CN104829470B - 一组合成伊伐布雷定的中间体化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一组新的合成伊伐布雷定的中间体化合物以及其制备方法，同时提供了该中间体化合物合成伊伐布雷定的方法，该组化合物经过多次N烷基化或N酰基化反应最终得到化合物Ⅳ，通过化合物Ⅳ直接合成伊伐布雷定；该方法合成路线短，原料简单易得，反应次序合理，操作简洁高效，绿色环保，大大降低伊伐布雷定的合成难度，且成本低廉，产品收率高，适合产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，尤其涉及一组新的化合物以及其在伊伐布雷定合成中的应用。
背景技术
伊伐布雷定，化学名为：7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并氮杂卓-2-酮，其结构如下式所示：
伊伐布雷定和其可药用的酸加成盐，尤其是盐酸盐，具有非常重要的药理学和治疗学性质，尤其是具有减慢心律的性质，从而使这些化合物用于预防或者治疗各种临床上的心肌局部缺血情况，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，是一种治疗前景非常广阔的新一代心血管类药物。
目前，伊伐布雷定的合成主要有以下几种：
方法一：
其中：R基团代表卤素、二氧戊环、二氧己环等。
方法二：
其中：R基团代表卤素、二氧戊环、二氧己环等。
方法三：
其中R表示取代或者未取代的、任选被全氟代的直链或支链烷基，取代或者未取代的芳基、苄基或者CH2COOEt。
此路线是将C-C环合放到N-烷基化反应之后进行，避免了方法一与方法二的加氢程序，但是环合步骤不仅收率低，而且用到三氟乙酸酐和三氟化硼乙醚等有毒试剂，后续操作也比较复杂，环境污染大，生产成本高。
方法四：
其中R1和R2是相同的或不同的，它们表示直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团或者与载有它们的碳原子一起形成1, 3一二氧杂环己烷、1, 3一二氧戊环或者1, 3一二氧杂环庚烷环。
此路线是CN102633720A专利（法国瑟维尔），是对方法三路线的优化和改进，反应原理简单，易操作，避免了环合步骤有毒试剂的使用，但是第一步还原胺化反应的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，以及催化剂例如钯、铂、镍、钉、锗及其化合物，成本过高，同时起始原料不易得，需要用到水合肼，产业化生产污染大，成本高。
从现有的伊伐布雷定合成方法中可以看出，无论哪种方法，伊伐布雷定的制备成本都较高以及制备难度大，操作繁琐并且收率较低，工业放大生产存在一定的瓶颈。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明目的在于提供一组新的化合物及其在伊伐布雷定合成中的应用，同时为伊伐布雷定新的制备方法，该方法合成路线短，操作简单，大大降低伊伐布雷定的合成难度，且成本低廉，产品收率高，绿色环保，具有很好的产业化基础和应用价值。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一组合成伊伐布雷定的中间体化合物，其结构式分别为:
化合物Ⅱ
化合物Ⅲ。
一组合成伊伐布雷定的中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：
A．氨基乙醛缩二甲醇在溶剂中与1,3-溴氯丙烷在缚酸剂存在的条件下进行N烷基化反应，反应温度为-30～80℃，生成化合物Ⅱ；
B．化合物Ⅱ在溶剂中与3,4-二甲氧基-苯乙酰氯在缚酸剂存在的条件下进行N酰基化反应，反应温度为-30～80℃，生成化合物Ⅲ；
C．化合物Ⅲ在溶剂中与(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐在无机碱存在的条件下进行N烷基化反应，生成化合物Ⅳ。
本发明所述的步骤A和步骤B中的应用的溶剂为非质子性溶剂，其中常用溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，丙酮，四氢呋喃，乙醚，优选的溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯。
本发明所述的步骤A和步骤B中应用的缚酸剂为有机碱类缚酸剂，其中优选的缚酸剂为三乙胺。
本发明所述的步骤A和步骤B的反应温度中优选的反应温度为-10～0℃。本发明虽然在温度较高的环境中也能发生反应，但是由于温度过高，副反应则会过多，造成最终产品中的杂质变多，产品的收率下降，而过低的温度则会降低反应整体的反应效率，进而导致最终产品的收率下降。
本发明所述的步骤C中的溶剂为酮类溶剂、醇类溶剂和酯类溶剂，其中上述反应溶剂优选酮类溶剂。
本发明所述的步骤C中的缚酸剂为无机碱类缚酸剂，其中优选的缚酸剂为碳酸盐或碳酸氢盐。
本发明所述步骤C的反应温度为20～200℃,其中优选的反应温度为50～120℃。
一组新的中间体化合物在合成伊伐布雷定中的应用：将化合物Ⅳ参照专利专利CN102633720A的方法进行环合得到去氢伊伐布雷定，去氢伊伐布雷定与甲酸铵在催化剂的作用下，得到伊伐布雷定，伊伐布雷定与氯化氢气体经过成盐反应最终得到盐酸伊伐布雷定。
通过本发明中的中间体化合物合成伊伐布雷定的方法具有如下优点：
1）反应所用的原材料：氨基乙醛、1,3-溴氯丙烷和3,4-二甲氧基-苯乙酰氯简单易得，价格廉价，因此生产成本较低；
2）整体反应过程中，没有利用到毒性较大的有机试剂或者催化剂，避免了毒性物质的使用，实现了绿色环保生产；
3）化合物Ⅱ是纯度较高的油状物，无需处理便可直接投料；
4）化合物Ⅲ是稳定的中间产物，实际生产中可以长期放置；
5）反应次序合理，副反应少，得到的产品纯度更高，收率也相应提高；
6）反应更为简洁、高效，能够连续化反应，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的描述。
实施例1：化合物Ⅱ的制备
将氨基乙醛缩二甲醇10.9mL(0.1mol)，三乙胺16.6mL(0.12mol)，二氯甲烷100mL加入反应瓶中并置于冰水浴中，将1,3-溴氯丙烷15.8g(0.1mol)溶于50mL的二氯甲烷中形成滴加液，将滴加液滴入前述置于冰浴中的反应液中，搅拌反应1h，100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，100mL水洗涤，分层，收集二氯甲烷层，干燥，减压浓缩，得无色至浅黄色油状物质(化合物Ⅱ)17.2g，收率为95%。
实施例2：化合物Ⅲ的制备
将化合物Ⅱ17.2g(0.095mol)，三乙胺14.5ml(0.105mol)，二氯甲烷100ml加入反应瓶中并置于冰水浴中，将3,4-二甲氧基-苯乙酰氯21.4g(0.1mol)溶于100mL的二氯甲烷中形成滴加液，将滴加液滴入前述置于冰浴中的反应液中，搅拌反应1h，100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，100mL水洗涤，分层，收集二氯甲烷层，干燥，减压浓缩，得棕黄色油状物质 (化合物Ⅲ)32.7g，收率为96%。
实施例3：化合物Ⅳ的制备
取化合物Ⅲ 10.8g(0.03mol)，(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐6.1g(0.025mol)，碳酸钾8.7g(0.063mol)和1.50g碘化钠3.75g(0.025mol)于50mL甲基异丁基甲酮中回流反应6h，冷却，加入50mL的1N的盐酸，分层，收集水层，水层用氢氧化钠调节至pH=10，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液至干得化合物Ⅳ12.1g，收率91%。
实施例4：去氢伊伐布雷定的制备将10.62g(0.02mol)实施例3制备的化合物V溶于50mL浓盐酸后，再加入50mL冰醋酸混合，室温下搅拌24小时，将混合物倒入400mL冰水中，用20%的氢氧化钠溶液调节PH至9，用二氯甲烷萃取混合物。将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干，将其经在硅胶上纯化(洗脱剂= CH2C12/EtOH :95/5)，得到6.44g油状物形式的预期产物，收率69%；(HPLC>90%)。
实施例5：伊伐布雷定（7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并氮杂卓-2-酮）的制备
将6.44g实施例4所制备的去氢伊伐布雷定加入到100ml玻璃瓶中，相继加入2g的10%钯炭（含水量33%），2.5g甲酸铵，65mL甲醇，于50℃下反应4个小时，反应完，过滤，用20%的氢氧化钠溶液调节PH至9，用二氯甲烷萃取混合物。将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并减压浓缩得伊伐布雷定6.2g，收率96%。(HPLC>90%)。
实施例6：盐酸伊伐布雷定的制备
将伊伐布雷定6.2g溶解在60ml乙腈溶液中，室温下通入氯化氢气体至PH至2，室温搅拌析晶12小时，过滤，适量乙腈洗涤滤饼，滤饼干燥即得盐酸伊伐布雷定5.4g，收率81%。(HPLC>99%)。
实施例7 对比试验：将本发明中的反应温度和溶剂在相同调节下进行对比试验，其中对比实施例1-3的其他反应条件与实施例2相同，对比实施例4-6的其他反应条件与实施例3相同，所得的试验结果如下表所示：
| 项目 | 缚酸剂 | 反应温度 | 溶剂 | 收率 |
| 实施例2 | 三乙胺 | 冰水浴0℃ | 二氯甲烷 | 95.0% |
| 对比实施例1 | 三乙胺 | 30℃ | 丙酮 | 82.2% |
| 对比实施例2 | 三乙胺 | -10℃ | 乙酸乙酯 | 94.8% |
| 对比实施例3 | 三乙胺 | -30℃ | 四氢呋喃 | 83.8% |
| 实施例3 | 三乙胺 | 冰水浴0℃ | 二氯甲烷 | 96.0% |
| 对比实施例4 | 三乙胺 | -30℃ | 乙酸乙酯 | 80.8% |
| 对比实施例5 | 三乙胺 | -10℃ | 四氢呋喃 | 95.3% |
| 对比实施例6 | 三乙胺 | 40℃ | 丙酮 | 78.4% |
由上表可以得出，化合物Ⅱ的制备过程中，当反应温度为-10～0℃，选用的缚酸剂为三乙胺，选用的溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯时，反应后得到的化合物Ⅱ的收率较高，达到94%～95%；在化合物Ⅲ的制备过程中，当反应温度为当反应温度为-10～0℃，选用的缚酸剂为三乙胺，选用的溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯时，反应后得到的化合物Ⅲ的收率较高，达到95%～96%。整体反应过程中，当温度发生变化，反应温度过高或者过低时，反应最终产品化合物Ⅲ的收率大大下降。
需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，在上述实施例的基础上所作出的等同变换均属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一组合成伊伐布雷定的中间体化合物，其结构式分别为:
化合物Ⅱ
化合物Ⅲ。
2.一种利用权利要求1所述的伊伐布雷定的中间体化合物Ⅱ和Ⅲ制备伊伐布雷定的中间体化合物Ⅳ的方法，包括如下步骤：
A．氨基乙醛缩二甲醇在溶剂中与1,3-溴氯丙烷在缚酸剂存在的条件下进行N烷基化反=应，反应温度为-30～80℃，生成化合物Ⅱ；
B．化合物Ⅱ在溶剂中与3,4-二甲氧基-苯乙酰氯在缚酸剂存在的条件下进行N酰基化反应，反应温度为-30～80℃，生成化合物Ⅲ；
C．化合物Ⅲ在溶剂中与(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐在无机碱存在的条件下进行N烷基化反应，生成化合物Ⅳ
。
3.根据权利要求2所述的制备伊伐布雷定的中间体化合物Ⅳ的方法，其特征在于，所述的步骤A和步骤B中的应用的溶剂为非质子性溶剂。
4.根据权利要求2所述的制备伊伐布雷定的中间体化合物Ⅳ的方法，其特征在于，所述的步骤A和步骤B中应用的缚酸剂为有机碱类缚酸剂。
5.根据权利要求2所述的制备伊伐布雷定的中间体化合物Ⅳ的方法，其特征在于，所述的步骤A和步骤B中优选的反应温度为-10～0℃。
6.根据权利要求2所述的制备伊伐布雷定的中间体化合物Ⅳ的方法，其特征在于，所述的步骤C中的溶剂为酮类溶剂、醇类溶剂和酯类溶剂。
7.根据权利要求2所述的制备伊伐布雷定的中间体化合物Ⅳ的方法，其特征在于，所述的步骤C中的缚酸剂为无机碱类缚酸剂。
8.根据权利要求2所述的制备伊伐布雷定的中间体化合物Ⅳ的方法，其特征在于，所述步骤C的反应温度为20～200℃。
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