CN106187803A - 一种三氯氧磷促进的酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种三氯氧磷促进的酰胺类化合物的合成方法。本发明的合成方法是以羧酸为其中一反应物，以另一反应物(N，N‑二烷基甲酰胺)为溶剂，加入1当量的三氯氧磷，制备酰胺化合物。反应底物廉价易得，性质稳定、毒性小，反应迅速，条件温和，对不同官能团的底物具有广泛的适用性。本发明高效构建的酰胺类化合物是很多药物、生物活性分子和天然产物的重要分子骨架，本发明所述的合成方法为这类化合物的合成提供了一个广泛适用的制备方法。

Description

一种三氯氧磷促进的酰胺类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种三氯氧磷促进的酰胺类化合物的合成方法。
背景技术
酰胺键是有机化学最为重要的官能团之一，同时它也是一些具有抗肿瘤、抗病毒等具有重要的生物活性的药物的最基本的结构单元，因此酰胺键的合成方法的突破不仅在化学领域，在生物领域及药物化学领域都具有重要的意义。当前研究最为广泛的用于酰胺键的合成方法是金属催化的C-C或C-N偶联反应，反应过程中需要加入金属催化剂、氧化剂等，反应条件要求相对较高，反应时间相对较长，且一些过渡金属催化剂价格昂贵，反应过程还需要加入大大过量的氧化剂，这势必造成合成成本的提高和环境的污染，因此发展方便快捷、迅速高效的合成方法仍然是当前酰胺键合成方法的研究热点。
以芳基卤代物为反应底物，过渡金属催化制备芳基酰胺的反应是一种非常有效的制备方法，也是第一次将POCl3作为试剂引入其中的方法。2002年，Hosoi报道了碘代烃(芳烃、烷烃)与DMF在Pd催化下POCl3促进的胺基羰基化反应。2011年Bhalchandra将这一反应的底物拓展为了溴代芳烃。并将反应时间从10-36小时缩短为6小时。在这一反应中，POCl3起到了至关重要的作用。
另一类以芳基羧酸为底物制备芳基酰胺的方法是在铜催化剂催化下经自由基反应得到目标物。如Kantam等人报道了在CuO纳米颗粒的催化下，TBHP做氧化剂，在很温和的条件下由芳基羧酸制备取代的芳基酰胺类化合物的方法，作者推测反应经历了自由基的反应过程，反应底物与氧化剂生成羧酸铜，再与失去一个氢自由基的甲酰胺自由基反应并脱去一分子CO2生成目标物。
以Cu盐作催化剂催化合成芳基酰胺类化合物的反应屡有报道，实验证明很多种不同类型的Cu盐均对此反应具有催化效果，以TBHP做氧化剂，可以得到较为满意的结果。
此外，还有一类以苯甲醇、苯甲胺、苯甲醛等为底物制备酰胺化合物的方法。苯甲醇或苯甲醛在催化剂的作用下，与二烷基胺或DMF发生反应，生成相应的芳基酰胺化合物。而无论是何种苯甲基的底物，均是先生成苯甲醛，在氧化剂的作用下生成苯甲酰自由基，然后经自由基反应生成目标物芳基酰胺
最为经典的制备芳基酰胺的反应是以芳基羧酸为底物，加入活化试剂，然后与二烷基胺反应生成相应的芳基甲酰胺，这类反应通常需要加入过量的活化试剂以确保芳基羧酸的反应完全。
最近，中国科学院邱声祥研究员及其课题组发现了一种Ru(bpy)3Cl2催化的在可见光照射下的氨基酰化反应，此反应可以选择性的对氨基进行酰化，底物中的醇羟基、酚羟基、羧基等活性基团对反应没有影响。而且更重要的是，此反应还能应用于氨基酸的快速衍生化进行多肽的高效合成。这是酰胺键合成的又一重要突破，反应温度降至了室温，反应时间缩短到了1-3h。
以芳基卤代物为底物的反应是C-C偶联，Cu盐催化的芳基羧酸与DMF的反应以及以苯甲醇、苯甲醛、苯甲胺为底物的反应均是是C-N偶联反应。最近我们课题组也报道了一种Ru催化的芳基羧酸与二烷基甲酰胺的偶联反应，经同位素标记实验验证，酰胺的C来自羧酸，属于C-N偶联反应。且经过验证实验，发现自由基捕获剂并不能对反应产生影响，说明反应并非自由基反应。在对过渡金属催化的酰胺化反应研究过程中，我们惊喜的发现了一种无金属催化的合成芳基酰胺类化合物快速高效的合成方法，即在POCl3促进下的偶联反应。这一方法无需加入任何的催化剂、氧化剂、配体等，只需要加入适量的POCl3，即可发生反应。
发明内容
本发明的目的是要解决上述技术问题，提供快速高效的合成酰胺类化合物的合成方法。
本发明采用的技术方案：三氯氧磷促进的酰胺类化合物的合成方法是将羧酸、N，N-二烷基甲酰胺、三氯氧磷，在120℃下反应1小时，生成酰胺化合物；
合成方法的反应式如下：
其中，R1为芳基或烷基，R2为烷基；
羧酸为苯甲酸、3-甲基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、4-二甲胺基苯甲酸、4-氰基苯甲酸、2-氯苯甲酸、2-三氟甲基苯甲酸、2-碘苯甲酸、2-硝基苯甲酸、3-硝基苯甲酸、4-硝基苯甲酸、2-萘甲酸、2-甲酸吡啶、3-甲酸吡啶、4-甲酸吡啶、苯基烯丙酸、月桂酸、2，6-二甲氧基苯甲酸、4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸、3-甲基-2-硝基苯甲酸、5-甲氧基-2-硝基苯甲酸、6-氟-2-硝基苯甲酸、4-氟-2-硝基苯甲酸、5-氟-2-硝基苯甲酸、2-氯-5-硝基苯甲酸、4-氯-2-硝基苯甲酸、4-溴-2-硝基苯甲酸、2，4-二硝基苯甲酸或3，5-二硝基苯甲酸；
N，N-二烷基甲酰胺为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二丁基甲酰胺或N-甲酰吗啉；
羧酸、三氯氧磷的摩尔比为1∶1，N，N-二烷基甲酰胺既是反应物也是溶剂，当羧酸加入量为0.3mmol时，N，N-二烷基甲酰胺加入量为2mL；
将羧酸、三氯氧磷、N，N-二烷基甲酰胺混匀，外温120℃下反应1小时，以气相色谱或薄层层析监测反应进程，待反应完全后、冷却，向混合物中加入饱和的Na2CO3水溶液10mL，用10mL/次乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤后将滤液旋转蒸发除溶剂后，再进行经柱层析乙酸乙酯∶正己烷为1∶1分离后，得到酰胺化合物
本发明提供的合成方法是以羧酸为底物，以另一反应物N，N-二烷基甲酰胺为溶剂，向其中加入当量的POCl3，底物羧酸与N，N-二烷基甲酰胺发生偶联反应而得到酰胺化合物，相比于现有技术中的合成方法，
本发明的有益效果：
(1)所述的合成方法更快，文献报道的合成方法需要数小时到十几个小时，而本发明所述的合成方法在1小时内即可达到很好的收率。
(2)所述的合成方法具有其他方法所不可比拟的经济性。文献中很多需要加入催化剂，而很多过渡金属催化剂价格昂贵，在加入催化剂的同时通常还要加入配体和过量的氧化剂，而本发明合成方法只需要加入1当量的POCl3，因此本发明方法更具有经济性。
(3)所述的合成方法底物的适用范围更广泛，文献报道的合成方法一般只考虑单取代的底物，几乎未见到有二取代的底物适用性的研究报道，而经过我们之前的探讨研究，我们发现相比于单取代底物良好的适用性，很多方法并不适用于二取代底物，而本发明所述的合成方法同样适用于二取代底物。
本发明高效构建的酰胺类化合物是很多药物、生物活性分子和天然产物的重要分子骨架，所述的合成方法为这类化合物的合成提供了一个快速、高效、广泛适用的制备方法。
具体实施方式
实例1
以苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入苯甲酸(0.036g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到无色透明液体，产率90％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(s，5H)，3.10(s，3H)，2.96(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.76，136.34，129.61，128.43，127.11，39.69，35.43；MS(70eV，EI)m/z(EI)C9H11NO[M]：149.19，51(36)，77(100)，105(29)，148(56)，149(5).
实例2
以3-甲基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-3-甲基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入3-甲基苯甲酸(0.041g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到无色透明液体，产率95％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23(dq，J＝13.0，7.4Hz，4H)，3.04(d，J＝39.5Hz，6H)，2.37(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.94，138.28，136.37，130.28，128.24，127.73，124.05，39.68，35.38，21.45；MS(70eV，EI)m/z(EI)C10H13NO[M]：163.22，65(27)，91(100)，119(33)，162(28)，163(4).
实例3
以4-羟基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基4-羟基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入4-羟基苯甲酸(0.041g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到无色透明液体，产率55％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.19(m，2H)，6.74-6.66(m，2H)，3.06(d，J＝19.0Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.82，158.77，129.20，126.31，115.50，38.04(d，J＝321.6Hz)；MS(70eV，EI)m/z(EI)C9H11NO2[M]：165.19，63(26)，65(100)，73(44)，93(83)，121(82)，164(28)，165(3).
实例4
以2-氯苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-2-氯苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入2-氯苯甲酸(0.047g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到无色透明液体，产率95％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.19(m，4H)，3.07(s，3H)，2.80(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.57(s)，136.43，130.28(d，J＝14.4Hz)，129.67，127.85，127.29，38.18，34.76；MS(70eV，EI)m/z(EI)C9H10ClNO[M]：183.63，75(100)，111(84)，139(59)，182(16)，184(6).
实例5
以2-三氟甲基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-2-三氟甲基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入2-三氟甲基苯甲酸(0.057g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到无色透明液体，产率93％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝5.9，3.4Hz，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，3.14(s，3H)，2.80(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.09，135.38(d，J＝2.2Hz)，132.33(d，J＝0.8Hz)，129.14，127.42，126.70(d，J＝4.6Hz)，38.95，34.93；MS(70eV，EI)m/z(EI)C10H10F3NO[M]：217.19，75(33)，95(37)，145(63)，173(61)，216(100)，217(14).
实例6
以2-硝基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-2-硝基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入2-硝基苯甲酸(0.05g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到无色透明液体，产率96％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.41(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，3.17(s，3H)，2.84(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.13，145.15，134.71，133.39，129.86，128.25，124.85，38.38，35.05；MS(70eV，EI)m/z(EI)C9H10N2O3[M]：194.19，63(87)，78(100)，150(75)，195(84).
实例7
以3-硝基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入3-硝基苯甲酸(0.05g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到无色透明液体，产率93％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32-8.23(m，2H)，7.76(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.65-7.58(m，1H)，3.14(s，3H)，3.00(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.05，148.05，137.94，133.27，129.84，124.51，122.37，39.65，35.64；MS(70eV，EI)m/z(EI)C9H10N2O3[M]：194.19，76(63)，92(25)，104(100)，150(21)，177(6)，193(10)，194(3).
实例8
以4-硝基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入4-硝基苯甲酸(0.05g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到无色透明液体，产率93％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30-8.22(m，2H)，7.62-7.53(m，2H)，3.13(s，3H)，2.95(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.37，148.39，142.56，128.17，123.90，39.43，35.46；MS(70eV，EI)m/z(EI)C9H10N2O3[M]：194.19，76(39)，92(100)，104(18)，120(15)，147(14)，193(3).
实例9
以4-二甲胺基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-4-二甲胺基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入4-二甲胺基苯甲酸(0.049g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到无色透明液体，产率90％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.35(m，2H)，6.69-6.64(m，2H)，3.07(s，6H)，2.99(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.37，151.44，129.41，123.08，111.18，40.37；MS(70eV，EI)m/z(EI)C11H16N2O[M]：192.23，77(100)，91(72)，118(24)，148(59)，192(15).
实例10
以4-氰基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-4-氰基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入4-氰基苯甲酸(0.044g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到无色透明液体，产率89％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.67(m，2H)，7.53-7.47(m，2H)，3.11(s，3H)，2.94(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.61，140.74，132.43，127.83，118.26，113.40，39.44，35.44；MS(70eV，EI)m/z(EI)C10H10N2O[M]：174.19，75(53)，102(100)，130(45)，173(33)，174(6).
实例11
以2-碘苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-2-碘苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入2-碘苯甲酸(0.074g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到无色透明液体，产率94％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.38(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.09-7.03(m，1H)，3.13(s，3H)，2.84(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.88，142.90，139.18，130.20，128.53，127.13，92.53，38.54，34.83；MS(70eV，EI)m/z(EI)C9H10INO，[M]：275.09，50(100)，76(91)，91(14)，148(11)，231(5)，274(20)，275(11)，276(9).
实例12
以2-萘甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-2-萘甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入2-萘甲酸(0.052g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到无色透明液体，产率95％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.89-7.83(m，3H)，7.52(m，J＝8.5，4.1，2.1Hz，3H)，3.16(s，3H)，3.03(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.80，133.70(d，J＝2.2Hz)，132.76，128.40(d，J＝15.6Hz)，127.90，127.23-126.60(m)，124.52，39.81，35.57；MS(70eV，EI)m/z(EI)C13H13NO[M]：199.25，77(76)，127(100)，155(10)，198(15)，199(8).
实例13
以2-甲酸吡啶和DMF为原料合成N，N-二甲基-2-甲酰胺基吡啶：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入2-甲酸吡啶(0.037g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到无色透明液体，产率87％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝4.8Hz，1H)，7.79(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(ddd，J＝7.6，4.9，1.1Hz，1H)，3.14(s，3H)，3.08(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ154.62，148.37，137.20，124.51，123.73，39.17，35.88；MS(70eV，EI)m/z(EI)C8H10N2O[M]：150.17，79(100)，93(94)，121(22)，150(5).
实例14
以3-甲酸吡啶和DMF为原料合成N，N-二甲基-3-甲酰胺基吡啶：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入3-甲酸吡啶(0.037g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到无色透明液体，产率86％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76-8.60(m，2H)，7.77(dt，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，3.14(s，3H)，3.02(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.79，148.19，135.12，123.51，39.68，35.59；MS(70eV，EI)m/z(EI)C8H10N2O，[M]：150.18，50(69)，51(100)，73(40)，78(83)，149(23)，150(3).
实例15
以4-甲酸吡啶和DMF为原料合成N，N-二甲基-4-甲酰胺基吡啶：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入4-甲酸吡啶(0.037g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到无色透明液体，产率56％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(d，J＝4.9Hz，2H)，7.31(d，J＝5.9Hz，2H)，3.12(s，3H)，2.95(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.02，150.15，144.32，121.47，39.29，35.31；MS(70eV，EI)m/z(EI)C8H10N2O，[M]：150.18，50(67)，51(100)，78(66)，149(6)，150(1)，151(4).
实例16
以苯基烯丙酸和DMF为原料合成N，N-二甲基苯基烯丙基酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入苯基烯丙酸(0.044g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到淡黄色固体，产率93％。
Yield：93％.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝15.5Hz，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.40-7.32(m，3H)，6.90(d，J＝15.4Hz，1H)，3.11(d，J＝30.4Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.71，142.33，135.42，129.57，128.82，127.82，117.51，37.46，35.96；MS(70eV，EI)m/z(EI)C11H13NO，[M]：175.23，51(59)，77(100)，103(62)，131(6)，175(2).
实例17
以月桂酸和DMF为原料合成N，N-二甲基十二烷基酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入月桂酸(0.06g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到淡黄色固体，产率96％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.96(d，J＝19.0Hz，6H)，2.32-2.26(m，2H)，1.62(dd，J＝14.6，7.4Hz，2H)，1.26(d，J＝12.4Hz，16H)，0.86(t，J＝6.7Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ77.58，77.16，76.74，37.41，35.46，33.54，32.01，29.87-29.29(m)，25.31，22.79，14.22；MS(70eV，EI)m/z(EI)C14H29NO，[M]：227.39，72(100)，87(43)，100(14)，228(4).
实例18
以苯甲酸和N，N-二丁基甲酰胺为原料合成N，N-二丁基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入苯甲酸(0.036g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、N，N-二丁基甲酰胺(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到淡黄色固体，产率83％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.31(m，5H)，3.33(dt，J＝92.1，7.4Hz，4H)，1.67-1.19(m，8H)，0.99-0.76(m，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.80，137.46，129.14，128.47，126.57，48.88，44.57，30.90，29.78，20.16(d，J＝44.2Hz)，14.10，13.77；MS(70eV，EI)m/z(EI)C15H23NO，[M]：233.35，51(45)，77(100)，105(46)，234(7).
实例19
以苯甲酸和N-甲酰吗啉为原料合成苯甲酰吗啉：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入苯甲酸(0.036g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、N-甲酰吗啉(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到淡黄色固体，产率70％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.36(m，5H)，3.89-3.41(m，8H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.58，135.43，130.02，128.71，127.21，67.04；MS(70eV，EI)m/z(EI)C11H13NO2，[M]：191.23，51(100)，77(76)，148(6)，190(17)，191(4).
实例20
以2，6-二甲氧基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-2，6-二甲氧基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入2，6-二甲氧基苯甲酸(0.055g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到淡黄色固体，产率79％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，2H)，3.74(s，6H)，3.06(s，3H)，2.77(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.31，156.68，130.23，115.16，104.05，56.02，37.82，34.59；MS(70eV，EI)m/z(EI)C11H15NO3，[M]：209.24，63(53)，77(87)，107(100)，122(38)，150(23)，165(43)，210(5).
实例21
以4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(0.068g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到淡黄色固体，产率93％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，6.75(s，1H)，3.95(d，J＝1.3Hz，6H)，3.12(s，3H)，2.79(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.05，154.35，149.00，137.62，127.62，109.11，107.11，56.65(d，J＝12.4Hz)，38.06，34.95；MS(70eV，EI)m/z(EI)C11H14N2O5，[M]：254.24，69(36)，82(100)，93(62)，121(16)，136(17)，211(8)，255(17).
实例22
以3-甲基-2-硝基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-3-甲基-2-硝基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入3-甲基-2-硝基苯甲酸(0.054g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到淡黄色固体，产率90％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21(d，J＝7.5Hz，1H)，3.09(s，3H)，2.93(s，3H)，2.46(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.67，148.21，132.78-132.08(m)，131.48，125.27，38.99，35.09，18.94；MS(70eV，EI)m/z(EI)C10H12N2O3，[M]：208.21，65(100)，89(42)，119(9)，164(5)，209(7).
实例23
以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(0.059g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到淡黄色固体，产率92％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝9.2Hz，1H)，6.97(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.81(d，J＝2.7Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.15(s，3H)，2.82(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.97，164.47，138.02，135.88，127.40，114.79，112.75，56.32，38.19，34.96；MS(70eV，EI)m/z(EI)C10H12N2O4，[M]：224.21，63(100)，77(19)，106(15)，137(4)，180(5)，225(8).
实例24
以5-氟-2-硝基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-5-氟-2-硝基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入5-氟-2-硝基苯甲酸(0.056g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到淡黄色固体，产率91％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(dd，J＝9.1，4.7Hz，1H)，7.22(ddd，J＝7.5，4.3，2.5Hz，1H)，7.12-7.08(m，1H)，3.16(s，3H)，2.85(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.02(d，J＝63.3Hz)，136.39(d，J＝8.6Hz)，127.93(d，J＝10.0Hz)，117.06，116.75，115.70，115.37，38.28，35.06；MS(70eV，EI)m/z(EI)C9H9FN2O3，[M]：212.18，68(15)，76(100)，94(20)，168(4)，213(19).
实例25
以4-氟-2-硝基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-4-氟-2-硝基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入4-氟-2-硝基苯甲酸(0.056g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到淡黄色固体，产率85％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.47-7.38(m，2H)，3.15(s，3H)，2.83(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.10，163.72，160.36，129.94(d，J＝8.1Hz)，129.55(d，J＝4.1Hz)，122.18，121.89，112.70，112.35，38.36，35.07；MS(70eV，EI)m/z(EI)C9H9FN2O3，[M]：212.18，76(100)，94(15)，168(3)，213(9).
实例26
以6-氟-2-硝基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-6-氟-2-硝基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入6-氟-2-硝基苯甲酸(0.056g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到淡黄色固体，产率70％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(dt，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.51(tdd，J＝9.3，8.3，3.3Hz，2H)，3.19(s，3H)，2.92(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.66，160.05，156.72，130.60(d，J＝8.5Hz)，122.05(dd，J＝23.5，6.1Hz)，120.77(d，J＝3.4Hz)，37.90，34.99；MS(70eV，EI)m/z(EI)C9H9FN2O3，[M]：212.18，68(22)，76(100)，94(33)，139(3)，213(12)。
实例27
以4-氯-2-硝基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-4-氯-2-硝基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入4-氯-2-硝基苯甲酸(0.06g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到淡黄色固体，产率94％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，3.13(s，3H)，2.82(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.87，145.60，135.59，134.64，131.64，129.30，124.90，38.25，34.92；MS(70eV，EI)m/z(EI)C9H9ClN2O3，[M]：228.63，76(100)，110(13)，184(3)，229(19).
实例28
以4-溴-2-硝基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-4-溴-2-硝基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入4-溴-2-硝基苯甲酸(0.074g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到淡黄色固体，产率93％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝1.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，3.16(s，3H)，2.85(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.95，145.57，137.57，132.07，129.45，127.79，123.03，38.26，34.95；MS(70eV，EI)m/z(EI)C9H9BrN2O3，[M]：273.08，76(100)，104(3)，129(2)，225(2)，273(6)，275(9).
实例29
以2-氯-4-硝基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-2-氯-4-硝基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入4-溴-2-硝基苯甲酸(0.06g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到淡黄色固体，产率88％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20-8.13(m，2H)，7.61-7.55(m，1H)，3.14(s，3H)，2.87(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.99，146.67，137.69，137.37，130.87，124.87，123.29，38.10，34.87；MS(70eV，EI)m/z(EI)C9H9ClN2O3，[M]：228.63，50(14)，75(100)，110(17)，138(6)，229(11).
实例30
以2，4-二硝基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-2，4-硝基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入2，4-二硝基苯甲酸(0.064g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到淡黄色固体，产率83％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.99(d，J＝2.2Hz，1H)，8.54(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，3.16(s，3H)，2.85(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.73，147.87，145.45，138.73，129.73，128.91，120.44，38.20，34.96；MS(70eV，EI)m/z(EI)C9H9N3O5，[M]：239.18，63(41)，77(100)，108(18)，120(6)，149(4)，192(2)，240(2).
实例31
以3，5-二硝基苯甲酸和DMF为原料合成N，N-二甲基-3，5-硝基苯甲酰胺：
在装有磁子的20mL反应瓶中加入3，5-二硝基苯甲酸(0.064g，0.3mmol)、POCl3(lequiv)、DMF(2mL)，拧紧瓶盖，外温120℃密闭反应1h；气相色谱监测反应完全；待反应液冷却后，向其中加入10mL饱和Na2CO3水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除溶剂，经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)分离后得到淡黄色固体，产率62％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.06(t，J＝2.1Hz，1H)，8.60(d，J＝2.1Hz，2H)，3.16(s，3H)，3.05(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.49，148.46，139.68，127.60，119.62，39.58，35.79；MS(70eV，EI)m/z(EI)C9H9N3O5，[M]：239.18，75(100)，103(11)，149(7)，192(3)，240(2)。

Claims (1)

1.一种三氯氧磷促进的酰胺类化合物的合成方法，其特征是三氯氧磷促进的酰胺类化合物的合成方法是将羧酸、N，N-二烷基甲酰胺、三氯氧磷，在120℃下反应1小时，生成酰胺化合物；
合成方法的反应式如下：
其中，R1为芳基或烷基，R2为烷基；
羧酸为苯甲酸、3-甲基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、4-二甲胺基苯甲酸、4-氰基苯甲酸、2-氯苯甲酸、2-三氟甲基苯甲酸、2-碘苯甲酸、2-硝基苯甲酸、3-硝基苯甲酸、4-硝基苯甲酸、2-萘甲酸、2-甲酸吡啶、3-甲酸吡啶、4-甲酸吡啶、苯基烯丙酸、月桂酸、2，6-二甲氧基苯甲酸、4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸、3-甲基-2-硝基苯甲酸、5-甲氧基-2-硝基苯甲酸、6-氟-2-硝基苯甲酸、4-氟-2-硝基苯甲酸、5-氟-2-硝基苯甲酸、2-氯-5-硝基苯甲酸、4-氯-2-硝基苯甲酸、4-溴-2-硝基苯甲酸、2，4-二硝基苯甲酸或3，5-二硝基苯甲酸；
N，N-二烷基甲酰胺为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二丁基甲酰胺或N-甲酰吗啉；
羧酸、三氯氧磷的摩尔比为1∶1，N，N-二烷基甲酰胺既是反应物也是溶剂，当羧酸加入量为0.3mmol时，N，N-二烷基甲酰胺加入量为2mL；
将羧酸、三氯氧磷、N，N-二烷基甲酰胺混匀，外温120℃下反应1小时，以气相色谱或薄层层析监测反应进程，待反应完全后、冷却，向混合物中加入饱和的Na2CO3水溶液10mL，用10mL/次乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤后将滤液旋转蒸发除溶剂后，再进行经柱层析乙酸乙酯∶正己烷为1∶1分离后，得到酰胺化合物。
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