CN101723971A - 1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法 - Google Patents
1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，所述制备方法按以下步骤：先由化合物(5)与化合物(4)缩合得到立体选择性好的化合物(6)，进一步水解得到化合物(3)；化合物(3)采用“一锅法”经缩合反应，脱保护反应和重氮化反应，再后处理直接结晶得到化合物(2)，最后化合物(2)在催化剂作用下环合转化为双环酮酯，进一步活性酯化反应，得到白色粉末状固体化合物(1)。本发明工艺稳定、操作简便、反应易控制、产物分离容易，而且三废少，成本低，总收率高达46％，适宜工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种1β-甲基碳青霉烯抗生素双环母核的制备方法。
背景技术
1β-甲基碳青霉烯类抗生素，不仅抗菌谱广，抗菌活性强，而且具有良好的化学稳定性。1β-甲基碳青霉烯类抗生素已商品化的有美罗培南(Meropenem)、厄他培南(Ertapenem)、多尼培南(Doripenem)、比阿培南(Biapenem)等，它们均以(1)为母核。
目前1β-甲基碳青霉烯抗生素双环母核的合成路线有多种，其中日本Sumitomo Pharmaceuticals Co.，Ltd.专利报道的合成路线USP4933333如下所示：
该路线虽然原料易得，但在合成化合物(10)的过程中有等当量的旋光异构体产生，降低了原料利用率，成本较高。
日本Lederle Ltd.专利报道的合成路线USP4990613如下所示：
该路线原料(11)难以制取，成环前需重新官能化，回收难度大，制备成本较高，从而制约了该路线的实施。
日本MeiJi Seika Kaisha，LTD.专利报道的合成路线WO2008020597如下所示：
该合成路线比上述两条路线短，且不需要制备(3)，但该路线反应条件苛刻，制备式(14)化合物过程中会形成非对应异构体，降低了原料式(4)化合物的利用率，成本较高。
Kazuhiko Kondo等报道[J.Org.Chem.1995，60，1096-1097]提供了一种简便制法如下所示：
该路线采用手性辅助剂(19)，通过立体选择性的Reformasky反应在锌粉催化下得到(6)，在低温(-60℃)和强碱[NaN(TMS)]作用下与溴乙酸烯丙酯反应转化成烯丙酯(20)，再经分子内Dieckmann缩合、二苯氧磷酰氯活化一步即可得到双环母核的烯醇磷酸酯产物(1)，但该路线反应条苛刻，反应放热剧烈，对产物破坏性大，且产物不易分离。
从上述制备1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核工艺路线来看，中间产物需要硅胶柱层析纯化才能得到纯度更高的产物，或者需要超低温等苛刻反应条件才能实现，且收率不高。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种操作简便、产物容易分离、收率高和成本低的1β-甲基碳青霉烯抗生素双环母核制备方法。
本发明中，所述的化合物(1)至化合物(9)的化学名称如下：
化合物(1)(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-3-二苯基磷酰氧基碳青霉烯-2-羧酸对硝基苄酯
化合物(2)(3S，4R)-4-[(1R)-1-羟乙基]-3-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-(对硝基苄基氧羰基)-2-氧代丙基]2-氮杂环丁-2-酮
化合物(3)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮
化合物(4)(3R，4R)4-乙酸基-3-[(R)-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基]-2-氮杂环丁-2-酮
化合物(5)3-丙酰螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1`-环己烷]-4-酮
化合物(6)3-{(2R)-2-[(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基]丙酰基}螺-[2H-1，3-苯并噁嗪-2，1`-环己烷]-4-(3H)-酮
化合物(7)(3S，4R)-4-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-3-[(1R)-1-甲基-3-(对硝基苄基氧羰基)-2-氧代丙基]2-氮杂环丁-2-酮
化合物(8)(3S，4R)-4-[(1R)-1-羟乙基]-3-[(1R)-1-甲基-3-(对硝基苄基氧羰基)-2-氧代丙基]2-氮杂环丁-2-酮
化合物(9)(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-3-氧-碳青霉烷-2-羧酸对硝基苄酯
本发明中，各缩写分子式表示如下：TBDMS：叔丁基二甲基硅烷基；PNB：对硝基苯甲基；ph：苯基；Ac：乙酰基；TMS：三甲基硅烷基；THF：四氢呋喃；Ts：对甲苯磺酰基；TLC：薄层色谱；HPLC：高效液相色谱。
所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于所述的制备方法由以下步骤组成：
1)化合物(5)与四氯化钛在碱混合液作用下形成烯醇式钛醚络物，再与化合物(4)缩合得到立体选择性好的化合物(6)，进一步水解得到化合物(3)；
2)化合物(3)到化合物(2)采用“一锅煮”法合成，先将化合物(3)活化处理，然后与丙二酸单酯和镁盐在有机碱作用下缩合，经脱保护反应得到化合物(8)，化合物(8)在叠氮试剂、碱和甲磺酰氯共同作用下发生重氮化反应，后处理时直接结晶得到化合物(2)；
3)化合物(2)在催化剂作用下环合转化为双环酮酯，进一步活性酯化反应，膜过滤结晶最后得到白色粉末状固体化合物(1)；
其合成路线如下：
所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤1)中所述的碱混合液为三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的混合液，其中4-二甲氨基吡啶为催化剂，其用量为化合物(5)的5‰(w/w)；所述的化合物(5)、四氯化钛、三乙胺的摩尔比为1∶1.05∶1.1；所述的化合物(4)和化合物(5)的摩尔比为1∶1.5。
所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的丙二酸单酯为丙二酸对硝基单苄酯，其用量为与化合物(3)的投料摩尔比为2∶1。
所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的重氮化方法为：先将化合物(8)溶解于良好水溶性溶剂中，再加入水、叠氮试剂和碱，在0～40℃下，1～2h内滴加完甲磺酰氯，进行重氮化反应，反应结束，得到含化合物(2)的重氮化合物；所述的良好水溶性溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃，其用量为化合物(3)的4～8(v/w)倍。
所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的后处理直接结晶方法为：将重氮化反应液经提取、洗涤、脱色脱水后过滤、减压浓缩至原体积的1/4，然后加入不良溶剂冷却至-10～5℃慢速搅拌析晶2～6h，再次加入不良溶剂使析晶完全，过滤得淡黄色晶体，即化合物(2)；所述的不良溶剂为异戊烷、正戊烷、正己烷、环己烷、异辛烷、环戊烷、正庚烷、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚；所述的两次加入的不良溶剂体积相同，每次加入量与浓缩液的体积比为1∶1。
所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的有机碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、三丁胺或三甲胺；所述的镁盐为氯化镁、溴化镁、碘化镁、甲醇镁或乙醇镁。
所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，其用量与化合物(3)的投料摩尔比为1∶1。
所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的叠氮试剂为叠氮钠，其用量为与化合物(3)的投料摩尔比为1～1.5∶1。
所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤3)中所述的结晶溶剂为乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲基异丁基酮或二氯甲烷，其用量为化合物(2)的5～10(v/w)倍。
所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于所述的制备方法由以下步骤组成：
1)氮气氛围下，按比例将化合物(5)溶解于二氯甲烷中，在-10～-5℃下依次滴加四氯化钛和碱混合液，保温反应1～2h，继续加入化合物(4)，在-5～0℃保温反应30min，然后升温至20～25℃保温反应3～6h，反应结束，依次经5％(w/v)碳酸氢钠水溶液、水洗涤，减压浓缩掉溶剂得含化合物(6)的残留液；向含化合物(6)的残留液中加入丙酮和水，降温至-5～0℃，加入30％的双氧水，再分批加入一水合氢氧化锂，加完后0～5℃下反应4h，水解完毕，在冰盐浴下滴加15％(w/v)亚硫酸钠水溶液，过滤，滤液用二氯甲烷提取杂质，水层加入乙酸乙酯，用4mol/L盐酸调节pH值1～2，分层，乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，加入无水硫酸钠和活性炭脱水脱色后过滤，减压浓缩至有大量固体析出时为止，加入石油醚，冷却至-5～0℃搅拌3-4h析晶完全，过滤，滤饼真空干燥得到化合物(3)；所述的一水合氢氧化锂的加入量为化合物(4)的3(n/n)倍；
2)化合物(3)到化合物(2)采用“一锅煮”法合成，按比例先将化合物(3)活化处理，然后依次加入丙二酸单酯、镁盐和有机碱，在20～25℃反应6～12h得到含化合物(7)的乙酸乙酯混合液，含化合物(7)的乙酸乙酯混合液不经分离直接经脱保护反应，提取、洗涤、浓缩得到含化合物(8)的残留液，化合物(8)的浓缩残留液不经分离直接用良好水溶性溶剂溶解，加入水、碱和叠氮试剂，在0～40℃下，1～2h内滴加甲磺酰氯，反应结束，反应液经后处理直接结晶得到化合物(2)；所述的化合物(3)、丙二酸单酯、镁盐和三乙胺的投料摩尔比为1∶2∶1.6∶3；所述的化合物(3)、碱、叠氮试剂和甲磺酰氯的投料摩尔比为1∶1∶1～1.5∶1～1.5；所述的后处理直接结晶方法为：将重氮化反应液经提取、洗涤、脱色脱水后过滤、减压浓缩至原体积的1/4，然后加入不良溶剂冷却至-10～5℃慢速搅拌析晶2～6h，再次加入不良溶剂使析晶完全，过滤得淡黄色晶体，即化合物(2)；所述的两次加入的不良溶剂体积相同，所述的每次加入的不良溶剂的量与浓缩液的体积比为1∶1；
3)向步骤3)得到的化合物(2)中按比例加入二氯甲烷、铑试剂，加热回流6h，反应结束，反应液冷却至-5～0℃，加入乙腈，N，N-二异丙基乙胺，继续降温至-15℃以下，滴加二苯氧磷酰氯，保温反应2～3小时，分别用0.1mol/L盐酸、5％(w/v)碳酸氢钠水溶液洗涤，加入活性炭和无水硫酸钠脱色脱水，用0.45μ有机膜过滤，滤液减压浓缩掉溶剂，加入结晶溶剂，45～50℃搅拌溶解澄清，缓慢降温至-5～0℃析晶4h，过滤，烘干得目标化合物(1)；所述的铑试剂用量是化合物(2)的3‰(w/w)；所述的化合物(2)与二苯氧磷酰氯、N，N-二异丙基乙胺摩尔比为1∶1∶1.1。
本发明与现有技术相比，有益效果如下：
1、本发明合成路线中，化合物(5)与四氯化钛在三乙胺和催化剂作用下生成很好的钛醚烯醇式络合物，再与化合物(4)反应获得很好立体选择性化合物(6)，生成的β∶α＝98∶2，大大提高了起始原料化合物(4)的利用率；化合物(6)的水解反应选自安全、低廉的良好水溶性水解溶剂丙酮，消除了传统工艺使用四氢呋喃为水解溶剂有过氧化物存在的反应体系下极易爆炸的安全隐患；原料丙二酸对硝基单苄酯替代传统工艺使用丙二酸对硝基单苄酯镁盐用作C-Acylation链增长反应，丙二酸对硝基单苄酯镁盐制备质量难以控制，且用量大，原料丙二酸对硝基单苄酯简单易得，极大的降低了原料成本、操作亦简便；改进了化合物(8)亚甲基重氮化方法，叠氮试剂采用叠氮钠替代传统工艺对十二烷基苯磺先叠氮或对甲苯磺酰叠氮，重氮化生成的副产物经简单洗涤后能除掉，使得后处理时不需柱层析纯化，直接结晶就能得到较高收率的化合物(2)；采用甲苯溶剂结晶得到品质高且稳定性高的化合物(1)。
2、本发明的制备方法由(3)到(2)采用“一锅煮”法合成，减少了因结晶等对产物的纯化给产物造成损失，减少了因纯化所使用的溶剂，减少了环境的污染，极大的缩短了反应周期，提高了生产效率，减少了工业化时对设备的投资。
3、本发明由化合物(4)制备目标化合物(1)总收率高达46％。
4、本发明工艺稳定，操作简便、反应易控制、产物分离容易，具有三废少、能耗低、成本低等优点，适宜工业化规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例13-{(2R)-2-[(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基]丙酰基}螺-[2H-1，3-苯并噁嗪-2，1`-环己烷]-4-(3H)-酮化合物(6)的合成
在氮气保护下，向1000ml四口反应瓶中加入400ml二氯甲烷、85.5g化合物(5)，搅拌溶解，将混合物降温至-10℃，控温在-10～-5℃，滴加62.5g四氯化钛，40分钟内滴完，接着在相同温度下滴加碱混合液(35g三乙胺和0.6g4-二甲氨基吡啶用20ml二氯甲烷稀释)，40分钟内滴完，保温反应2小时，加入60g化合物(4)，在-5～0℃保温反应30分钟，然后升温至20～25℃保温反应5小时，TLC检测反应完毕，依次用水、5％(w/v)碳酸氢钠水溶液、水洗涤，减压浓缩掉溶剂，得到含化合物(6)的浓缩残留物。
实施例2(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮化合物(3)的合成
向步骤1)中得到的含化合物(6)的残留物中加入600ml丙酮搅拌溶解，再加入60ml水，降温至-5～0℃，加入135g30％双氧水，控温-5～0℃分批加入25.8g一水合氢氧化锂，30分钟内加完，0～5℃保温4小时，TLC检测原料反应完毕，在冰盐浴下滴加15％(w/v)亚硫酸钠溶液中和过量的双氧水，过滤，滤饼用200ml水淋洗，向滤液中加入300ml二氯甲烷提取杂质，水层加入600ml乙酸乙酯，用4mol/L盐酸溶液调节pH值1～2，分层，乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，加入无水硫酸钠和活性炭脱水脱色后过滤，滤液减压浓缩至有大量白色固体析出时为止，加入200ml石油醚，冷却至-5～0℃，慢速搅拌4小时析晶完全，过滤，滤饼真空干燥，得45.5g白色片状固体化合物(3)，收率72.4％(按化合物(4)计)，纯度HPLC≥98％，熔点为139～141℃。
实施例3(3S，4R)-4-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-3-[(1R)-1-甲基-3-(对硝基苄基氧羰基)-2-氧代丙基]2-氮杂环丁-2-酮(7)的合成
在氮气保护下，向1000ml四口反应瓶中投入600ml乙腈，60g化合物(3)，控温20～25℃分批加入42gN，N’-羰基二咪唑，20～25℃保温反应30分钟后，加入95g丙二酸对硝基单苄酯和30.5g无水氯化镁，控温20～25℃滴加60g三乙胺，1小时内滴完，在20～30℃保温反应10小时，冷却至10℃以下，依次加入600ml乙酸乙酯和300ml3mol/L盐酸溶液，搅拌至反应液澄清为止，静置分层，乙酸乙酯提取产物，依次用5％(w/v)盐水、5％(w/v)碳酸钾、5％(w/v)盐水洗涤，乙酸乙酯为含化合物(7)的反应液，不经分离直接用于下步反应。
本实施例用N，N-二异丙基乙胺、吡啶、三丁胺或三甲胺为有机碱；用溴化镁、碘化镁、甲醇镁或乙醇镁为镁盐参加反应，也能达到同样的效果。
实施例4(3S，4R)-4-[(1R)-1-羟乙基]-3-[(1R)-1-甲基-3-(对硝基苄基氧羰基)-2-氧代丙基]2-氮杂环丁-2-酮(8)的合成
将步骤3)中所得的反应液冷却至5-10℃，依次投入200ml甲醇和360g6mol/L盐酸溶液，控温15-20℃，保温反应2小时，HPLC检测原料化合物(7)＜1％反应结束，加入饱和盐水，静置分层，用200ml乙酸乙酯提取水相产物，依次用饱和盐水、饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗涤有机相，减压浓缩掉溶剂得含化合物(8)的残留液。
实施例5(3S，4R)-4-[(1R)-1-羟乙基]-3-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-(对硝基苄基氧羰基)-2-氧代丙基]2-氮杂环丁-2-酮(2)的合成
向步骤4)中所得含化合物(8)的浓缩残留液中加入300ml丙酮搅拌溶解，再加入60ml水、16.7g碳酸氢钠和15.5g叠氮钠，搅拌5分钟，控温20～25℃，2小时内滴加完27g甲磺酰氯，并在相同温度下保温反应2小时，HPLC检测原料化合物(8)＜2％，反应结束，加入400ml乙酸乙酯和300ml饱和盐水，静置分层，水层用100ml乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，分别用饱和盐水、0.1mol/L盐酸溶液、饱和盐水洗涤，加入活性炭和无水硫酸钠脱色脱水后过滤，滤液减压浓缩至剩余120ml体积，加入120ml石油醚，搅拌析晶，待有大量固体析出后，再加入120ml石油醚，冷却至-5～0℃慢速搅拌2小时，过滤，滤饼用120ml乙酸乙酯打浆，过滤，打浆滤液可套用下批粗品结晶，滤饼真空干燥，得63g化合物(2)，收率81％(按化合物(3)计)，纯度HPLC≥99％。
本实施例用乙腈、甲醇、乙醇或四氢呋喃作良好溶剂，用量为240ml～480ml；用碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺为碱参加反应，后处理用异戊烷、正戊烷、正己烷、环己烷、异辛烷、环戊烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚为不良溶剂；也能达到同样的效果。
实施例6投料量按照60ml水、16.7g碳酸氢钠、13g叠氮钠和22.8g甲磺酰氯，其他操作过程同实例5，得57g化合物(2)，收率73.3％。
实施例7投料量按照60ml水、16.7g碳酸氢钠、19.4g叠氮钠和34.3g甲磺酰氯，其他操作过程同实例5，得61g化合物(2)，收率78.4％。
实施例8投料量按照60ml水、16.7g碳酸氢钠、15.5g叠氮钠和27g甲磺酰氯，控温在0℃，反应12~16小时，其他操作过程同实例5，得46g化合物(2)，收率59.2％。
实施例9投料量按照60ml水、16.7g碳酸氢钠、15.5g叠氮钠和27g甲磺酰氯，控温在40℃，其他操作过程同实例5，HPLC检测显示反应只需30分钟原料即消失，但杂质峰明显偏大，得58g化合物(2)，收率74.6％。
实施例10(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-3-二苯基磷酰氧基碳青霉烯-2-羧酸对硝基苄酯(1)的合成
向1000ml四口反应瓶中加入600ml二氯甲烷、60g化合物(2)、180mg铑试剂，加热回流6小时，HPLC检测原料化合物(2)＜2％，反应结束，得到含化合物(9)的二氯甲烷溶液，此反应液直接用于下步反应，氮气保护下，将该反应液冷却至0℃以下，加入200ml乙腈，22gN，N-二异丙基乙胺，继续降温至-15~-18℃，30分钟内滴完41.5g二苯氧磷酰氯，保温反应2.5小时，反应液分别用0.1mol/L盐酸溶液、5％(w/v)碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷层加入活性炭和无水硫酸钠脱色脱水后，用0.45μ有机膜过滤，减压浓缩干，加入300ml甲苯，45～50℃搅拌溶解澄清，缓慢降温至-5～0℃析晶4小时，过滤，滤饼烘干得72g白色粉末状固体化合物(1)，收率78.8％(按化合物(2)计)，纯度HPLC≥99％，熔点：131～134℃。
本实施例用乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯或甲基异丁基酮为结晶溶剂，也能达到上述同样的效果。
Claims (10)
1.1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于按以下步骤：
1)化合物(5)与四氯化钛在碱混合液作用下形成烯醇式钛醚络物，再与化合物(4)缩合得到立体选择性好的化合物(6)，进一步水解得到化合物(3)；
2)化合物(3)到化合物(2)采用以下合成，先将化合物(3)活化处理，然后与丙二酸单酯和镁盐在有机碱作用下缩合，经脱保护反应得到化合物(8)，化合物(8)在叠氮试剂、碱和甲磺酰氯共同作用下发生重氮化反应，后处理时直接结晶得到化合物(2)；
3)化合物(2)在催化剂作用下环合转化为双环酮酯，进一步活性酯化反应，膜过滤结晶最后得到白色粉末状固体化合物(1)。
其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤1)中所述的碱混合液为三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的混合液，其中4-二甲氨基吡啶为催化剂，其用量为化合物(5)的5‰(w/w)；所述的化合物(5)、四氯化钛、三乙胺的摩尔比为1∶1.05∶1.1；所述的化合物(4)和化合物(5)的摩尔比为1∶1.5。
3.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的丙二酸单酯为丙二酸对硝基单苄酯，其用量为与化合物(3)的投料摩尔比为2∶1。
4.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的重氮化方法为：先将化合物(8)溶解于良好水溶性溶剂中，再加入水、叠氮试剂和碱，在0～40℃下，1～2h内滴加完甲磺酰氯，进行重氮化反应，反应结束，得到含化合物(2)的重氮化合物；所述的良好水溶性溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃，其用量为化合物(3)的4～8(v/w)倍。
5.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的后处理直接结晶方法为：将重氮化反应液经提取、洗涤、脱色脱水后过滤、减压浓缩至原体积的1/4，然后加入不良溶剂冷却至-10～5℃慢速搅拌析晶2～6h，再次加入不良溶剂使析晶完全，过滤得淡黄色晶体，即化合物(2)；所述的不良溶剂为异戊烷、正戊烷、正己烷、环己烷、异辛烷、环戊烷、正庚烷、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚；所述的两次加入的不良溶剂体积相同，每次加入量与浓缩液的体积比为1∶1。
6.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的有机碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、三丁胺或三甲胺；所述的镁盐为氯化镁、溴化镁、碘化镁、甲醇镁或乙醇镁。
7.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，其用量与化合物(3)的投料摩尔比为1∶1。
8.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的叠氮试剂为叠氮钠，其用量为与化合物(3)的投料摩尔比为1～1.5∶1。
9.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤3)中所述的结晶溶剂为乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲基异丁基酮或二氯甲烷，其用量为化合物(2)的5～10(v/w)倍。
10.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于所述的制备方法由以下步骤组成：
1)氮气氛围下，按比例将化合物(5)溶解于二氯甲烷中，在-10～-5℃下依次滴加四氯化钛和碱混合液，保温反应1～2h，继续加入化合物(4)，在-5～0℃保温反应30min，然后升温至20～25℃保温反应3～6h，反应结束，依次经5％(w/v)碳酸氢钠水溶液、水洗涤，减压浓缩掉溶剂得含化合物(6)的残留液；向含化合物(6)的残留液中加入丙酮和水，降温至-5～0℃，加入30％的双氧水，再分批加入一水合氢氧化锂，加完后0～5℃下反应4h，水解完毕，在冰盐浴下滴加15％(w/v)亚硫酸钠水溶液，过滤，滤液用二氯甲烷提取杂质，水层加入乙酸乙酯，用4mol/L盐酸调节pH值1～2，分层，乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，加入无水硫酸钠和活性炭脱水脱色后过滤，减压浓缩至有大量固体析出时为止，加入石油醚，冷却至-5～0℃搅拌3-4h析晶完全，过滤，滤饼真空干燥得到化合物(3)；所述的一水合氢氧化锂的加入量为化合物(4)的3(n/n)倍；
2)化合物(3)到化合物(2)采用“一锅煮”法合成，按比例先将化合物(3)活化处理，然后依次加入丙二酸单酯、镁盐和有机碱，在20～25℃反应6～12h得到含化合物(7)的乙酸乙酯混合液，含化合物(7)的乙酸乙酯混合液不经分离直接经脱保护反应，提取、洗涤、浓缩得到含化合物(8)的残留液，化合物(8)的浓缩残留液不经分离直接用良好水溶性溶剂溶解，加入水、碱和叠氮试剂，在0～40℃下，1～2h内滴加甲磺酰氯，反应结束，反应液经后处理直接结晶得到化合物(2)；所述的化合物(3)、丙二酸单酯、镁盐和三乙胺的投料摩尔比为1∶2∶1.6∶3；所述的化合物(3)、碱、叠氮试剂和甲磺酰氯的投料摩尔比为1∶1∶1～1.5∶1～1.5；所述的后处理直接结晶方法为：将重氮化反应液经提取、洗涤、脱色脱水后过滤、减压浓缩至原体积的1/4，然后加入不良溶剂冷却至-10～5℃慢速搅拌析晶2～6h，再次加入不良溶剂使析晶完全，过滤得淡黄色晶体，即化合物(2)；所述的两次加入的不良溶剂体积相同，所述的每次加入的不良溶剂的量与浓缩液的体积比为1∶1；
3)向步骤3)得到的化合物(2)中按比例加入二氯甲烷、铑试剂，加热回流6h，反应结束，反应液冷却至-5～0℃，加入乙腈，N，N-二异丙基乙胺，继续降温至-15℃以下，滴加二苯氧磷酰氯，保温反应2～3小时，分别用0.1mol/L盐酸、5％(w/v)碳酸氢钠水溶液洗涤，加入活性炭和无水硫酸钠脱色脱水，用0.45μ有机膜过滤，滤液减压浓缩掉溶剂，加入结晶溶剂，45～50℃搅拌溶解澄清，缓慢降温至-5～0℃析晶4h，过滤，烘干得目标化合物(1)；所述的铑试剂用量是化合物(2)的3‰(w/w)；所述的化合物(2)与二苯氧磷酰氯、N，N-二异丙基乙胺摩尔比为1∶1∶1.1。
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