CN101348475B - 一种奥利司他合成方法、中间体化合物及其制备方法 - Google Patents
一种奥利司他合成方法、中间体化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101348475B CN101348475B CN2007101301468A CN200710130146A CN101348475B CN 101348475 B CN101348475 B CN 101348475B CN 2007101301468 A CN2007101301468 A CN 2007101301468A CN 200710130146 A CN200710130146 A CN 200710130146A CN 101348475 B CN101348475 B CN 101348475B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- hexyl
- pyrans
- tetrahydrochysene
- oxygen base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 C*[C@@]([C@](C[C@@](*)*C1OCCCC1)*=O)C(*)=O Chemical compound C*[C@@]([C@](C[C@@](*)*C1OCCCC1)*=O)C(*)=O 0.000 description 2
- CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N OC1OCCCC1 Chemical compound OC1OCCCC1 CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种新的合成奥利司他的方法，同时还公开了该新方法涉及的新中间体化合物，即式(I)化合物，R1或R2的定义详见说明书，并且还公开了该中间体的制备方法。本发明公开的合成方法所采用的原材料价廉易得，工艺条件温和，后处理简单，所得产品光学纯度高，整个工艺非常适用于产业化。
Description
技术领域
本发明属于降脂药物化合物的合成方法，更具体地说，本发明涉及一种新的奥利司他合成方法、新的中间体化合物及其制备方法。
背景技术
在1987年，Weibel等(Weibel，E.K.；Hadvary，P.；Kupfer，E.；Lengsfeld，H.J.Antibiot.1987，40，1081.Hochuli，E.；Kupfer，E.；Maurer，R.；Meister，W.；Mercadal，Y.；Schmidt，K.J.Antibiot.1987，40，1086.)在Streptomyces toxytricini中分离发现了胰脂肪酶抑制剂Lipstatin，化合物A是一个具有两个顺式的双键的β内酯化合物。Weibel等同时报道了一些化合物A的衍生物，其中包括Lipstatin的饱和衍生物tetrahydrolipstatin(B)，并研究发现Lipstatin类化合物结构中的β内酯为抑制脂肪酶的活性所必需。抑制胰脂肪酶的活性就可以抑制食物中脂肪的吸收，从而达到减轻体重的目的(Zhi，J.；Melia，A.T.；Guerciolini，R.；Chung，J.；Kinberg，J.；Hauptman，J.B.；Patel，I.H.Clin.Pharm.Ther.1994，56，82.Zhi，J.；Melia，A.T.；Eggers，H.J.Clin.Pharmcol.1995，35，1103.)。由于Lipstatin的结构不稳定，最终霍夫曼罗氏公司开发了化合物B作为一种非全身性的减肥药物上市，商品名Xenical，其化学名又称为奥利司他(Orlistat)，于1999年6月被批准上市。上市以来以开出千万张处方，说明其具有广泛的社会价值和实际意义。由此，其独特的生物活性和化学研究被各国研究者广泛的研究。
在众多的关于Orlistat的全合成路线中，最引人关注的具有工业化应用前景的主要有以下几种方法：
在1987年，霍夫曼罗氏公司的Pierre Barbier等(Pierre Barbier；Rixheim，et al.，US4931463.)设计了合成的方法一(如下图)，其中重要的过程是以化合物(2S，3S，5R)-2-己基-3-羟基-5-十一烷基-戊内酯(1)为原料；化合物(1)用叔-丁基二甲基氯硅烷保护3-位上的羟基，制得(2S，3S，5R)-2-己基-3-叔-丁基二甲基硅氧基-5-十一烷基-戊内酯(2)；化合物(2)先在二氧六环和水的溶液中，氢氧化钾作用下水解、开环，再在四氢呋喃中，六甲基磷酰氨的作用下，与溴化苄反应，制得(2S，3S，5R)-3-[(叔-丁基)(二甲基)]硅氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸苄酯(3)；化合物(3)在二氯甲烷中，用3，4-二氢-2H-吡喃保护5-位上的羟基，得(2S，3S，5R)-3-叔-丁基二甲基硅氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸苄酯(4)；化合物(4)在四氢呋喃中，用氟化四丁铵三水合物脱保护，制得(2S，3S，5R)-3-羟基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸苄酯((5)；化合物(5)用10％钯碳催化氢化，脱苄，制得(2S，3S，5R)-3-羟基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸(II)；化合物(II)在苯磺酰氯和吡啶作 用下内酯化；制得(3S，4S)-3-己基-4-{(R)-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]十三烷基}氧杂环丁-2-酮(III)；化合物(III)在乙醇溶液中对甲苯磺酸吡啶盐作用下，脱去吡喃保护，制得(3S，4S)-3-己基-4-(2-(R)-羟基-十三烷基)氧杂环丁-2-酮(IV)；化合物(IV)与N-甲酰基-L-亮氨酸，在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基磷作用下，制得N-甲酰基-L-亮氨酸-(S)-1-{[(2S，3S)-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基}十二烷基酯(B)，即奥利司他。
方法一：
其中：(a)叔-丁基二甲基氯硅烷，N，N-二甲基甲酰胺；(b)氢氧化钾，二氧六环，水，六甲基磷酰氨，苄溴，四氢呋喃；(c)3，4-二氢-2H-吡喃，对甲苯磺酸，二氯甲烷；(d)氟化四丁铵三水合物，四氢呋喃；(e)10％钯碳，氢气，四氢呋喃；(f)苯磺酰氯，吡啶；(g)对甲苯磺酸吡啶盐，乙醇；(h)N-甲酰基-L-亮氨酸，偶氮二羧酸二乙酯，三苯基磷，四氢 呋喃。
在1988年，霍夫曼罗氏公司的Pierre Barbier等(Pierre Barbier and FernandSchneider，J.Org.Chem.，1988，53，1218-1221.)设计了另一条合成方法二(如下图)，以化合物(2S，3S，5R)-2-己基-3-羟基-5-十一烷基-戊内酯(1)为原料，在三氟甲磺酸作用下，用2，2，2-三氯乙亚胺苄酯保护3-位上的羟基，制得(2S，3S，5R)-2-己基-3-苄氧基-5-十一烷基-戊内酯(6)；化合物(6)在1mol/L氢氧化钾溶液中水解、开环，制得(2S，3S，5R)-2-己基-3-苄氧基-5-羟基-十六烷酸钾盐(7)，化合物(7)在六甲基磷酰氨的作用下，与溴化苄反应，成苄酯，制得(2S，3S，5R)-2-己基-3-苄氧基-5-羟基-十六烷酸苄酯(8)；化合物(8)在二氯甲烷中，对甲苯磺酸作用下，用3，4-二氢-2H-吡喃保护5-位上的羟基，得(2S，3S，5R)-2-己基-3-苄氧基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸苄酯(9)；化合物(9)用10％钯碳催化氢化，脱苄，制得(2S，3S，5R)-2-己基-3-羟基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸(II)；化合物(II)在苯磺酰氯和吡啶作用下内酯化；制得(3S，4S)-3-己基-4-{(R)-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]十三烷基}氧杂环丁-2-酮(III)；化合物(III)在乙醇溶液中，对甲苯磺酸吡啶盐作用下，脱去吡喃保护，制得(3S，4S)-3-己基-4-(2-(R)-羟基-十三烷基)氧杂环丁-2-酮(IV)；化合物(IV)与N-甲酰基-L-亮氨酸，在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基磷作用下，制得N-甲酰基-L-亮氨酸-(S)-1-{[(2S，3S)-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基}十二烷基酯(B)，即奥利司他。
方法二：
其中：(a)2，2，2-三氯乙亚胺苄酯，三氟甲磺酸，二氯甲烷；(b)1mol/L氢氧化钾溶液；(c)溴化苄，六甲基磷酰氨，四氢呋喃；(d)3，4-二氢-2H-吡喃，对甲苯磺酸，二氯甲烷；(e)10％钯碳，氢气，四氢呋喃；(f)苯磺酰氯，吡啶；(g)对甲苯磺酸吡啶盐，乙醇；(h)N-甲酰基-L-亮氨酸，偶氮二羧酸二乙酯，三苯基磷，四氢呋喃。
在1993年，霍夫曼罗氏公司的Martin Karpf等(Martin Karpf，et al.，US5399720)设计了合成方法三(如下图)，以化合物(2S，3S，5R)-2-己基-3-羟基-5-十一烷基-戊内酯(1)为原料，在70％高氯酸作用下，与苯甲酸酐反应，制得(2S，3S，5R)-2-己基-3-苯甲酰氧基-5-十一烷基-戊内酯(10)，化合物(10)在硫酸催化下，与甲醇反应，制得(2S，3S，5R)-2-己基-3-苯甲酰氧基-5-羟基-十六烷酸甲酯(11)；在三氟甲磺酸作用下，化合物(11)与2，2，2-三氯乙亚胺苄酯反应，制得(2S，3S，5R)-2-己基-3-苯甲酰氧基-5-苄氧基-十六烷酸甲酯(12)；化合物(12)在氢氧化钾水溶液中水解，再酸化，苄胺成盐，酸化，制得(2S，3S，5R)-2-己基-3-羟基-5-苄氧基-十六烷酸(13)；化合物(13)在苯磺酰氯和吡啶作用下内酯化，制得(3S，4S)-3-己基-4-[((2-(R)-苄氧基)十三烷基)氧杂环丁-2-酮(14)；在四氢呋喃中，化合物(14)用10％钯碳催化氢化，脱苄，制得(3S，4S)-3-己基 -4-(2-(R)-羟基-十三烷基)氧杂环丁-2-酮(IV)；在四氢呋喃中，化合物(IV)与N-甲酰基-L-亮氨酸，在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基磷作用下，制得N-甲酰基-L-亮氨酸-(S)-1-{[(2S，3S)-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基}十二烷基酯(B)，即奥利司他。
方法三：
其中：(a)苯甲酸酐，70％高氯酸，甲苯；(b)甲醇，硫酸；(c)2，2，2-三氯乙亚胺苄酯，三氟甲磺酸，四氢呋喃；(d)氢氧化钾，甲醇，苄胺，乙酸甲酯，盐酸；(e)10％钯碳，氢气，四氢呋喃；(f)苯磺酰氯，吡啶；(g)N-甲酰基-L-亮氨酸，偶氮二羧酸二乙酯，三苯基磷，四氢呋喃。
目前，上述的几种全合成方法是奥利司他最具有前景的全合成方法，通过研究上述三种方法并结合产业化要求的实际情况，发现其存在以下几个的问题：1、对羟基进行保护时，要用到价格昂贵，对环境污染大的叔-丁基二甲基氯硅烷、2，2，2-三氯乙亚胺苄酯、三氟甲磺酸、六甲基磷酰氨和苄溴等试剂；2、脱保护基时，要使用价格昂贵，对环境污染大的氟化四丁铵三水合物、钯碳等催试剂。通过市场调研，上述三种方法所使用的试剂，不但价 格昂贵，而且对环境污染较大，后处理较复杂。因此，上述几种方法尚不能完全用于产业化。
发明内容
本发明克服了现有技术的不足，通过新的中间体化合物，实现了奥利司他的全合成，成功地解决了上述几种方法尚不能完全用于产业化的问题，设计了一条原材料价廉易得，工艺操作更简便，对环境友好，更适于大规模工业化生产的重要的合成路线。
本发明目的是提供一种新的合成奥利司他的方法。
本发明另一个目的是提供一种新的手性十六烷酸酯类化合物。
本发明另一个目的是提供上述新化合物的制备方法。
本发明提供了一种合成奥利司他的方法，其包括如下的反应：
这里，R1、R2各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，优选地，C1-C10的烷基或C11-C18的烷基、苯基或取代的苯基、苯甲基或取代的苯甲基，特别优选地，R1选自C1-C10的烷基、苯基或取代的苯基，R2选自C1-C4烷基；最优选地，R1为甲基、乙基、丙基或苯基，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
式(I)化合物在碱性条件下脱去酯基保护基而得到式(II)化合物。所述的碱性条件下是指在式(I)化合物溶液的pH值为8-14，优选地，pH值为 10-14。
本发明提供的合成奥利司他方法，可以5-(R)-3-酮-2-己基-5-十一烷基-戊内酯(参见Martin Karpf，et al.，US5399720制备)作为原料，经过化合物(1)到化合物(I)再到化合物(B)的制备方法(见下图)。具体如下：5-(R)-3-酮-2-己基-5-十一烷基-戊内酯经催化氢化还原，制得(2S，3S，5R)-2-己基-3-羟基-5-十一烷基-戊内酯(1)；在碱性条件下，化合物(1)与酰氯反应，优选地使用乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯或苯甲酰氯，特别优选地应用苯甲酰氯和乙酰氯，来保护3-位上的羟基，制得式(Ia)；化合物(Ia)与低级烷醇在酸催化下，醇解，制得式(Ib)，所述的低级烷醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇；化合物(Ib)用3，4-二氢-2H-吡喃保护第5位的羟基，制得式(I)；化合物(I)经碱性水解，酸化、苄胺成盐、酸化，制得(2S，3S，5R)-3-羟基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸(II)；化合物(II)在碱性条件下内酯化，制得(3S，4S)-3-己基-4-{(R)-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]十三烷基}氧杂环丁-2-酮(III)；化合物(III)脱去吡喃(THP)保护，制得(3S，4S)-3-己基-4-(2-(R)-羟基-十三烷基)氧杂环丁-2-酮(IV)，THP脱除的条件可以是在乙醇溶液中，对甲苯磺酸吡啶盐作用下；化合物(IV)与N-甲酰基-L-亮氨酸反应，制得奥利司他-N-甲酰基-L-亮氨酸-(S)-1-{[(2S，3S)-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基}十二烷基酯(B)，即奥利司他。
更具体地说，本发明合成奥利司他的方法，可以5-(R)-3-酮-2-己基-5-十一烷基-戊内酯(参见Martin Karpf，et al.，US5399720制备)作为原料，用雷尼镍催化氢化还原，制得(2S，3S，5R)-2-己基-3-羟基-5-十一烷基-戊内酯(1)；在N，N-二甲氨基吡啶和三乙胺的作用下，化合物(1)与苯甲酰氯反应，保护3-位上的羟基，制得(2S，3S，5R)-2-己基-3-苯甲酰氧基-5-十一烷基-戊内酯(10)；化合物(10)与甲醇在硫酸催化下，醇解，制得(2S，3S，5R)-3-苯甲酰氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸甲酯(11)，化合物(11)用3，4-二氢-2H-吡喃保护第5位的羟基，制得2S，3S，5R)-3-苯甲酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸甲酯(I(a))；化合物(I)用氢氧化钾水溶液水解，酸化、苄胺成盐、酸化，制得(2S，3S，5R)-3-羟基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸(II)；化合物(II)在苯磺酰氯和吡啶作用下内酯化；制得(3S，4S)-3-己基-4-{(R)-2-[(四 氢-2H-吡喃-2-基)氧基]十三烷基}氧杂环丁-2-酮(III)；化合物(III)在乙醇溶液中，对甲苯磺酸吡啶盐作用下，脱去吡喃保护，制得(3S，4S)-3-己基-4-(2-(R)-羟基-十三烷基)氧杂环丁-2-酮(IV)；化合物(IV)与N-甲酰基-L-亮氨酸，在偶氮二羧酸二异丙酯和三苯基磷作用下，制得奥利司他，即N-甲酰基-L-亮氨酸-(S)-1-{[(2S，3S)-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基}十二烷基酯(B)(见下图)。
其中：(a)苯甲酰氯，三乙胺，N，N-二甲氨基-吡啶，二氯甲烷；(b)甲醇，硫酸；(c)3，4-二氢-2H-吡喃，对甲苯磺酸一水合物，二氯甲烷；(d)氢氧化钾，甲醇；苄氨，乙酸乙酯，1mol/L盐酸；(e)苯磺酰氯，吡啶；(f)对甲苯磺酸吡啶盐，乙醇；(g)N-甲酰基-L-亮氨酸，偶氮二羧酸 二异丙酯，三苯基磷，四氢呋喃。
此外，本发明提供了新的手性十六烷酸酯类化合物，即式(I)化合物：
这里，R1、R2各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，优选地，C1-C10的烷基或C11-C18的烷基、苯基或取代的苯基、苯甲基或取代的苯甲基，特别优选地，R1选自C1-C10的烷基、苯基或取代的苯基，R2选自C1-C4烷基；最优选地，R1为甲基、乙基、丙基或苯基，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
优选地，式(I)化合物为：
(2S，3S，5R)-3-苯甲酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸甲酯；
(2S，3S，5R)-3-苯甲酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸乙酯。
(2S，3S，5R)-3-乙酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸甲酯；
(2S，3S，5R)-3-乙酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸乙酯；
本发明还提供了一种式(I)化合物的制备方法，其包括：
以化合物(Ib)为原料，在催化剂作用下，与3，4-二氢-2H-吡喃反应，制得化合物(I)。R1、R2定义同上。
所述的催化剂选自苯磺酸或对甲苯磺酸及其水合物，优选对甲苯磺酸和对甲苯磺酸一水合物；反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷或四氢呋喃，优选地溶剂为二氯甲烷；反应温度为-30～0℃，优选温度为-15～-10℃。
根据工业化生产要求和市场的需求，本发明人对奥利司他合成工艺进行了技术革新，提供了新的合成路线和中间体。该路线的优点：该方法不使用价格昂贵，对环境污染大，后处理费用高的叔-丁基二甲基氯硅烷、2，2，2-三氯乙亚胺苄酯、三氟甲磺酸、六甲基磷酰氨、溴化苄、氟化四丁铵三水合物、钯碳等原料和试剂，而使用了酯基进行羟基的保护和脱保护。本发明方法所采用的原材料价廉易得，工艺条件温和，后处理简单，所得产品光学纯度高，整个工艺非常适用于产业化。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，对于本领域的技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术进行的修改或者删除仍然属于本发明的保护范围内。
实施例1
(2S，3S，5R)-3-羟基-2-己基-5-十一烷基-戊内酯(1)的制备
于干燥的反应瓶中，加入5-(R)-3-酮-2-己基-5-十一烷基-戊内酯(参见Martin Karpf，et al.，US5399720制备)141g(0.4mol)和乙酸乙酯3.5L，搅拌均匀，加入雷尼镍52g，常压通入氢气，控温30℃左右，搅拌反应24小时。TLC检测(展开剂：正己烷∶乙酸乙酯＝10∶3，硅胶为GF254，碘熏显色下观察， 原料的Rf＝0.6)。反应完全后，过滤，常压蒸馏至剩余250mL左右，于-10℃左右，静置结晶过夜，过滤，收集滤饼，常压60℃干燥10小时，得白色固体115g。收率：81％，m.p.102.2～103.6℃，[α]20 D+47°(C＝1，三氯甲烷)。Anal.C22H42O3：C，74.33；H，11.86；理论值：C，74.53；H，11.94。
文献Martin Karpf，et al.，US5399720报道：m.p.103～104.5℃，[α]20 D+47.4°(C＝1，三氯甲烷)。
实施例2
化合物Ia的制备
a)(2S，3S，5R)-2-己基-3-苯甲酰氧基-5-十一烷基-戊内酯(10)的制备
于干燥的反应瓶中，加入化合物(1)48g(0.136mol)和二氯甲烷480mL，搅拌下，加入4-二甲氨基吡啶4.2g、苯甲酰氯16.8g(0.12mol)和三乙胺14.2g(0.14mol)，于室温下，搅拌反应24小时，TLC检测(展开剂：正己烷∶乙酸乙酯＝10∶3，硅胶为GF254，碘熏显色下观察，原料的Rf＝0.53)，反应完全后，用饱和的碳酸钠溶液pH8～9，分出有机层，有机层用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，滤液常压浓缩再减压蒸干，加入甲醇100mL，冷冻析晶过夜，过滤，滤饼常压40℃干燥，得类白色固体53g。HPLC纯度：97.2％，m.p.59～60.3℃，[α]20 D+85.4°(C＝1，三氯甲烷)。
b)(2S，3S，5R)-2-己基-3-乙酰氧基-5-十一烷基-戊内酯的制备。
使用上述方法，用乙酰氯代替苯甲酰氯，制得(2S，3S，5R)-2-己基-3-乙酰氧基-5-十一烷基-戊内酯，为淡黄色油状物，[α]20 D+51.2°(C＝1，三氯甲烷)。
实施例3
化合物Ib的制备
a)(2S，3S，5R)-3-苯甲酰氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸甲酯(11)的 制备
于反应瓶中，加入化合物(10)70g(0.153mol)和甲醇350mL，搅拌均匀，加入浓硫酸0.7mL，在室温下，搅拌反应24小时。TLC检测(展开剂：正己烷∶乙酸乙酯＝10∶3，硅胶为GF254，碘熏显色下观察，原料的Rf＝0.77)，反应完毕后，加入三乙胺调节pH9左右，减压蒸馏，蒸馏完毕，加入正己烷500mL和水500mL，搅拌10分钟，分出有机层，水层有正己烷提取2次，合并，水洗2次，有机层有无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得浅黄色油状物68g，HPLC纯度：95％，收率：90.8％。
b)(2S，3S，5R)-3-苯甲酰氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸乙酯的制备
按照化合物Ib中a)的制备方法，以化合物(10)为原料，用乙醇代替甲醇，制得(2S，3S，5R)-3-苯甲酰氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸乙酯，为浅黄色油状物，HPLC纯度：96.2％，收率：92％。
c)(2S，3S，5R)-3-乙酰氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸甲酯的制备按照化合物Ib中a)的制备方法，以化合物Ia中b)为原料，制得(2S，3S，5R)-3-乙酰氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸甲酯，为浅黄色油状物，收率：94％。
d)(2S，3S，5R)-3-乙酰氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸乙酯的制备
按照化合物Ib中b)的制备方法，以化合物Ia中b)为原料，制得(2S，3S，5R)-3-乙酰氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸乙酯，为浅黄色油状物，收率：95.2％。
实施例4
化合物I制备
a)(2S，3S，5R)-3-苯甲酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸甲酯(I)的制备
于干燥的反应瓶中，加入化合物(11)40g(0.082mol)、3，4-二氢-2H-吡喃57mL(0.543mol)和二氯甲烷2.28L。搅拌均匀，冰盐浴冷至-15℃左右， 加入一水合对甲苯磺酸0.16g，控制内温在-15～-10℃反应1小时，TLC检测(展开剂：正己烷∶乙酸乙酯＝10∶3，硅胶GF254(以下皆同)，碘熏下显色观察，化合物(11)的Rf＝0.7)。原料反应完全后，用三乙胺调pH为8，分出有机层，有机层用水500mL×2洗涤，有机层用无水硫酸钠200g干燥，同时加入活性炭2g搅拌脱色3小时。过滤，收集滤液，常压蒸馏溶剂至50℃，再减压(50℃以下，-0.090Mpa)蒸尽溶剂，蒸馏完毕，得浅黄色油状物，即(2S，3S，5R)-3-苯甲酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸甲酯，称量46g，收率98.2％，HPLC纯度：98.5％，测[α]20 D-5.6°(C＝1，三氯甲烷)分子式：C35H58O6，MS m/z＝574。
b)(2S，3S，5R)-3-苯甲酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸乙酯的制备
按照化合物I中a)的制备方法，以化合物Ib中b)为原料，制得(2S，3S，5R)-3-苯甲酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸乙酯，为浅黄色油状物。收率：96％，[α]20 D-10°(C＝1，三氯甲烷)，分子式：C36H60O6，MS：m/z＝588。
c)(2S，3S，5R)-3-乙酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸甲酯的制备
按照化合物I中a)的制备方法，以化合物Ib中c)为原料，制得(2S，3S，5R)-3-乙酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸甲酯，为浅黄色油状物。收率：97％，[α]20 D-7.2°(C＝1，三氯甲烷)，MS m/z＝512。
d)(2S，3S，5R)-3-乙酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸乙酯的制备
按照化合物I中a)的制备方法，以化合物Ib中d))为原料，制得(2S，3S，5R)-3-乙酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸乙酯，为浅黄色油状物。收率：95.8％，[α]20 D-9°(C＝1，三氯甲烷)，MS m/z ＝526。
实施例5
化合物(II)制备
a)(2S，3S，5R)-3-羟基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸的制备
于反应瓶中，加入I中a)60g(0.0105mol)和甲醇216mL，搅拌下，加入氢氧化钾29g(0.44mol)和水25mL溶液，于40℃左右，搅拌反应24小时左右，TLC检测(展开剂：正己烷∶乙酸乙酯＝10∶3，硅胶GF254，碘熏下显色观察，a的Rf＝0.69)，反应完全后；减压蒸馏，回收溶剂，蒸馏完毕。残留物倾入10％氯化钠溶液660mL中，用0.5mol/L盐酸调PH＝5，正己烷300mL×4提取，分出有机层，有机层用水500mL×2洗涤，有机层用无水硫酸钠50g干燥3小时，过滤，收集滤液，减压蒸馏溶剂，残余物，加入苄胺12.24g和乙酸乙酯400mL，搅拌结晶3小时，冷却至0℃结晶2小时，过滤，滤饼加入到水3004mL和正己烷720mL溶液中，控温10℃以下，用1mol/L盐酸酸化pH5左右，分出有机层，用10％氯化钠溶液洗涤2次，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，过滤，滤液减压浓缩至干，得无色油状物，(2S，3S，5R)-3-羟基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸40g。收率：83％，[α]20 D-12.3°(C＝1，三氯甲烷)。Anal.C27H52O5：C，70.89；H，11.22。理论值：C，71.01；H，11.48。
b)(2S，3S，5R)-3-羟基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸的制备
按照II中a)的制备方法，以化合物(I中b))为原料，制得(2S，3S，5R)-3-羟基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸，为无色油状物。收率：78％，[α]20 D-12.8°(C＝1，三氯甲烷)。Anal.C27H52O5：C，70.81；H，11.4。理论值：C，71.01；H，11.48。
c)(2S，3S，5R)-3-羟基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸的制备
按照II中a)的制备方法，以化合物(I中c))为原料，制得(2S，3S，5R)-3-羟基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸，为无色油状物。收率：75％，[α]20 D-12.1°(C＝1，三氯甲烷)。Anal.C27H52O5：C，70.8；H，11.2。理论值：C，71.01；H，11.48。
d)(2S，3S，5R)-3-羟基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸的制备
按照II中a)的制备方法，以化合物(I中d))为原料，制得(2S，3S，5R)-3-羟基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸，为无色油状物。收率：71％，[α]20 D-12.4°(C＝1，三氯甲烷)。Anal.C27H52O5：C，70.71；H，11.3。理论值：C，71.01；H，11.48。
实施例6
(3S，4S)-3-己基-4-{(R)-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]十三烷基}氧杂环丁-2-酮(III)的制备
于反应瓶中，加入化合物(II)40g(0.0877mol)和吡啶400mL，搅拌下，冰盐浴下冷却至0℃左右，滴加苯磺酰氯24Ml(0.14mol)，约1小时滴毕，于0℃左右搅拌反应20小时，倾入2L10％氯化钠溶液中，用2mol/L盐酸调节pH5左右，用正己烷500mL*3提取，合并用水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥3小时，过滤，减压浓缩，得浅黄色油状物35g；[α]20 D-22°(C＝1，三氯甲烷)；收率：91％。
实施例7
(3S，4S)-3-己基-4-(2-(R)-羟基-十三烷基)氧杂环丁-2-酮(IV)的制备
于于反应瓶中，加入化合物(III)30g(0.068mol)和对甲苯磺酸吡啶盐 1.6g和乙醇2L，，搅拌下，升温到50～55℃左右，搅拌反应3小时，减压蒸馏，将残余物倾入300mL10％氯化钠溶液中，用正己烷500mL*3提取，合并用水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥3小时，过滤，滤液减压浓缩，残余物加入正己烷60mL，搅拌溶清，于-5℃静置结晶，过滤，干燥，得白色固体20g，收率：82％。m.p.58～59.5℃，[α]20 D-40.9°(C＝0.5，三氯甲烷)。
取上述白色固体2g，用正己烷重结晶，所得固体经过元素分析，其结果：Anal.C22H42O3：C，74.33；H，11.86，理论值：C，74.53；H，11.94。
文献Pierre Barbier and Fernand Schneider，J.Org.Chem.，1988，53，1218-1221报道：m.p.58.8～59℃，[α]20 D-41.4°(C＝0.5，三氯甲烷))。
实施例8
奥利司他，即N-甲酰基-L-亮氨酸-(S)-1-{[(2S，3S)-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基}十二烷基酯(B)的制备
在反应瓶中，加入化合物(IV)17.7g、N-甲酰基-L-亮氨酸9.5g、三苯基磷16g和四氢呋喃1.5L，搅拌，冷却至0℃左右，滴加偶氮二羧酸二异丙酯10.5mL，约30分钟滴加完毕。滴毕，自然升温至室温搅拌反应12小时左右。TLC检测(展开剂：正己烷∶乙酸乙酯＝10∶3，硅胶为GF254，碘熏下显色观察，原料的Rf＝0.4)，反应完全后，减压蒸馏，回收溶剂。蒸馏完毕，冷却至室温，加入70％甲醇水溶液50mL，用正己烷100mL×5提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥3小时左右。过滤，滤饼用正己烷50mL洗涤，收集滤液，减压蒸馏，回收溶剂。蒸馏完毕，加入正己烷50mL，于室温下搅拌溶清，然后在-10℃左右静置结晶5小时，有大量白色结晶性固体析出。过滤，收集滤饼，减压干燥12小时，得类白色结晶性固体22g，收率：89％。测m.p.41.2～42.1℃，[α]22 D-36.2°(C＝1，三氯甲烷)；HPLC纯度：99.3％(面积归一法)。取上述固体5g，用正己烷重结晶，得产品4.2g。经过元素分析，红外光谱和质谱等与奥利司他结构相一致。
其结果：
Anal.C29H53NO5：C，70.25；H，10.61；N，2.87。理论值：C，70.26；H，10.77；N，2.83。
红外光谱：3338cm-1、3301cm-1，m.s，酰胺的N-H伸缩振动；2957cm-1、2918cm-1、2853cm-1，s烷烃基(甲基和亚甲基)的的C-H不对称伸缩振动；2749cm-1，w，醛基的C-H伸缩振动；1841cm-1，s，内酯基的C＝O伸缩振动；1731cm-1、1720cm-1，m.s，酯基的C＝O伸缩振动；1663cm-1，s，酰胺的C＝O伸缩振动；1531，m.s，酰胺的N-H弯曲振动；1470cm-1、1379cm-1，m.w烷烃基(甲基和亚甲基)的C-H弯曲振动；1203cm-1、1128cm-1，m，酯基的C-O-C伸缩振动。
质谱(MS)：
分子式：C29H53NO5
分子量495.75
M+ m/z＝496，碎片m/z＝452，m/z＝337，m/z＝292，m/z＝160，m/z＝142，m/z＝124，m/z＝180，m/z＝125。
文献Pierre Barbier and Fernand Schneider，J.Org.Chem.，1988，53，1218-1221报道：m.p.43℃，[α]22 D-33°(C＝1，三氯甲烷)。
Claims (10)
1.一种合成奥利司他的方法，其包括如下的反应：
这里，R1、R2各自独立地选自烷基、芳基；
式(I)化合物在碱性条件下脱去酯基保护基而得到式(II)化合物，所述的碱性条件下是指在式(I)化合物溶液的pH值为8-14；
然后，化合物(II)在碱性条件下内酯化，制得(3S，4S)-3-己基-4-{(R)-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]十三烷基}氧杂环丁-2-酮；
(3S，4S)-3-己基-4-{(R)-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]十三烷基}氧杂环丁-2-酮脱去四氢-2H-吡喃-2-基保护，制得(3S，4S)-3-己基-4-(2-(R)-羟基-十三烷基)氧杂环丁-2-酮；
(3S，4S)-3-己基-4-(2-(R)-羟基-十三烷基)氧杂环丁-2-酮与N-甲酰基-L-亮氨酸反应，制得奥利司他。
2.根据权利要求1所述的方法，其中式(I)的R1、R2各自独立地选自C1-C10的烷基或C11-C18的烷基、或苯基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中式(I)的R1为甲基、乙基、丙基或苯基，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。
4.一种手性十六烷酸酯类化合物，即式(I)化合物：
这里，R1、R2各自独立地选自烷基、或芳基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1、R2各自独立地选自C1-C10的烷基或C11-C18的烷基、或苯基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1为甲基、乙基、丙基或苯基，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其选自下列化合物中的一种：
(2S，3S，5R)-3-苯甲酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸甲酯；
(2S，3S，5R)-3-苯甲酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸乙酯；
(2S，3S，5R)-3-乙酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸甲酯；
(2S，3S，5R)-3-乙酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸乙酯。
8.权利要求4-7任一权利所述化合物的制备方法，其包括：
以化合物(Ib)为原料，在催化剂作用下，与3，4-二氢-2H-吡喃反应，制得化合物(I)，R1、R2定义同上，
所述的催化剂选自苯磺酸或对甲苯磺酸；反应溶剂为有机溶剂；反应温度为-30～0℃。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述的催化剂为对甲苯磺酸；反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷或四氢呋喃的一种或两种以上的组合物；反应温度为-15～-10℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的反应溶剂为二氯甲烷。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007101301468A CN101348475B (zh) | 2007-07-20 | 2007-07-20 | 一种奥利司他合成方法、中间体化合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007101301468A CN101348475B (zh) | 2007-07-20 | 2007-07-20 | 一种奥利司他合成方法、中间体化合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101348475A CN101348475A (zh) | 2009-01-21 |
| CN101348475B true CN101348475B (zh) | 2011-03-30 |
Family
ID=40267469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007101301468A Active CN101348475B (zh) | 2007-07-20 | 2007-07-20 | 一种奥利司他合成方法、中间体化合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101348475B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102558103B (zh) * | 2010-12-13 | 2015-01-14 | 山东新时代药业有限公司 | 一种分离和纯化奥利司他的方法 |
| CN102070567A (zh) * | 2011-01-21 | 2011-05-25 | 天津市海德安科医药科技发展有限公司 | 反相高效液相色谱制备高纯度奥利司他的方法 |
| SG11201905259SA (en) * | 2017-02-02 | 2019-08-27 | Merck Patent Gmbh | Preferred pairing of antibody domains |
| CN111154736B (zh) * | 2020-01-07 | 2021-09-14 | 重庆植恩药业有限公司 | 用于制备奥利司他中间体的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5399720A (en) * | 1990-02-23 | 1995-03-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Production of oxetanones |
-
2007
- 2007-07-20 CN CN2007101301468A patent/CN101348475B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5399720A (en) * | 1990-02-23 | 1995-03-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Production of oxetanones |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Pierre Barbier et al.Synthesis of Tetrahydrolipstatin and Tetrahydroesterastin, Compounds with a β-Lactone Moiety. Stereoselective Hydrogenation of a β-Keto δ-Lactone and Conversion of the δ-Lactone into a β-Lactone.《J.Org.Chem》.1988,第53卷(第6期),第1218-1221页，特别是第1219页第2栏Scheme II，第1220页第2栏倒数第一段，第1221页第1栏第1－2段. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101348475A (zh) | 2009-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102267985B (zh) | 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法 | |
| CN104230777A (zh) | 一种奥拉西坦的合成方法 | |
| CN102307866A (zh) | 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体 | |
| CN101121688A (zh) | 合成奥拉西坦的改进方法 | |
| CN104370755A (zh) | 一种光学活性的3-氨基丁醇和3-氨基丁酸的制备方法 | |
| KR20170131508A (ko) | 레디파스비르 및 이의 유도체의 제조방법 및 레디파스비르를 제조하기 위한 중간체 화합물 | |
| CN101348475B (zh) | 一种奥利司他合成方法、中间体化合物及其制备方法 | |
| CN110483549B (zh) | 一种硝基咪唑吡喃类抗结核药物的制备方法 | |
| CN106565510A (zh) | 反式4-氨基-环己基乙酸酯衍生物的制备方法 | |
| CN103086938A (zh) | 依泽替米贝的合成方法 | |
| CN102234269A (zh) | 拉米夫定的工业化制备方法 | |
| CN101597281A (zh) | 拉米夫定及其中间体的制备方法 | |
| CN102317256A (zh) | 制备消旋卡多曲的方法 | |
| CN101723971A (zh) | 1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法 | |
| CN103342707B (zh) | 用于制备阿塞纳平中间体的制备方法 | |
| CN115215814A (zh) | 异恶唑烷类化合物的合成方法 | |
| CN104829470B (zh) | 一组合成伊伐布雷定的中间体化合物及其应用 | |
| KR100714197B1 (ko) | 보글리보스의 제조방법 | |
| CN101381356B (zh) | 辛伐他汀的制备方法 | |
| CN102807516A (zh) | 氨磺必利的中间体及利用该中间体制备氨磺必利的方法 | |
| CN102336676A (zh) | 利用芳甲基保护策略的盐酸多培沙明新制备方法 | |
| CN103172497A (zh) | 治疗牛皮癣新药苯烯莫德的工业化生产工艺 | |
| CN112341433A (zh) | 一种氯雷他定的制备方法 | |
| CN101891689B (zh) | 盐酸γ-羟基苯达莫司汀的制备方法 | |
| CN101654426B (zh) | 制备伊洛马司他的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Jiulongpo Branch Park four street 400041 Chongqing City No. 70 6 floor Patentee after: Chongqing Renben Drug Research and Development Co.,Ltd. Patentee after: Chongqing Zen Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Jiulongpo Branch Park four street 400041 Chongqing City No. 70 6 floor Patentee before: CONGQING RENBEN MEDICINE Research Institute Patentee before: Chongqing Zen Pharmaceutical Co.,Ltd. Address after: Room 1-6, Jinfeng biomedical industrial park, No. 28, Gaoxin Avenue, Jiulongpo District, Chongqing Patentee after: Zhien Biotechnology Co.,Ltd. Address before: Room 1-6, Jinfeng biomedical industrial park, No. 28, Gaoxin Avenue, Jiulongpo District, Chongqing Patentee before: Chongqing Zen Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230411 Address after: Room 1-6, Jinfeng biomedical industrial park, No. 28, Gaoxin Avenue, Jiulongpo District, Chongqing Patentee after: Chongqing Zen Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Jiulongpo Branch Park four street 400041 Chongqing City No. 70 6 floor Patentee before: Chongqing Renben Drug Research and Development Co.,Ltd. Patentee before: Chongqing Zen Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |