CN108619141B - 一种抗菌组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体设计一种组合物，其包含化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及至少一种碳青霉烯类抗生素或其衍生物，其中，所述化合物(a)具有式(I)所示的结构。

Description

一种抗菌组合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种组合物及其制药用途，特别涉及一种包含二氮杂双环辛酮化合物和碳青霉烯类抗生素的抗菌组合物，及该抗菌组合物在制备治疗和/或预防细菌引起的感染性疾病中的用途。
背景技术
抗生素的快速发展在现代医疗史上具有重大意义。但目前抗生素耐药尤其是革兰阴性菌的耐药情况日趋严重，已经严重威胁着人类健康。令人担忧的是，当前的细菌耐药表现出了多重药耐药性(MDR)和泛耐药性(PDR)的趋势，这使得患者在面对严重细菌感染时，缺乏有效的治疗方案，从而危及患者的生命安全。在欧洲，每年由抗生素耐药导致的死亡病例高达2.5万例，其中革兰氏阴性菌所致死亡病例占三分之二。
细菌产生耐药性的主要原因是其产生β-内酰胺酶的能够水解具有β-内酰胺环结构的抗生素，使抗生素失活。。依据分子结构中氨基酸序列差异，β-内酰胺酶主要分为两大类：一种是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，另一种是以金属离子(尤其是Zn2+离子)为活性位点的B类金属酶类。
β-内酰胺类抗菌药物中的碳青霉烯类抗生素，被列为革兰阴性细菌感染的最后一道防线。但是，全球抗菌药物的滥用导致了细菌耐药性的与日俱增，抗菌药物有效性下降，导致了患者面临危及生命的感染时出现抗菌药物的选择困境，例如ICU患者的肺炎、尿路和腹腔感染的治疗。碳青霉烯类抗生素耐药的主要原因是由于致病菌产生碳青霉烯酶(主要源自β自内酰胺酶中的A类KPC酶以及B类金属酶)，造成含β-内酰胺环结构的抗生素水解失活。因此，研发针对碳青霉烯酶的抑制剂，使其与β-内酰胺抗生素联用，从而避免抗生素被碳青霉烯酶水解，保护抗生素活性，这是国际上解决碳青霉烯类抗生素耐药问题的最主要策略。
目前已经成功应用到临床上的β-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸(Clavulanicacid)，舒巴坦(Sulbactam)和他唑巴坦(Tazobactam)，结构如下所示：
Figure BDA0001247341980000011
Figure BDA0001247341980000021
该三种β-内酰胺酶抑制剂为青霉素结构类似物、不可逆的“自杀性酶抑制剂”，维持作用时间均较短。克拉维酸其主要酶谱是针对部分A类β-内酰胺酶(CTX-M，TEM-1，SHV-1)，而对于新产生的A类β-内酰胺酶(KPC)、B类金属酶(IMP，NDM-1，VIM)、C类(AmpC)和D类(OXA)等引发的耐药联用效果均不佳。舒巴坦和他唑巴坦主要改善了对于部分C类(AmpC)、D类(OXA)等酶的抑制作用，但是对于新产生的A类β-内酰胺酶(KPC)和B类金属酶(IMP，NDM-1，VIM)依然没有很好的抑制活性。
阿维巴坦(Avibactam)属于二氮杂双环辛酮化合物，具有长效的酶抑制作用，在2015年与头孢他啶联用在美国上市，但仅对丝氨酸活性位点的A、C、D类碳青霉烯酶有抑制作用，对B类金属β-内酰胺酶无效。MK-7655与阿维巴坦同属于二氮杂双环辛酮化合物，目前与亚胺培南和西司他汀联用处于临床Ⅲ期，与阿维巴坦类似，其抗酶谱与已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比，有了扩宽，但同样对产B类金属酶的菌株没有表现出良好的药效。阿维巴坦(Avibactam,AVI)、MK-7655的结构如下所示：
Figure BDA0001247341980000022
然而阿维巴坦和MK-7655在临床上的T1/2较短，不能与抗生素的半衰期有效吻合，限制了其在临床上应用。因此，筛选到T1/2更长，清除率更低，抗菌谱更广的酶抑制剂成为新的研究热点。山东轩竹医药科技有限公司自主研发的二氮杂双环辛酮类化合物(PCT/CN/2016/095837)具有较好的β-内酰胺酶抑制活性，且具有一定的抗菌作用，同时，其具有良好的药代动力学性质。因此，利用新型的β-内酰胺酶抑制剂和现有的碳青霉烯类抗生素联用，解决细菌耐药性问题，具有非常迫切及现实的临床需求。
发明内容
本发明解决的技术问题之一，是解决由β-内酰胺酶引起的细菌耐药性问题，尤其是B类金属β-内酰胺酶引起的细菌耐药性问题。本申请提供一种二氮杂双环辛酮化合物与碳青霉烯类抗生素的组合物，其可用于治疗和/或预防细菌感染性疾病。
在一个方面，本申请提供了一种组合物，其包含化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，和至少一种碳青霉烯类抗生素，其中，所述化合物(a)具有式(I)所示的结构，
Figure BDA0001247341980000031
其中，
R1选自-SO3M，-OSO3M，-SO2NH2，-PO3M，-OPO3M，-CH2CO2M，-CF2CO2M或-CF3；
M选自H或药学可接受的阳离子；
环A选自任选被取代基取代的5-15元桥环基，5-15元螺环基，5-15元桥杂环基或5-15元螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基；
R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基，6-8元芳基，6-15元稠芳基，4-15元稠环基，5-15元桥环基，5-15元螺环基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-6烷基，5-8元杂芳基，5-15元稠杂芳基，4-15元稠杂环基，5-15元桥杂环基或5-15元螺杂环基。
在某些实施方案中，所述化合物(a)具有式(II)所示的结构，
Figure BDA0001247341980000032
其中，R1、R2、环A的定义如上所述。
在某些实施方案中，所述化合物(a)具有式(III)所示的结构，
Figure BDA0001247341980000041
其中，
环A选自任选被取代基取代的5-15元螺环基，5-15元含氮桥杂环基或5-15元含氮螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或C1-6烷基羰基；
R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基，5-10元稠环基，5-10元桥环基，5-10元螺环基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-6烷基，5-10元稠杂环基，5-10元桥杂环基或5-10元螺杂环基；
M选自H，钠离子，钾离子，钙离子，镁离子，锌离子，铵根离子或四(C1-6烷基)季铵离子。
在某些实施方案中，所述化合物(a)中，
环A选自任选被取代基取代的7-9元螺环基，7-9元含氮桥杂环基或7-9元含氮螺杂环基，所述取代基选自卤素，氨基，羧基，羟基，氰基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基羰基，卤代C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氧基，C1-4烷基酰氨基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-4烷基，3-8元杂环基，3-8元杂环基-C1-4烷基，5-9元稠杂环基，6-9元桥杂环基或6-9元螺杂环基；
M选自H，钠离子，钾离子，锌离子，镁离子，钙离子或四丁基铵离子。
在某些实施方案中，所述环A通过环碳原子与化合物(a)酰胺基团的氮原子相连接。
在某些实施方案中，所述化合物(a)中，
环A选自任选被取代基取代的2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基，2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯基，3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基，5-氮杂螺[2.4]庚烷基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[3.5]壬烷基，7-氮杂螺[3.5]壬烷基，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基，2-氮杂螺[3.4]辛烷基，6-氮杂螺[3.4]辛烷基，2-氮杂螺[4.4]壬烷基，2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷基，6-氮杂螺[3.4]辛-7-烯基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-7-烯基，2-氮杂螺[4.4]壬-7-烯基，或螺[3.3]庚烷基，所述取代基选自氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基，环丁基甲基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基或吗啉基。
在某些实施方案中，所述化合物(a)中，
环A选自任选被取代基取代的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[3.5]壬烷基，7-氮杂螺[3.5]壬烷基或螺[3.3]庚烷基；
R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基，环丁基甲基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；
在某些实施方案中，R2选自氢原子，氨基，甲基，乙基，丁基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基或环丙基甲基。
在某些实施方案中，M选自H，钠离子，钾离子，锌离子或四丁基铵离子。
在某些实施方案中，所述化合物(a)中，
环A选自任选被取代基取代的7元含氮螺杂环基，所述取代基选自氟原子，氯原子，溴原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基，环丁基甲基，环戊基，，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基或吗啉基。
在某些实施方案中，所述环A通过环碳原子与化合物(a)酰胺基团的氮原子相连接。
在某些实施方案中，所述化合物(a)中，
环A选自任选被取代基取代的2-氮杂螺[3.3]庚烷基，所述取代基选自氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基或丙基；
R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环丁基甲基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基。
在某些实施方案中，R2选自氢原子，氨基，甲基，乙基，丁基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基或环丙基甲基。
在某些实施方案中，M选自H，钠离子，钾离子。
在某些实施方案中，所述化合物(a)具有式(IV)所示的结构：，
Figure BDA0001247341980000061
其中，R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基，环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基，环丁基甲基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；
M选自H，钠离子，钾离子，锌离子或四丁基铵离子。
在某些实施方案中，R2选自氢原子，氨基，甲基，乙基，丁基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基或环丙基甲基；
在某些实施方案中，M选自H，钠离子，钾离子。
以上任意实施方案中任一不同取代基之间可以相互组合形成新的实施方案，所形成新的实施方案均包含在本发明范围之内。
在某些实施方案中，所述化合物(a)选自下述化合物1至化合物15-2中的任一种：
Figure BDA0001247341980000071
Figure BDA0001247341980000081
Figure BDA0001247341980000091
在某些实施方案中，所述化合物(a)选自
Figure BDA0001247341980000092
Figure BDA0001247341980000093
在某些实施方案中，所述碳青霉烯类抗生素选自下列中的一种或多种：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南或头茂培南。
在某些实施方案中，所述碳青霉烯类抗生素为美罗培南或百纳培南。
在某些实施方案中，所述碳青霉烯抗生素的衍生物选自抗生素的酯、药学上可接受的盐、其立体异构体、其前药、其水合物、其溶剂化合物、复合物、代谢物等。
在某些实施方案中，所述组合物中，化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体和所述碳青霉烯类抗生素或其衍生物以预防和/或治疗有效量或以单位剂量存在。
在某些实施方案中，所述的化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体和碳青霉烯类抗生素的重量比为：0.5～50:0.5～50，例如0.5～10:0.5～50、10～20:0.5～50、20～30:0.5～50、30～40:0.5～50、40～50:0.5～50、0.5～50:0.5～10、0.5～50:10～20、0.5～50:20～30、0.5～50:30～40、0.5～50:40～50、0.5～10:0.5～10、10～20:10～20、0.5～20:0.5～20、20～30:20～30、30～40:30～40、40～50:40～50、1～10:1～10、1～10:1～20、1～20:1～10、1:0.5～50、1:1～32、1:0.5～16、1:1～20、0.5～20:1或0.5～16:1；例如0.5:0.5、0.5:1、0.5:1.5、0.5:2、0.5:2.5、0.5:3、0.5:3.5、0.5:4、0.5:4.5、0.5:5、0.5:5.5、0.5:6、0.5:6.5、0.5:7、0.5:7.5、0.5:8、0.5:8.5、0.5:9、0.5:9.5、0.5:10、0.5:10.5、0.5:11、0.5:11.5、0.5:12、0.5:12.5、0.5:13、0.5:13.5、0.5:14、0.5:14.5、0.5:15、0.5:15.5、0.5:16、0.5:16.5、0.5:17、0.5:17.5、0.5:18、0.5:18.5、0.5:19、0.5:19.5、0.5:20、0.5:20.5、0.5:21、0.5:21.5、0.5:22、0.5:22.5、0.5:23、0.5:23.5、0.5:24、0.5:24.5、0.5:25、0.5:25.5、0.5:26、0.5:26.5、0.5:27、0.5:27.5、0.5:28、0.5:28.5、0.5:29、0.5:29.5、0.5:30、0.5:30.5、0.5:31、0.5:31.5、0.5:32、0.5:32.5、0.5:33、0.5:33.5、0.5:34、0.5:34.5、0.5:35、0.5:35.5、0.5:36、0.5:36.5、0.5:37、0.5:37.5、0.5:38、0.5:38.5、0.5:39、0.5:39.5、0.5:40、0.5:40.5、0.5:41、0.5:41.5、0.5:42、0.5:42.5、0.5:43、0.5:43.5、0.5:44、0.5:44.5、0.5:45、0.5:45.5、0.5:46、0.5:46.5、0.5:47、0.5:47.5、0.5:48、0.5:48.5、0.5:49、0.5:50、1:0.5、1.5:0.5、2:0.5、2.5:0.5、3:0.5、3.5:0.5、4:0.5、4.5:0.5、5:0.5、5.5:0.5、6:0.5、6.5:0.5、7:0.5、7.5:0.5、8:0.5、8.5:0.5、9:0.5、9.5:0.5、10:0.5、10.5:0.5、11:0.5、11.5:0.5、12:0.5、12.5:0.5、13:0.5、13.5:0.5、14:0.5、14.5:0.5、15:0.5、15.5:0.5、16:0.5、16.5:0.5、17:0.5、17.5:0.5、18:0.5、18.5:0.5、19:0.5、19.5:0.5、20:0.5、20.5:0.5、21:0.5、21.5:0.5、22:0.5、22.5:0.5、23:0.5、23.5:0.5、24:0.5、24.5:0.5、25:0.5、25.5:0.5、26:0.5、26.5:0.5、27:0.5、27.5:0.5、28:0.5、28.5:0.5、29:0.5、29.5:0.5、30:0.5、30.5:0.5、31:0.5、31.5:0.5、32:0.5、32.5:0.5、33:0.5、33.5:0.5、34:0.5、34.5:0.5、35:0.5、35.5:0.5、36:0.5、36.5:0.5、37:0.5、37.5:0.5、38:0.5、38.5:0.5、39:0.5、39.5:0.5、40:0.5、40.5:0.5、41:0.5、41.5:0.5、42:0.5、42.5:0.5、43:0.5、43.5:0.5、44:0.5、44.5:0.5、45:0.5、45.5:0.5、46:0.5、46.5:0.5、47:0.5、47.5:0.5、48:0.5、48.5:0.5、49:0.5、49.5:0.5或50:0.5。
在某些实施方案中，每1克碳青霉烯类抗生素，化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体以0.02g～50g的量存在，例如(0.02g～0.1g、0.1g～10g、0.125g～8g、0.25g～4g、0.5g～2g、1g～2g、1g～10g、10g～20g、20g～30g、30g～40g、或40g～50g，例如0.02g、0.03g、0.04g、0.05g、0.06g、0.07g、0.08g、0.09g、0.1g、0.11g、0.12g、0.13g、0.14g、0.15g、0.16g、0.17g、0.18g、0.19g、0.2g、0.21g、0.22g、0.23g、0.24g、0.25g、0.26g、0.27g、0.28g、0.29g、0.3g、0.31g、0.32g、0.33g、0.34g、0.35g、0.36g、0.37g、0.38g、0.39g、0.4g、0.41g、0.42g、0.43g、0.44g、0.45g、0.46g、0.47g、0.48g、0.49g、0.5g、0.51g、0.52g、0.53g、0.54g、0.55g、0.56g、0.57g、0.58g、0.59g、0.6g、0.61g、0.62g、0.63g、0.64g、0.65g、0.66g、0.67g、0.68g、0.69g、0.7g、0.71g、0.72g、0.73g、0.74g、0.75g、0.76g、0.77g、0.78g、0.79g、0.8g、0.81g、0.82g、0.83g、0.84g、0.85g、0.86g、0.87g、0.88g、0.89g、0.9g、0.91g、0.92g、0.93g、0.94g、0.95g、0.96g、0.97g、0.98g、0.99g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、19g、20g、21g、22g、23g、24g、25g、26g、27g、28g、29g、30g、31g、32g、33g、34g、35g、36g、37g、38g、39g、40g、41g、42g、43g、44g、45g、46g、47g、48g、49g或50g)的量存在。在某些实施方案中，所述组合物包含：
(1)约0.5g化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及约2g碳青霉烯类抗生素(例如美罗培南或百纳培南)；或者，
(2)约1g化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及约2g碳青霉烯类抗生素(例如美罗培南或百纳培南)；或者，
(3)约2g式化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及约2g碳青霉烯类抗生素(例如美罗培南或百纳培南)；或者，
(4)约0.25g化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及约1g碳青霉烯类抗生素(例如美罗培南或百纳培南)；或者，
(5)约0.5g化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及约1g碳青霉烯类抗生素(例如美罗培南或百纳培南)；或者，
(6)约1g式化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及约1g碳青霉烯类抗生素(例如美罗培南或百纳培南)；或者，
(7)约0.125g化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及约0.5g碳青霉烯类抗生素(例如美罗培南或百纳培南)；或者，
(8)约0.25g化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及约0.5g碳青霉烯类抗生素(例如美罗培南或百纳培南)；或者，
(9)约0.5g式化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及约0.5g碳青霉烯类抗生素(例如美罗培南或百纳培南)。
任选地，所述组合物还包括一种或多种治疗活性剂，所述治疗活性剂选自抗细菌剂、β-内酰胺酶抑制剂、抗厌氧菌剂、抗真菌剂、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增殖化合物。
在某些实施方案中，所述抗细菌剂选自妥布霉素、左氧氟沙星、万古霉素、利奈唑胺、替加环素或替吉环素。
在某些实施方案中，所述β-内酰胺酶抑制剂选自克拉维酸、他唑巴坦或舒巴坦。
在某些实施方案中，所述抗厌氧菌剂选自甲硝唑；所述抗真菌剂选自粘菌素。
在某些实施方案中，所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体、所述的碳青霉烯类抗生素或其衍生物和任选的治疗活性剂分开存在于所述组合物中，例如存在于不同的制剂中。某些实施方案中，所述的不同制剂具有相同或不相同的剂型，所述的剂型选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂或栓剂。在某些实施方案中，所述不同的制剂各自包含一种活性成分，例如，所述组合物包含第一制剂和第二制剂，所述第一制剂的活性成分为所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，所述第二制剂的活性成分为所述碳青霉烯类抗生素或其衍生物。例如，所述组合物包含第一制剂、第二制剂和第三组制剂，所述第一制剂的活性成分为所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，所述第二制剂的活性成分为所述碳青霉烯类抗生素或其衍生物，所述第三制剂的活性成分为所述治疗活性剂。在某些实施方案中，所述制剂可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要预防和/或治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述制剂为口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。所述口服制剂还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时，所述制剂可以为注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。对于注射剂，可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述制剂中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时，所述制剂可以为栓剂等。用于经肺给药时，所述制剂可以为吸入剂或喷雾剂等。在本申请中，优选的给药方式为静脉给药、肌肉给药或口服给药。在某些实施方案中，所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体、所述的碳青霉烯类抗生素或其衍生物和任选的治疗活性剂同时或相继给药。
在某些实施方案中，所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体和所述碳青霉烯类抗生素或其衍生物以复方制剂的形式存在于所述组合物中。在某些实施方案中，所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体与所述治疗活性剂以复方制剂的形式存在于所述组合物中。在某些实施方案中，所述碳青霉烯类抗生素或其衍生物与所述治疗活性剂以复方制剂的形式存在于所述组合物中。在某些实施方案中，所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体、所述碳青霉烯类抗生素或其衍生物与所述治疗活性剂以复方制剂的的形式存在于所述组合物中。
在某些实施方案中，所述复方制剂被制成药学上可接受的任一剂型，例如散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂或栓剂，例如散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂、软膏剂、含漱剂或栓剂。
在某些实施方案中，所述复方制剂可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要预防和/或治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物组合物还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。当制成注射剂时，所述药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述药物组合物中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。在本申请中，优选的给药方式为静脉给药、肌肉给药或口服给药。
在某些实施方案中，所述药盒还包括一种或多种药用载体。
在一个方面，本申请涉及如上定义的化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体和碳青霉烯类抗生素或其衍生物在制备预防和/或治疗受试者中由细菌引起的感染性疾病的组合物中的用途。
在某些实施方案中，所述细菌具有由β-内酰胺酶引起的耐药性。
在某些实施方案中，所述β-内酰胺酶选自：A类β-内酰胺酶、B类金属β-内酰胺酶、C类β-内酰胺酶和D类β-内酰胺酶中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述β-内酰胺酶为B类金属β-内酰胺酶。
在某些实施方案中，所述β-内酰胺酶选自：CTX-M、TEM、SHV、KPC、NDM、IMP、VIM、AmpC、OXA和超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述细菌选自革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌。
在某些实施方案中，所述细菌为革兰氏阴性菌。
在某些实施方案中，所述革兰氏阳性菌选自：金黄葡萄球菌、表皮葡萄球菌、无乳链球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌和艰难梭菌中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述革兰氏阴性菌选自：枸橼酸杆菌属、弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、普通变形杆菌、沙门氏菌、粘质沙雷氏菌、志贺式杆菌、铜绿假单胞菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟氏菌、不动杆菌属、伯克氏菌属、弯曲杆菌、幽门螺杆菌、霍乱弧菌、克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、鸟复合分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、肺炎嗜衣原体、沙眼衣原体、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、β-溶血性链球菌、鲍曼不动杆菌、绿脓假单胞菌、脆弱拟杆菌、蜡样芽孢杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、霍氏肠杆菌和产酸克雷伯菌中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述由细菌引起的感染性疾病选自：上呼吸道感染、下呼吸道感染、复杂性尿道感染和其他尿道感染、中枢神经系统感染、耳部感染、胸膜肺和支气管感染、肺结核、并发或非并发的尿道感染、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、败血症、菌血症、CNS感染、皮肤或软组织感染、GI感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染、肉芽肿感染、并发或非并发的皮肤和皮肤结构感染、导管感染、咽炎、窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管炎、脓胸、肺炎、社区获得性细菌性肺炎、医院获得性肺炎、医院获得性细菌性肺炎、呼吸器相关性肺炎、糖尿病足感染、万古霉素抗性肠球菌感染、膀胱炎和肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、复杂性腹腔内感染和其他腹膜内感染、透析相关性腹膜炎、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎、输注相关败血症、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、尿道炎、阴道炎、子宫颈炎、牙龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎、囊性纤维化患者中的感染或热性嗜中性粒细胞减少患者的感染中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述受试者为哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；其中，特别优选的受试者为人。
在一个方面，提供用于治疗和/或预防受试者中的细菌引起的感染的方法，包括给受试者施用预防和/或治疗有效量的如上定义的化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，和至少一种碳青霉烯类抗生素或其衍生物。
在某些实施方案中，所述细菌具有由β-内酰胺酶引起的耐药性。
在某些实施方案中，所述β-内酰胺酶选自：A类β-内酰胺酶、B类金属β-内酰胺酶、C类β-内酰胺酶、D类β-内酰胺酶中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述β-内酰胺酶为B类金属β-内酰胺酶。
在某些实施方案中，所述β-内酰胺酶选自：CTX-M、TEM、SHV、KPC、NDM、IMP、VIM、AmpC、OXA和超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述细菌选自革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌。
在某些实施方案中，所述细菌为革兰氏阴性菌。
在某些实施方案中，所述革兰氏阳性菌选自：金黄葡萄球菌、表皮葡萄球菌、无乳链球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌和艰难梭菌中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述革兰氏阴性菌选自：枸橼酸杆菌属、弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、普通变形杆菌、沙门氏菌、粘质沙雷氏菌、志贺式杆菌、铜绿假单胞菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟氏菌、不动杆菌属、伯克氏菌属、弯曲杆菌、幽门螺杆菌、霍乱弧菌、克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、鸟复合分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、肺炎嗜衣原体、沙眼衣原体、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、β-溶血性链球菌、鲍曼不动杆菌、绿脓假单胞菌、脆弱拟杆菌、蜡样芽孢杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、霍氏肠杆菌和产酸克雷伯菌中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述由细菌引起的感染性疾病选自：上呼吸道感染、下呼吸道感染、复杂性尿道感染和其他尿道感染、中枢神经系统感染、耳部感染、胸膜肺和支气管感染、肺结核、并发或非并发的尿道感染、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、败血症、菌血症、CNS感染、皮肤或软组织感染、GI感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染、肉芽肿感染、并发或非并发的皮肤和皮肤结构感染、导管感染、咽炎、窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管炎、脓胸、肺炎、社区获得性细菌性肺炎、医院获得性肺炎、医院获得性细菌性肺炎、呼吸器相关性肺炎、糖尿病足感染、万古霉素抗性肠球菌感染、膀胱炎和肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、复杂性腹腔内感染和其他腹膜内感染、透析相关性腹膜炎、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎、输注相关败血症、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、尿道炎、阴道炎、子宫颈炎、牙龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎、囊性纤维化患者中的感染或热性嗜中性粒细胞减少患者的感染中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述化合物(a)选自
Figure BDA0001247341980000151
Figure BDA0001247341980000161
在某些实施方案中，所述的用于治疗和/或预防个体中的细菌感染的方法中，所述的所述碳青霉烯类抗生素选自下列中的一种或多种：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、头茂培南。
在某些实施方案中，所述碳青霉烯类抗生素选自美罗培南或百纳培南。
在某些实施方案中，所述碳青霉烯类抗生素的衍生物选自抗生素的酯、药学上可接受的盐、其立体异构体、其前药、其溶剂化合物、复合物或代谢物等。
在某些实施方案中，给受试者施用的所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体与碳青霉烯类抗生素或其衍生物的重量比为：0.5～50:0.5～50，例如0.5～10:0.5～50、10～20:0.5～50、20～30:0.5～50、30～40:0.5～50、40～50:0.5～50、0.5～50:0.5～10、0.5～50:10～20、0.5～50:20～30、0.5～50:30～40、0.5～50:40～50、0.5～10:0.5～10、10～20:10～20、0.5～20:0.5～20、20～30:20～30、30～40:30～40、40～50:40～50、1～10:1～10、1～10:1～20、1～20:1～10、1:0.5～50、1:1～32、1:0.5～16、1:1～20、0.5～20:1或0.5～16:1；例如0.5:0.5、0.5:1、0.5:1.5、0.5:2、0.5:2.5、0.5:3、0.5:3.5、0.5:4、0.5:4.5、0.5:5、0.5:5.5、0.5:6、0.5:6.5、0.5:7、0.5:7.5、0.5:8、0.5:8.5、0.5:9、0.5:9.5、0.5:10、0.5:10.5、0.5:11、0.5:11.5、0.5:12、0.5:12.5、0.5:13、0.5:13.5、0.5:14、0.5:14.5、0.5:15、0.5:15.5、0.5:16、0.5:16.5、0.5:17、0.5:17.5、0.5:18、0.5:18.5、0.5:19、0.5:19.5、0.5:20、0.5:20.5、0.5:21、0.5:21.5、0.5:22、0.5:22.5、0.5:23、0.5:23.5、0.5:24、0.5:24.5、0.5:25、0.5:25.5、0.5:26、0.5:26.5、0.5:27、0.5:27.5、0.5:28、0.5:28.5、0.5:29、0.5:29.5、0.5:30、0.5:30.5、0.5:31、0.5:31.5、0.5:32、0.5:32.5、0.5:33、0.5:33.5、0.5:34、0.5:34.5、0.5:35、0.5:35.5、0.5:36、0.5:36.5、0.5:37、0.5:37.5、0.5:38、0.5:38.5、0.5:39、0.5:39.5、0.5:40、0.5:40.5、0.5:41、0.5:41.5、0.5:42、0.5:42.5、0.5:43、0.5:43.5、0.5:44、0.5:44.5、0.5:45、0.5:45.5、0.5:46、0.5:46.5、0.5:47、0.5:47.5、0.5:48、0.5:48.5、0.5:49、0.5:50、1:0.5、1.5:0.5、2:0.5、2.5:0.5、3:0.5、3.5:0.5、4:0.5、4.5:0.5、5:0.5、5.5:0.5、6:0.5、6.5:0.5、7:0.5、7.5:0.5、8:0.5、8.5:0.5、9:0.5、9.5:0.5、10:0.5、10.5:0.5、11:0.5、11.5:0.5、12:0.5、12.5:0.5、13:0.5、13.5:0.5、14:0.5、14.5:0.5、15:0.5、15.5:0.5、16:0.5、16.5:0.5、17:0.5、17.5:0.5、18:0.5、18.5:0.5、19:0.5、19.5:0.5、20:0.5、20.5:0.5、21:0.5、21.5:0.5、22:0.5、22.5:0.5、23:0.5、23.5:0.5、24:0.5、24.5:0.5、25:0.5、25.5:0.5、26:0.5、26.5:0.5、27:0.5、27.5:0.5、28:0.5、28.5:0.5、29:0.5、29.5:0.5、30:0.5、30.5:0.5、31:0.5、31.5:0.5、32:0.5、32.5:0.5、33:0.5、33.5:0.5、34:0.5、34.5:0.5、35:0.5、35.5:0.5、36:0.5、36.5:0.5、37:0.5、37.5:0.5、38:0.5、38.5:0.5、39:0.5、39.5:0.5、40:0.5、40.5:0.5、41:0.5、41.5:0.5、42:0.5、42.5:0.5、43:0.5、43.5:0.5、44:0.5、44.5:0.5、45:0.5、45.5:0.5、46:0.5、46.5:0.5、47:0.5、47.5:0.5、48:0.5、48.5:0.5、49:0.5、49.5:0.5或50:0.5。
在某些实施方案中，所述方法包括：每施用1克碳青霉烯，类抗生素或其衍生物，将化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体以0.02g～50g(例如0.02g～0.1g、0.1g～10g、0.125g～8g、0.25g～4g、0.5g～2g、1g～2g、1g～10g、10g～20g、20g～30g、30g～40g、或40g～50g，例如0.02g、0.03g、0.04g、0.05g、0.06g、0.07g、0.08g、0.09g、0.1g、0.11g、0.12g、0.13g、0.14g、0.15g、0.16g、0.17g、0.18g、0.19g、0.2g、0.21g、0.22g、0.23g、0.24g、0.25g、0.26g、0.27g、0.28g、0.29g、0.3g、0.31g、0.32g、0.33g、0.34g、0.35g、0.36g、0.37g、0.38g、0.39g、0.4g、0.41g、0.42g、0.43g、0.44g、0.45g、0.46g、0.47g、0.48g、0.49g、0.5g、0.51g、0.52g、0.53g、0.54g、0.55g、0.56g、0.57g、0.58g、0.59g、0.6g、0.61g、0.62g、0.63g、0.64g、0.65g、0.66g、0.67g、0.68g、0.69g、0.7g、0.71g、0.72g、0.73g、0.74g、0.75g、0.76g、0.77g、0.78g、0.79g、0.8g、0.81g、0.82g、0.83g、0.84g、0.85g、0.86g、0.87g、0.88g、0.89g、0.9g、0.91g、0.92g、0.93g、0.94g、0.95g、0.96g、0.97g、0.98g、0.99g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、19g、20g、21g、22g、23g、24g、25g、26g、27g、28g、29g、30g、31g、32g、33g、34g、35g、36g、37g、38g、39g、40g、41g、42g、43g、44g、45g、46g、47g、48g、49g或50g)的量施用至受试者。在某些实施方案中，所述组合物包含：
(1)约0.5g化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及约2g碳青霉烯类抗生素(例如美罗培南或百纳培南)；或者，
(2)约1g化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及约2g碳青霉烯类抗生素(例如美罗培南或百纳培南)；或者，
(3)约2g式化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及约2g碳青霉烯类抗生素(例如美罗培南或百纳培南)；或者，
(4)约0.25g化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及约1g碳青霉烯类抗生素(例如美罗培南或百纳培南)；或者，
(5)约0.5g化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及约1g碳青霉烯类抗生素(例如美罗培南或百纳培南)；或者，
(6)约1g式化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及约1g碳青霉烯类抗生素(例如美罗培南或百纳培南)；或者，
(7)约0.125g化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及约0.5g碳青霉烯类抗生素(例如美罗培南或百纳培南)；或者，
(8)约0.25g化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及约0.5g碳青霉烯类抗生素(例如美罗培南或百纳培南)；或者，
(9)约0.5g式化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，以及约0.5g碳青霉烯类抗生素(例如美罗培南或百纳培南)。任选地，所述方法还包括给受试者施用一种或多种治疗活性剂，所述治疗活性剂选自抗细菌剂、β-内酰胺酶抑制剂、抗厌氧菌剂、抗真菌剂、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增殖化合物。
在某些实施方案中，所述抗细菌剂选自妥布霉素、左氧氟沙星、万古霉素、利奈唑胺、替加环素或替吉环素中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述β-内酰胺酶抑制剂选自克拉维酸、他唑巴坦或舒巴坦中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述抗厌氧菌剂选自甲硝唑，所述抗真菌剂选自粘菌素。
在某些实施方案中，所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体、所述碳青霉烯类抗生素或其衍生物和任选的治疗活性剂同时或相继地被施用于受试者，例如，可以在施用所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体之前、同时或之后，施用治疗活性剂。例如，可以在施用所述碳青霉烯类抗生素或其衍生物之前、同时或之后，施用治疗活性剂。
在某些实施方案中，所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体和所述碳青霉烯类抗生素或其衍生物以复方制剂的形式被同时施用于受试者。在某些实施方案中，所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体与治疗活性剂以复方制剂的形式被同时施用于受试者。在某些实施方案中，所述碳青霉烯类抗生素或其衍生物与治疗活性剂以复方制剂的形式被同时施用于受试者。在某些实施方案中，所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体、所述碳青霉烯类抗生素或其衍生物与治疗活性剂以复方制剂的形式被同时施用于受试者。
在某些实施方案中，所述药物组合物被制成药学上可接受的任一剂型，例如散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂或栓剂，例如散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂、软膏剂、含漱剂或栓剂。在某些实施方案中，一种或多种药用载体与所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体被共同施用于受试者。
在某些实施方案中，所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体、所述碳青霉烯类抗生素或其衍生物和任选的治疗活性剂在使用之前存在于不同的制剂中，例如存在于各自的单组份制剂中。在某些实施方案中，所述不同的制剂具有相同或不同的剂型(例如散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂或栓剂)。在某些实施方案中，所述不同的制剂各自包含一种活性成分。例如，所述方法包括将第一制剂和第二制剂施用于受试者，所述第一制剂的活性成分为所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，所述第二制剂的活性成分为所述碳青霉烯类抗生素或其衍生物。例如，所述方法包括将第一制剂、第二制剂和第三组制剂施用于受试者，所述第一制剂的活性成分为所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，所述第二制剂的活性成分为所述碳青霉烯类抗生素或其衍生物，所述第三制剂的活性成分为治疗活性剂。
在某些实施方案中，所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体通过静脉给药，肌肉给药或口服给药被施用于受试者。在某些实施方案中，所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体按照每天给药1、2、3或4次的方式被施用于受试者。
在某些实施方案中，所述碳青霉烯类抗生素或其衍生物通过静脉给药，肌肉给药或口服给药被施用于受试者。在某些实施方案中，所述碳青霉烯类抗生素或其衍生物按照每天给药1、2、3或4次的方式被施用于受试者。
在某些实施方案中，所述治疗活性剂通过静脉给药，肌肉给药或口服给药被施用于受试者。在某些实施方案中，所述治疗活性剂按照每天给药1、2、3或4次的方式被施用于受试者。
在某些实施方案中，所述受试者为哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；其中，特别优选的受试者为人。
在另一个方面，本申请还涉及所述化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体的制备方法，其包括以下制备步骤：
步骤(1)，中间体1的制备
Figure BDA0001247341980000201
将原料1和原料2溶于有机溶剂中，优选极性有机溶剂，加入有机碱、羧基活化试剂和缩水剂，或者加入有机碱和多肽缩合剂，在氮气保护下，10-80℃反应数小时，优选25℃，优选反应12-20h，反应结束后，经纯化处理得中间体1。
步骤(2):化合物a的制备
Figure BDA0001247341980000202
将中间体1溶于有机溶剂和/或水的混合溶剂中，加入有机碱、SO3·M络合物(如三氧化硫三甲胺络合物)和钯炭，氢气环境下，室温反应数小时，优选反应1-20h，反应结束后，再加入有机酸和/或有机酸盐进行酸化，室温反应数小时，反应结束后，纯化处理得化合物(a)。
所述的有机溶剂选自下列中的一种或多种：卤代烃类，选自二氯甲烷、三氯甲烷等；酰胺类溶剂，选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；醇类溶剂，选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇和丙三醇等；酮类溶剂，选自丙酮、甲基丁基酮和甲基异丁基酮等；酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和乙酸丙酯等。
所述的有机碱选自下列中的一种或多种：有机胺类碱，如二甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、异丙胺、己二胺等；醇的碱金属盐类选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾等。
所述的羧基活化试剂选自：1-羟基苯并三氮唑(HOBt)；1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)。
所述的缩水剂选自：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)；N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)。
多肽缩合剂选自:5.O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)；2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。
所述制备方法中，Bn为苄基，环A、R1、R2、M的定义如前文所定义。
发明详述
在本申请的权利要求书和说明书中，化合物都是依据化学结构而命名的，如果表示同一化合物时化合物的命名与化学结构不符，以化合物结构式或化学反应式为准。
本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好的理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的的定义和解释为准。
本发明所述“卤代”是指被“卤素原子”取代，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“卤代C1-6烷基”指一个或多个“卤素原子”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素原子”和“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“卤代C1-4烷基”指卤代C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“羟基C1-6烷基”指一个或多个“羟基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“羟基C1-4烷基”指羟基C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“氨基C1-6烷基”指一个或多个“氨基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“氨基C1-4烷基”指氨基C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有至少一个双键且碳原子数为2-6的直链、支链或环状的烯基，包括例如“C2-4烯基”等。其实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基等。
本发明所述的“C2-6炔基”是指含有至少一个三键且碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，包括例如“C2-4炔基”等。其实例包括但不限于：乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基等。
本发明所述的“四(C1-6烷基)季铵离子”是指多个相同或不同的“C1-6烷基”取代“季铵离子(H4N+)”上四个氢原子所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，卤代C1-6烷基羰基，卤代C1-6烷基羰基C1-6烷基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰氧基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基”是指以C1-6烷基-O-，C1-6烷基-O-C1-6烷基-，卤代C1-6烷基-O-，卤代C1-6烷基-O-C1-6烷基-，C1-6烷基-C(O)-，C1-6烷基-C(O)-O-，C1-6烷基-O-C(O)-，C1-6烷基-C(O)-O-C1-6烷基-，C1-6烷基-NH-，(C1-6烷基)2-N-，C1-6烷基-NH-C1-6烷基-，卤代C1-6烷基-C(O)-，卤代C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基-，C1-6烷基-C(O)-NH-，C1-6烷基-NH-C(O)-，(C1-6烷基)2-NH-C(O)-，C1-6烷基-SO-，C1-6烷基-SO2-NH-，C1-6烷基-SO2-O-，C1-6烷基-SO2-C1-6烷基-，C1-6烷基-SO2-，C1-6烷基-SO2-C1-6烷基-O-方式连接的基团，其中“C1-6烷基，卤代C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基氧基C1-4烷基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，卤代C1-4烷基羰基，卤代C1-4烷基羰基C1-4烷基，C1-4烷基酰氨基，C1-4烷基氨基羰基，二(C1-4烷基)氨基羰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷基磺酰氧基，C1-4烷基磺酰基C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰基C1-4烷氧基”指上述实例中的烷基中含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“药学上可接受的阳离子”可以是元素周期表中的一价或二价金属阳离子，例如Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Zn2+、Fe2+；还可以是铵根离子或含氮有机阳离子，所述的含氮有机金属阳离子包括以下几种：(1)C1-6烷基取代铵根离子的氢所形成的(C1-6烷基)4N+，所述的多个C1-6烷基可以相同也可以不同，其定义如前文所述，优选(C1-4烷基)4N+；(2)含氮有机杂环或杂芳环所形成的有机阳离子，优选3-8元含氮杂环阳离子以及5-6元含氮杂芳环阳离子，例如可以是
Figure BDA0001247341980000231
Figure BDA0001247341980000232
本发明所述的“3-8元环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和的环状烷基，包括例如“3-6元环烷基”、“5-6元环烷基”等。具体实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等。“5-6元环烷基”是指含有5-6个碳原子的饱和的环状烷基。
本发明所述的“6-8元芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等。
本发明所述的“6-15元稠芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有6-15个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团。具体实例包括但不仅限于：萘基、蒽基、菲基等。所述的“6-10元稠芳基”是指6-15元稠芳基中环原子个数为6-10个的具体实例。
本发明所述的“4-15元稠环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有4-15个碳原子的环状结构，包括例如“4-12元稠环基”、“4-11元稠环基”、“5-10元稠环基”、“6-11元稠环基”、“5-9元稠环基”、“7-10元稠环基”、“8-9元稠环基”、“9-10元稠环基”等，任选地，环状结构中的碳原子可以被氧代。其实例包括但不限于：
Figure BDA0001247341980000233
Figure BDA0001247341980000234
等。所述的“4-10元稠环基”是指4-15元稠环基中含有4-10个环原子的具体实例。
本发明所述的“5-15元螺环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个碳原子所形成的、含有5-15个环碳原子的环状结构。任选地，环状结构中的碳原子可以被氧代。“5-15元螺环基”包括例如“4-11元螺环基”、“6-11元螺环基”、“5-10元螺环基”、“7-10元螺环基”、“6-9元螺环基”、“7-9元螺环基”、“7-8元螺环基”、“9-10元螺环基”等。具体实例包括但不仅限于：
Figure BDA0001247341980000241
Figure BDA0001247341980000242
Figure BDA0001247341980000243
等。所述的“5-10元螺环基”是指5-15元螺环基中含有5-10个环原子的具体实例。
本发明所述的“5-15元桥环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻碳原子所形成的、含有5-15个环碳原子的环状结构。任选地，环状结构中的碳原子可以被氧代。“5-15元桥环基”包括例如“5-11元桥环基”、“6-11元桥环基”、“5-10元桥环基”、“7-10元桥环基”、“6-9元桥环基”、“7-9元桥环基”、“7-8元桥环基”、“9-10元桥环基”等。具体实例包括但不仅限于：
Figure BDA0001247341980000244
Figure BDA0001247341980000245
Figure BDA0001247341980000246
等。所述的“5-10元桥环基”是指5-15元桥环基中含有5-10个环原子的具体实例。
本发明所述的“3-8元杂环基”是指至少含有一个杂原子的且环原子数为3-8个的饱和或部分饱和的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“3-8元杂环基”包括例如“3-7元杂环基”、“3-6元杂环基”、“4-7元杂环基”、“4-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“5-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“3-8元含氧杂环基”、“3-6元含氧杂环基”、“5-6元含氧杂环基”、“5-6元饱和含氧杂环基”、“3-8元含氮杂环基”、“5-6元含氮杂环基”、“5-6元饱和含氮杂环基”等，优选为“5-6元杂环基”。具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等。所述的“5-6元杂环基”是指3-8元杂环基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“4-15元稠杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有4-15个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“4-15元稠杂环基”包括例如“4-12元稠杂环基”、“4-10元稠杂环基”、“5-10元稠杂环基”、“5-9元稠杂环基”、“6-11元稠杂环基”、“7-9元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”、“4-15元含氮稠杂环基”、“4-10元含氮稠杂环基”、“5-12元含氮稠杂环基”、“5-10元含氮稠杂环基”、“6-10元含氮稠杂环基”、“7-9元含氮稠杂环基”、等。具体实例包括但不仅限于：吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、1,3-二氢异苯并呋喃基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、色满基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、苯并咪唑烷基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、4H-1,3-苯并噁嗪基等。
本发明所述的“5-15元螺杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的、含有5-15个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的饱和或部分饱和环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-15元螺杂环基”包括例如“5-11元螺杂环基”、“6-11元螺杂环基”、“5-10元螺杂环基”、“6-9元螺杂环基”、“7-9元螺杂环基”、“9-10元螺杂环基”、“7-9元饱和螺杂环基”、“5-15元含氮螺环基”、“5-10元含氮螺杂环基”、“7-11元含氮螺杂环基”、“7-9元含氮螺杂环基”、“7-9元饱和含氮螺杂环基”等。具体实例包括但不仅限于：
Figure BDA0001247341980000251
Figure BDA0001247341980000261
Figure BDA0001247341980000262
等。所述“5-10元螺杂环基”是指5-15元螺杂环基中含有5-10个环原子的具体实例。
本发明所述的“5-15元桥杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的、含有5-15个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的饱和或部分饱和环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-15元桥杂环基”包括例如“5-10元桥杂环基”、“6-11元桥杂环基”、“6-10元桥杂环基”、“6-9元桥杂环基”、“7-10元桥杂环基”、“7-9元桥杂环基”、“7-9元饱和桥杂环基”、“5-15元含氮桥杂环基”、“5-9元含氮桥杂环基”、“7-9元含氮桥杂环基”、“7-8元含氮桥杂环基”、“7-9元饱和含氮桥杂环基”等。具体实例包括但不仅限于：
Figure BDA0001247341980000263
Figure BDA0001247341980000264
Figure BDA0001247341980000265
等。所述“5-10元桥杂环基”是指5-15元桥杂环基中含有5-10个环原子的具体实例。
本发明所述的“5-8元杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元杂芳基”包括例如“5-7元杂芳基”、“5-6元杂芳基”等。具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。本发明所述的“5-15元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有5-15个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-15元稠杂芳基”包括例如“5-10元稠杂芳基”、“7-10元稠杂芳基”、“9-10元稠杂芳基”等。具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪基、吩噻嗪基等。所述“5-10元稠杂芳基”是指5-14元稠杂芳基中含有5-10个环原子的具体实例。
本发明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成C＝O、N＝O、S＝O或SO2的结构。
本发明所述“任选被取代基取代”是指被取代基取代或未被取代基取代。
本发明式(Ⅰ)所示化合物的“药学上可接受的盐”是指式(Ⅰ)化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及式(Ⅰ)化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明通式(Ⅰ)所示化合物的“酯”表示当式(Ⅰ)所示化合物存在羧基时，可与醇发生酯化反应而形成的酯，当式(Ⅰ)所示化合物存在羟基时，可与有机酸、无机酸、有机酸盐等发生酯化反应而形成的酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可发生水解反应生成相应的酸或醇。
本发明化合物的“立体异构”分为构象异构和构型异构，而构型异构还分为顺反异构和旋光异构(对映异构)。构象异构是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“旋光异构体(对映异构体)”，指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。所有化合物(a)的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均为要求保护的范围，均包括在本发明范围中。
本发明所述的“溶剂化合物”是指化合物(如碳青霉烯类抗生素)与水或有机溶剂通过非共价键的相互作用所形成的复合体；所述的有机溶剂包括本领域技术人员所理解的全部种类，例如醇类、醚类、酯类、芳香烃类或脂肪烃类等。
本发明所述的“复合物”是指化合物(如碳青霉烯类抗生素)与另外一种或多种药用辅助分子相互结合组成的具有一定(生理、化学)功能或明显(物化)特性的集合体；如利用药用分子改善化合物的结晶性质、制剂性质等。
本发明所述的“代谢物”指通过化合物(如碳青霉烯类抗生素)在体内代谢过程中所产生的物质，其可能具有比原化合物更高的生物活性，也可能低于原化合物的生物活性，也可能不具有生物活性。
本发明所述的“剂型”指将药物制成适用于临床使用的形式，包括但不限于散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂或栓剂，更优选散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂、软膏剂、含漱剂或栓剂。
本发明所述的“载体”包括但不限于填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、泡腾剂、乳化剂、絮凝剂、反絮凝剂、抑菌剂、增溶剂。
本发明所述的“复方制剂”是指含两种或两种以上主要成分的制剂，换句话说就是指几种不同类别的药物混合而成的制剂。
本发明所述的“β-内酰胺酶”是指能够失活β-内酰胺类抗生素的蛋白质。β-内酰胺酶是可以催化β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环水解的酶。本发明主要涉及的是微生物β-内酰胺酶，可分为“A类”、“B类”、“C类”、“D类”β-内酰胺酶，具体参见Waley,The Chemistry ofβ-lactamase,Page Ed.,Chapman&Hall,London,(1992)198-228中所描述的酶的种类。本发明重点涉及的β-内酰胺酶包括弗氏柠檬酸杆菌产生的C类β-内酰胺酶，脆弱拟杆菌(CcrA)、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、蜡样芽孢杆菌(BcⅡ)或嗜麦芽窄食单胞菌(L1)产生的B类β-内酰胺酶；肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、霍氏肠杆菌、阴沟肠杆菌、产酸克雷伯菌产生的A类β-内酰胺酶；肺炎克雷伯菌或大肠埃希菌产生的D类β-内酰胺酶。
本发明所述的化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体在本发明所述的组合物中，可以作为β-内酰胺酶抑制剂和/或抗生素而发挥治疗效果，与碳青霉烯类抗生素联用具有协同增效作用。当其作为β-内酰胺酶抑制剂时，可以抑制全部或部分β-内酰胺酶，有效增强碳青霉烯类抗生素的药效活性；当其作为抗生素时，与碳青霉烯类抗生素协同增强抗菌活性。本发明化合物所具备的技术效果在不同的菌株上可以同时存在或单独存在。
本发明所述的“β-内酰胺酶抑制剂”是指能够降低或抑制β-内酰胺酶活性的化合物。β-内酰胺酶活性是指A、B、C和/或D类β-内酰胺酶的活性。对于抗微生物应用而言，优选的半数有效抑制浓度在不高于100μg/mL，或者不高于50μg/mL，或者不高于25μg/mL，优选不高于8μg/mL，更优选不高于4μg/mL。
本发明所述的“抗生素”是指降低微生物成活力或者抑制微生物生长或增殖的化合物或组合物，术语“抑制生长或增殖”是指增加至少约2倍的传代时间(即，细菌细胞分裂或种群翻倍所需的时间)。优选的抗生素是能够增加至少约10倍或更多(例如，在总细胞死亡中，至少约100倍或甚至是无限的)传代时间的抗生素。本发明所用的抗生素还包括抗微生物剂、抑菌剂或杀菌剂。适合用于本发明的抗生素的实例包括碳青霉烯类。
本发明所述的“有效量”是指足以获得或至少部分获得期望的效果的量。例如，预防疾病(例如与细菌性感染相关的疾病)有效量是指，足以预防、阻止或延迟疾病(例如与细菌性感染相关的疾病)的发生的量；治疗疾病有效量是指，足以治愈或至少部分阻止患者的疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内，如可以通过临床试验结果、模型动物感染研究和/或体外试验来判断。对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度、患者自己的免疫系统的总体状态、患者的个性特征(例如年龄，体重和性别)、药物的施用方式以及同时施用的其他治疗等等。对于预防性治疗，预防有效量为将有效预防细菌感染的量。
本发明所述的“协同的”或“协同作用”指两种或更多中药剂相互作用使它们的组合效果优于它们各自的效果。
本发明所述的“施用”是指通过任何合适的方法先将组合物或者一种或多种药学活性成分递送至个体，再将组合物或其活性成分或者其他药学活性成分递送至感染部位。施用的方法可根据不同的因素而发生改变，如药物组合物的组分或者药学活性成分或惰性成分的类型/性质、感染的部位、涉及的微生物、感染的严重性、个体的年龄和身体状况等等。根据本发明向个体施用组合物或药学活性成分的方式包括但不限于：口服施用、静脉内施用、局部使用、呼吸道内施用、腹膜内使用、肌肉内施用、直肠内施用、阴道施用、基因枪、皮肤贴剂、滴眼剂或洗口药。在药物组合物包含多种成分(活性或惰性)的情况下，施用此类组合物的方式之一是将所述成分混合，以合适的单位剂型的形式(如片剂、胶囊、溶液、粉末等)，也即复方制剂的形式，然后施用所述的剂型。可选地，还可将所述成分分开(同时或相继的)施用，只要这些成分能达到有效的治疗水平，使得组合物作为整体提供协同和/或期望的效果。
本发明所述的“组合物”是指药物组合产品，其包含两种或两种以上主要成分，如化合物(a)、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化合物或其立体异构体，和所述碳青霉烯类抗生素或其衍生物)，所述两种或两种以上主要成分可以分开存在，例如被分离地包装，以单独的制剂存在，或者也可以相互混合以复方制剂的方式存在。
本申请中所引用的参考文件中的技术方案，均包含在本发明的公开范围内，可以用于解释本发明的内容。
发明的有益效果
与现有技术相比，本申请的组合物具有以下优点中的一个或多个：
(1)本申请的组合物具有优异的抗菌活性，有效降低了碳青霉烯类抗生素的抑菌浓度，对耐碳青霉烯类抗生素的细菌所引起的感染性疾病具有优良的治疗效果。
(2)本申请的组合物能够有效抑制一种或多种β-内酰胺酶活性，能够用于治疗由β-内酰胺酶引起的耐药性疾病，特别是由B类β-内酰胺金属酶(例如脆弱拟杆菌(CcrA)、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌或阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、蜡样芽孢杆菌(BcⅡ)或嗜麦芽窄食单胞菌(L1)等)引起的耐药性的疾病，减少因耐药性细菌引起的感染所导致的更长时间的主要停留、更高的死亡率和更多的治疗费用。
(3)本申请的组合物的各组分在药代动力学和/或药效动力学上具有良好的药学性质，如良好的体内外抗菌效果，更高的暴露量，更好的生物利用度，和/或更长的半衰期等，且各组分的药学性质可以良好地吻合，本申请的组合物具有良好的临床应用价值。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明的教导，可以做出各种修改或改进，而不脱离本发明的基本思想和范围。
化合物的合成制备例1(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸的制备
Figure BDA0001247341980000311
(1)乙基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基-6-(二甲基(氧代)-λ6-硫叶立德)-5-氧代己酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000312
将三甲基碘化亚砜(343.2g,1.56mol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(2300mL)中，分批加入叔丁醇钾(156.9g,1.40mol)，室温下搅拌1小时。分批加入1-叔丁基2-乙基(S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(350g,1.36mol)，加完后室温搅拌2小时，加入水(4000mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3000mL×5)，有机相合并，饱和食盐水(3000mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得淡黄色油状标题化合物(280g,产率59％)。
(2)(S)-1-叔丁基2-乙基5-氧代哌啶-1,2-二羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000313
将乙基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基-6-(二甲基(氧代)-λ6-硫叶立德)-5-氧代己酸酯(280g，801.28mmol)溶解于甲苯(8000mL)中，加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(4.1g,7.95mmol)，氮气保护下80℃反应过夜。真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:5～1:3)纯化得淡黄色油状标题化合物(132g,产率61％)。
(3)(2S,5S)-1-叔丁基2-乙基5-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000321
将(S)-1-叔丁基2-乙基5-氧代哌啶-1,2-二羧酸酯(132g，486.53mmol)溶解于乙醇(1500mL)中，0℃下分批加入硼氢化钠(20.4g,539.25mmol)，加完后0℃反应20分钟，加入饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭，所得溶液加水(3000mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(1000mL×3)，有机相合并，饱和食盐水(1000mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)纯化得无色油状标题化合物(130g,产率98％)。
(4)(2S,5R)-1-叔丁基2-乙基5-(N-(苄氧基)-2-硝基苯基磺酰氨基)哌啶-1,2-二羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000322
将(2S,5S)-1-叔丁基2-乙基5-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯(130g,475.62mmol)、三苯基膦(212g,809.16mmol)和N-(苄氧基)-2-硝基苯基-1-磺酰胺(161.4g,523.5mmol)溶于四氢呋喃(1500mL)中，降温至0℃，氮气保护下滴加偶氮二甲酸二乙酯(149.1g,856.16mmol)，加料完毕后，升至室温搅拌过夜，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化得黄色油状标题化合物(210g,产率78％)。
(5)(2S,5S)-1-叔丁基2-乙基5-((苄氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000323
将(2S,5R)-1-叔丁基2-乙基5-(N-(苄氧基)-2-硝基苯基磺酰氨基)哌啶-1,2-二羧酸酯(210g,372.59mol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(2000mL)中，加入一水合氢氧化锂(31.1g,741.11mmol)和正十二硫醇(149.5g,738.63mmol)，室温反应过夜。加水(4000mL)，用乙酸乙酯萃取(1000mL×3)，有机相合并，饱和食盐水(1000mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化得黄色油状标题化合物(90g,产率64％)。
(6)(2S,5R)-乙基5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000331
将(2S,5S)-1-叔丁基2-乙基5-((苄氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸酯(90g，237.8mmol)溶于二氯甲烷(700mL)，降温至0℃，滴加入三氟乙酸(200mL)。加完后室温反应过夜，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值到10，分液，水相用二氯甲烷萃取(300mL×3)，有机相合并，饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得淡黄色油状标题化合物(70g粗品)。
(7)(2S,5R)-乙基6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000332
将(2S,5R)-乙基5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸酯(70g,251.48mmol)和N,N-二异丙基乙胺(129g,1000mmol)溶解到二氯甲烷(1400mL)中，降温至0℃，分批加入三光气(29.4g,99mmol)，加完后自然升至室温搅拌过夜。所得溶液依次用10％磷酸溶液(400mL×2)、饱和碳酸氢钠溶液(400mL×2)和饱和食盐水洗(400mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:5～1:2)纯化得白色固体状标题化合物(40.8g,产率50％)。
(8)(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸的制备
Figure BDA0001247341980000333
将(2S,5R)-乙基6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯(40.8g,134.06mmol)溶解于四氢呋喃(900mL)中，滴加一水合氢氧化锂(5.5g，131.08mmol)的水溶液(300mL)，加完后室温反应过夜。加入水(200mL)，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，水相收集，用1mol/L盐酸调节pH＝3，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体状标题化合物(25g,产率67％)。
分子式：C13H20N4O6S 分子量：276.29 LC-MS(m/z)：277[M+H]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.55-7.35(m,5H),5.08(d,J＝11.1Hz,1H),4.91(d,J＝11.4Hz,1H),4.14(m,1H),3.35(m,1H),3.11(m,1H),2.90(m,1H),2.28-1.98(m,3H),1.75-1.56(m,1H).
制备例2叔丁基6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000341
将叔丁基6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(4.22g,20mmol)加入到甲醇(30mL)中，氮气保护下降温至0℃，加入硼氢化钠(1.52g,40mmol)，加料完毕后，升温至25℃搅拌1小时，LC-MS检测反应完全，加水(1mL)淬灭反应，减压蒸除溶剂，加水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，有机相用盐酸(1mol/L,50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得白色标题化合物(4.0g,产率93.7％)。
制备例3叔丁基6-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000342
氮气保护下，将叔丁基6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(4.0g,18.8mmol)、邻苯二甲酰亚胺(3.86g,26.2mmol)和三苯基膦(5.92g,22.6mmol)加入到四氢呋喃(100mL)中，降温至0℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(3.93g,22.6mmol)，滴加完毕后升温至25℃搅拌16小时。LC-MS检测反应完全，加水(1mL)淬灭反应，减压浓缩溶剂，加水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)，分液，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得白色标题化合物(6.0g,产率93.3％)。
制备例4叔丁基6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000343
将叔丁基6-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(6.0g，17.5mmol)溶于乙醇(160mL)中，搅拌下加入水合肼(16mL)，25℃下搅拌1.5小时，反应液出现大量白色沉淀，LC-MS检测反应完全，抽滤，滤液浓缩，加乙醚(200mL)，超声震荡，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1，加0.1％氨水)纯化得白色标题化合物(2.9g,产率78.2％)。
制备例5叔丁基6-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000351
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(3.77g,13.6mmol)和叔丁基6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(2.9g,13.7mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，氮气保护下降温至0℃，加入1-羟基苯并三氮唑(2.76g,20.4mmol)、三乙胺(3.16g,31.3mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(3.91g,20.4mmol)，升温至25℃搅拌16小时，LC-MS检测反应完全，加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)，分液，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～1:1)纯化得标题化合物(4.5g,产率70.3％)。
制备例6(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001247341980000352
将叔丁基6-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(1.1g,2.34mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，25℃加入三氟乙酸(5mL)，搅拌反应1.0小时，LC-MS检测反应完全，减压浓缩，粗品直接用于下一步反应。
实施例1(2S,5R)-2-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物1)的制备
Figure BDA0001247341980000353
(1)叔丁基2-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000361
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(767mg,2.8mmol)溶于二氯甲烷(35mL)中，依次加入叔丁基2-氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.0g,4.2mmol)、1-羟基苯并三氮唑(567mg,4.2mmol)、三乙胺(848mg,8.4mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(806mg,4.2mmol)，25℃搅拌16小时，加入水(200mL)和二氯甲烷(200mL)，分液，有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得标题化合物(1.0g,产率71.7％)。
(2)(2S,5R)-2-((7-(叔丁氧羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵的制备
Figure BDA0001247341980000362
将叔丁基2-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(500mg，1.0mmol)溶于异丙醇(6mL)和水(6mL)的混合溶液中，依次加入三乙胺(0.1mL)，三氧化硫三甲胺络合物(167mg,1.2mmol)和钯炭(100mg)，氢气氛围下搅拌2小时。抽滤，除去催化剂，滤液加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相加入的四丁基硫酸氢铵水溶液(1mol/L,3mL)，振荡摇匀后加入二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至10mL，直接用于下一步反应。
(3)(2S,5R)-2-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸的制备
Figure BDA0001247341980000363
将上一步所得溶液冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加三氟乙酸(4mL)，滴加完毕继续搅拌1小时，浓缩至2mL，搅拌下慢慢加入乙醚(5mL)，析出大量白色固体，抽滤，所得白色固体使用乙腈(15mL×2)洗涤，真空干燥，得到白色标题化合物(227mg，两步产率58.5％)。
分子式：C15H24N4O6S分子量：388.4LC-MS(m/z)：389.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:4.28-4.20(m,1H),4.15-4.11(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.28-3.20(m,1H),3.17-3.09(m,2H),3.08-3.03(m,2H),2.99-2.91(m,1H),2.35-2.25(m,2H),2.15-2.08(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.86-1.62(m,8H).
实施例2(2S,5R)-2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物2)的制备
Figure BDA0001247341980000371
(1)(2S,5R)-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵的制备
Figure BDA0001247341980000372
将叔丁基6-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(2.5g,5.31mmol)溶解到异丙醇(50mL)和水(50mL)的混合溶剂中，依次加入钯炭(250mg，质量分数10％)，三氧化硫三甲胺络合物(887mg,6.37mmol)和三乙胺(134mg,1.33mmol)，置换氢气，25℃搅拌16小时。LC-MS检测反应基本完全，抽滤，滤液加入水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)，分液，向水相中加入四丁基硫酸氢铵(1.98g,5.83mmol)，25℃下搅拌20分钟后加入二氯甲烷(150mL)，分液，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸干得白色标题化合物(3.4g,产率91.4％)。
(2)(2S,5R)-2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸的制备
Figure BDA0001247341980000373
将(2S,5R)-2-((2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵(3.4g，4.85mmol)加入到二氯甲烷(16mL)中，降温至0℃，加入三氟乙酸(8mL)。0℃下反应0.5小时，LC-MS检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入乙腈(150mL)超声出现大量白色沉淀，抽滤，滤饼用乙腈(20mL×3)洗涤，真空干燥得标题化合物(1.52g，86.9％)。
分子式：C13H20N4O6S 分子量：360.4 LC-MS(m/z)：361.1[M+H]+
标题化合物制备成5mg/ml的水溶液，根据中国药典2015年版四部通则0621旋光度测定方法，测得标题化合物的比旋度为-44±-2°。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:4.14-4.10(m,4H),4.02(s,2H),3.91(d,J＝6.4Hz,1H),3.22(d,J＝12.4Hz,1H),2.95(d,J＝12.4Hz,1H),2.66-2.60(m,2H),2.27-2.22(m,2H),2.12-2.06(m,1H),2.01-1.96(m,1H),1.86-1.79(m,1H),1.74-1.68(m,1H).
实施例4(2S,5R)-2-((8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物4)的制备
Figure BDA0001247341980000381
(1)苄基(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基-6-(二甲基(氧代)-λ6-硫叶立德)-5-氧代己酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000382
将三甲基碘化亚砜(16g,72.7mmol)和叔丁醇钾(8g,71.3mmol)加至四氢呋喃(100mL)中，加入DMSO(100mL)，25℃搅拌反应2小时，冷却至-10℃左右，加入(S)-2-苄基1-叔丁基5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(20g,62.6mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液，加完后维持低温搅拌反应8小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至120mL，直接用于下一步反应。
(2)苄基(S)-5-((苄氧基)亚氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯代己酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000383
将O-苄基羟胺盐酸盐(10.5g,65.8mmol)加入上一步所得的乙酸乙酯(120mL)溶液中，再加入乙酸乙酯(80mL)，加热至80℃搅拌反应6小时，将反应液冷却至25℃，加入饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，分液有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至100mL，直接用于下一步反应应。
(3)苄基(S)-5-((苄氧基)亚氨基)哌啶-2-羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000391
将甲基磺酸(12mL,0.185mmol)加入上一步所得苄基(S)-5-((苄氧基)亚氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯代己酸酯的乙酸乙酯溶液(100mL)中，加热至40℃左右搅拌反应2小时，将反应液冷却至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，加热至50℃左右搅拌反应2小时。分液，有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化即得标题化合物(9.2g,产率43.4％)。
(4)苄基(2S)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000392
将苄基(S)-5-((苄氧基)亚氨基)哌啶-2-羧酸酯(9g,26.6mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)中，加入浓硫酸(7mL)，冷却至-20℃，加入NaBH(OAc)3(11g,51.9mmol)，25℃搅拌反应6小时。加入水(100mL)，用氨水调节pH至7，分液，有机相用水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至50mL，直接用于下一步反应。
(5)苄基(2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸酯草酸盐的制备
Figure BDA0001247341980000393
将上一步所得苄基(2S)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸酯溶液(50mL)加热至45℃，加入40℃的甲醇(20mL)和草酸(2.4g,26.7mmol)的甲醇(5mL)溶液，冷却至0℃，静置6小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤后，加至甲醇(25mL)中，加热至80℃，待全部溶解后，冷却至25℃，静置2小时，过滤，滤饼用甲醇(5mL)洗涤，干燥即得白色标题化合物(4.3g,产率37.7％)。
(6)苄基(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000401
将苄基(2S,5R)-5-(苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸酯草酸盐(3.7g,8.6mmol)加入乙酸乙酯(50mL)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。加入乙腈(50mL)溶解，再加入三乙胺(1.8g,17.8mmol)，冷却至0℃，加入三光气(1.2g,4mmol)，加毕25℃搅拌反应30分钟，再加入4-二甲氨基吡啶(0.1g,0.8mmol)，继续搅拌反应16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和二氯甲烷(100mL)，分液，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化即得无色油状标题化合物(2.2g,产率71.0％)。
(7)(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸的制备
Figure BDA0001247341980000402
将苄基(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯(2g,5.46mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入氢氧化锂一水合物(0.3g,7.14mmol)的水(5mL)溶液，25℃搅拌反应16小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，搅拌5分钟，分液，水相用乙酸乙酯(10mL)洗涤，加入稀盐酸(11mol/L)调节pH值至2-3。向水相中加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即得白色固体状标题化合物(1.2g,产率80％)。
(8)叔丁基3-((2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000403
将(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(0.5g,1.8mmol)，叔丁基3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.4g,1.8mmol)，1-羟基苯并三氮唑(0.25g,1.8mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.7g,3.6mmol)和三乙胺(0.4g,3.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下25℃搅拌反应16小时。将反应液真空浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化即得无色油状标题化合物(0.4g,产率46.5％)。
(9)叔丁基3-((2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000411
将叔丁基3-((2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.4g,0.82mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯炭(50mg),氢气加压下25℃搅拌反应6小时。过滤，滤液真空浓缩即得标题化合物(0.3g,产率93.8％)。
(10)(2S,5R)-2-((8-(叔丁氧羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲酰氨基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵的制备
Figure BDA0001247341980000412
将叔丁基3-((2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.3g,0.76mmol)溶于异丙醇(3mL)和水(3mL)中，加入三乙胺(20mg,0.2mmol)和三氧化硫三甲胺络合物(0.15g,1.1mmol)，25℃搅拌反应12小时。加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，分液，水相中加入四丁基硫酸氢铵水溶液(0.26g,0.76mmol)，加入二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即得白色标题化合物(0.32g,产率59.2％)。
(11)(2S,5R)-2-((8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物4)的制备
Figure BDA0001247341980000413
将(2S,5R)-2-((8-(叔丁氧羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲酰氨基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵(0.32g,0.45mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，25℃搅拌反应1小时，将反应液浓缩，加入乙醚(10mL)，搅拌30分钟，过滤，所得滤饼加至丙酮(10mL)中，搅拌，加入异辛酸钠的丙酮溶液，调节pH值至5，过滤，所得滤饼用Combiflash自动快速纯化色谱(流动相为水)分离纯化即得白色固体状标题化合物(30mg,产率17.6％)。
分子式：C14H22N4O6S 分子量：374.4 LC-MS(m/z):375.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:4.19(s,1H),4.08-4.05(m,3H),3.35-3.31(m,1H),3.05-3.01(m,1H),2.38-2.06(m,10H),1.98-1.81(m,2H).
实施例5(2S,5R)-2-((3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物5)的制备
Figure BDA0001247341980000421
(1)叔丁基8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000422
将叔丁基8-氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.8g,3.55mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.6g,3.59mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入乙酸(20μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(2g,9.44mmol)，25℃搅拌反应2小时。将反应液用水(10mL)淬灭，分液，加入二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)分离纯化即得无色油状标题化合物(0.8g,产率61.5％)。
(2)叔丁基8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000423
将叔丁基8-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.8g,2.12mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯炭(0.1g)，25℃氢气加压下搅拌反应16小时。过滤，滤液真空浓缩即得无色油状标题化合物(0.46g,产率95.8％)。
(3)叔丁基8-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000424
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(0.56g,2.03mmol)，叔丁基8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.46g,2.03mmol)，1-羟基苯并三氮唑(0.3g,2.22mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.8g,4.17mmol)和三乙胺(0.4g,3.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下25℃搅拌反应16小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化即得无色胶状标题化合物(0.52g,产率53.1％)。
(4)叔丁基8-((2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000431
将叔丁基8-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.5g,1.03mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯炭(50mg)，25℃氢气加压下搅拌反应16小时。过滤，滤液真空浓缩即得无色标题化合物(0.37g,产率90.2％)。
(5)叔丁基8-((2S,5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000432
将叔丁基8-((2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.37g,0.94mmol)溶于异丙醇(3mL)和水(3mL)中，加入三乙胺(25mg,0.25mmol)和三氧化硫三甲胺络合物(0.15g,1.08mmol)，25℃搅拌反应16小时。加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，搅拌后分液，水相中加入Bu4NHSO4(0.33g,0.97mmol)，加入二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即得无色标题化合物(0.42g,产率95.4％)。
(6)(2S,5R)-2-((3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物5)的制备
Figure BDA0001247341980000433
将叔丁基8-((2S,5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(0.42g,0.88mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，25℃搅拌反应1小时，将反应液浓缩，加入丙酮(10mL)，搅拌10分钟，加入异辛酸钠的丙酮溶液，调节pH至5，搅拌10分钟，过滤，所得所得滤饼用Combiflash自动快速纯化色谱(流动相为水)分离纯化即得白色标题化合物(30mg,产率9.1％)。
分子式：C14H22N4O6S分子量：374.4LC-MS(m/z):375.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:4.43(d,J＝13.6Hz,1H),4.17(s,1H),4.09(d,J＝6.4Hz,1H),3.85-3.83(m,1H),3.59(d,J＝13.2Hz,1H),3.08-3.02(m,3H),2.59-2.55(m,2H),2.25-2.20(m,1H),2.09-2.06(m,4H),1.95-1.81(m,4H).
实施例6(2S,5R)-2-((2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基-硫酸氢酯(化合物6)的制备
(1)(2S,5R)-2-((2-甲基-2-氮杂螺[3,3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-6-基-硫酸氢酯的制备
Figure BDA0001247341980000441
将(2S,5R)-2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(46.0g,0.127mol,其制备方法参见实施例2)加入水(460mL)中，向该体系中加入甲醛水溶液(51.53g,0.635mol)、甲醇(65mL)和钯炭(4.6g)，用氢气置换3次，25℃反应48小时，HPLC检测原料反应完全。过滤，滤液浓缩至剩余90mL左右，将滤液滴入到异丙醇(1380mL)中析出固体，过滤，滤饼用无水甲醇(100mL)洗，得到标题化合物(26g,产率54.4％)。
分子式：C14H22N4O6S 分子量：374.4 LC-MS(M/e)：375.2(M+H+)
标题化合物制备成5mg/ml的水溶液，根据中国药典2015年版四部通则0621旋光度测定方法，测得标题化合物的比旋度为-46±-2°。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:4.34-4.37(d,J＝12.0Hz,1H),4.20-4.23(d,J＝12.0Hz,1H),4.10-4.14(m,2H),4.0-4.03(d,J＝12Hz,1H),3.88-3.95(m,2H),3.19-3.22(d,J＝12.0Hz,1H),2.92-2.95(d,J＝14.0Hz,1H),2.78(s,3H),2.58-2.62(m,2H),2.21-2.27(m,2H),1.93-2.10(m,2H),1.75-1.82(m,1H),1.66-1.70(m,1H)。
实施例7(2S,5R)-2-((2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸钠(化合物7的钠盐)的制备
Figure BDA0001247341980000451
(1)叔丁基(2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000452
将叔丁基2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲酸酯(900mg,4.24mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，0℃下加入乙醛水溶液(质量分数40％,2.3g,52.21mmol)和醋酸(127mg,2.11mmol)。分批加入氰基硼氢化钠(534mg,8.50mmol)。加料完毕后，室温搅拌2小时，加入二氯甲烷(30mL)稀释，水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～10:1)纯化得白色固体状标题化合物(800mg,产率78.6％)。
(2)2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001247341980000453
将叔丁基(2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯(800mg,3.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，通入氯化氢气体，反应液在室温下搅拌2小时，真空浓缩得白色固体状标题化合物(480mg粗品)。
(3)(2S,5R)-6-(苄基氧基)-N-(2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001247341980000454
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(828mg,3.00mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(990mg,7.66mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.46g,3.84mmol)，室温搅拌0.5小时，加入2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺盐酸盐(480mg,2.72mmol)，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(50mL)稀释，水洗(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～5:1)纯化得白色固体状标题化合物(300mg,产率27.7％)。
(4)(2S,5R)-2-((2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸三甲铵的制备
Figure BDA0001247341980000461
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-N-(2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(300mg，0.75mmol)溶解到异丙醇和水的混合溶剂(1:1,10mL)中，加入三乙胺(227mg,2.25mmol)，三氧化硫三甲胺络合物(208mg,1.49mmol)和钯炭(50mg)，体系抽真空置换氮气三次，然后置换氢气，室温下搅拌1.5小时。抽滤，除去催化剂，滤液用制备高效液相色谱分离得白色固体状标题化合物(50mg,产率15％)。
(5)(2S,5R)-2-((2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸钠的制备
Figure BDA0001247341980000462
将(2S,5R)-2-((2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸三甲铵(50mg,0.11mmol)溶于甲醇(5mL)，加入异辛酸钠(93mg,0.56mmol)，加完后室温搅拌24小时，粗品经制备高效液相色谱分离得白色固体状标题化合物(3mg,产率7％)。
分子式：C15H23N4NaO6S 分子量：410.4 LC-MS(m/z)：389[M+H]+
1H-NMR(300MHz,D2O)δ:4.17-3.88(m,6H),3.20-3.15(m,1H),3.05-1.90(m,3H),2.60-2.40(m,2H),2.27-2.20(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.84-1.70(m,2H),1.10-1.00(m,3H).
实施例13(2S,5R)-2-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物13)的制备
Figure BDA0001247341980000463
(1)(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-N-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001247341980000471
将(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-氧代-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺粗品和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1.7g,9.75mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入乙酸(50μL)，25℃搅拌反应30分钟，再加入氰基硼氢化钠(0.8g,12.74mmol)，加热至50℃搅拌反应16小时。将反应液用水(100mL)淬灭，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)即得无色胶状标题化合物(0.8g,两步产率40.0％)。
(2)(2S,5R)-N-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001247341980000472
将(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-N-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(0.8g,1.95mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯炭(0.2g)，25℃氢气加压下搅拌反应16小时，过滤，浓缩即得无色胶状标题化合物(0.6g,产率96.8％)。
(3)(2S,5R)-2-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸吡啶的制备
Figure BDA0001247341980000473
将(2S,5R)-N-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(0.6g,1.87mmol)溶于吡啶(10mL)中，加入三氧化硫吡啶(0.9g,5.65mmol)，25℃搅拌反应16小时。将反应液浓缩，加入乙酸乙酯(50mL×5)洗涤，所得固体用水溶解后，用Combiflash纯化(流动相:乙腈/水＝0-20％)即得标题化合物粗品溶液。
(4)(2S,5R)-2-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸钠的制备
Figure BDA0001247341980000481
将上一步所得(2S,5R)-2-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸吡啶粗品溶液浓缩至5mL，加入异辛酸钠调节pH＝7，用Combiflash纯化(流动相:乙腈/水＝0-20％)即得标题化合物粗品溶液。
(5)(2S,5R)-2-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸的制备
Figure BDA0001247341980000482
将(2S,5R)-2-(2-环丙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸钠的粗品溶液浓缩至5mL，加入三氟乙酸调节pH＝5，用Combiflash纯化(流动相:乙腈/水＝0-10％)，冷冻干燥即得白色固体状标题化合物(80mg,三步产率10.7％)。
分子式：C16H24N4O6S 分子量：400.4 LC-MS(m/z):401.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:4.25-4.10(m,6H),3.93(d,J＝6.8Hz,1H),3.25(d,J＝12Hz,1H),2.98(d,J＝12.4Hz,1H),2.90-2.83(m,1H),2.69-2.62(m,2H),2.33-2.28(m,2H),2.18-2.10(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.79-1.69(m,1H),0.85-0.78(m,2H),0.76-0.71(m,2H).
实施例14(2S,5R)-2-((2-(环丙基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸钠(化合物14的钠盐)的制备
Figure BDA0001247341980000483
(1)(2S,5R)-6-(苄基氧基)-N-(2-(环丙基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001247341980000484
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺粗品和环丙甲醛(1.2g,17.1mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入乙酸(50μL)，25℃搅拌30分钟，再加入氰基硼氢化钠(428mg,6.8mmol)，25℃反应16小时。将反应液用水(100mL)淬灭，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)即得无色胶状标题化合物(0.7g,两步产率48.6％)。
(2)(2S,5R)-N-(2-(环丙基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001247341980000491
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-N-(2-(环丙基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(0.7g,1.65mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯炭(0.2g),25℃氢气加压下反应16小时。过滤，浓缩即得无色胶状标题化合物化合物粗品，直接用于下一步反应。
(3)(2S,5R)-2-((2-(环丙基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸吡啶的制备
Figure BDA0001247341980000492
将上一步所得(2S,5R)-N-(2-(环丙基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺粗品溶于吡啶(10mL)中，加入三氧化硫吡啶(1.3g,8.23mmol)，25℃反应16小时。将反应液浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)洗涤，所得固体用水溶解后，用Combiflash纯化(流动相:乙腈/水＝0-20％)即得标题化合物粗品溶液。
(4)(2S,5R)-2-((2-(环丙基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸钠的制备
Figure BDA0001247341980000493
将上一步所得(2S,5R)-2-((2-(环丙基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸吡啶的粗品溶液浓缩至(5mL)，加入异辛酸钠调节pH＝7，用Combiflash纯化(流动相:乙腈/水＝0-20％)即得白色固体状标题化合物(75mg,三步产率10.4％)。
分子式：C17H25N4NaO6S 分子量：436.5 LC-MS(m/z):416.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:4.23(d,J＝10.4Hz,1H),4.10-4.02(m,4H),3.95(d,J＝10.8Hz,1H),3.84(d,J＝7.2Hz,1H),3.15(d,J＝11.6Hz,1H),2.88(d,J＝7.6Hz,1H),2.63(s,1H),2.49(s,1H),2.24-2.18(m,2H),2.01-1.99(m,1H),1.91-1.89(m,1H),1.76-1.74(m,1H),1.69-1.59(m,1H),0.81-0.79(m,1H),0.49-0.46(m,2H),0.18-0.14(m,2H)
实施例15(2S,5R)-2-(3,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸(化合物15)的制备
Figure BDA0001247341980000501
(1)4-((4-甲氧基苄基)-(3-乙氧基羰基烯丙基)氨基)丁-2-烯酸乙酯的制备
Figure BDA0001247341980000502
将4-甲氧基苄胺(29.8g,217.2mmol)溶于乙醇(1L)中，加入N,N-二异丙基乙胺(84.25g,651.6mmol)，缓慢加入4-溴巴豆酸乙酯(75％,122.96g,477.84mmol)，油浴加热至40℃，反应16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)检测反应完全，真空浓缩，加水(500mL)，乙酸乙酯(500mL×2)萃取，有机相合并，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得标题化合物(76g,产率96.8％)。
(2)二乙基2,2'-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-2,6-二基)二乙酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000503
将4-((4-甲氧基苄基)-(3-乙氧基羰基烯丙基)氨基)丁-2-烯酸乙酯(10g,27.67mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入氨水(30mL)，80℃封管反应16小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)检测反应完全，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得标题化合物(5.1g,产率48.7％)。
(3)二乙基2,2'-(哌嗪-2,6-二基)二乙酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000511
将二乙基2,2'-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-2,6-二基)二乙酸酯(3g,7.93mmol)溶于三氟乙酸(50mL)中，加入苯甲醚(1mL)，90℃反应48小时，TLC检测反应完全(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，真空浓缩得粗品(3.5g)，直接用于下一步。
(4)二叔丁基2,6-双(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1,4-二羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000512
将二乙基2,2'-(哌嗪-2,6-二基)二乙酸酯(3.5g粗品)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(4.82g,47.58mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.19g,23.79mmol)，25℃反应16小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)检测反应完全，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得标题化合物(2.2g,两步产率60.6％)。
(5)3,9-二叔丁基6-乙基7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,6,9-三羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000513
将二叔丁基2,6-双(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(2.2g,4.8mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，缓慢加入叔丁醇钾(1.89g,16.8mmol)，升温至40℃搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)检测反应完全，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得标题化合物(1.7g,产率85.9％)。
(6)3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮的制备
Figure BDA0001247341980000514
将3,9-二叔丁基6-乙基7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,6,9-三羧酸酯(1.7g,4.12mmol)溶于的盐酸(6mol/L,30mL)中，升温至100℃搅拌16小时，TLC检测(二氯甲烷:甲醇＝10:1)反应完全，减压浓缩得标题化合物(1.5g粗品)，直接用于下一步反应。
(7)二叔丁基7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000521
将3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮(1.5g粗品)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.2g,24.72mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.7g,12.36mmol)，25℃搅拌16小时，TLC检测(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)反应完全，真空减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得标题化合物(950mg,两步产率67.9％)。
(8)二叔丁基7-氨基-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000522
将二叔丁基7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯(950mg,2.79mmol)溶于氨甲醇溶液(7mol/L,25mL)中，加入钛酸四异丙酯(3.17g,11.16mmol)，25℃搅拌16小时，加入硼氢化钠(527mg,13.95mmol)，TLC检测(二氯甲烷:甲醇＝20:1)反应完全，加入氨水(5mL)，滤去不溶物，滤液真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得标题化合物(520mg,产率54.6％)。
(9)二叔丁基7-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯的制备
Figure BDA0001247341980000523
将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(364.7mg,1.32mmol)和二叔丁基7-氨基-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯(450mg,1.32mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(400.7mg,3.96mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(379.6mg,1.98mmol)和1-羟基苯并三氮唑(267.5mg,1.98mmol)，25℃搅拌16小时，TLC检测(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)反应完全，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得标题化合物(250mg,产率31.6％)。
(10)(2S,5R)-2-((3,9-双(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵的制备
Figure BDA0001247341980000531
将二叔丁基7-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氨基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯(250mg,0.417mmol)溶解到异丙醇(4mL)和水(4mL)的混合溶剂中，依次加入钯炭(25mg，质量分数10％)、三乙胺(10.5mg,0.104mmol)和三氧化硫三甲胺络合物(69.6mg,0.5mmol)，置换氢气，25℃反应16小时。滤去钯炭，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)萃取，分液得水相，加入四丁基硫酸氢铵(141.6mg,0.417mmol)，二氯甲烷(25mL×3)萃取，有机相合并，真空浓缩得标题化合物(195mg,产率56.3％)。
(11)(2S,5R)-2-(3,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基氢硫酸的制备
Figure BDA0001247341980000532
将(2S,5R)-2-((3,9-双(叔丁氧基羰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸四正丁基铵(195mg,0.235mmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，降温至0℃，加入三氟乙酸(2mL)。0℃下反应1小时，减压浓缩溶剂，加入乙腈(10mL)超声震荡，出现沉淀，抽滤，固体真空干燥得标题化合物(64mg,产率70％)。
分子式：C14H23N5O6S 分子量：389.4 LC-MS(m/z)：390.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:4.22-4.08(m,4H),3.94(d,J＝6.4Hz,1H),3.52-3.35(m,4H),3.22-3.20(m,1H),2.96(d,J＝12Hz,1H),2.68-2.55(m,2H),2.15-1.90(m,2H),1.89-1.62(m,4H).
本发明化合物的合成方法亦可参见专利PCT/CN2016/09583
以下通过抗菌活性实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例 本发明化合物的体外抗菌活性
供试菌种：实验用产酶标准菌株均购自ATCC，临床分离CRE菌株均购自第三军医大学西南医院。
供试品：化合物2、化合物6，其化学名称、结构式和制备方法见专利PCT/CN2016/095837。
对照药：AVI由山东轩竹医药科技有限公司自制，其结构式如背景技术所述。
实验方法：琼脂稀释法，参考M100-S23：Performance Standards forAntimicrobial Susceptibility Testing；Twenty-Third Informational Supplement(Clinical And Laboratory Standards Institute,2013)
实验结果和结论：
表1本发明化合物对ATCC产酶标准菌株的体外抗菌活性MIC(μg/mL)
Figure BDA0001247341980000541
注释：测定组合物的抗菌浓度时，固定化合物的浓度，测定美罗培南的MIC，下同。
“—”表示未测定，下同。
表2本发明化合物对ATCC产酶标准菌株的体外抗菌活性MIC(μg/mL)
Figure BDA0001247341980000542
Figure BDA0001247341980000551
表3本发明化合物对临床分离CRE菌株的体外抗菌活性MIC(μg/mL)
Figure BDA0001247341980000552
表4美罗培南与本发明化合物固定配比联用对ATCC产酶标准菌株的体外抗菌活性MIC(μg/mL)
Figure BDA0001247341980000553
[注释]：所述的2:1和4:1均是指美罗培南比化合物6或化合物2，以下同是。
表5美罗培南与本发明化合物固定配比联用对临床分离CRE菌株的体外抗菌活性MIC(μg/mL)
Figure BDA0001247341980000561
由表1、2、3、4实验结果可见，本发明化合物与美罗培南联用对产β-内酰胺酶的细菌均有较好的抗菌活性且明显优于美罗培南单组份的抑菌效果，特别地，对产KPC酶和B类金属酶的细菌取得了良好的抑菌效果，有效降低了美罗培南的MIC浓度，说明本发明化合物具有解决碳青霉烯类抗生素耐药问题的潜力。

Claims (24)

1.一种组合物，其特征在于包括化合物(a)、其药学上可接受的盐或其立体异构体，和至少一种碳青霉烯类抗生素，其中，所述化合物(a)具有式(I)所示的结构，
Figure FDA0003166913360000011
其中，
R1选自-OSO3M；
M选自H，钠离子，钾离子，锌离子或四丁基铵离子；
环A选自7-9元螺环基，7-9元含氮桥杂环基或7-9元含氮螺杂环基；
R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，3-8元环烷基，3-8元环烷基-C1-6烷基。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述的所述化合物(a)具有式(II)所示的结构，
Figure FDA0003166913360000012
其中，R1、R2、环A的定义如权利要求1所述。
3.权利要求1所述的组合物，所述化合物(a)具有式(III)所示的结构，
Figure FDA0003166913360000013
其中，
环A选自7-9元螺环基，7-9元含氮桥杂环基或7-9元含氮螺杂环基；
R2选自氢原子，卤素，氨基，羧基，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基或3-8元环烷基；
M选自H，钠离子或四丁基铵离子；
所述环A通过环碳原子与化合物(a)酰胺基团的氮原子相连接。
4.权利要求3所述的组合物，所述化合物(a)中，
其中，环A选自2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基，2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基，5-氮杂螺[2.4]庚烷基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[3.5]壬烷基，7-氮杂螺[3.5]壬烷基，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[3.4]辛烷基，6-氮杂螺[3.4]辛烷基，2-氮杂螺[4.4]壬烷基或螺[3.3]庚烷基；
R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，羟基，甲基，乙基，三氟甲基，环丙基，环丙基甲基或环己基；
所述环A通过环碳原子与化合物(a)酰胺基团的氮原子相连接。
5.权利要求4所述的组合物，所述化合物(a)中，
环A选自2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[3.5]壬烷基，7-氮杂螺[3.5]壬烷基或螺[3.3]庚烷基；
R2选自氢原子，氟原子，氯原子，氨基，甲基，乙基，丁基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基或环丙基甲基；
M选自H或钠离子；
所述环A通过环碳原子与化合物(a)酰胺基团的氮原子相连接。
6.权利要求5所述的组合物，所述化合物(a)中，
环A选自2-氮杂螺[3.3]庚烷基；
R2选自氢原子，氨基，甲基，乙基，丁基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基或环丙基甲基；
M选自H或钠离子；
所述环A通过环碳原子与化合物(a)酰胺基团的氮原子相连接。
7.权利要求6所述的组合物，所述化合物(a)具有式(IV)所示的结构：
Figure FDA0003166913360000021
其中，R2选自氢原子，氨基，甲基，乙基，丁基，乙酰基，甲磺酰基，环丙基或环丙基甲基；
M选自H或钠离子。
8.权利要求1所述的组合物，其中所述化合物(a)选自下列中的一种或多种：
Figure FDA0003166913360000022
Figure FDA0003166913360000031
Figure FDA0003166913360000041
9.权利要求8所述的组合物，其中所述化合物(a)选自
Figure FDA0003166913360000042
10.权利要求1-9任一项所述的组合物，其中所述碳青霉烯类抗生素选自下列中的一种或多种：百纳培南、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、多尼培南或头茂培南。
11.权利要求10所述的组合物，其中，所述的碳青霉烯类抗生素为百纳培南、美罗培南。
12.权利要求1所述的组合物，其特征在于，化合物(a)、其药学上可接受的盐或其立体异构体和碳青霉烯类抗生素的重量比选自：0.5～20:0.5～20。
13.权利要求12所述的组合物，其特征在于，化合物(a)、其药学上可接受的盐或其立体异构体和碳青霉烯类抗生素的重量比选自：0.5:0.5、0.5:1、0.5:1.5、0.5:2、0.5:2.5、0.5:3、0.5:3.5、0.5:4、0.5:4.5、0.5:5、0.5:5.5、0.5:6、0.5:6.5、0.5:7、0.5:7.5、0.5:8、0.5:8.5、0.5:9、0.5:9.5、0.5:10。
14.权利要求1所述的组合物，其特征在于，还包括一种或多种药用载体，可以制成药学上可接受的任一剂型。
15.权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的任一剂型选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂或栓剂。
16.权利要求15所述的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的任一剂型选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂、软膏剂、含漱剂或栓剂。
17.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述化合物(a)、其药学上可接受的盐或其立体异构体和所述碳青霉烯类抗生素以复方制剂的形式存在于所述组合物中。
18.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述化合物(a)、其药学上可接受的盐或其立体异构体和所述碳青霉烯类抗生素分开存在于所述组合物中，各组分可以独立的配制，存在于不同的制剂中，同时或相继给药。
19.权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述化合物(a)、其药学上可接受的盐的给药途径为静脉给药，肌肉给药或口服给药。
20.权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述碳青霉烯类抗生素的给药途径为静脉给药，肌肉给药或口服给药。
21.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述化合物(a)、其药学上可接受的盐的给药次数为：每天给药1、2、3或4次；
所述碳青霉烯类抗生素的给药次数为：每天给药1、2、3或4次。
22.权利要求1所述的组合物，其特征在于，还可以包括一种或多种治疗活性剂，所述治疗活性剂选自抗细菌剂、β-内酰胺酶抑制剂、抗厌氧菌剂、抗真菌剂、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增殖化合物；
所述抗细菌剂选自妥布霉素、左氧氟沙星、万古霉素、利奈唑胺、替加环素或替吉环素；
所述β-内酰胺酶抑制剂选自克拉维酸、他唑巴坦或舒巴坦；
所述抗厌氧菌剂选自甲硝唑，所述抗真菌剂选自粘菌素；
所述的化合物(a)、其药学上可接受的盐或其立体异构体、碳青霉烯类抗生素和所述的治疗活性剂以复方制剂的形式存在于所述的组合物中；
或所述化合物(a)、其药学上可接受的盐或其立体异构体、碳青霉烯类抗生素和所述的治疗活性剂分开存在于所述组合物中，各组分可以独立配制，存在于不同的制剂中，同时或相继给药；
所述治疗活性剂的给药途径为静脉给药，肌肉给药或口服给药；
所述治疗活性剂的给药次数为：每天给药1、2、3或4次。
23.权利要求1所定义的化合物(a)、其药学上可接受的盐或其立体异构体和碳青霉烯类抗生素在制备预防和/或治疗受试者中由细菌引起的感染性疾病的组合物中的用途；
所述的细菌具有由β-内酰胺酶引起的耐药性；
所述β-内酰胺酶选自A类β-内酰胺酶、B类β-内酰胺金属酶、C类β-内酰胺酶、D类β-内酰胺酶中的一种或多种；
所述的细菌选自革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌；
所述革兰氏阳性菌选自：金黄葡萄球菌、表皮葡萄球菌、无乳链球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌或艰难梭菌中的一种或多种；
所述革兰氏阴性菌选自：枸橼酸杆菌属、弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、普通变形杆菌、沙门氏菌、粘质沙雷氏菌、志贺式杆菌、铜绿假单胞菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟氏菌、不动杆菌属、伯克氏菌属、弯曲杆菌、幽门螺杆菌、霍乱弧菌、克雷伯杆菌、鸟复合分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、肺炎嗜衣原体、沙眼衣原体、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、β-溶血性链球菌、鲍曼不动杆菌、绿脓假单胞菌、脆弱拟杆菌、蜡样芽孢杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、霍氏肠杆菌和产酸克雷伯菌中的一种或多种；
所述的感染性疾病选自：上呼吸道感染、下呼吸道感染、复杂性尿道感染、中枢神经系统感染、耳部感染、胸膜肺和支气管感染、肺结核、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、败血症、菌血症、皮肤或软组织感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染、肉芽肿感染、咽炎、窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管炎、脓胸、肺炎、糖尿病足感染、万古霉素抗性肠球菌感染、膀胱炎和肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、复杂性腹腔内感染、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、阴道炎、子宫颈炎、牙龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎、囊性纤维化患者中的感染或热性嗜中性粒细胞减少患者的感染中的一种或多种；
所述受试者为哺乳动物，选自牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物。
24.权利要求23所述的用途，其中，所述A类β-内酰胺酶选自CTX-M，TEM-1，SHV-1或KPC；所述B类β-内酰胺金属酶选自NDM-1、IMP或VIM；所述C类β-内酰胺酶选自AmpC；所述D类β-内酰胺酶选自OXA；所述β-内酰胺酶为B类β-内酰胺金属酶；所述的细菌为革兰氏阴性菌；所述的受试者为人。
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