CN105130949B - 1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙基腈的制备方法，所述方法包括如下步骤：将2，2‑二氟胡椒环通过Blanc氯甲基化制备胡椒氯苄，再经氰化亚铜氰化反应，最后通过1‑溴‑2‑氯乙烷环合，得到产物。上述方法经低毒的氰化亚铜进行氰化，使用弱的有机碱三乙胺傅酸进行环合制备得到目的产物，避开了使用危险的四氢铝锂和氰化钠，避免了强碱和高温的条件，从而避免产物中氰基的水解，对环境低毒，提高了产品收率和质量。工艺流程简单、安全，反应过程易控制，成本低，产率高，适合工业化。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法。
背景技术
1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈，是一种非常重要的中间体化合物，常用于医药化合物的合成，其结构式如下所示，
现有技术中1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的合成方法多以2,2-二氟胡椒酸甲酯为起始原料，经硼氢化钠或四氢铝锂还原为苄醇，再经过氯化、氰化钠氰化等合成目标产物。
上述合成方法中存在很多缺点：首先作为重要还原剂的四氢铝锂，常用于酯、羧酸和酰胺的反应中，虽然其在120℃以下和干燥空气中相对稳定，但遇水即发生爆炸性分解，使用危险性大。而硼氢化钠在通常情况下无法还原酯、酰胺、羧酸及腈类化合物，只有当酯的羰基α位有杂原子，才可以将酯还原，极大的限定了其使用范围。其次，上述反应使用的氰化钠为剧毒品，易溶于水，并且易水解生成氰化氢。再者，上述合成方法中因操作条件要求高，造成实验成本高，中间过程每步反应后纯化复杂，致使整个工艺流程繁琐，收率低，不适合大规模的工业化生产。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈制备过程中操作繁琐、实验条件要求高、涉及有毒原料、制备的产品产率和纯度低的缺陷，从而提供一种对环境低毒、工艺流程安全和简单、成本低、产率高，适合工业化生产的的制备1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的方法。
为此,本发明的技术方案如下：
一种1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法，包括如下步骤：将2，2-二氟胡椒环通过Blanc氯甲基化制备胡椒氯苄，再经氰化亚铜氰化反应，最后通过1-溴-2-氯乙烷环合，得到产物。
工艺的反应过程如下所示：
上述1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法中，所述Blanc氯甲基化的具体方法包括：将三聚甲醛和2,2-二氟胡椒环混合，在15～25℃下滴加浓盐酸，然后在25～35℃下进行保温反应，冷却，静置分层，取下层油层，得胡椒氯苄。
上述1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法中，所述2,2-二氟胡椒环和三聚甲醛的摩尔比为1：1-1.5，优选1：1。
上述1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法中，所述氰化反应的具体方法包括：将氰化亚铜溶解在溶剂中，在35～45℃下滴加胡椒氯苄，并于75～85℃下保温反应5-8h，反应后加水，水蒸汽蒸馏，得2,2-二氟胡椒乙腈。
上述1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法中，所述胡椒氯苄和氰化亚铜的摩尔比为1：1.2-2。
上述1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法中，所述溶剂为极性非质子溶剂。
上述1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法中，所述极性非质子溶剂为DMF、DMSO或环丁砜。
上述1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法中，所述1-溴-2-氯乙烷环合的具体方法包括：将三乙胺和2,2-二氟胡椒乙腈溶于水中，加入催化量的四辛基溴化铵，在30-35℃下滴加1-溴-2-氯乙烷，然后保温反应1-4h，过滤得目标产物。
上述1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法中，2,2-二氟胡椒乙腈和1-溴-2-氯乙烷的摩尔比为1:1.5-2.5，优选1:1.5。
上述1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法中，所述2,2-二氟胡椒乙腈和三乙胺的摩尔比为1：2-3；所述2,2-二氟胡椒乙腈和四辛基溴化铵的质量比为10-25：1。
本发明技术方案，具有如下优点：
1、本发明提供的1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法，以2，2-二氟胡椒环为原料，通过Blanc氯甲基化，再经低毒的氰化亚铜进行氰化，使用弱的有机碱三乙胺傅酸进行环合制备得到目的产物。上述方法避开了使用危险的四氢铝锂和氰化钠，避免了强碱和高温的条件，从而避免了产物中氰基的水解，对环境低毒，提高了产品收率和质量。
2、本发明提供的1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法，工艺流程简单、安全，反应过程易控制，成本低，产率高，适合工业化。
附图说明
图1为1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的HNMR图。
具体实施方式
下面通过具体实例来进一步说明本发明，所用原料试剂如无特殊说明，均为市售。
实施例1
胡椒氯苄的制备：
向反应罐中投入三聚甲醛95g和2,2-二氟胡椒环158g，搅拌均匀使三聚甲醛溶解，在20℃下滴加浓盐酸(质量分数为37％的盐酸)432g，并在30℃下保温反应3.5h，反应后冷却到20℃，静置分层，放出下层油层，即得产物188g，其中胡椒氯苄气象含量为99.2％，收率为91.2％。
胡椒乙腈的制备：
向反应罐中投入氰化亚铜58g和DMF88g，搅拌均匀使氰化亚铜溶解,在40℃下滴加胡椒氯苄100g，在75℃下进行保温反应5h，完全反应后加水300g，升温水蒸汽蒸馏，得到产物83g，其中2,2-二氟胡椒乙腈含量为99.4％，收率为86.8％。
目标产物的制备：
向反应罐中投入水288g和三乙胺47g，搅拌均匀,加入四辛基溴化铵2g和2,2-二氟胡椒乙腈44g，在30℃下滴加1-溴-2-氯乙烷57g，并在30℃保温反应1h，完全反应，直接过滤得固体产品，即为目标产物，烘干后为46g，HPLC纯化后，1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈含量为99.73％，产物为白色晶体。熔点69.2-70.3℃，收率92.3％，制备的1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的HNMR如图1所示，
实施例2
胡椒氯苄的制备：
向反应罐中投入三聚甲醛135g和2,2-二氟胡椒环158g，搅拌均匀使三聚甲醛溶解,在25℃下滴加浓盐酸(质量分数为37％的盐酸)432g，并在25℃下保温反应5h，反应后冷却到20℃，静置分层，放出下层油层，即得产物191g，其中胡椒氯苄含量为98.8％，收率为92.7％。
胡椒乙腈的制备：
向反应罐中投入氰化亚铜65g和DMSO 97g，搅拌均匀使氰化亚铜溶解,在43℃下滴加胡椒氯苄100g,在80℃下进行保温反应8h，完全反应后加水350g，升温水蒸汽蒸馏，得到产物86g，其中2,2-二氟胡椒乙腈含量为99.1％，收率为89.9％。
目标产物的制备：
向反应罐中投入水288g和三乙胺67g，搅拌均匀,加入四辛基溴化铵4g和2,2-二氟胡椒乙腈44g，在35℃下滴加1-溴-2-氯乙烷80g，并在35℃保温反应1h，完全反应，直接过滤得固体产品，即为目标产物，烘干后为48g，HPLC纯化后，1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈含量为99.6％，收率96.3％。
实施例3
胡椒氯苄的制备：
向反应罐中投入三聚甲醛115g和2,2-二氟胡椒环158g，搅拌均匀使三聚甲醛溶解,在15℃下滴加浓盐酸(质量分数为37％的盐酸)432g，并在35℃下保温反应3.5h，反应后冷却到20℃，静置分层，放出下层油层，即得产物184g，其中胡椒氯苄含量为98.2％，收率为89.3％。
胡椒乙腈的制备：
向反应罐中投入氰化亚铜70g和环丁砜88g，搅拌均匀使氰化亚铜溶解,在40℃下滴加胡椒氯苄100g,在85℃下进行保温反应6h,，完全反应后加水310g，升温水蒸汽蒸馏，得到产物85g，其中2,2-二氟胡椒乙腈含量为99.4％，收率为88.9％。
目标产物的制备：
向反应罐中投入水288g和三乙胺57g，搅拌均匀,加入四辛基溴化铵3g和2,2-二氟胡椒乙腈44g，在30℃下滴加1-溴-2-氯乙烷79.8g，并在30℃保温反应1h，完全反应，直接过滤得固体产品，即为目标产物，烘干后为46.5g，HPLC纯化后，1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈含量为99.5％，收率93.3％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (8)
1.一种1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将2，2-二氟胡椒环通过Blanc氯甲基化制备胡椒氯苄，再经氰化亚铜氰化反应，最后通过1-溴-2-氯乙烷环合，得到产物；其中，所述氰化反应的具体方法包括：将氰化亚铜溶解在溶剂中，在35～45℃下滴加胡椒氯苄，并于75～85℃下保温反应5-8h，反应后加水，水蒸汽蒸馏，得2,2-二氟胡椒乙腈；所述1-溴-2-氯乙烷环合的具体方法包括：将三乙胺和2,2-二氟胡椒乙腈溶于水中，加入催化量的四辛基溴化铵，在30-35℃下滴加1-溴-2-氯乙烷，然后保温反应1-4h，过滤得目标产物。
2.根据权利要求1所述的1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法，其特征在于，所述Blanc氯甲基化的具体方法包括：将三聚甲醛和2,2-二氟胡椒环混合，在15～25℃下滴加浓盐酸，然后在25～35℃下进行保温反应，冷却，静置分层，取下层油层，得胡椒氯苄。
3.根据权利要求2所述的1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法，其特征在于，所述2,2-二氟胡椒环和三聚甲醛的摩尔比为1：1-1.5。
4.根据权利要求1-3任一项所述的的1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法，其特征在于，所述胡椒氯苄和氰化亚铜的摩尔比为1：1.2-2。
5.根据权利要求1-3任一项所述的1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法，其特征在于，所述溶剂为极性非质子溶剂。
6.根据权利要求5所述的1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法，其特征在于，所述极性非质子溶剂为DMF、DMSO或环丁砜。
7.根据权利要求1-3任一项所述的1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法，其特征在于，2,2-二氟胡椒乙腈和1-溴-2-氯乙烷的摩尔比为1:1.5-2.5。
8.根据权利要求7所述的1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法，其特征在于，所述2,2-二氟胡椒乙腈和三乙胺的摩尔比为1：2-3；所述2,2-二氟胡椒乙腈和四辛基溴化铵的质量比为10-25：1。
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