CN111943950B - 一种瑞来巴坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞来巴坦的制备方法。该方法具体为:在弱碱的作用下脱去草酸得到游离碱,游离碱与酰化试剂反应得到中间体3;中间体3在碱性试剂作用下水解,得到中间体4;中间体4在偶联试剂作用下,与N‑Boc‑4‑氨基哌啶反应,得到中间体5;中间体5经“一锅法”反应,催化剂脱苄基、磺化试剂磺化,然后成铵盐得到中间体6;中间体6在水解试剂作用下脱去哌啶环上的保护基得到终产物瑞来巴坦。该制备方法操作简单,生产周期短,后处理简单,产生三废少,摒弃催化加氢操作,减少危险性,而且所得产品收率高、纯度好、成本低,更适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种瑞来巴坦的制备方法,属于医药化工技术领域。
背景技术
瑞来巴坦(英文名:Relebactam),分子式:C12H20N4O6S,分子量:348.37,CAS号:1174018-99-5,结构式如下:
瑞来巴坦,又称为MK-7655,是美国默克公司研发的一种新型二氮杂双环辛酮化合物的β-内酰胺酶抑制剂,其结构和阿维巴坦类似,能够抑制肺炎克雷伯氏菌来源的KPC-2β-内酰胺酶以及绿脓杆菌来源的AmpCβ-内酰胺酶对头孢硝噻吩的水解活性。瑞来巴坦和亚胺培南-西司他丁的组合疗法,关键Ⅲ期研究取得了积极的试验数据,与亚胺培南-西司他丁方案相比,瑞来巴坦和亚胺培南-西司他丁的组合可以有效治疗亚胺培南非敏感性细菌感染,且具有较低的肾毒性。因此,研究瑞来巴坦的合成和作用具有重要意义。
文献报道的制备瑞来巴坦的方法较多,主要有以下几种:
1.专利文献WO2009091856:以(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-甲酸为起始原料,首先与N-Boc-4-氨基哌啶缩合得到(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-(N-Boc-4-氨基哌啶-4-基)酰胺,然后在氢气、钯碳催化下脱去苄基保护基,再经磺酸化、季胺化、脱Boc保护得到瑞来巴坦,反应路线如下。
该方法为目前制备瑞莱巴坦的主要方法,起始原料(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-甲酸价格昂贵,且该方法中要用到钯碳加氢,为高压反应,生产过程中存在较大的安全风险,不利于工业化大生产。
2.专利文献WO2009091856中还报道了另外一种方法:以4-Boc氨基哌啶为起始原料,经过多步反应得到瑞来巴坦,反应路线如下。
该方法步骤太长,且中间用到多种特殊试剂,价格较昂贵,且同样设计催化加氢高压反应,不适合于工业化大生产。
3.文献Organic Letters 2014,16,174-177:以S-哌啶-2-甲酸经过酶选择性氧化制备(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸中间体,然后经苯磺酰化保护哌啶氨基,与1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶缩合,然后对羟基进行保护,经巯基乙酸作用下脱掉氨基上的保护,然后三光气-有机胺环脲化得到关键中间体(2S,5R)-N-(1-保护基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(化合物Ⅱ),再经脱苄基、磺化、脱保护基得到瑞来巴坦,反应路线如下:
此方法所用起始原料不易获得,原料纯度低,使用邻硝基苯磺酰氯依次进行哌啶环、羟基的保护,邻硝基苯磺酰氯使用量大,N-苄氧基对硝基苯磺酰胺取代反应收率低,巯基乙酸碱性环境下脱对硝基苯磺酰基选择性低,且使用特殊臭味的巯基乙酸,操作环境差,废盐、废水量大,经济性差,不利于工业化生产。
4.专利文献CN105143224A:以(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-甲酸钠为起始原料,首先与N-Boc-4-氨基哌啶缩合得到(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-(N-Boc-4-氨基哌啶-4-基)酰胺,然后在氢气、钯碳催化下脱去苄基保护基,再经磺酸化、季胺化、脱Boc保护得到瑞来巴坦。
该方法与专利文献WO2009091856中提及的方法较为近似,对其中的部分反应条件进行了优化,产物的收率和纯度有一定提高,但仍没有摆脱起始原料昂贵、高压催化加氢的缺点,同样不适于工业化大生产。
5.专利文献CN1110726660A:利用(S)-N-保护基-5-氧代-2-哌啶甲酸或其盐为起始原料,先制备得到关键中间体(2S,5R)-5-苄氧胺基哌啶-2-甲酸,然后经酰氯化、环脲化、与1-保护基-4-氨基哌啶反应,得到中间体(2S,5R)-6-苄氧基-N-(1-保护基哌啶-4-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺,再经脱苄基、磺酰氧化、成铵盐、脱保护基得到瑞来巴坦。
该方法针对起始原料进行了改进,但与专利文献WO2009091856中提及的方法较为近似,由中间体IV转化为中间体V的过程中,没有摆脱高压催化加氢的操作,具有一定的安全风险。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足,提供了一种新的瑞来巴坦的制备方法。该方法以(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸盐(化合物2)为起始原料经脱去草酸、酰化、水解得到中间体4,再与N-Boc-4-氨基哌啶偶联得到中间体5;中间体5经“一锅法”脱苄基、磺化、成铵盐得到中间体6;最后水解得到瑞来巴坦。该制备方法操作简单,生产周期短,后处理简单,产生三废少,而且所得产品收率高、纯度好、成本低,更适合工业化大生产。
本发明的技术方案是:一种瑞来巴坦的制备方法,其特征是,包括以下步骤:
(1)(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸盐(化合物2)在弱碱的作用下脱去草酸得到游离碱,游离碱与酰化试剂反应得到中间体3;
(2)中间体3在碱性试剂作用下水解,得到中间体4;
(3)中间体4在偶联试剂作用下,与N-Boc-4-氨基哌啶反应,得到中间体5;
(4)中间体5经“一锅法”反应,催化剂脱苄基、磺化试剂磺化,然后成铵盐得到中间体6;
(5)中间体6在水解试剂作用下脱去哌啶环上的保护基得到终产物瑞来巴坦(化合物1)。
反应式如下:
术语说明:-Bn:苄基;Boc:叔丁氧羰基;DCC:二环己基碳二亚胺;DIC:N,N-二异丙基碳二亚胺;NDSC:N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯;DPP:二苯基磷酸;EDCI:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐;HOBT:1-羟基苯并三氮唑。
优选的,所述步骤(1)的酰化试剂为光气,在有机碱的存在下进行酰化反应。
优选的,所述步骤(2)的碱性试剂为氢氧化锂。
优选的,所述步骤(3)的偶联试剂选自DCC、DIC、NDSC、DPP或EDCI与HOBT中的一种;更优选的,偶联试剂为NDSC。
优选的,所述步骤(5)水解试剂为三氟乙酸。
优选的,所述步骤(4)一锅法反应具体为:将中间体5溶于有机溶剂中,加入催化剂、有机碱、磺化试剂,控制温度10~20℃加入供氢试剂进行反应;反应完毕后过滤,滤液中加入纯化水,减压蒸去大部分有机溶剂,加入四丁基硫酸氢铵,搅拌反应,反应完毕经后处理得到中间体6。
所用催化剂选自5%钯炭、10%钯炭、二氯化钯、乙酸钯或四(三苯基膦)钯中的一种。有机碱选自吡啶、N-甲基吗啉、2-甲基吡啶、二异丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶或二异丙基胺中的一种;更优选4-二甲胺基吡啶。供氢试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝、甲基二乙氧基硅烷、二甲基乙基硅烷、二苯基硅烷、二甲基苯基硅烷、甲基二苯基硅烷、乙基二苯基硅烷或三异丙基硅烷中的一种。磺化试剂优选三氧化硫吡啶络合物。
具体反应步骤如下:
(1)将化合物2加入有机溶剂A中,缓慢加入无机弱碱水溶液至固体基本消失,搅拌,静置分层,保留有机层;加入有机碱,控温0~10℃,滴加三光气溶液,滴毕继续保温反应;经后处理得到中间体3;
(2)将中间体3溶解于有机溶剂B中;控温10-20℃缓慢加入碱性试剂溶液,搅拌反应,经后处理得到中间体4;
(3)将中间体4溶于有机溶剂C中;控温-5~5℃滴加偶联试剂与有机溶剂C的混合液,保温反应;然后升温至室温,滴加N-Boc-4-氨基哌啶与有机溶剂C的混合液,保温反应,反应完毕后经后处理得到中间体5;
(4)将中间体5溶于有机溶剂D中,加入催化剂、有机碱、磺化试剂,控制温度10~20℃加入供氢试剂进行反应;反应完毕后过滤,滤液中加入纯化水,减压蒸去大部分有机溶剂D,加入四丁基硫酸氢铵,搅拌反应,反应完毕经后处理得到中间体6;
(5)将中间体6溶于有机溶剂E中,控温-10~20℃滴加水解试剂,滴毕继续保温反应,反应完毕经后处理得到瑞来巴坦。
优选的,所述步骤(1)中有机溶剂A为乙酸乙酯、二氯甲烷等;所述步骤(2)中有机溶剂B为乙腈、乙酸乙酯等;步骤(3)中,有机溶剂C选自丙酮、甲基乙基酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种。步骤(4)中,有机溶剂D选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿中的一种或两种以上的组合。步骤(5)中,有机溶剂E选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种。
优选的,所述步骤(1)中,有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、2-甲基吡啶或二异丙基胺中的一种;优选三乙胺。无机弱碱为碳酸钠、碳酸钾等,优选碳酸钠。化合物2与酰化试剂三光气的摩尔比为1:0.8~1.2,化合物2与有机碱的摩尔比为1:2.0~5.0。
优选的,所述步骤(3)中,中间体4与N-Boc-4-氨基哌啶的摩尔比为1:1.0~5.0,更优选1:1.5~2.0。中间体4与偶联试剂的摩尔比为1:1.0~3.5。
优选的,所述步骤(4)中,中间体5与催化剂的质量比为1:0.1~0.5,更优选1:0.1~0.2。中间体5与供氢试剂的摩尔比为1:0.5~5.0。中间体5与有机碱、磺化试剂的摩尔比为1:1~3.0:1~3.0。中间体5与四丁基硫酸氢铵的摩尔比为1:1.0~3.0。
优选的,所述步骤(5)中,中间体6与水解试剂的摩尔比为1:1.0~5.0;反应温度优选为-5~5℃。
步骤(1)的后处理为:加入纯化水,搅拌,静置分层,保留有机层,减压浓缩,得红棕色油状物,即为中间体3。
步骤(2)的后处理为:调节反应液pH至酸性,有机溶剂萃取,合并有机相,干燥,减压浓缩,得淡黄色固体,即为中间体4。
步骤(3)的后处理为:加纯化水淬灭,分层,有机层用饱和食盐水洗涤,干燥,搅拌下向滤液中滴加有机溶剂,析晶;过滤,得类白色固体,即为中间体5。所述有溶剂选自甲基叔丁基醚、正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷中的一种或两种以上的组合。
步骤(4)的后处理为:向反应液中加入有机溶剂萃取;有机层用饱和食盐水洗涤,分层,保留有机相,干燥;减压浓缩,得中间体6。优选的,所述萃取用有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿中的一种。
步骤(5)的后处理为:反应完毕后,过滤,冲洗滤饼,得红棕色固体,即为瑞来巴坦粗品;精制(采用体积比5:1的无水乙醇和异丙醇的混合溶剂重结晶)后,即可得瑞来巴坦精品。
本发明的有益效果是:
1.本发明的制备方法具有反应条件温和、操作简便、后处理简单,摒弃催化加氢操作,减少危险性,增加各步骤的分离纯化操作,减少杂质的富集,提高反应的选择性,所得产品的收率高(≥58%)、纯度好(≥99.5%)等优点,且合成工艺更加安全环保,具有广阔的市场前景和经济效益,非常适合工业化大生产。
2.本发明中制备关键中间体6时,采用脱苄基保护、磺化、成铵盐反应“一锅法”,简化了反应步骤,减少了过程操作,更重要的是大大降低了不稳定中间态N-羟基化合物的存在时间,减少了N-羟基化合物中间态被氧化或降解为其他杂质的生成机率,非常好地控制反应向目标产物进行,使反应选择性好,所得产物纯度高,杂质少,收率高。
具体实施方式
为了使本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案,以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。实施例中原料和试剂均为市售产品。实施例中的“%”为质量百分数,特殊说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1
(1)中间体3:(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-甲酸乙酯
将100ml乙酸乙酯和10.0g化合物2加入反应瓶中,开启搅拌。室温下缓慢加入5%碳酸钠溶液,至固体基本消失,搅拌30~40min,静置分层;保留有机层,加入无水硫酸钠干燥1~2h。过滤,浓缩至一半体积。加入8.2g三乙胺;控制温度5±5℃,滴加8.1g三光气的乙酸乙酯溶液(20ml乙酸乙酯)。滴加结束后,控制温度5±5℃,搅拌反应1h后,加入100ml纯化水,控制反应温度25±5℃,搅拌反应0.5~1h后,静置分层。保留有机层,减压浓缩;得红棕色固体8.1g,即为中间体3,纯度97.88%。
(2)中间体4:(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-甲酸
将100ml乙腈和8.1g中间体3加入反应瓶中,开启搅拌。控温15±5℃缓慢加入100ml 2%氢氧化锂溶液,并搅拌1~1.5h。用稀盐酸水溶液调节pH=2.0~3.0,分别加入50ml*3乙酸乙酯萃取三次,合并有机相;加入无水硫酸钠干燥1~2h。过滤,减压浓缩,得淡黄色固体6.2g,即为中间体4,纯度98.79%。
(3)中间体5:(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-(N-Boc-4-氨基哌啶-4-基)酰胺
将100ml二氯甲烷和6.2g中间体4中,开启搅拌。控温0±5℃下滴加8.6g NDSC的二氯甲烷溶液(30ml二氯甲烷),保温反应3~4小时。随后升温至室温,滴加4.5g N-Boc-4-氨基哌啶的二氯甲烷溶液(30ml二氯甲烷),保温反应2~3小时。向反应液中加入100ml纯化水,搅拌20分钟。分层,有机层用50ml饱和食盐水洗涤,加入无水硫酸钠干燥1~2小时。过滤,升温至30℃,向其中滴加正己烷,逐渐析出固体,降温10±5℃,搅拌析晶2~3h,过滤,得类白色固体9.5g,即为中间体5,纯度98.34%。
(4)中间体6:硫酸单(2S,5R)-[(N-Boc-4-氨基哌啶-4-基)羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯
将100ml乙腈和9.5g中间体5加入反应瓶中,搅拌溶解。再加入5.1g 4-二甲氨基吡啶、3.3g三氧化硫吡啶络合物以及1.4g 10%钯炭,开启搅拌。控温15±5℃下加入5.6g甲基二乙氧基硅烷,保温反应1~2小时。抽滤、除去钯炭,滤液加入100ml纯化水,减压蒸去大部分乙腈。加入7.7g四丁基硫酸氢铵,25±2℃搅拌反应0.5h。向反应液中加入50ml*3二氯甲烷萃取三次。合并有机层,有机层用50ml*2饱和食盐水洗涤,分层,保留有机相,加入无水硫酸钠干燥1~2小时。过滤,减压浓缩,得类白色固体13.5g,即为中间体6,纯度98.95%。
(5)瑞来巴坦:硫酸单(2S,5R)-[(4-氨基哌啶-4-基)羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯
将150ml丙酮和13.5g中间体6加入反应瓶中,控温0±5℃条件下滴加3.0g三氟乙酸并反应2~3小时。反应液呈混浊状,过滤,所得滤饼用30ml丙酮洗涤,得红棕色固体6.3g,即为瑞来巴坦粗品。将红棕色固体加入到100ml无水乙醇和20ml异丙醇中,加热回流搅拌溶解,缓慢降温至室温析晶3~4小时;过滤,烘干,得类白色固体5.8g,即为瑞来巴坦精制品,纯度99.63%,总收率61.3%。
实施例2
(1)中间体3:(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-甲酸乙酯
将100ml二氯甲烷和10.0g化合物2加入反应瓶中,开启搅拌。室温下缓慢加入5%碳酸钠溶液,至固体基本消失,搅拌30~40min,静置分层;保留有机层,加入无水硫酸钠干燥1~2h。过滤,浓缩至一半体积。加入8.2g三乙胺;控制温度5±5℃,滴加7.2g三光气的二氯甲烷溶液(20ml二氯甲烷)。滴加结束后,控制温度5±5℃,搅拌反应1h后,加入100ml纯化水,控制反应温度25±5℃,搅拌反应0.5~1h后,静置分层。保留有机层,减压浓缩;得红棕色固体8.0g,即为中间体3,纯度98.21%。
(2)中间体4:(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-甲酸
将100ml乙腈和8.0g中间体3加入反应瓶中,开启搅拌。控温15±5℃缓慢加入100ml 2%氢氧化锂溶液,并搅拌1~1.5h。用稀盐酸水溶液调节pH=2.0~3.0,分别加入50ml*3二氯甲烷萃取三次,合并有机相;加入无水硫酸钠干燥1~2h。过滤,减压浓缩;得淡黄色固体6.3g,即为中间体4,纯度97.96%。
(3)中间体5:(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-(N-Boc-4-氨基哌啶-4-基)酰胺
将100ml乙酸乙酯和6.3g中间体4中,开启搅拌。控温0±5℃下滴加11.7g NDSC的乙酸乙酯溶液(30ml乙酸乙酯),保温反应3~4小时。随后升温至室温,滴加4.55g N-Boc-4-氨基哌啶的乙酸乙酯溶液(30ml乙酸乙酯),保温反应2~3小时。向反应液中加入100ml纯化水,搅拌20分钟。分层,有机层用50ml饱和食盐水洗涤,加入无水硫酸钠干燥1~2小时。过滤,升温至30℃,向其中滴加环己烷,逐渐析出固体,降温10±5℃,搅拌析晶2~3h,过滤,得类白色固体9.6g,即为中间体5,纯度98.95%。
(4)中间体6:硫酸单(2S,5R)-[(N-Boc-4-氨基哌啶-4-基)羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯
将100ml丙酮和9.6g中间体5加入反应瓶中,搅拌溶解。再加入2.6g 4-二甲氨基吡啶、3.3g三氧化硫吡啶络合物以及1.5g 10%钯炭,开启搅拌。控温15±5℃下加入8.5g甲基二乙氧基硅烷,保温反应1~2小时。抽滤、除去钯炭,滤液加入100ml纯化水,减压蒸去大部分丙酮。加入8.4g四丁基硫酸氢铵,25±2℃搅拌反应0.5h。向反应液中加入50ml*3氯仿萃取三次。合并有机层,有机层用50ml*2饱和食盐水洗涤,分层,保留有机相,加入无水硫酸钠干燥1~2小时。过滤,减压浓缩,得类白色固体13.6g,即为中间体6,纯度98.11%。
(5)瑞来巴坦:硫酸单(2S,5R)-[(4-氨基哌啶-4-基)羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯
将150ml四氢呋喃和13.6g中间体6加入反应瓶中,控温0±5℃条件下滴加3.0g三氟乙酸并反应2~3小时。反应液呈混浊状,过滤,所得滤饼用30ml四氢呋喃洗涤,得红棕色固体6.3g,即为瑞来巴坦粗品。将红棕色固体加入到100ml无水乙醇和20ml异丙醇中,加热回流搅拌溶解,缓慢降温至室温析晶3~4小时;过滤,烘干,得类白色固体5.6g,即为瑞来巴坦精制品,纯度99.72%,总收率59.3%。
实施例3
(1)中间体3:(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-甲酸乙酯
将1000ml二氯甲烷和100.0g化合物2加入反应瓶中,开启搅拌。室温下缓慢加入5%碳酸钠溶液,至固体基本消失,搅拌30~40min,静置分层;保留有机层,加入无水硫酸钠干燥1~2h。过滤,浓缩至一半体积。加入82.3g三乙胺;控制温度5±5℃,滴加72.1g三光气的二氯甲烷溶液(200ml二氯甲烷)。滴加结束后,控制温度5±5℃,搅拌反应1h后,加入1000ml纯化水,控制反应温度25±5℃,搅拌反应0.5~1h后,静置分层。保留有机层,减压浓缩;得红棕色固体80.5g,即为中间体3,纯度98.21%。
(2)中间体4:(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-甲酸
将1000ml乙腈和80.5g中间体3加入反应瓶中,开启搅拌。控温15±5℃缓慢加入1000ml2%氢氧化锂溶液,并搅拌1~1.5h。用稀盐酸水溶液调节pH=2.0~3.0,分别加入500ml*3二氯甲烷萃取三次,合并有机相;加入无水硫酸钠干燥1~2h。过滤,减压浓缩;得淡黄色固体63.8g,即为中间体4,纯度97.96%。
(3)中间体5:(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-(N-Boc-4-氨基哌啶-4-基)酰胺
将1000ml乙酸乙酯和63.8g中间体4中,开启搅拌。控温0±5℃下滴加118.0g NDSC的乙酸乙酯溶液(300ml乙酸乙酯),保温反应3~4小时。随后升温至室温,滴加46.0g N-Boc-4-氨基哌啶的乙酸乙酯溶液(300ml乙酸乙酯),保温反应2~3小时。向反应液中加入1000ml纯化水,搅拌20分钟。分层,有机层用500ml饱和食盐水洗涤,加入无水硫酸钠干燥1~2小时。过滤,升温至30℃,向其中滴加正庚烷,逐渐析出固体,降温10±5℃,搅拌析晶2~3h,过滤,得类白色固体96.7g,即为中间体5,纯度98.95%。
(4)中间体6:硫酸单(2S,5R)-[(N-Boc-4-氨基哌啶-4-基)羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯
将1000ml丙酮和96.7g中间体5加入反应瓶中,搅拌溶解。再加入26.5g 4-二甲氨基吡啶、33.4g三氧化硫吡啶络合物以及14.5g 10%钯炭,开启搅拌。控温15±5℃下加入85.2g甲基二乙氧基硅烷,保温反应1~2小时。抽滤、除去钯炭,滤液加入1000ml纯化水,减压蒸去大部分乙腈。加入84.5g四丁基硫酸氢铵,25±2℃搅拌反应0.5h。向反应液中加入500ml*3氯仿萃取三次。合并有机层,有机层用500ml*2饱和食盐水洗涤,分层,保留有机相,加入无水硫酸钠干燥1~2小时。过滤,减压浓缩,得类白色固体136.8g,即为中间体6,纯度98.23%。
(5)瑞来巴坦:硫酸单(2S,5R)-[(4-氨基哌啶-4-基)羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基]酯
将1500ml四氢呋喃和136.8g中间体6加入反应瓶中,控温0±5℃条件下滴加31.0g三氟乙酸并反应2~3小时。反应液呈混浊状,过滤,所得滤饼用300ml四氢呋喃洗涤,得红棕色固体64.2g,即为瑞来巴坦粗品。将红棕色固体加入到1000ml无水乙醇和200ml异丙醇中,加热回流搅拌溶解,缓慢降温至室温析晶3~4小时;过滤,烘干,得类白色固体57.5g,即为瑞来巴坦精制品,纯度99.69%,总收率60.8%。
Claims (7)
1.一种瑞来巴坦的制备方法,其特征是,包括以下步骤:
(1)(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸盐在弱碱的作用下脱去草酸得到游离碱,游离碱与酰化试剂反应得到中间体3;
(2)中间体3在碱性试剂作用下水解,得到中间体4;
(3)中间体4在偶联试剂作用下,与N-Boc-4-氨基哌啶反应,得到中间体5;
(4)中间体5经一锅法反应,催化剂脱苄基、磺化试剂磺化,然后成铵盐得到中间体6;
(5)中间体6在水解试剂三氟乙酸作用下脱去哌啶环上的保护基得到终产物瑞来巴坦;
具体包括以下步骤:
(1)将化合物2加入有机溶剂A中,缓慢加入无机弱碱水溶液至固体基本消失,搅拌,静置分层,保留有机层;加入有机碱,控温0~10℃,滴加三光气溶液,滴毕继续保温反应;经后处理得到中间体3;
(2)将中间体3溶解于有机溶剂B中;控温10-20℃缓慢加入碱性试剂溶液,搅拌反应,经后处理得到中间体4;
(3)将中间体4溶于有机溶剂C中;控温-5~5℃滴加偶联试剂与有机溶剂C的混合液,保温反应;然后升温至室温,滴加N-Boc-4-氨基哌啶与有机溶剂C的混合液,保温反应,反应完毕后经后处理得到中间体5;
(4)将中间体5溶于有机溶剂D中,加入催化剂、有机碱、磺化试剂,控制温度10~20℃加入供氢试剂进行反应;反应完毕后过滤,滤液中加入纯化水,减压蒸去大部分有机溶剂D,加入四丁基硫酸氢铵,搅拌反应,反应完毕经后处理得到中间体6;
所用催化剂选自5%钯炭、10%钯炭、二氯化钯、乙酸钯或四(三苯基膦)钯中的一种;
所用有机碱选自吡啶、N-甲基吗啉、2-甲基吡啶、二异丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶或二异丙基胺中的一种;
所述供氢试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝、甲基二乙氧基硅烷、二甲基乙基硅烷、二苯基硅烷、二甲基苯基硅烷、甲基二苯基硅烷、乙基二苯基硅烷或三异丙基硅烷中的一种;
(5)将中间体6溶于有机溶剂E中,控温-10~20℃滴加水解试剂,滴毕继续保温反应,反应完毕经后处理得到瑞来巴坦。
2.如权利要求1所述的一种瑞来巴坦的制备方法,其特征是,所述步骤(3)的偶联试剂选自DCC、DIC、NDSC、DPP或EDCI与HOBT中的一种。
3.如权利要求1所述的一种瑞来巴坦的制备方法,其特征是,所述步骤(2)的碱性试剂为氢氧化锂。
4.如权利要求1所述的一种瑞来巴坦的制备方法,其特征是,所述步骤(1)的酰化试剂为光气,在有机碱的存在下进行酰化反应。
5.如权利要求4所述的一种瑞来巴坦的制备方法,其特征是,所述步骤(1)中,有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、2-甲基吡啶或二异丙基胺中的一种。
6.如权利要求1所述的一种瑞来巴坦的制备方法,其特征是,所述步骤(1)中无机弱碱为碳酸钠或者碳酸钾。
7.如权利要求1所述的一种瑞来巴坦的制备方法,其特征是,
所述步骤(1)中,有机溶剂A为乙酸乙酯或者二氯甲烷;
所述步骤(2)中,有机溶剂B为乙腈或者乙酸乙酯;
所述步骤(3)中,有机溶剂C选自丙酮、甲基乙基酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种;
所述步骤(4)中,有机溶剂D选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿中的一种或两种以上的组合;
所述步骤(5)中,有机溶剂E选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种。
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