是许多有机分子、药物、肽、生物活性分子和天然产物的重要骨架，本发明所述的合成方法为这类化合物的合成提供了一个广泛适用的制备方法。

Description

一种Pd(PPh3)4催化的酰胺类化合物合成方法
技术领域
本发明涉及一种Pd(PPh3)4催化的酰胺类化合物合成方法。
背景技术
过渡金属钯(Pd)是一种应用非常广泛的过渡金属催化剂，为C-C键及C-杂原子键的构建提供了极为丰富多样的选择，可以说没有其他任何一种过渡金属能够像钯一样，参与如此多种类型的C-C及C-杂原子键的形成反应。
酰胺键是有机合成中的重要化学键，其广泛的存在于有机分子、生物活性分子、药物分子中。特别是在医药领域，很多药物中都含有酰胺键，例如我们所熟知的青霉素(penicillin)、万古霉素(vancomycin)等。
以伯胺和仲胺为胺源的酰胺化反应的研究已日趋成熟，以其他含氮化合物为胺源的反应逐渐引起人们的重视。钯催化的以N，N-二烷基甲酰胺为胺源的酰胺化反应已有报道，文献中多采用卤代芳烃为底物，加入钯催化剂及配体、通常还要加入几倍量的POCl3，加热数小时至数十小时即可得到满意的收率。然而，卤代芳烃毒性大、气味难闻，并且需要加入数当量POCl3。
综上所述，现有方法在合成酰胺时仍存在一些缺憾，本领域的技术人员一直在研究和探索，希望能够找到更环保、更经济、更高效的合成酰胺类化合物的新方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种Pd(PPh3)4催化的酰胺类化合物合成方法。
本发明的Pd(PPh3)4催化的酰胺类化合物合成方法的反应式如下：
式(1)所示的羧酸为苯甲酸、2-氯苯甲酸、2-三氟甲基苯甲酸、2-碘苯甲酸、3-甲基苯甲酸、3-硝基苯甲酸、4-氰基苯甲酸、2-萘甲酸、2-硝基-3-甲基苯甲酸、2，6-二甲氧基苯甲酸、2-呋喃甲酸、5-甲基-2-噻吩甲酸、苯基烯丙酸或月桂酸；
式(2)所示的N-取代甲酰胺为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰哌啶或N-甲酰吗啉。
合成方法反应步骤如下：将羧酸、N-取代甲酰胺、Pd(PPh3)4、硫代硫酸钾以“一锅法”投料，在160℃下搅拌4～18小时；以气相色谱监测反应进程，待反应完全后，过滤反应液，将滤液旋转蒸发除溶剂后，进行柱色谱分离，得到所需的酰胺类化合物。
所述的羧酸、Pd(PPh3)4、硫代硫酸钾的摩尔比为1∶0.05∶2，N-取代甲酰胺的加入量为每0.1mmol羧酸，加入0.5mLN-取代甲酰胺。
本发明提供的合成方法是使用Pd(PPh3)4为催化剂，在羧酸和N-取代甲酰胺之间发生脱 CO2偶联反应得到酰胺，相较于现有技术中的合成方法，本发明合成方法的优点如下：
(1)所述合成方法，反应体系简单，无需额外加入配体即可完成反应。
(2)所述方法所用试剂均价廉易得，反应过程无需惰性气体保护，采用“一锅法”操作更加简便。
(3)所述合成方法中N-取代甲酰胺既是反应物，也是溶剂，且可以在反应后回收再利用，具有较强的原子经济性。
(4)的方法可以获得满意的产率，得到酰胺产物。
本发明高效构建的酰胺键骨架是许多药物、农药、生物活性分子和天然产物的重要骨架，所述的合成方法为这类化合物的合成提供了一个广泛适用的制备方法。
具体实施方式
实施例1
以苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入苯甲酸(0.036g，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.017g，0.015mmol)、K2S2O8(0.162g，0.6mmol)，DMF(1.5mL)，拧紧瓶盖，外温160℃反应18 h；气相色谱监测；反应完成后，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)分离后得到无色透明液体，产率75％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(s，5H)，3.10(s，3H)，2.96(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.76(s)，136.34(s)，129.61(s)，128.43(s)，127.11(s)，39.69(s)，35.43(s)；MS(70eV， EI)m/z(EI)C9H11NO[M]：149.19，51(36)，77(100)，105(29)，148(56)，149(5).
实施例2
以2-氯苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-2-氯苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入2-氯苯甲酸(0.047g，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.017g， 0.015mmol)、K2S2O8(0.162g，0.6mmol)，DMF(1.5mL)，拧紧瓶盖，外温160℃反应18h；气相色谱监测；反应完成后，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)分离后得到白色固体，产率80％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.19(m，4H)，3.07(s，3H)，2.80(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.57(s)，136.43(s)，130.28(d，J＝14.4Hz)，129.67(s)，127.85(s)，127.29(s)， 38.18(s)，34.76(s)；MS(70eV，EI)m/z(EI)C9H10ClNO[M]：183.63，75(100)，111(84)，139 (59)，182(16)，184(6).
实施例3
以2-三氟甲基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-2-三氟甲基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入2-三氟甲基苯甲酸(0.057g，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.017g，0.015mmol)、K2S2O8(0.162g，0.6mmol)，DMF(1.5mL)，拧紧瓶盖，外温160℃反应18h；气相色谱监测；反应完成后，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1) 分离后得到白色固体，产率72％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝5.9，3.4Hz，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，3.14(s，3H)，2.80(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.09(s)，135.38(d，J＝2.2Hz)，132.33(d，J＝0.8Hz)，129.14(s)，127.42(s)，126.70 (d，J＝4.6Hz)，38.95(s)，34.93(s)；MS(70eV，EI)m/z(EI)C10H10F3NO[M]：217.19，75(33)，95 (37)，145(63)，173(61)，216(100)，217(14).
实施例4
以2-碘苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-2-碘苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入2-碘苯甲酸(0.074g，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.017g， 0.015mmol)、K2S2O8(0.162g，0.6mmol)，DMF(1.5mL)，拧紧瓶盖，外温160℃反应18h；气相色谱监测；反应完成后，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)分离后得到淡黄色固体，产率82％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.38(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)， 7.21(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.09-7.03(m，1H)，3.13(s，3H)，2.84(s，3H)；13C NMR(75MHz， CDCl3)δ170.8，142.9，139.1，130.2，128.5，127.1，92.5，38.5，34.8；MS(70eV，EI)m/z(EI) C9H10INO，[M]：275.09，50(100)，76(91)，91(14)，148(11)，231(5)，274(20)，275(11)，276(9).
实施例5
以3-甲基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-3-甲基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入3-甲基苯甲酸(0.041g，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.017g， 0.015mmol)、K2S2O8(0.162g，0.6mmol)，DMF(1.5mL)，拧紧瓶盖，外温160℃反应18h；气相色谱监测；反应完成后，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)分离后得到白色固体，产率92％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23(dq，J＝13.0，7.4Hz，4H)，3.04(d，J＝39.5Hz，6H)，2.37(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.94(s)，138.28(s)，136.37(s)，130.28(s)，128.24(s)，127.73(s)，124.05(s)，39.68(s)，35.38(s)，21.45(s)；MS(70eV，EI)m/z(EI)C10H13NO[M]： 163.22，65(27)，91(100)，119(33)，162(28)，163(4)。
实施例6
以3-硝基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入3-硝基苯甲酸(0.05g，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.017g， 0.015mmol)、K2S2O8(0.162g，0.6mmol)，DMF(1.5mL)，拧紧瓶盖，外温160℃反应18h；气相色谱监测；反应完成后，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)分离后得到白色固体，产率56％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31-8.20(m，2H)，7.75(dd，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.63-7.56 (m，1H)，3.06(d，J＝41.0Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.9，148.0，137.9，133.2，129.7，124.4，122.3，39.5，35.5；MS(70eV，EI)m/z(EI)C9H10N2O3[M]：194.19，76(63)，92(25)， 104(100)，150(21)，177(6)，193(10)，194(3)。
实施例7
以4-氰基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-4-氰基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入4-氰基苯甲酸(0.044g，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.017g， 0.015mmol)、K2S2O8(0.162g，0.6mmol)，DMF(1.5mL)，拧紧瓶盖，外温160℃反应18h；气相色谱监测；反应完成后，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)分离后得到白色固体，产率90％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.67(m，2H)，7.53-7.47(m，2H)，3.11(s，3H)，2.94(s， 3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.6，140.7，132.4，127.8，118.2，113.4，39.4，35.4；MS(70eV，EI)m/z(EI)C10H10N2O[M]：174.19，75(53)，102(100)，130(45)，173(33)，174(6)。
实施例8
以2-萘甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-2-萘甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入2-萘甲酸(0.052g，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.017g，0.015mmol)、K2S2O8(0.162g，0.6mmol)，DMF(1.5mL)，拧紧瓶盖，外温160℃反应18 h；气相色谱监测；反应完成后，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)分离后得到白色固体，产率42％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.89-7.83(m，3H)，7.52(m，J＝8.5，4.1，2.1Hz， 3H)，3.16(s，3H)，3.03(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.80(s)，133.70(d，J＝2.2Hz)， 132.76(s)，128.40(d，J＝15.6Hz)，127.90(s)，127.23-126.60(m)，124.52(s)，39.81(s)，35.57 (s)；MS(70eV，EI)m/z(EI)C13H13NO[M]：199.25，77(76)，127(100)，155(10)，198(15)，199 (8)。
实施例9
以2-硝基-3-甲基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-2-硝基-3-甲基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入2-硝基-3-甲基苯甲酸(0.054g，0.3mmol)、Pd(PPh3)4 (0.017g，0.015mmol)、K2S2O8(0.162g，0.6mmol)，DMF(1.5mL)，拧紧瓶盖，外温160℃反应18h；气相色谱监测；反应完成后，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)分离后得到白色固体，产率47％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.21(d，J＝6.7 Hz，1H)，3.10(s，3H)，2.94(s，3H)，2.47(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.07(s)，145.73 (s)，135.93(s)，134.96(s)，127.02(s)，124.36(s)，122.08(s)，34.18(s)，17.62(s)；
实施例10
以2，6-二甲氧基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-2，6-二甲氧基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入2，6-二甲氧基苯甲酸(0.055g，0.3mmol)、Pd(PPh3)4 (0.017g，0.015mmol)、K2S2O8(0.162g，0.6mmol)，DMF(1.5mL)，拧紧瓶盖，外温160℃反应18h；气相色谱监测；反应完成后，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)分离后得到白色固体，产率45％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，2H)，3.74(s，6H)， 3.06(s，3H)，2.77(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.3，156.6，130.2，115.1，104.0，56.0， 37.8，34.5)；MS(70eV，EI)m/z(EI)C11H15NO3，[M]：209.24，63(53)，77(87)，107(100)，122 (38)，150(23)，165(43)，210(5).
实施例11
以2-呋喃甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-2-甲酰胺基呋喃：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入2-呋喃甲酸(0.034g，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.017g， 0.015mmol)、K2S2O8(0.162g，0.6mmol)，DMF(1.5mL)，拧紧瓶盖，外温160℃反应12h；气相色谱监测；反应完成后，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)分离后得到油状液体，产率90％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝4.9Hz，1H)，7.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.03(t，J＝ 3.8Hz，1H)，3.17(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ164.57(s)，137.97(s)，129.31(s)，128.92 (s)，126.78(s)，38.07(s)；MS(70eV，EI)m/z(EI)C7H9NO2，[M]：139.06，39(52)，72(23)，95(50)，140(100).
实施例12
以5-甲基-2-噻吩甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-5甲基-2-甲酰胺基噻吩：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入5-甲基-2-噻吩甲酸(0.043g，0.3mmol)、Pd(PPh3)4 (0.017g，0.015mmol)、K2S2O8(0.162g，0.6mmol)，DMF(1.5mL)，拧紧瓶盖，外温160℃反应12h；气相色谱监测反应完全；反应完成后，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)分离后得到油状液体，产率80％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(s，1H)，6.67(s，1H)，3.14(s，6H)，2.46(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ164.51(s)，144.17(s)，135.37(s)，129.88(s)，125.20(s)，38.13(s)，15.33(s)；MS(70eV，EI)m/z(EI)C8H11NOS，[M]：169.24，53(100)，69(26)，97(33)，125(76)，170(44).
实施例11
以苯基烯丙酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-苯基烯丙酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入苯基烯丙酸(0.044g，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.017g， 0.015mmol)、K2S2O8(0.162g，0.6mmol)，DMF(1.5mL)，拧紧瓶盖，外温160℃反应4h；气相色谱监测；反应完成后，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)分离后得到油状液体，产率95％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝15.5Hz，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.40-7.32(m，3H)，6.90(d，J＝15.4Hz，1H)，3.11(d，J＝30.4Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.7，142.3，135.4，129.5，128.8，127.8，117.5，37.4，35.9；MS(70eV，EI)m/z(EI)C11H13NO，[M]：175.23，51(59)，77(100)，103(62)，131(6)，175(2).
实施例12
以月桂酸和DMF为原料合成N，N-二甲基月桂酸酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入月桂酸(0.06g，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.017g，0.015mmol)、K2S2O8(0.162g，0.6mmol)，DMF(1.5mL)，拧紧瓶盖，外温160℃反应4h；气相色谱监测；反应完成后，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)分离后得到油状液体，产率93％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.96(d，J＝19.0Hz，6H)，2.32-2.26(m，2H)，1.62(dd，J＝14.6，7.4Hz，2H)，1.26(d，J＝12.4Hz，16H)，0.86(t，J＝6.7Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ77.5，77.1，76.7，37.4，35.4，33.5，32.0，29.8-29.2(m)，25.3，22.7，14.2；MS(70eV，EI)m/z(EI) C14H29NO，[M]：227.39，72(100)，87(43)，100(14)，228(4).
实施例13
以苯甲酸和N-甲酰哌啶为原料合成苯甲酰哌啶：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入苯甲酸(0.036g，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.017g，0.015mmol)、K2S2O8(0.162g，0.6mmol)，N-甲酰哌啶(1.5mL)，拧紧瓶盖，外温160℃反应18h；气相色谱监测；反应完成后，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1) 分离后得到油状液体，产率50％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(s，5H)，3.52(d，J＝114.0Hz，4H)，1.71-1.44(m，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.5，136.5，133.2，130.1，129.5，128.5，126.9，48.9，43.2，26.6， 25.7，24.7；MS(70eV，EI)m/z(EI)C12H15NO，[M]：189.25，51(100)，77(88)，105(21)，190(58).
实施例14
以苯甲酸和N-甲酰吗啉为原料合成苯甲酰吗啉：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入苯甲酸(0.036g，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.017g，0.015mmol)、K2S2O8(0.162g，0.6mmol)，N-甲酰吗啉(1.5mL)，拧紧瓶盖，外温160℃反应18h；气相色谱监测；反应完成后，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1) 分离后得到油状液体，产率45％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.36(m，5H)，3.89-3.41(m，8H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.5，135.4，130.0，128.7，127.2，67.0；MS(70eV，EI)m/z(EI)C11H13NO2，[M]：191.23，51(100)，77(76)，148(6)，190(17)，191(4)。

Claims (1)

1.一种Pd(PPh3)4催化的酰胺类化合物合成方法，其特征是所述合成方法的反应式如下：
式(1)所示的羧酸为苯甲酸、2-氯苯甲酸、2-三氟甲基苯甲酸、2-碘苯甲酸、3-甲基苯甲酸、3-硝基苯甲酸、4-氰基苯甲酸、2-萘甲酸、2-硝基-3-甲基苯甲酸、2，6-二甲氧基苯甲酸、2-呋喃甲酸、5-甲基-2-噻吩甲酸、苯基烯丙酸或月桂酸；
式(2)所示的N-取代甲酰胺为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰哌啶或N-甲酰吗啉；
Pd(PPh3)4催化的酰胺类化合物合成方法步骤如下：将羧酸、N-取代甲酰胺、Pd(PPh3)4、过硫酸钾以“一锅法”投料，在160℃下搅拌4～18小时；以气相色谱监测反应进程，待反应完全后，过滤反应液，将滤液旋转蒸发除溶剂后，进行柱色谱分离，得到所需的酰胺类化合物；
所述的羧酸、Pd(PPh3)4、过硫酸钾的摩尔比为1∶0.05∶2；N-取代甲酰胺的加入量为每0.1 mmol羧酸，加入0.5 mL N-取代甲酰胺。
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