JP2000264886A - カルバペネムエステル化合物 - Google Patents
カルバペネムエステル化合物Info
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- JP2000264886A JP2000264886A JP2000002327A JP2000002327A JP2000264886A JP 2000264886 A JP2000264886 A JP 2000264886A JP 2000002327 A JP2000002327 A JP 2000002327A JP 2000002327 A JP2000002327 A JP 2000002327A JP 2000264886 A JP2000264886 A JP 2000264886A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 優れた抗菌活性と経口吸収性を示すカルバペ
ネム化合物を提供する。 【解決手段】一般式 【化１】 （式中、Ｒ2は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ３−Ｃ７
シクロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ
１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ3は水素原子またはＣ１
−Ｃ４アルキル基を示す。）を有するカルバペネムエス
テル化合物またはその薬理上許容される誘導体。
ネム化合物を提供する。 【解決手段】一般式 【化１】 （式中、Ｒ2は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ３−Ｃ７
シクロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ
１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ3は水素原子またはＣ１
−Ｃ４アルキル基を示す。）を有するカルバペネムエス
テル化合物またはその薬理上許容される誘導体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌活性を
有するカルバペネムエステル化合物、その薬理上許容さ
れる誘導体、それらを有効成分として含有する細菌感染
症の予防若しくは治療のための医薬組成物、細菌感染症
の予防若しくは治療のための医薬を製造するためのそれ
らの使用、それらの薬理的な有効量を温血動物に投与す
る細菌感染症の予防方法若しくは治療方法又はそれらの
製造方法に関する。
有するカルバペネムエステル化合物、その薬理上許容さ
れる誘導体、それらを有効成分として含有する細菌感染
症の予防若しくは治療のための医薬組成物、細菌感染症
の予防若しくは治療のための医薬を製造するためのそれ
らの使用、それらの薬理的な有効量を温血動物に投与す
る細菌感染症の予防方法若しくは治療方法又はそれらの
製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルバペネム系抗生物質であるチエナマ
イシン誘導体は、優れた抗菌活性を有しているが、化学
的及び生物学的な安定性が低いため、人体内に存在する
酵素であるデヒドロペプチダーゼ−Ｉで分解されその活
性を失い易く、尿中回収率が低い。更に、実験動物種に
よっては腎臓に対する毒性を示す場合がある。そのた
め、チエナマイシン誘導体であるイミペネムはデヒドロ
ペプチダーゼ−Ｉ阻害剤であるシラスタチンとの配合剤
として、パニペネムは有機陰イオン輸送阻害剤であるベ
タミプロンとの配合剤として開発された。その後、カル
バペネム骨格の１位にメチル基を導入することにより化
学的安定性及びデヒドロペプチダーゼ−Ｉに対する安定
性が改善されることが見いだされ、メロペネムのように
単剤として使用可能なカルバペネム誘導体も開発され
た。しかし、これらはいずれも注射剤であり、経口剤ま
たは座剤として開発されたものではない。そこで、生体
に投与された場合、効率よく吸収されたのち加水分解さ
れ、抗菌活性を発揮するカルバペネム誘導体の開発が望
まれている。特開平２−４９７８３号公報、特開平７−
１６５７５９号公報、特開平２−２２３５８７号公報、
特開平４−２７９５８８号公報、特開平８−５３４５３
号公報、The Journal of Antibiotics 50 (5), 429-439
(1997)等において、カルバペネム骨格の３位カルボキ
シル基がアシルオキシアルキル基、アルコキシカルボニ
ルオキシアルキル基または５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基のような生体
内で加水分解されるエステル残基で保護されたカルバペ
ネムエステル誘導体が具体的に開示されている。
イシン誘導体は、優れた抗菌活性を有しているが、化学
的及び生物学的な安定性が低いため、人体内に存在する
酵素であるデヒドロペプチダーゼ−Ｉで分解されその活
性を失い易く、尿中回収率が低い。更に、実験動物種に
よっては腎臓に対する毒性を示す場合がある。そのた
め、チエナマイシン誘導体であるイミペネムはデヒドロ
ペプチダーゼ−Ｉ阻害剤であるシラスタチンとの配合剤
として、パニペネムは有機陰イオン輸送阻害剤であるベ
タミプロンとの配合剤として開発された。その後、カル
バペネム骨格の１位にメチル基を導入することにより化
学的安定性及びデヒドロペプチダーゼ−Ｉに対する安定
性が改善されることが見いだされ、メロペネムのように
単剤として使用可能なカルバペネム誘導体も開発され
た。しかし、これらはいずれも注射剤であり、経口剤ま
たは座剤として開発されたものではない。そこで、生体
に投与された場合、効率よく吸収されたのち加水分解さ
れ、抗菌活性を発揮するカルバペネム誘導体の開発が望
まれている。特開平２−４９７８３号公報、特開平７−
１６５７５９号公報、特開平２−２２３５８７号公報、
特開平４−２７９５８８号公報、特開平８−５３４５３
号公報、The Journal of Antibiotics 50 (5), 429-439
(1997)等において、カルバペネム骨格の３位カルボキ
シル基がアシルオキシアルキル基、アルコキシカルボニ
ルオキシアルキル基または５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基のような生体
内で加水分解されるエステル残基で保護されたカルバペ
ネムエステル誘導体が具体的に開示されている。
【０００３】なお、生体内で加水分解されるエステル残
基としてアルキル基のような単純なエステル残基も例示
されてはいるが、経口投与で有効な抗菌剤として使用す
るために、具体的に合成し吸収性を検討した例は認めら
れない。
基としてアルキル基のような単純なエステル残基も例示
されてはいるが、経口投与で有効な抗菌剤として使用す
るために、具体的に合成し吸収性を検討した例は認めら
れない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】発明者等は、これまで
に具体的に開示されていないエステル残基を有するカル
バペネム誘導体について種々検討した。その結果、アル
キル等のエステル残基を有する本発明の一般式（Ｉ）で
表わされるカルバペネムエステル化合物は、これまで具
体的に知られたエステル誘導体に比べて安定で製造コス
トも低く、消化管からの吸収性に優れることを見出し
た。更に、本発明の化合物（Ｉ）は、毒性も低く、細菌
感染症を治療もしくは予防（特に治療）する抗菌剤とし
て有効であることを見出し本発明を完成するに至った。
に具体的に開示されていないエステル残基を有するカル
バペネム誘導体について種々検討した。その結果、アル
キル等のエステル残基を有する本発明の一般式（Ｉ）で
表わされるカルバペネムエステル化合物は、これまで具
体的に知られたエステル誘導体に比べて安定で製造コス
トも低く、消化管からの吸収性に優れることを見出し
た。更に、本発明の化合物（Ｉ）は、毒性も低く、細菌
感染症を治療もしくは予防（特に治療）する抗菌剤とし
て有効であることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(I)
【０００６】
【化３】 ［式中、Ｒ1は次の一般式(IIa)
【０００７】
【化４】 （式中、Ｒ3は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を
示す）で表わされる基を示し、Ｒ2は、Ｃ１−Ｃ２０ア
ルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基またはＣ３−Ｃ
７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。]を
有するカルバペネムエステル化合物、その薬理上許容さ
れる誘導体、それらを有効成分として含有する細菌感染
症の予防若しくは治療のための医薬組成物、細菌感染症
の予防若しくは治療のための医薬を製造するためのそれ
らの使用、それらの薬理的な有効量を温血動物に投与す
る細菌感染症の予防方法若しくは治療方法又はそれらの
製造方法である。
示す）で表わされる基を示し、Ｒ2は、Ｃ１−Ｃ２０ア
ルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基またはＣ３−Ｃ
７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。]を
有するカルバペネムエステル化合物、その薬理上許容さ
れる誘導体、それらを有効成分として含有する細菌感染
症の予防若しくは治療のための医薬組成物、細菌感染症
の予防若しくは治療のための医薬を製造するためのそれ
らの使用、それらの薬理的な有効量を温血動物に投与す
る細菌感染症の予防方法若しくは治療方法又はそれらの
製造方法である。
【０００８】Ｒ1の式（ＩＩａ）で表わされる基におい
て、Ｒ3の「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」は、炭素数１乃至
４個の直鎖状または分枝状アルキル基であって、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チルまたはｔ−ブチル基をあげることができ、好適には
メチルまたはエチル基であり、更に好適にはメチル基で
ある。
て、Ｒ3の「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」は、炭素数１乃至
４個の直鎖状または分枝状アルキル基であって、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チルまたはｔ−ブチル基をあげることができ、好適には
メチルまたはエチル基であり、更に好適にはメチル基で
ある。
【０００９】Ｒ3は、好適には水素原子またはメチル基
であり、最も好適には水素原子である。
であり、最も好適には水素原子である。
【００１０】Ｒ1の式（ＩＩａ）で表わされる基におい
て、２−オキソピロリジニル基の置換位置は４位が好適
である。
て、２−オキソピロリジニル基の置換位置は４位が好適
である。
【００１１】Ｒ1の式（ＩＩａ）で表わされる基は、好
適には２−オキソ−４−ピロリジニルまたは１−メチル
−２−オキソ−４−ピロリジニル基であり、最も好適に
は２−オキソ−４−ピロリジニル基である。
適には２−オキソ−４−ピロリジニルまたは１−メチル
−２−オキソ−４−ピロリジニル基であり、最も好適に
は２−オキソ−４−ピロリジニル基である。
【００１２】Ｒ2の「Ｃ１−Ｃ２０アルキル基」は、炭
素数１乃至２０個の直鎖状または分枝状アルキル基であ
って、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、３−メチルブチ
ル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、３−メチ
ルペンチル、ヘキシル、２−メチルペンチル、ヘプチ
ル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラ
デシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、
オクタデシル、ノナデシル基等を挙げることができ、好
適にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、３−ペンチル、３−メチル
ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルまたはノニル基
のようなＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、更に好適には
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、３−ペンチル、３−メチルブチルまたは
ヘキシル基のようなＣ２−Ｃ６アルキル基であり、最も
好適にはエチル、プロピル、ブチル、イソブチル、３−
メチルブチルまたはペンチル基である。
素数１乃至２０個の直鎖状または分枝状アルキル基であ
って、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、３−メチルブチ
ル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、３−メチ
ルペンチル、ヘキシル、２−メチルペンチル、ヘプチ
ル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラ
デシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、
オクタデシル、ノナデシル基等を挙げることができ、好
適にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、３−ペンチル、３−メチル
ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルまたはノニル基
のようなＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、更に好適には
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、３−ペンチル、３−メチルブチルまたは
ヘキシル基のようなＣ２−Ｃ６アルキル基であり、最も
好適にはエチル、プロピル、ブチル、イソブチル、３−
メチルブチルまたはペンチル基である。
【００１３】Ｒ2の「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基」
は、炭素数３乃至７個の飽和環状アルキル基であって、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を挙げるこ
とができ、好適にはシクロブチル、シクロペンチルまた
はシクロヘキシル基のようなＣ４−Ｃ６シクロアルキル
基であり、最も好適にはシクロヘキシル基である。
は、炭素数３乃至７個の飽和環状アルキル基であって、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を挙げるこ
とができ、好適にはシクロブチル、シクロペンチルまた
はシクロヘキシル基のようなＣ４−Ｃ６シクロアルキル
基であり、最も好適にはシクロヘキシル基である。
【００１４】Ｒ2の「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１
−Ｃ６アルキル基」は、炭素数３乃至７個の飽和環状ア
ルキルで置換された炭素数１乃至６個のアルキル基であ
って、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブ
チルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエ
チル、シクロヘプチルエチル、シクロヘキシルプロピ
ル、シクロヘキシルブチル、シクロヘキシルペンチル、
シクロヘキシルヘキシル、シクロヘプチルメチル、シク
ロヘプチルエチル基等を挙げることができ、好適にはＣ
３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキル基であ
り、更に好適にはＣ３−Ｃ６シクロアルキル−メチル基
であり、特に好適にはシクロペンチルメチルまたはシク
ロヘキシルメチル基であり、最も好適にはシクロヘキシ
ルメチル基である。
−Ｃ６アルキル基」は、炭素数３乃至７個の飽和環状ア
ルキルで置換された炭素数１乃至６個のアルキル基であ
って、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブ
チルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエ
チル、シクロヘプチルエチル、シクロヘキシルプロピ
ル、シクロヘキシルブチル、シクロヘキシルペンチル、
シクロヘキシルヘキシル、シクロヘプチルメチル、シク
ロヘプチルエチル基等を挙げることができ、好適にはＣ
３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキル基であ
り、更に好適にはＣ３−Ｃ６シクロアルキル−メチル基
であり、特に好適にはシクロペンチルメチルまたはシク
ロヘキシルメチル基であり、最も好適にはシクロヘキシ
ルメチル基である。
【００１５】化合物（Ｉ）は分子内に水酸基（ＯＨ基）
及びアミド窒素残基（ＣＯＮＨ基）を有するので、これ
らのいずれかの基または両方の基において、「薬理上許
容される誘導体」に導くことができる。化合物(Ｉ)の
「薬理上許容される誘導体」とは、生体内に投与された
とき加水分解等による分解を受けて、化合物（Ｉ）また
は化合物（Ｉ）のエステル部分が加水分解を受けて生ず
るカルボン酸化合物を生成せしめることのできる誘導体
である。
及びアミド窒素残基（ＣＯＮＨ基）を有するので、これ
らのいずれかの基または両方の基において、「薬理上許
容される誘導体」に導くことができる。化合物(Ｉ)の
「薬理上許容される誘導体」とは、生体内に投与された
とき加水分解等による分解を受けて、化合物（Ｉ）また
は化合物（Ｉ）のエステル部分が加水分解を受けて生ず
るカルボン酸化合物を生成せしめることのできる誘導体
である。
【００１６】そのような誘導体を形成する基としては、
例えばＣ１−Ｃ１０アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ１０アル
コキシ−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボ
ニル基、５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基を挙げること
ができるが、好適にはＣ１−Ｃ１０アルカノイル基であ
る。
例えばＣ１−Ｃ１０アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ１０アル
コキシ−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボ
ニル基、５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基を挙げること
ができるが、好適にはＣ１−Ｃ１０アルカノイル基であ
る。
【００１７】「Ｃ１−Ｃ１０アルカノイル基」は、炭素
数１乃至１０個のアルカノイル基であって、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、オクタノイ
ル、ノナノイル、デカノイル基等を挙げることができ、
好適にはＣ２−Ｃ５アルカノイル基であり、更に好適に
はアセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリ
ル基であり、特に好適にはアセチル、プロピオニルまた
はブチリル基であり、最も好適にはアセチル基である。
数１乃至１０個のアルカノイル基であって、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、オクタノイ
ル、ノナノイル、デカノイル基等を挙げることができ、
好適にはＣ２−Ｃ５アルカノイル基であり、更に好適に
はアセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリ
ル基であり、特に好適にはアセチル、プロピオニルまた
はブチリル基であり、最も好適にはアセチル基である。
【００１８】「Ｃ１−Ｃ１０アルカノイル基」は置換基
を有していてもよく、例えばアミノ、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、水酸基、フェニル基等の置換基を挙げる
ことができる。
を有していてもよく、例えばアミノ、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、水酸基、フェニル基等の置換基を挙げる
ことができる。
【００１９】「置換基を有するＣ１−Ｃ１０アルカノイ
ル基」は、好適には置換基を有するＣ２−Ｃ６アルカノ
イル基（該置換基はアミノ、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、水酸基またはフェニル基を示す）であり、更に好
適にはαまたはβ−アミノ酸残基であり、例えばグリシ
ル、アラニル、β−アラニル、バリル、ロイシル、イソ
ロイシル、セリル、スレオニル、フェニルアラニル基等
を挙げることができ、好適にはグリシル、アラニル、β
−アラニル、ロイシル、イソロイシルまたはフェニルア
ラニル基であり、更に好適にはグリシル、アラニル、β
−アラニル、ロイシルまたはイソロイシルである。
ル基」は、好適には置換基を有するＣ２−Ｃ６アルカノ
イル基（該置換基はアミノ、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、水酸基またはフェニル基を示す）であり、更に好
適にはαまたはβ−アミノ酸残基であり、例えばグリシ
ル、アラニル、β−アラニル、バリル、ロイシル、イソ
ロイシル、セリル、スレオニル、フェニルアラニル基等
を挙げることができ、好適にはグリシル、アラニル、β
−アラニル、ロイシル、イソロイシルまたはフェニルア
ラニル基であり、更に好適にはグリシル、アラニル、β
−アラニル、ロイシルまたはイソロイシルである。
【００２０】「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ−カルボニル
基」は、炭素数１乃至１０個のアルコキシ基で置換され
たカルボニル基であって、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ブチ
ルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オ
クチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニルまた
はデシルオキシカルボニル基を挙げることができ、好適
にはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基であり、更に好
適にはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基
であり、最も好適にはエトキシカルボニル基である。
基」は、炭素数１乃至１０個のアルコキシ基で置換され
たカルボニル基であって、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ブチ
ルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オ
クチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニルまた
はデシルオキシカルボニル基を挙げることができ、好適
にはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基であり、更に好
適にはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基
であり、最も好適にはエトキシカルボニル基である。
【００２１】「Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル基」
は、例えばベンゾイル、１−ナフトイルまたは２−ナフ
トイル基を挙げることができ、好適にはベンゾイル基で
ある。
は、例えばベンゾイル、１−ナフトイルまたは２−ナフ
トイル基を挙げることができ、好適にはベンゾイル基で
ある。
【００２２】「５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基」は、例
えば５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イルメチル、５−エチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イルメチル、５−プロピル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルまたは５−
ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル
メチル基を挙げることができ、好適には５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基で
ある。
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基」は、例
えば５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イルメチル、５−エチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イルメチル、５−プロピル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルまたは５−
ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル
メチル基を挙げることができ、好適には５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基で
ある。
【００２３】また、本発明の化合物（Ｉ）の「薬理上許
容される誘導体」が塩基性のアミノ基等を有する場合、
必要に応じて「薬理上許容される塩」にすることができ
る。
容される誘導体」が塩基性のアミノ基等を有する場合、
必要に応じて「薬理上許容される塩」にすることができ
る。
【００２４】「薬理上許容される塩」は、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、
硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、
安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸
塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸
付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニ
チン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなア
ミノ酸塩をあげることができ、好適には塩酸塩、臭化水
素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン
酸塩であり、更に好適には塩酸塩、硫酸塩、メタンスル
ホン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩または乳酸塩であり、特
に好適には塩酸塩または硫酸塩である。
塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、
硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、
安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸
塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸
付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニ
チン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなア
ミノ酸塩をあげることができ、好適には塩酸塩、臭化水
素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン
酸塩であり、更に好適には塩酸塩、硫酸塩、メタンスル
ホン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩または乳酸塩であり、特
に好適には塩酸塩または硫酸塩である。
【００２５】また、本発明の化合物（Ｉ）は、大気中に
放置したり、水溶液から凍結乾燥したり、又は、再結晶
をすることにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、
水和物を形成する場合、また有機溶媒と取り扱うことに
よって溶媒和物を形成する場合があるが、そのような塩
も本発明に包含される。
放置したり、水溶液から凍結乾燥したり、又は、再結晶
をすることにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、
水和物を形成する場合、また有機溶媒と取り扱うことに
よって溶媒和物を形成する場合があるが、そのような塩
も本発明に包含される。
【００２６】本発明の化合物（Ｉ）は、分子内に不斉炭
素を有し、その配置に基づく種々の光学異性体が存在す
るが、本発明は、個々の異性体及び異性体の混合物を包
含する。それらの異性体で好適なものとしてはカルバペ
ネム骨格の１位がＲ配置であり、５位および６位はチエ
ナマイシンと同一配置である（５Ｓ，６Ｓ）配置であ
り、６位置換基の水酸基を有するα−炭素の配置がＲ配
置である化合物をあげることができる。
素を有し、その配置に基づく種々の光学異性体が存在す
るが、本発明は、個々の異性体及び異性体の混合物を包
含する。それらの異性体で好適なものとしてはカルバペ
ネム骨格の１位がＲ配置であり、５位および６位はチエ
ナマイシンと同一配置である（５Ｓ，６Ｓ）配置であ
り、６位置換基の水酸基を有するα−炭素の配置がＲ配
置である化合物をあげることができる。
【００２７】一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物
において、以下の化合物が好適である。
において、以下の化合物が好適である。
【００２８】（１） Ｒ1の式（ＩＩａ）で表わされる
基の置換位置が４位である化合物。
基の置換位置が４位である化合物。
【００２９】（２） Ｒ1の式（ＩＩａ）で表わされる
基のＲ3が水素原子である化合物。
基のＲ3が水素原子である化合物。
【００３０】（３） Ｒ1が、２−オキソ−４−ピロリ
ジニルまたは１−メチル−２−オキソ−４−ピロリジニ
ル基である化合物。
ジニルまたは１−メチル−２−オキソ−４−ピロリジニ
ル基である化合物。
【００３１】（４） Ｒ1が、２−オキソ−４−ピロリ
ジニル基である化合物。
ジニル基である化合物。
【００３２】（５） Ｒ2が、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基
である化合物。
である化合物。
【００３３】（６） Ｒ2が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基
である化合物。
である化合物。
【００３４】（７） Ｒ2が、Ｃ２−Ｃ６アルキル基で
ある化合物。
ある化合物。
【００３５】（８） Ｒ2が、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、３−メチルブチルまたはペンチル基で
ある化合物。
ル、イソブチル、３−メチルブチルまたはペンチル基で
ある化合物。
【００３６】（９） Ｒ2が、エチルまたはプロピル基
である化合物。
である化合物。
【００３７】（１）乃至（４）群からＲ1を選択し、
（５）乃至（９）群からＲ2を選択し、それらを任意に
組み合わせて得られる化合物は更に好適である。そのよ
うな化合物として、例えば以下の化合物を挙げることが
できる。
（５）乃至（９）群からＲ2を選択し、それらを任意に
組み合わせて得られる化合物は更に好適である。そのよ
うな化合物として、例えば以下の化合物を挙げることが
できる。
【００３８】（１０） Ｒ1が、２−オキソ−４−ピロ
リジニル基または１−メチル−２−オキソ−４−ピロリ
ジニル基であり、Ｒ2が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基であ
る化合物。
リジニル基または１−メチル−２−オキソ−４−ピロリ
ジニル基であり、Ｒ2が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基であ
る化合物。
【００３９】（１１） Ｒ1が、２−オキソ−４−ピロ
リジニル基であり、Ｒ2が、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であ
る化合物。
リジニル基であり、Ｒ2が、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であ
る化合物。
【００４０】（１２） Ｒ1が、２−オキソ−４−ピロ
リジニル基であり、Ｒ2が、エチルまたはプロピル基で
ある化合物。
リジニル基であり、Ｒ2が、エチルまたはプロピル基で
ある化合物。
【００４１】一般式（Ｉ）を有する化合物またはその薬
学上許容される誘導体として好適な化合物を表１に具体
的に例示する。
学上許容される誘導体として好適な化合物を表１に具体
的に例示する。
【００４２】
【表１】
【００４３】
【化５】 ---------------------------------------------------------------------- Compound No R1p R2 R4p ---------------------------------------------------------------------- 1 2-oxo-4-pyrr Me H 2 2-oxo-4-pyrr Me Ac 3 2-oxo-4-pyrr Et H 4 2-oxo-4-pyrr Et Ac 5 2-oxo-4-pyrr Et EtCO 6 2-oxo-4-pyrr Et PnCO 7 2-oxo-4-pyrr Et EtOCO 8 2-oxo-4-pyrr Et Gly 9 2-oxo-4-pyrr Et Ala 10 2-oxo-4-pyrr Et Leu 11 2-oxo-4-pyrr Et Ile 12 2-oxo-4-pyrr Et b-Ala 13 2-oxo-4-pyrr Et MODM 14 2-oxo-4-pyrr Pr H 15 2-oxo-4-pyrr Pr Ac 16 2-oxo-4-pyrr Pr EtCO 17 2-oxo-4-pyrr Pr PrCO 18 2-oxo-4-pyrr Pr Gly 19 2-oxo-4-pyrr Pr Ala 20 2-oxo-4-pyrr Pr Leu 21 2-oxo-4-pyrr Pr Ile 22 2-oxo-4-pyrr Pr b-Ala 23 2-oxo-4-pyrr Pr MODM 24 2-oxo-4-pyrr Me EtCO 25 2-oxo-4-pyrr Me EtOCO 26 2-oxo-4-pyrr Bu H 27 2-oxo-4-pyrr Bu Ac 28 2-oxo-4-pyrr Pen H 29 2-oxo-4-pyrr Pen Ac 30 2-oxo-4-pyrr Hex H 31 2-oxo-4-pyrr Hex Ac 32 2-oxo-4-pyrr iPr H 33 2-oxo-4-pyrr iPr Ac 34 2-oxo-4-pyrr 3-Pen H 35 2-oxo-4-pyrr 3-Pen Ac 36 2-oxo-4-pyrr iBu H 37 2-oxo-4-pyrr iBu Ac 38 2-oxo-4-pyrr 3-Me-Bu H 39 2-oxo-4-pyrr 3-Me-Bu Ac 47 2-oxo-4-pyrr cPen H 48 2-oxo-4-pyrr cPen Ac 49 2-oxo-4-pyrr cHex H 50 2-oxo-4-pyrr cHex Ac 51 2-oxo-4-pyrr cHex-Me H 52 2-oxo-4-pyrr cHex-Me Ac 54 2-oxo-4-pyrr Hep H 55 2-oxo-4-pyrr Oct H 56 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Me H 57 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Me Ac 58 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Et H 59 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Et Ac 60 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Et EtCO 61 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Et PnCO 62 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Et EtOCO 63 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Et Gly 64 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Et Ala 65 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Et Leu 66 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Et Ile 67 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Et b-Ala 68 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Et MODM 69 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Pr H 70 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Pr Ac 71 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Pr EtCO 72 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Pr PrCO 73 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Pr Gly 74 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Pr Ala 75 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Pr Leu 76 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Pr Ile 77 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Pr b-Ala 78 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Pr MODM 79 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Me EtCO 80 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Me EtOCO 81 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Bu H 82 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Bu Ac 83 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Pen H 84 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Pen Ac 85 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Hex H 86 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Hex Ac 87 1-Ac-2-oxo-4-pyrr iPr H 88 1-Ac-2-oxo-4-pyrr iPr Ac 89 1-Ac-2-oxo-4-pyrr 3-Pen H 90 1-Ac-2-oxo-4-pyrr 3-Pen Ac 91 1-Ac-2-oxo-4-pyrr iBu H 92 1-Ac-2-oxo-4-pyrr iBu Ac 93 1-Ac-2-oxo-4-pyrr 3-Me-Bu H 94 1-Ac-2-oxo-4-pyrr 3-Me-Bu Ac 102 1-Ac-2-oxo-4-pyrr cPen H 103 1-Ac-2-oxo-4-pyrr cPen Ac 104 1-Ac-2-oxo-4-pyrr cHex H 105 1-Ac-2-oxo-4-pyrr cHex Ac 106 1-Ac-2-oxo-4-pyrr cHex-Me H 107 1-Ac-2-oxo-4-pyrr cHex-Me Ac 109 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Hep H 110 1-Ac-2-oxo-4-pyrr Oct H 111 1-Me-2-oxo-4-pyrr Me H 112 1-Me-2-oxo-4-pyrr Me Ac 113 1-Me-2-oxo-4-pyrr Et H 114 1-Me-2-oxo-4-pyrr Et Ac 115 1-Me-2-oxo-4-pyrr Et EtCO 116 1-Me-2-oxo-4-pyrr Et PnCO 117 1-Me-2-oxo-4-pyrr Et EtOCO 118 1-Me-2-oxo-4-pyrr Et Gly 119 1-Me-2-oxo-4-pyrr Et Ala 120 1-Me-2-oxo-4-pyrr Et Leu 121 1-Me-2-oxo-4-pyrr Et Ile 122 1-Me-2-oxo-4-pyrr Et b-Ala 123 1-Me-2-oxo-4-pyrr Et MODM 124 1-Me-2-oxo-4-pyrr Pr H 125 1-Me-2-oxo-4-pyrr Pr Ac 126 1-Me-2-oxo-4-pyrr Pr EtCO 127 1-Me-2-oxo-4-pyrr Pr PrCO 128 1-Me-2-oxo-4-pyrr Pr Gly 129 1-Me-2-oxo-4-pyrr Pr Ala 130 1-Me-2-oxo-4-pyrr Pr Leu 131 1-Me-2-oxo-4-pyrr Pr Ile 132 1-Me-2-oxo-4-pyrr Pr b-Ala 133 1-Me-2-oxo-4-pyrr Pr MODM 134 1-Me-2-oxo-4-pyrr Me EtCO 135 1-Me-2-oxo-4-pyrr Me EtOCO 136 1-Me-2-oxo-4-pyrr Bu H 137 1-Me-2-oxo-4-pyrr Bu Ac 138 1-Me-2-oxo-4-pyrr Pen H 139 1-Me-2-oxo-4-pyrr Pen Ac 140 1-Me-2-oxo-4-pyrr Hex H 141 1-Me-2-oxo-4-pyrr Hex Ac 142 1-Me-2-oxo-4-pyrr iPr H 143 1-Me-2-oxo-4-pyrr iPr Ac 144 1-Me-2-oxo-4-pyrr 3-Pen H 145 1-Me-2-oxo-4-pyrr 3-Pen Ac 146 1-Me-2-oxo-4-pyrr iBu H 147 1-Me-2-oxo-4-pyrr iBu Ac 148 1-Me-2-oxo-4-pyrr 3-Me-Bu H 149 1-Me-2-oxo-4-pyrr 3-Me-Bu Ac 157 1-Me-2-oxo-4-pyrr cPen H 158 1-Me-2-oxo-4-pyrr cPen Ac 159 1-Me-2-oxo-4-pyrr cHex H 160 1-Me-2-oxo-4-pyrr cHex Ac 161 1-Me-2-oxo-4-pyrr cHex-Me H 162 1-Me-2-oxo-4-pyrr cHex-Me Ac 164 1-Me-2-oxo-4-pyrr Hep H 165 1-Me-2-oxo-4-pyrr Oct H 166 1-EtOCO-2-oxo-4-pyrr Et H 167 1-EtOCO-2-oxo-4-pyrr Et Ac 168 1-MODM-2-oxo-4-pyrr Et H 169 1-MODM-2-oxo-4-pyrr Et Ac ---------------------------------------------------------------------- 上記の表１において用いた略記号は以下の通りである。
【００４４】Ａｃ アセチル、Ｍｅ メチル、Ｅｔ エ
チル、Ｐｒ プロピル、ｉＰｒ イソプロピル、ｉＢｕ
イソブチル、Ｐｅｎ ペンチル、Ｈｅｘ ヘキシル、
Ｈｅｐ ヘプチル、Ｏｃｔ オクチル、ｃＰｅｎ シク
ロペンチル、ｃＨｅｘ シクロヘキシル、Ｂｚ ベンジ
ル、ＭＯＤＭ ５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イルメチル、Ｐｙｒｒ ピロリジニル、
Ｇｌｙ グリシル、Ａｌａ アラニル、Ｌｅｕ ロイシ
ル、Ｉｌｅ イソロイシル、ｂ−Ａｌａ β−アラニ
ル。
チル、Ｐｒ プロピル、ｉＰｒ イソプロピル、ｉＢｕ
イソブチル、Ｐｅｎ ペンチル、Ｈｅｘ ヘキシル、
Ｈｅｐ ヘプチル、Ｏｃｔ オクチル、ｃＰｅｎ シク
ロペンチル、ｃＨｅｘ シクロヘキシル、Ｂｚ ベンジ
ル、ＭＯＤＭ ５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イルメチル、Ｐｙｒｒ ピロリジニル、
Ｇｌｙ グリシル、Ａｌａ アラニル、Ｌｅｕ ロイシ
ル、Ｉｌｅ イソロイシル、ｂ−Ａｌａ β−アラニ
ル。
【００４５】上記の表１に例示した化合物のうち、好適
には化合物番号３、４、５、６、８、９、１０、１２、
１４、１５、２６、２７、３２、３３、３６、３７、４
９、５１、５２、５８、５９、１１３または１１４の化
合物であり、更に好適には３、４、８、１４、１５、２
６、２７、３６、３７、５２、５８、５９、１１３また
は１１４の化合物である。
には化合物番号３、４、５、６、８、９、１０、１２、
１４、１５、２６、２７、３２、３３、３６、３７、４
９、５１、５２、５８、５９、１１３または１１４の化
合物であり、更に好適には３、４、８、１４、１５、２
６、２７、３６、３７、５２、５８、５９、１１３また
は１１４の化合物である。
【００４６】上記の化合物のうち、下記の化学名で特定
される化合物は特に好適である。
される化合物は特に好適である。
【００４７】化合物番号３： エチル ６−（１−ヒド
ロキシエチル)−１−メチル−２−（２−オキソ−４−
ピロリジニルチオ）−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート 化合物番号４： エチル ６−（１−アセトキシエチ
ル)−１−メチル−２−（２−オキソ−４−ピロリジニ
ルチオ）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート 化合物番号１４： プロピル ６−（１−ヒドロキシエ
チル)−１−メチル−２−（２−オキソ−４−ピロリジ
ニルチオ）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート 化合物番号１５： プロピル ６−（１−アセトキシエ
チル)−１−メチル−２−（２−オキソ−４−ピロリジ
ニルチオ）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート 化合物番号２６： ブチル ６−（１−ヒドロキシエチ
ル)−１−メチル−２−（２−オキソ−４−ピロリジニ
ルチオ）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート 化合物番号２７： ブチル ６−（１−アセトキシエチ
ル)−１−メチル−２−（２−オキソ−４−ピロリジニ
ルチオ）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート 化合物番号３６： イソブチル ６−（１−ヒドロキシ
エチル)−１−メチル−２−（２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート 化合物番号３７： イソブチル ６−（１−アセトキシ
エチル)−１−メチル−２−（２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート 化合物番号５８： エチル ６−（１−ヒドロキシエチ
ル)−１−メチル−２−（１−アセチル−２−オキソ−
４−ピロリジニルチオ）−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート 化合物番号５９： エチル ６−（１−アセトキシエチ
ル)−１−メチル−２−（１−アセチル−２−オキソ−
４−ピロリジニルチオ）−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート 化合物番号１１３： エチル ６−（１−ヒドロキシエ
チル)−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−
４−ピロリジニルチオ）−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート 化合物番号１１４： エチル ６−（１−アセトキシエ
チル)−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−
４−ピロリジニルチオ）−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート。
ロキシエチル)−１−メチル−２−（２−オキソ−４−
ピロリジニルチオ）−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート 化合物番号４： エチル ６−（１−アセトキシエチ
ル)−１−メチル−２−（２−オキソ−４−ピロリジニ
ルチオ）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート 化合物番号１４： プロピル ６−（１−ヒドロキシエ
チル)−１−メチル−２−（２−オキソ−４−ピロリジ
ニルチオ）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート 化合物番号１５： プロピル ６−（１−アセトキシエ
チル)−１−メチル−２−（２−オキソ−４−ピロリジ
ニルチオ）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート 化合物番号２６： ブチル ６−（１−ヒドロキシエチ
ル)−１−メチル−２−（２−オキソ−４−ピロリジニ
ルチオ）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート 化合物番号２７： ブチル ６−（１−アセトキシエチ
ル)−１−メチル−２−（２−オキソ−４−ピロリジニ
ルチオ）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート 化合物番号３６： イソブチル ６−（１−ヒドロキシ
エチル)−１−メチル−２−（２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート 化合物番号３７： イソブチル ６−（１−アセトキシ
エチル)−１−メチル−２−（２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート 化合物番号５８： エチル ６−（１−ヒドロキシエチ
ル)−１−メチル−２−（１−アセチル−２−オキソ−
４−ピロリジニルチオ）−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート 化合物番号５９： エチル ６−（１−アセトキシエチ
ル)−１−メチル−２−（１−アセチル−２−オキソ−
４−ピロリジニルチオ）−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート 化合物番号１１３： エチル ６−（１−ヒドロキシエ
チル)−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−
４−ピロリジニルチオ）−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート 化合物番号１１４： エチル ６−（１−アセトキシエ
チル)−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−
４−ピロリジニルチオ）−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート。
【００４８】上記のうち、最も好適な化合物は下記の化
合物である。
合物である。
【００４９】エチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート エチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
アセトキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−２
−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート プロピル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−
２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート プロピル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１
−アセトキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−
２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート ブチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−２
−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート ブチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
アセトキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−２
−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート。
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート エチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
アセトキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−２
−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート プロピル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−
２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート プロピル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１
−アセトキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−
２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート ブチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−２
−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート ブチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
アセトキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−２
−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート。
【００５０】イソブチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート イソブチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−アセトキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）
−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート。
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート イソブチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−アセトキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）
−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート。
【００５１】
【発明の実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）を有するカ
ルバペネム化合物は、式（ＩＩＩ）で表わされるカルバ
ペネム化合物の３位カルボキシル基にＲ2で表わされる
基を導入することによって製造することができる（Ａ
法）。
ルバペネム化合物は、式（ＩＩＩ）で表わされるカルバ
ペネム化合物の３位カルボキシル基にＲ2で表わされる
基を導入することによって製造することができる（Ａ
法）。
【００５２】
【化６】 上記において、Ｒ1及びＲ2は前述と同様である。なお、
出発原料である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、特
開平２−４９７８３号公報、特開平７−１６５７５９号
公報、特開平２−２２３５８７号公報、特開平４−２７
９５８８号公報、特開平８−５３４５３号公報、The Jo
urnal of Antibiotics 50 (5), 429-439(1997)等に記載
された方法またはそれに準ずる方法によって製造するこ
とができる。以下、上記の製造方法を詳細に説明する。
出発原料である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、特
開平２−４９７８３号公報、特開平７−１６５７５９号
公報、特開平２−２２３５８７号公報、特開平４−２７
９５８８号公報、特開平８−５３４５３号公報、The Jo
urnal of Antibiotics 50 (5), 429-439(1997)等に記載
された方法またはそれに準ずる方法によって製造するこ
とができる。以下、上記の製造方法を詳細に説明する。
【００５３】第Ａ−１工程は、化合物（ＩＩＩ）に溶媒
中、塩基の存在下に、Ｒ2Ｌで表わされる化合物を反応
させることにより達成される。
中、塩基の存在下に、Ｒ2Ｌで表わされる化合物を反応
させることにより達成される。
【００５４】Ｒ2Ｌで表わされる化合物としては、Ｒ2の
クロリド、ブロミド、ヨーダイドのようなハロゲン化物
またはＲ2のメタンスルホネート、トリフルオロメタン
スルホネート、トルエンスルホネートのようなスルホネ
ート類を挙げることができ、好適にはＲ2のハロゲン化
物である。ハロゲン化物のうちヨーダイドの反応性が高
く好適であり、クロリドまたはブロミドをヨウ化ナトリ
ウムの共存下に使用することもできる。
クロリド、ブロミド、ヨーダイドのようなハロゲン化物
またはＲ2のメタンスルホネート、トリフルオロメタン
スルホネート、トルエンスルホネートのようなスルホネ
ート類を挙げることができ、好適にはＲ2のハロゲン化
物である。ハロゲン化物のうちヨーダイドの反応性が高
く好適であり、クロリドまたはブロミドをヨウ化ナトリ
ウムの共存下に使用することもできる。
【００５５】使用される溶媒としては、出発物質をある
程度溶解し、反応に関与しない溶媒であれば特に限定さ
れないが、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−
ヘプタン、ｎ−オクタンのような脂肪族飽和炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類；ギ酸エチル、酢酸メチル、
酢酸エチルのようなエステル類；アセトニトリルのよう
なニトリル類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン
のようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドンのようなアミド類を挙げることができ
る。また、これらを適当に組み合わせた混合溶媒も使用
することができる。これらのうち好適な溶媒はエステル
類、ニトリル類またはアミド類であり、更に好適にはア
ミド類（特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド）である。
程度溶解し、反応に関与しない溶媒であれば特に限定さ
れないが、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−
ヘプタン、ｎ−オクタンのような脂肪族飽和炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類；ギ酸エチル、酢酸メチル、
酢酸エチルのようなエステル類；アセトニトリルのよう
なニトリル類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン
のようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドンのようなアミド類を挙げることができ
る。また、これらを適当に組み合わせた混合溶媒も使用
することができる。これらのうち好適な溶媒はエステル
類、ニトリル類またはアミド類であり、更に好適にはア
ミド類（特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド）である。
【００５６】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば特に限定はない
が、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムのよう
な無機塩基、或いは、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、キノリン、
２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのよ
うな有機塩基を挙げることができる。これらのうち好適
には炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ムのような無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンのような
有機塩基である。
いて塩基として使用されるものであれば特に限定はない
が、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムのよう
な無機塩基、或いは、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、キノリン、
２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのよ
うな有機塩基を挙げることができる。これらのうち好適
には炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ムのような無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンのような
有機塩基である。
【００５７】反応温度は、通常−１０乃至５０度であ
り、好適には０乃至３０度である。
り、好適には０乃至３０度である。
【００５８】反応時間は、使用される溶剤、塩基、反応
温度等によって異なるが、通常１０分乃至１０時間であ
り、好適には０．５乃至３時間である。
温度等によって異なるが、通常１０分乃至１０時間であ
り、好適には０．５乃至３時間である。
【００５９】反応終了後、常法に従って、例えば、濃
縮、抽出、活性炭処理、晶出などの手法を適宜組み合わ
せて処理することにより、目的物を得ることができる。
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在
する場合には濾過して除去した後、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶剤を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し溶剤を留去することによって得るこ
とができる。目的化合物は必要に応じて、例えば活性炭
処理、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の
有機化合物の分離精製に慣用されている方法によって精
製することもできる。
縮、抽出、活性炭処理、晶出などの手法を適宜組み合わ
せて処理することにより、目的物を得ることができる。
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在
する場合には濾過して除去した後、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶剤を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し溶剤を留去することによって得るこ
とができる。目的化合物は必要に応じて、例えば活性炭
処理、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の
有機化合物の分離精製に慣用されている方法によって精
製することもできる。
【００６０】なお、予め調製し単離した化合物（ＩＩ
Ｉ）の塩を溶媒に溶解し、Ｒ2Ｌで表わされる化合物と
反応させることによっても化合物（Ｉ）を得ることがで
きる。
Ｉ）の塩を溶媒に溶解し、Ｒ2Ｌで表わされる化合物と
反応させることによっても化合物（Ｉ）を得ることがで
きる。
【００６１】化合物(Ｉ)の薬理上許容される誘導体は以
下の方法により製造することができる。
下の方法により製造することができる。
【００６２】Ｂ法は化合物(Ｉ)の６位ヒドロキシエチル
基の水酸基に生体内で分解されうる基Ｒ4を導入した誘
導体（ＩＶ）を製造する方法である。
基の水酸基に生体内で分解されうる基Ｒ4を導入した誘
導体（ＩＶ）を製造する方法である。
【００６３】
【化７】 第Ｂ−１工程は、化合物（Ｉ）に溶媒中、塩基の存在下
に、Ｒ4の反応性誘導体を反応させることにより達成さ
れる。
に、Ｒ4の反応性誘導体を反応させることにより達成さ
れる。
【００６４】Ｒ4の反応性誘導体としては、Ｒ4がアルカ
ノイル、置換アルカノイルまたはアリールカルボニル基
である場合、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水
物、酸イミダゾール化合物等を挙げることができ、好適
には酸無水物である。Ｒ4がアルコキシカルボニル基で
ある場合、アルコキシカルボニルハロゲン化物、ジアル
キルカーボネート等を挙げることができ、好適には、ア
ルコキシカルボニルハロゲン化物である。Ｒ4が５−
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イルメチル基である場合、ハロゲン化物が
好適である。
ノイル、置換アルカノイルまたはアリールカルボニル基
である場合、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水
物、酸イミダゾール化合物等を挙げることができ、好適
には酸無水物である。Ｒ4がアルコキシカルボニル基で
ある場合、アルコキシカルボニルハロゲン化物、ジアル
キルカーボネート等を挙げることができ、好適には、ア
ルコキシカルボニルハロゲン化物である。Ｒ4が５−
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イルメチル基である場合、ハロゲン化物が
好適である。
【００６５】使用される溶媒としては、出発物質をある
程度溶解し、反応に関与しない溶媒であれば特に限定さ
れないが、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−
ヘプタン、ｎ−オクタンのような脂肪族飽和炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類；ギ酸エチル、酢酸メチル、
酢酸エチルのようなエステル類；アセトニトリルのよう
なニトリル類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン
のようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドンのようなアミド類を挙げることができ
る。また、これらを適当に組み合わせた混合溶媒も使用
することができる。
程度溶解し、反応に関与しない溶媒であれば特に限定さ
れないが、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−
ヘプタン、ｎ−オクタンのような脂肪族飽和炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類；ギ酸エチル、酢酸メチル、
酢酸エチルのようなエステル類；アセトニトリルのよう
なニトリル類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン
のようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドンのようなアミド類を挙げることができ
る。また、これらを適当に組み合わせた混合溶媒も使用
することができる。
【００６６】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば特に限定はない
が、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、キノリン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基を挙げることができる。これらのうち最も好適にはピ
リジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンまた
はそれらの組み合わせである。
いて塩基として使用されるものであれば特に限定はない
が、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、キノリン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基を挙げることができる。これらのうち最も好適にはピ
リジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンまた
はそれらの組み合わせである。
【００６７】塩基は、Ｒ4の反応性誘導体に対して、通
常１乃至１．１モル当量用いるが、溶媒として大過剰用
いることもできる。なお、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジンまたは４−ピロリジノピリジンは、他の塩
基と組み合わせて触媒量を用いることができる。
常１乃至１．１モル当量用いるが、溶媒として大過剰用
いることもできる。なお、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジンまたは４−ピロリジノピリジンは、他の塩
基と組み合わせて触媒量を用いることができる。
【００６８】反応温度は、通常−１０乃至５０度であ
り、好適には０乃至３０度である。
り、好適には０乃至３０度である。
【００６９】反応時間は、使用される溶剤、塩基、反応
温度等によって異なるが、通常１０分乃至１０時間であ
り、好適には０．５乃至３時間である。
温度等によって異なるが、通常１０分乃至１０時間であ
り、好適には０．５乃至３時間である。
【００７０】反応終了後、常法に従って、例えば、濃
縮、抽出、活性炭処理、晶出などの手法を適宜組み合わ
せて処理することにより、目的物を得ることができる。
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在
する場合には濾過して除去した後、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶剤を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し溶剤を留去することによって得るこ
とができる。目的化合物は必要に応じて、例えば活性炭
処理、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の
有機化合物の分離精製に慣用されている方法によって精
製することもできる。
縮、抽出、活性炭処理、晶出などの手法を適宜組み合わ
せて処理することにより、目的物を得ることができる。
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在
する場合には濾過して除去した後、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶剤を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し溶剤を留去することによって得るこ
とができる。目的化合物は必要に応じて、例えば活性炭
処理、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の
有機化合物の分離精製に慣用されている方法によって精
製することもできる。
【００７１】Ｃ法は化合物(Ｉ)のＲ１のアミド窒素残基
に生体内で分解されうる基Ｒ5を導入した誘導体（ＶＩ
Ｉ）を製造する方法である。
に生体内で分解されうる基Ｒ5を導入した誘導体（ＶＩ
Ｉ）を製造する方法である。
【００７２】
【化８】 上記において、Ｒ1及びＲ2は前述と同意義であり、Ｒ6
は水酸基の保護基を示す。Ｒ6の「水酸基の保護基」と
しては、有機合成化学の分野で通常用いられているもの
から適当なものを使用することができるが、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル
のようなトリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルシリル基が好適であ
り、最も好適にはトリエチルシリル基である。なお、出
発原料の式（Ｖ）で表わされる化合物は、前述の化合物
（Ｉ）の水酸基を常法に従い保護基Ｒ6で保護すること
によって得られる。
は水酸基の保護基を示す。Ｒ6の「水酸基の保護基」と
しては、有機合成化学の分野で通常用いられているもの
から適当なものを使用することができるが、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル
のようなトリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルシリル基が好適であ
り、最も好適にはトリエチルシリル基である。なお、出
発原料の式（Ｖ）で表わされる化合物は、前述の化合物
（Ｉ）の水酸基を常法に従い保護基Ｒ6で保護すること
によって得られる。
【００７３】第Ｃ−１工程は、化合物（Ｖ）を溶媒中、
塩基の存在下、Ｒ5の反応性誘導体と反応させることに
よって化合物（ＶＩ）を製造する工程である。
塩基の存在下、Ｒ5の反応性誘導体と反応させることに
よって化合物（ＶＩ）を製造する工程である。
【００７４】Ｒ5の反応性誘導体としては、Ｒ5がアルカ
ノイル基である場合、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合
酸無水物、酸イミダゾール化合物等を挙げることがで
き、好適には酸無水物である。Ｒ5がアルコキシカルボ
ニル基である場合、アルコキシカルボニルハロゲン化
物、ジアルキルカーボネート等を挙げることができ、好
適には、アルコキシカルボニルハロゲン化物である。Ｒ
5がアルキルまたは５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基であ
る場合、ハロゲン化物が好適である。
ノイル基である場合、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合
酸無水物、酸イミダゾール化合物等を挙げることがで
き、好適には酸無水物である。Ｒ5がアルコキシカルボ
ニル基である場合、アルコキシカルボニルハロゲン化
物、ジアルキルカーボネート等を挙げることができ、好
適には、アルコキシカルボニルハロゲン化物である。Ｒ
5がアルキルまたは５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基であ
る場合、ハロゲン化物が好適である。
【００７５】使用される溶媒としては、出発物質をある
程度溶解し、反応に関与しない溶媒であれば特に限定さ
れないが、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−
ヘプタン、ｎ−オクタンのような脂肪族飽和炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類；ギ酸エチル、酢酸メチル、
酢酸エチルのようなエステル類；アセトニトリルのよう
なニトリル類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン
のようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドンのようなアミド類を挙げることができ
る。また、これらを適当に組み合わせた混合溶媒も使用
することができる。好適には塩化メチレンである。
程度溶解し、反応に関与しない溶媒であれば特に限定さ
れないが、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−
ヘプタン、ｎ−オクタンのような脂肪族飽和炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類；ギ酸エチル、酢酸メチル、
酢酸エチルのようなエステル類；アセトニトリルのよう
なニトリル類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン
のようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドンのようなアミド類を挙げることができ
る。また、これらを適当に組み合わせた混合溶媒も使用
することができる。好適には塩化メチレンである。
【００７６】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば特に限定はない
が、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、キノリン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基を挙げることができる。これらのうち好適には４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンである。
いて塩基として使用されるものであれば特に限定はない
が、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、キノリン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基を挙げることができる。これらのうち好適には４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンである。
【００７７】塩基は、Ｒ5の反応性誘導体に対して、通
常１乃至１．１モル当量用いるが、溶媒として大過剰用
いることもできる。なお、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジンまたは４−ピロリジノピリジンは、他の塩
基と組み合わせて触媒量を用いることができる。
常１乃至１．１モル当量用いるが、溶媒として大過剰用
いることもできる。なお、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジンまたは４−ピロリジノピリジンは、他の塩
基と組み合わせて触媒量を用いることができる。
【００７８】反応温度は、通常−１０乃至５０度であ
り、好適には０乃至３０度である。
り、好適には０乃至３０度である。
【００７９】反応時間は、使用される溶剤、塩基、反応
温度等によって異なるが、通常１０分乃至１０時間であ
り、好適には０．５乃至３時間である。
温度等によって異なるが、通常１０分乃至１０時間であ
り、好適には０．５乃至３時間である。
【００８０】反応終了後、常法に従って、例えば、濃
縮、抽出、活性炭処理、晶出などの手法を適宜組み合わ
せて処理することにより、目的物を得ることができる。
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在
する場合には濾過して除去した後、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶剤を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し溶剤を留去することによって得るこ
とができる。目的化合物は必要に応じて、例えば活性炭
処理、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の
有機化合物の分離精製に慣用されている方法によって精
製することもできる。
縮、抽出、活性炭処理、晶出などの手法を適宜組み合わ
せて処理することにより、目的物を得ることができる。
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在
する場合には濾過して除去した後、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶剤を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し溶剤を留去することによって得るこ
とができる。目的化合物は必要に応じて、例えば活性炭
処理、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の
有機化合物の分離精製に慣用されている方法によって精
製することもできる。
【００８１】第Ｃ−２工程は、化合物（ＶＩ）の水酸基
の保護基を除去し、化合物（ＶＩＩ）を得る工程であ
る。
の保護基を除去し、化合物（ＶＩＩ）を得る工程であ
る。
【００８２】保護基がトリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルシリル
基である場合、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、
弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物
（好適には弗化テトラブチルアンモニウム）で処理する
ことにより除去される。
基である場合、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、
弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物
（好適には弗化テトラブチルアンモニウム）で処理する
ことにより除去される。
【００８３】反応溶剤は、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類が好適である。
ば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類が好適である。
【００８４】反応温度及び反応時間は特に限定はない
が、通常室温で６時間乃至３日間（好適には１０乃至１
８時間）反応させる。
が、通常室温で６時間乃至３日間（好適には１０乃至１
８時間）反応させる。
【００８５】反応終了後、常法に従って、例えば、濃
縮、抽出、活性炭処理、晶出などの手法を適宜組み合わ
せて処理することにより、目的物を得ることができる。
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在
する場合には濾過して除去した後、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶剤を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し溶剤を留去することによって得るこ
とができる。目的化合物は必要に応じて、例えば活性炭
処理、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の
有機化合物の分離精製に慣用されている方法によって精
製することもできる。
縮、抽出、活性炭処理、晶出などの手法を適宜組み合わ
せて処理することにより、目的物を得ることができる。
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在
する場合には濾過して除去した後、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶剤を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し溶剤を留去することによって得るこ
とができる。目的化合物は必要に応じて、例えば活性炭
処理、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の
有機化合物の分離精製に慣用されている方法によって精
製することもできる。
【００８６】Ｄ法は化合物(Ｉ)の６位ヒドロキシエチル
基の水酸基及びＲ１のアミド窒素残基にそれぞれ生体内
で分解されうる基Ｒ4及びＲ5を導入した誘導体（ＶＩＩ
Ｉ）を製造する方法である。
基の水酸基及びＲ１のアミド窒素残基にそれぞれ生体内
で分解されうる基Ｒ4及びＲ5を導入した誘導体（ＶＩＩ
Ｉ）を製造する方法である。
【００８７】
【化９】 第Ｄ−１工程は、化合物（ＶＩＩ）に溶媒中、塩基の存
在下に、Ｒ4の反応性誘導体を反応させることにより達
成される。本工程は前述したＢ法で述べたのと同様にし
て達成することができる。
在下に、Ｒ4の反応性誘導体を反応させることにより達
成される。本工程は前述したＢ法で述べたのと同様にし
て達成することができる。
【００８８】このようにして得られた一般式（Ｉ）を有
するカルバペネム化合物、その薬理上許容される誘導体
（ＩＶ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）は、必要に応じ
て、医薬品化学、特にβ−ラクタム系抗生物質の分野で
知られている方法または技術に従って、薬理学的に許容
される塩として精製することができる。
するカルバペネム化合物、その薬理上許容される誘導体
（ＩＶ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）は、必要に応じ
て、医薬品化学、特にβ−ラクタム系抗生物質の分野で
知られている方法または技術に従って、薬理学的に許容
される塩として精製することができる。
【００８９】化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される
誘導体を医薬（特に抗菌剤）として使用する場合には、
それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形
剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤等によ
る非経口的に投与することができる。
誘導体を医薬（特に抗菌剤）として使用する場合には、
それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形
剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤等によ
る非経口的に投与することができる。
【００９０】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘
導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デ
ンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよ
うなデンプン誘導体；結晶セルロ−ス、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメ
チルセルロ−スカルシウム、内部架橋カルボキシメチル
セルロ−スナトリウムのようなセルロ−ル誘導体；アラ
ビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合
成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム
のような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン
酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫
酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例え
ば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；
マクロゴ−ル等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；ク
ロスカルメロ−スナトリウム、カルボキシメチルスタ−
チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学
修飾された、デンプン、セルロ−ス誘導体等）、滑沢剤
（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸
金属塩；コロイドシリカ；ビ−ガム；ビーズワックス、
ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコ−ル；フマ
ル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナト
リウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウ
ムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸
塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形
剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチ
ルパラベン、プロピルバラベンのようなパラオキシ安息
香酸エステル類；クロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−
ル、フェニルエチルアルコ−ルのようなアルコ−ル類；
塩化ベンザルコニウム；フェノ−ル、クレゾ−ルのよう
なフェノ−ル類；チメロサ−ル；無水酢酸；ソルビン酸
等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、
酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベ−ト
８０、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム等）、希
釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エタノ−ル、グリセリ
ン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造される。
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘
導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デ
ンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよ
うなデンプン誘導体；結晶セルロ−ス、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメ
チルセルロ−スカルシウム、内部架橋カルボキシメチル
セルロ−スナトリウムのようなセルロ−ル誘導体；アラ
ビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合
成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム
のような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン
酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫
酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例え
ば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；
マクロゴ−ル等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；ク
ロスカルメロ−スナトリウム、カルボキシメチルスタ−
チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学
修飾された、デンプン、セルロ−ス誘導体等）、滑沢剤
（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸
金属塩；コロイドシリカ；ビ−ガム；ビーズワックス、
ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコ−ル；フマ
ル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナト
リウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウ
ムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸
塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形
剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチ
ルパラベン、プロピルバラベンのようなパラオキシ安息
香酸エステル類；クロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−
ル、フェニルエチルアルコ−ルのようなアルコ−ル類；
塩化ベンザルコニウム；フェノ−ル、クレゾ−ルのよう
なフェノ−ル類；チメロサ−ル；無水酢酸；ソルビン酸
等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、
酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベ−ト
８０、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム等）、希
釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エタノ−ル、グリセリ
ン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造される。
【００９１】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、１回当り下限１０ｍｇ（好適
には、５０ｍｇ）、上限２０００ｍｇ（好適には、１０
００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当たり下限
１０ｍｇ（好適には１００ｍｇ）、上限３０００ｍｇ
（好適には、２０００ｍｇ）を、成人に対して１日当り
１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
が、経口投与の場合には、１回当り下限１０ｍｇ（好適
には、５０ｍｇ）、上限２０００ｍｇ（好適には、１０
００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当たり下限
１０ｍｇ（好適には１００ｍｇ）、上限３０００ｍｇ
（好適には、２０００ｍｇ）を、成人に対して１日当り
１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【００９２】
【実施例】以下に実施例、参考例及び試験例をあげて、
本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに
限定されるものではない。尚、核磁気共鳴スペクトルに
ついてはテトラメチルシランを内部標準物質として用い
た。
本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに
限定されるものではない。尚、核磁気共鳴スペクトルに
ついてはテトラメチルシランを内部標準物質として用い
た。
【００９３】実施例 １ エチル （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-ヒドロ
キシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-
ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート
キシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-
ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート
【００９４】
【化１０】 窒素気流下、（1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-ヒ
ドロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ
-4-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸ナトリウム塩3.48ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド35mlに溶解し、室温にてヨウ化エチル4.68
ｇを加え、１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水35mlを
加え、酢酸エチル500mlで抽出し、再度水層を酢酸エチ
ル500mlで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物にメタノー
ル、及びイソプロピルエーテルを加えることにより無色
粉末状の標記化合物3.11ｇを得た。
ドロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ
-4-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸ナトリウム塩3.48ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド35mlに溶解し、室温にてヨウ化エチル4.68
ｇを加え、１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水35mlを
加え、酢酸エチル500mlで抽出し、再度水層を酢酸エチ
ル500mlで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物にメタノー
ル、及びイソプロピルエーテルを加えることにより無色
粉末状の標記化合物3.11ｇを得た。
【００９５】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν cm-1 : 3
334, 3293, 2965, 1742,1688, 1542, 1373, 1335, 122
3, 1157. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.1
4(3H, d, J=7.3Hz), 1.15(3H, d, J=5.9Hz), 1.21(3H,
t, J=7.0Hz), 2.11(1H, dd, J=17.0, 4.2Hz),2.78(1H,
dd, J=17.0, 7.9Hz), 3.09(1H, dd, J=10.9, 3.9Hz),
3.23(1H, dd, J=6.3, 2.7Hz), 3.41(1H, dq, J=9.3, 7.
3Hz), 3.70(1H, dd, J=10.9, 7.5Hz), 3.96(1H, dq, J=
6.3, 5.9Hz), 4.07-4.00(1H, m), 4.17(2H, q, J=14.
0, 7.3Hz), 4.20(1H, dd, J=9.3, 2.7Hz), 5.07(1H, b
r), 7 84(1H,br s). 融点 189-191℃。
334, 3293, 2965, 1742,1688, 1542, 1373, 1335, 122
3, 1157. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.1
4(3H, d, J=7.3Hz), 1.15(3H, d, J=5.9Hz), 1.21(3H,
t, J=7.0Hz), 2.11(1H, dd, J=17.0, 4.2Hz),2.78(1H,
dd, J=17.0, 7.9Hz), 3.09(1H, dd, J=10.9, 3.9Hz),
3.23(1H, dd, J=6.3, 2.7Hz), 3.41(1H, dq, J=9.3, 7.
3Hz), 3.70(1H, dd, J=10.9, 7.5Hz), 3.96(1H, dq, J=
6.3, 5.9Hz), 4.07-4.00(1H, m), 4.17(2H, q, J=14.
0, 7.3Hz), 4.20(1H, dd, J=9.3, 2.7Hz), 5.07(1H, b
r), 7 84(1H,br s). 融点 189-191℃。
【００９６】実施例 2 プロピル （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-ヒド
ロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4
-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート
ロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4
-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート
【００９７】
【化１１】 （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-ヒドロキシエチ
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム2.00ｇ、及びヨウ化プロピル1.44ｇを用
い、実施例１と同様の方法により、無色粉末状の標記化
合物1.15ｇを得た。
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム2.00ｇ、及びヨウ化プロピル1.44ｇを用
い、実施例１と同様の方法により、無色粉末状の標記化
合物1.15ｇを得た。
【００９８】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν cm-1 : 3
342, 3286, 2967, 1750, 1691, 1549, 1334. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.00
(3H, t, J=7.4Hz), 1.28(3H, d, J=7.3Hz), 1.37(3H,
d, J=6.1Hz), 1.75(2H, qd, J=7.4, 6.5Hz), 1.84(1H,
d, J=4.6Hz), 2.41(1H, dd, J=17.1, 5.4Hz), 2.79(1H,
dd, J=17.1, 8.1Hz), 3.22-3.32(2H, m), 3.35(1H, d
d, J=10.6, 4.9Hz), 3.82(1H, dd, J=10.6,7.8Hz), 3.9
5-4.05(1H,m), 4.16(1H, dt, J=10.5, 6.5Hz), 4.20-4.
36(3H, m),5.78(1H, br s) 融点 188-190℃。
342, 3286, 2967, 1750, 1691, 1549, 1334. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.00
(3H, t, J=7.4Hz), 1.28(3H, d, J=7.3Hz), 1.37(3H,
d, J=6.1Hz), 1.75(2H, qd, J=7.4, 6.5Hz), 1.84(1H,
d, J=4.6Hz), 2.41(1H, dd, J=17.1, 5.4Hz), 2.79(1H,
dd, J=17.1, 8.1Hz), 3.22-3.32(2H, m), 3.35(1H, d
d, J=10.6, 4.9Hz), 3.82(1H, dd, J=10.6,7.8Hz), 3.9
5-4.05(1H,m), 4.16(1H, dt, J=10.5, 6.5Hz), 4.20-4.
36(3H, m),5.78(1H, br s) 融点 188-190℃。
【００９９】実施例 3 ブチル （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-ヒドロ
キシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-
ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート
キシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-
ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート
【０１００】
【化１２】 （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-ヒドロキシエチ
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム4.50ｇ、及びヨウ化ブチル3.56ｇを用い、
実施例１と同様の方法により、無色粉末状の標記化合物
1.93ｇを得た。
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム4.50ｇ、及びヨウ化ブチル3.56ｇを用い、
実施例１と同様の方法により、無色粉末状の標記化合物
1.93ｇを得た。
【０１０１】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν cm-1 : 3
350, 3239, 2966, 1750, 1693, 1547, 1345, 1223, 114
5. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.94
(3H, t, J=7.4Hz), 1.27(3H, d, J=7.3Hz), 1.36(3H,
d, J=6.1Hz), 1.37-1.55(2H, m), 1.65-1.76(2H,m), 2.
05(1H, d, J=4.6Hz), 2.41(1H, dd, J=17.2, 5.4Hz),
2.80(1H, dd, J=17.2, 8.1Hz), 3.22-3.32(2H, m), 3.3
4(1H, dd, J=10.5, 5.0Hz), 3.83(1H, dd,J=10.5, 7.8H
z), 3.95-4.05(1H,m), 4.16-4.35(4H, m), 5.96(1H, br
s) 融点 194-198℃。
350, 3239, 2966, 1750, 1693, 1547, 1345, 1223, 114
5. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.94
(3H, t, J=7.4Hz), 1.27(3H, d, J=7.3Hz), 1.36(3H,
d, J=6.1Hz), 1.37-1.55(2H, m), 1.65-1.76(2H,m), 2.
05(1H, d, J=4.6Hz), 2.41(1H, dd, J=17.2, 5.4Hz),
2.80(1H, dd, J=17.2, 8.1Hz), 3.22-3.32(2H, m), 3.3
4(1H, dd, J=10.5, 5.0Hz), 3.83(1H, dd,J=10.5, 7.8H
z), 3.95-4.05(1H,m), 4.16-4.35(4H, m), 5.96(1H, br
s) 融点 194-198℃。
【０１０２】実施例 4 ペンチル （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-ヒド
ロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4
-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート
ロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4
-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート
【０１０３】
【化１３】 （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-ヒドロキシエチ
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム2.20ｇ、及びヨウ化ペンチル1.82ｇを用
い、実施例１と同様の方法により、無色粉末状の標記化
合物2.37ｇを得た。
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム2.20ｇ、及びヨウ化ペンチル1.82ｇを用
い、実施例１と同様の方法により、無色粉末状の標記化
合物2.37ｇを得た。
【０１０４】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν cm-1 : 3
346, 3282, 2964, 1754, 1690, 1548, 1341, 1223, 114
8. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.89
(3H, t, J=7.1Hz), 1.27(3H, d, J=7.3Hz), 1.28-1.46
(4H, m), 1.36(3H, d, J=6.0Hz), 1.72(2H, m),2.08(1
H, d, J=4.7Hz), 2.41(1H, dd, J=17.3, 5.4Hz), 2.80
(1H, dd, J=17.3,8.1Hz), 3.21-3.32(2H, m), 3.34(1H,
dd, J=10.7, 4.9Hz), 3.83(1H, dd, J=10.7, 7.8Hz),
3.95-4.05(1H,m), 4.16-4.35(4H, m), 5.99(1H, br s) 融点 180-183℃。
346, 3282, 2964, 1754, 1690, 1548, 1341, 1223, 114
8. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.89
(3H, t, J=7.1Hz), 1.27(3H, d, J=7.3Hz), 1.28-1.46
(4H, m), 1.36(3H, d, J=6.0Hz), 1.72(2H, m),2.08(1
H, d, J=4.7Hz), 2.41(1H, dd, J=17.3, 5.4Hz), 2.80
(1H, dd, J=17.3,8.1Hz), 3.21-3.32(2H, m), 3.34(1H,
dd, J=10.7, 4.9Hz), 3.83(1H, dd, J=10.7, 7.8Hz),
3.95-4.05(1H,m), 4.16-4.35(4H, m), 5.99(1H, br s) 融点 180-183℃。
【０１０５】実施例 5 ヘキシル （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-ヒド
ロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4
-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート
ロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4
-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート
【０１０６】
【化１４】 （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-ヒドロキシエチ
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム2.10ｇ、及びヨウ化ペンチル1.94ｇを用
い、実施例１と同様の方法により、無色粉末状の標記化
合物2.22ｇを得た。
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム2.10ｇ、及びヨウ化ペンチル1.94ｇを用
い、実施例１と同様の方法により、無色粉末状の標記化
合物2.22ｇを得た。
【０１０７】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν cm-1 : 3
359, 3300, 2964, 1749, 1693, 1551, 1340, 1221, 114
6. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.89
(3H, t, J=7.1Hz), 1.21-1.47(6H,m), 1.27(3H, d, J=
7.3Hz), 1.36(3H, d, J=6.4Hz), 1.66-1.78(2H,m), 1.9
7(1H, d, J=4.6Hz), 2.41(1H, dd, J=17.3, 5.4Hz), 2.
80(1H, dd, J=17.3, 8.1Hz), 3.21-3.32(2H, m), 3.34
(1H, dd, J=10.5, 5.1Hz), 3.82(1H, dd,J=10.5, 7.9H
z), 3.95-4.05(1H,m), 4.15-4.35(4H, m), 5.89(1H, br
s) 融点 176-178℃。
359, 3300, 2964, 1749, 1693, 1551, 1340, 1221, 114
6. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.89
(3H, t, J=7.1Hz), 1.21-1.47(6H,m), 1.27(3H, d, J=
7.3Hz), 1.36(3H, d, J=6.4Hz), 1.66-1.78(2H,m), 1.9
7(1H, d, J=4.6Hz), 2.41(1H, dd, J=17.3, 5.4Hz), 2.
80(1H, dd, J=17.3, 8.1Hz), 3.21-3.32(2H, m), 3.34
(1H, dd, J=10.5, 5.1Hz), 3.82(1H, dd,J=10.5, 7.9H
z), 3.95-4.05(1H,m), 4.15-4.35(4H, m), 5.89(1H, br
s) 融点 176-178℃。
【０１０８】実施例 6 イソプロピル （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-
ヒドロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキ
ソ-4-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート
ヒドロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキ
ソ-4-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート
【０１０９】
【化１５】 （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-ヒドロキシエチ
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム2.40ｇ、及びヨウ化イソプロピル1.71ｇを
用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末状の標記
化合物1.70ｇを得た。
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム2.40ｇ、及びヨウ化イソプロピル1.71ｇを
用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末状の標記
化合物1.70ｇを得た。
【０１１０】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν cm-1 : 3
341, 2979, 1766, 1706, 1673, 1543, 1366, 1215, 110
4. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.27
(3H, d, J=7.2Hz), 1.27(3H, d, J=6.7Hz), 1.35(3H,
d, J=6.7Hz), 1.36(3H, d, J=6.5Hz), 2.03(1H,br), 2.
41(1H, dd, J=17.2, 5.3Hz), 2.75(1H, dd, J=17.2, 8.
1Hz), 3.21-3.32(2H, m), 3.34(1H, dd, J=10.6, 4.9H
z), 3.77(1H, dd, J=10.6, 7.8Hz), 3.95-4.05(1H,m),
4.21-4.30(2H, m), 5.15(1H, m), 5.91(1H, br s) 融点 178-182℃。
341, 2979, 1766, 1706, 1673, 1543, 1366, 1215, 110
4. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.27
(3H, d, J=7.2Hz), 1.27(3H, d, J=6.7Hz), 1.35(3H,
d, J=6.7Hz), 1.36(3H, d, J=6.5Hz), 2.03(1H,br), 2.
41(1H, dd, J=17.2, 5.3Hz), 2.75(1H, dd, J=17.2, 8.
1Hz), 3.21-3.32(2H, m), 3.34(1H, dd, J=10.6, 4.9H
z), 3.77(1H, dd, J=10.6, 7.8Hz), 3.95-4.05(1H,m),
4.21-4.30(2H, m), 5.15(1H, m), 5.91(1H, br s) 融点 178-182℃。
【０１１１】実施例 ７ ３−ペンチル （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-
ヒドロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキ
ソ-4-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート
ヒドロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキ
ソ-4-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート
【０１１２】
【化１６】 （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-ヒドロキシエチ
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム2.09ｇ、及びヨウ化３−ペンチル3.48ｇを
用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末状の標記
化合物1.65ｇを得た。
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム2.09ｇ、及びヨウ化３−ペンチル3.48ｇを
用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末状の標記
化合物1.65ｇを得た。
【０１１３】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν cm-1 : 3
350, 3301, 2969, 1748, 1694, 1546, 1457, 1335, 122
2, 1143. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.91
(3H, t, J=7.5Hz), 0.97(3H, t, J=7.3Hz), 1.28(3H,
d, J=7.3Hz), 1.66(3H, d, J=6.1Hz), 1.55-1.74(4H,
m), 1.90-1.97(1H, m), 2.42(1H, dd, J=17.3, 5.4Hz),
2.80(1H, dd, J=17.3, 8.1Hz), 3.23-3.35(1H, m), 3.
26(1H, dd, J=7.3, 2.7Hz), 3.40(1H, dd,J=10.4, 5.1H
z), 3.82(1H, dd, J=10.4, 7.9Hz), 3.97-4.03(1H,m),
4.22-4.30(1H, m), 4.24(1H, dd, J=9.4, 2.7Hz), 4.90
(1H, m), 5.82(1H, br s) 融点 182-185℃。
350, 3301, 2969, 1748, 1694, 1546, 1457, 1335, 122
2, 1143. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.91
(3H, t, J=7.5Hz), 0.97(3H, t, J=7.3Hz), 1.28(3H,
d, J=7.3Hz), 1.66(3H, d, J=6.1Hz), 1.55-1.74(4H,
m), 1.90-1.97(1H, m), 2.42(1H, dd, J=17.3, 5.4Hz),
2.80(1H, dd, J=17.3, 8.1Hz), 3.23-3.35(1H, m), 3.
26(1H, dd, J=7.3, 2.7Hz), 3.40(1H, dd,J=10.4, 5.1H
z), 3.82(1H, dd, J=10.4, 7.9Hz), 3.97-4.03(1H,m),
4.22-4.30(1H, m), 4.24(1H, dd, J=9.4, 2.7Hz), 4.90
(1H, m), 5.82(1H, br s) 融点 182-185℃。
【０１１４】実施例 ８ イソブチル （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-ヒ
ドロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ
-4-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート
ドロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ
-4-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート
【０１１５】
【化１７】 （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-ヒドロキシエチ
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム2.30ｇ、及びヨウ化イソブチル1.80ｇを用
い、実施例１と同様の方法により、無色粉末状の標記化
合物0.73ｇを得た。
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム2.30ｇ、及びヨウ化イソブチル1.80ｇを用
い、実施例１と同様の方法により、無色粉末状の標記化
合物0.73ｇを得た。
【０１１６】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν cm-1 : 3
336, 3285, 2965, 1745, 1690, 1550, 1350, 1335, 122
2, 1157. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.99
(6H, d, J=6.7Hz), 1.28(3H, d, J=7.3Hz), 1.37(3H,
d, J=6.4Hz), 1.77(1H, br s), 2.04(1H, septet,J=6.7
Hz), 2.41(1H, dd, J=17.2, 5.4Hz), 2.79(1H, dd, J=1
7.2, 8.2Hz), 3.21-3.32(2H, m), 3.34(1H, dd, J=10.
4, 5.1Hz), 3.82(1H, dd, J=10.4, 7.8Hz),3.93(1H,dd,
J=10.7, 6.5Hz), 3.97-4.06(1H, m), 4.14(1H, dd, J=
10.7, 6.8Hz), 4.20-4.31(2H, m), 5.60(1H, br s) 融点 209-212℃。
336, 3285, 2965, 1745, 1690, 1550, 1350, 1335, 122
2, 1157. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.99
(6H, d, J=6.7Hz), 1.28(3H, d, J=7.3Hz), 1.37(3H,
d, J=6.4Hz), 1.77(1H, br s), 2.04(1H, septet,J=6.7
Hz), 2.41(1H, dd, J=17.2, 5.4Hz), 2.79(1H, dd, J=1
7.2, 8.2Hz), 3.21-3.32(2H, m), 3.34(1H, dd, J=10.
4, 5.1Hz), 3.82(1H, dd, J=10.4, 7.8Hz),3.93(1H,dd,
J=10.7, 6.5Hz), 3.97-4.06(1H, m), 4.14(1H, dd, J=
10.7, 6.8Hz), 4.20-4.31(2H, m), 5.60(1H, br s) 融点 209-212℃。
【０１１７】実施例 ９ イソペンチル （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-
ヒドロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキ
ソ-4-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート
ヒドロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキ
ソ-4-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート
【０１１８】
【化１８】 （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-ヒドロキシエチ
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム2.09ｇ、及びヨウ化イソペンチル3.56ｇを
用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末状の標記
化合物2.03ｇを得た。
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム2.09ｇ、及びヨウ化イソペンチル3.56ｇを
用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末状の標記
化合物2.03ｇを得た。
【０１１９】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν cm-1 : 3
338, 3286, 2963, 1754, 1691, 1546, 1343, 1221, 114
7. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.8
7(3H, d, J=6.6Hz), 0.88(3H, d, J=6.6Hz), 1.14(3H,
d, J=7.3Hz), 1.14(3H,d, J=6.6Hz), 1.43-1.57(2H,
m), 1.65-1.78(1H, m), 2.10(1H, dd, J=17.0, 4.3Hz),
2.78(1H, dd, J=17.0, 7.7Hz), 3.08(1H, dd, J=10.9,
3.7Hz), 3.24(1H, dd, J=6.3, 2.5Hz), 3.40(1H, dq,
J=9.2, 7.3Hz), 3.70(1H, dd, J=10.9, 7.5Hz), 3.92-
3.99(1H,m),3.99-4.07(1H, m), 4.08-4.14(1H, m), 4.1
8-4.25(2H, m), 5.07(1H, br), 7.84(1H, br s) 融点 192-193℃。
338, 3286, 2963, 1754, 1691, 1546, 1343, 1221, 114
7. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.8
7(3H, d, J=6.6Hz), 0.88(3H, d, J=6.6Hz), 1.14(3H,
d, J=7.3Hz), 1.14(3H,d, J=6.6Hz), 1.43-1.57(2H,
m), 1.65-1.78(1H, m), 2.10(1H, dd, J=17.0, 4.3Hz),
2.78(1H, dd, J=17.0, 7.7Hz), 3.08(1H, dd, J=10.9,
3.7Hz), 3.24(1H, dd, J=6.3, 2.5Hz), 3.40(1H, dq,
J=9.2, 7.3Hz), 3.70(1H, dd, J=10.9, 7.5Hz), 3.92-
3.99(1H,m),3.99-4.07(1H, m), 4.08-4.14(1H, m), 4.1
8-4.25(2H, m), 5.07(1H, br), 7.84(1H, br s) 融点 192-193℃。
【０１２０】実施例 10 シクロペンチル （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1
-ヒドロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オ
キソ-4-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート
-ヒドロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オ
キソ-4-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート
【０１２１】
【化１９】 （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-ヒドロキシエチ
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム2.24ｇ、及びヨウ化シクロペンチル3.78ｇ
を用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末状の標
記化合物2.00ｇを得た。
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム2.24ｇ、及びヨウ化シクロペンチル3.78ｇ
を用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末状の標
記化合物2.00ｇを得た。
【０１２２】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν cm-1 : 3
342, 3289, 2965, 1743, 1692, 1549, 1370, 1224, 114
7. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.1
4(6H, d, J=6.6Hz), 1.89-1.49(8H, m), 2.10(1H, dd,
J=17.1, 4.1Hz), 2.77(1H, dd, J=17.1, 7.7Hz), 3.07
(1H, dd, J=10.9, 3.7Hz), 3.24(1H, dd, J=6.2, 2.7H
z), 3.39(1H, m),3.69(1H, dd, J=10.9, 7.5Hz), 3.96
(1H,dq,J=6.6, 6.2Hz), 3.94-4.06(1H, m), 4.20(1H, J
=9.4, 2.7Hz), 5.23-5.13(1H, m), 7.84(1H, br s) 融点 217-218℃。
342, 3289, 2965, 1743, 1692, 1549, 1370, 1224, 114
7. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.1
4(6H, d, J=6.6Hz), 1.89-1.49(8H, m), 2.10(1H, dd,
J=17.1, 4.1Hz), 2.77(1H, dd, J=17.1, 7.7Hz), 3.07
(1H, dd, J=10.9, 3.7Hz), 3.24(1H, dd, J=6.2, 2.7H
z), 3.39(1H, m),3.69(1H, dd, J=10.9, 7.5Hz), 3.96
(1H,dq,J=6.6, 6.2Hz), 3.94-4.06(1H, m), 4.20(1H, J
=9.4, 2.7Hz), 5.23-5.13(1H, m), 7.84(1H, br s) 融点 217-218℃。
【０１２３】実施例 １１ シクロヘキシルメチル （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1
Ｒ）-1-ヒドロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）
-2-オキソ-4-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート
Ｒ）-1-ヒドロキシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）
-2-オキソ-4-ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート
【０１２４】
【化２０】 （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-ヒドロキシエチ
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム2.05ｇ、及びブロモメチルシクロヘキサン
1.56ｇを用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末
状の標記化合物0.60ｇを得た。
ル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウム2.05ｇ、及びブロモメチルシクロヘキサン
1.56ｇを用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末
状の標記化合物0.60ｇを得た。
【０１２５】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν cm-1 : 3
338, 3284, 2930, 1751, 1689, 1546, 1450, 1340, 122
2, 1146. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.9
9-1.33(6H, m), 1.15(3H, d, J=6.5Hz), 1.15(3H, d, J
=7.3Hz), 1.50-1.80(5H, m), 2.10(1H, dd, J=17.0, 4.
2Hz), 2.78(1H, dd, J=17.0, 7.9Hz), 3.08(1H, dd, J=
10.9, 3.5Hz),3.24(1H, dd, J=6.2, 2.6Hz), 3.41(1H,
dq, J=9.4, 7.3Hz), 3.70(1H, dd, J=10.9, 7.5Hz), 3.
85(1H, dd, J=10.7, 6.2Hz), 3.97(1H,dq,J=6.5, 6.2H
z), 4.00-4.08(2H, m), 4.21(1H, J=9.4, 2.6Hz), 5.06
(1H, br), 7.84(1H, br s) 融点 196-199℃。
338, 3284, 2930, 1751, 1689, 1546, 1450, 1340, 122
2, 1146. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.9
9-1.33(6H, m), 1.15(3H, d, J=6.5Hz), 1.15(3H, d, J
=7.3Hz), 1.50-1.80(5H, m), 2.10(1H, dd, J=17.0, 4.
2Hz), 2.78(1H, dd, J=17.0, 7.9Hz), 3.08(1H, dd, J=
10.9, 3.5Hz),3.24(1H, dd, J=6.2, 2.6Hz), 3.41(1H,
dq, J=9.4, 7.3Hz), 3.70(1H, dd, J=10.9, 7.5Hz), 3.
85(1H, dd, J=10.7, 6.2Hz), 3.97(1H,dq,J=6.5, 6.2H
z), 4.00-4.08(2H, m), 4.21(1H, J=9.4, 2.6Hz), 5.06
(1H, br), 7.84(1H, br s) 融点 196-199℃。
【０１２６】実施例 １２ エチル （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-アセト
キシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-
ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート
キシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-
ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート
【０１２７】
【化２１】 実施例１で得られた化合物1.55ｇをジクロロメタン60ml
に懸濁させ、氷冷下４−ジメチルアミノピリジン568
ｇ、及び無水酢酸475ｍｇを加え、２時間撹拌した。反
応液を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、アモルファス状の標記
化合物1.35ｇを得た。
に懸濁させ、氷冷下４−ジメチルアミノピリジン568
ｇ、及び無水酢酸475ｍｇを加え、２時間撹拌した。反
応液を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、アモルファス状の標記
化合物1.35ｇを得た。
【０１２８】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν cm-1 : 3
369, 3241, 2980, 1778, 1738, 1703, 1554, 1447, 137
2, 1242, 1140, 1042. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.27
(3H, d, J=7.3Hz), 1.35(3H, t, J=7.0Hz), 1.41(3H,
d, J=6.4Hz), 2.08(3H, s), 2.40(1H, dd, J=17.2, 5.5
Hz), 2.79(1H, dd, J=17.2, 8.2Hz), 3.25(1H, dq, J=
9.4, 7.3Hz), 3.35(1H, dd, J=10.4, 5.1Hz), 3.39(1H,
dd, J=10.4, 7.8Hz), 3.82(1H, dd, J=10.4, 7.8Hz),
3.95-4.04(1H, m), 4.19(1H, dd, J=9.4, 2.7Hz), 4.26
-4.39(2H, m), 5.26(1H, dq, J=7.6, 6.4Hz), 5.93(1H,
br s)。
369, 3241, 2980, 1778, 1738, 1703, 1554, 1447, 137
2, 1242, 1140, 1042. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.27
(3H, d, J=7.3Hz), 1.35(3H, t, J=7.0Hz), 1.41(3H,
d, J=6.4Hz), 2.08(3H, s), 2.40(1H, dd, J=17.2, 5.5
Hz), 2.79(1H, dd, J=17.2, 8.2Hz), 3.25(1H, dq, J=
9.4, 7.3Hz), 3.35(1H, dd, J=10.4, 5.1Hz), 3.39(1H,
dd, J=10.4, 7.8Hz), 3.82(1H, dd, J=10.4, 7.8Hz),
3.95-4.04(1H, m), 4.19(1H, dd, J=9.4, 2.7Hz), 4.26
-4.39(2H, m), 5.26(1H, dq, J=7.6, 6.4Hz), 5.93(1H,
br s)。
【０１２９】実施例 １３ ブチル （1Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−6-［（1Ｒ）-1-アセト
キシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-
ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート
キシエチル］−1−メチル−2−［（4Ｒ）-2-オキソ-4-
ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート
【０１３０】
【化２２】 実施例１で得られた化合物2.00ｇを実施例１２と同様に
アセチル化することにより、アモルファス状の標記化合
物1.23ｇを得た。
アセチル化することにより、アモルファス状の標記化合
物1.23ｇを得た。
【０１３１】赤外線吸収スペクトル (KBr) ν cm-1 : 3
360, 3240, 2962, 1779, 1739, 1703, 1553, 1452, 124
0, 1140, 1041. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.94
(3H, t, J=7.5Hz), 1.27(3H, d, J=7.4Hz), 1.41(3H,
d, J=6.5Hz), 1.36-1.51(2H, m),1.64-1.77(2H,m), 2.0
7(3H, s), 2.40(1H, dd, J=17.1, 5.5Hz), 2.79(1H, d
d, J=17.1, 8.1Hz), 3.24(1H, dq, J=9.0, 7.4Hz), 3.3
4(1H, dd, J=10.6, 5.0Hz), 3.39(1H, dd,J=7.4, 2.6H
z), 3.82(1H, dd, J=10.6, 7.8Hz), 3.94-4.05(1H, m),
4.14-4.24(2H, m), 4.31(1H, dt, J=10.8, 6.7Hz), 5.
21-5.32(1H, m), 6.02(1H, br s)。
360, 3240, 2962, 1779, 1739, 1703, 1553, 1452, 124
0, 1140, 1041. 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.94
(3H, t, J=7.5Hz), 1.27(3H, d, J=7.4Hz), 1.41(3H,
d, J=6.5Hz), 1.36-1.51(2H, m),1.64-1.77(2H,m), 2.0
7(3H, s), 2.40(1H, dd, J=17.1, 5.5Hz), 2.79(1H, d
d, J=17.1, 8.1Hz), 3.24(1H, dq, J=9.0, 7.4Hz), 3.3
4(1H, dd, J=10.6, 5.0Hz), 3.39(1H, dd,J=7.4, 2.6H
z), 3.82(1H, dd, J=10.6, 7.8Hz), 3.94-4.05(1H, m),
4.14-4.24(2H, m), 4.31(1H, dt, J=10.8, 6.7Hz), 5.
21-5.32(1H, m), 6.02(1H, br s)。
【０１３２】試験例 経口吸収性試験 本発明の実施例７の化合物および最も近い先行技術文献
のひとつである The Journal of Antibiotics 50 (5),
429-439 (1997) に記載された化合物１４をそれぞれ犬
に経口投与し、血漿中の活性体濃度を高速液体クロマト
グラフィーにより測定し、絶対バイオアベイラビリティ
ー（ＢＡ）を比較した。 （１）検体 本願の実施例１の化合物： エチル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシエチル）］−
１−メチル−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート 本願の実施例２の化合物： プロピル （１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシエチル）］
−１−メチル−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロ
リジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレート 比較化合物（The Journal of Antibiotics 50 (5), 429
-439 (1997) に記載された化合物１４）： １−（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）エチル （１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート 活性体： （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−
２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 （２）検体の投与 検体（エステル化合物）１０ｍｇ力価／ｋｇをそれぞれ
プロピレングリコール−ポリソルベート８０−水 ５
０：１５：３５（ｖ：ｖ：ｖ）混合液に溶解し、一晩絶
食し、ラニチジン（2.5 mg/kg）を筋肉内投与した雄性
ビーグル犬（ｎ＝３、体重１０−１４ｋｇ）に経口投与
した。 （３）採血および血漿中活性体濃度の測定 検体投与後、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6時間毎に
採血し、得られた血液を遠心分離することにより血漿を
得、血漿中活性体濃度を高速液体クロマトグラフィ法に
より測定した。 （４）バイオアベイラビリティーの算出 血漿中濃度測定値を検体投与後時間に対してプロット
し、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を求めた。
一方、活性体を犬に静脈内投与したときのＡＵＣを求め
た。 ＢＡ（％）＝（経口投与時のＡＵＣ／静脈内投与時のＡ
ＵＣ）ｘ１００ を用いて、絶対バイオアベイラビリティー（ＢＡ）を算
出し、別途算出したファルマコキネティク パラメータ
とともに、表２に示す。
のひとつである The Journal of Antibiotics 50 (5),
429-439 (1997) に記載された化合物１４をそれぞれ犬
に経口投与し、血漿中の活性体濃度を高速液体クロマト
グラフィーにより測定し、絶対バイオアベイラビリティ
ー（ＢＡ）を比較した。 （１）検体 本願の実施例１の化合物： エチル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシエチル）］−
１−メチル−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート 本願の実施例２の化合物： プロピル （１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシエチル）］
−１−メチル−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロ
リジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレート 比較化合物（The Journal of Antibiotics 50 (5), 429
-439 (1997) に記載された化合物１４）： １−（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）エチル （１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート 活性体： （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−
２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 （２）検体の投与 検体（エステル化合物）１０ｍｇ力価／ｋｇをそれぞれ
プロピレングリコール−ポリソルベート８０−水 ５
０：１５：３５（ｖ：ｖ：ｖ）混合液に溶解し、一晩絶
食し、ラニチジン（2.5 mg/kg）を筋肉内投与した雄性
ビーグル犬（ｎ＝３、体重１０−１４ｋｇ）に経口投与
した。 （３）採血および血漿中活性体濃度の測定 検体投与後、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6時間毎に
採血し、得られた血液を遠心分離することにより血漿を
得、血漿中活性体濃度を高速液体クロマトグラフィ法に
より測定した。 （４）バイオアベイラビリティーの算出 血漿中濃度測定値を検体投与後時間に対してプロット
し、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を求めた。
一方、活性体を犬に静脈内投与したときのＡＵＣを求め
た。 ＢＡ（％）＝（経口投与時のＡＵＣ／静脈内投与時のＡ
ＵＣ）ｘ１００ を用いて、絶対バイオアベイラビリティー（ＢＡ）を算
出し、別途算出したファルマコキネティク パラメータ
とともに、表２に示す。
【０１３３】
【表２】 ---------------------------------------------------------------------- 検体 Ｃｍａｘ Ｔｍａｘ ＡＵＣ0-6 ＢＡ (μg/ml) (hr) (μg・hr/ml) (%) ---------------------------------------------------------------------- 実施例１の化合物 ５．６１ １．２ １５．０６ ５８．８ 実施例２の化合物 ５．５４ １．７ １５．０７ ５８．９ 比較化合物 ４．５３ ０．８ １０．９２ ４２．６ ---------------------------------------------------------------------- 表２において、Ｃｍａｘは最高血漿中濃度、Ｔｍａｘは
Ｃｍａｘを与えた時間、ＡＵＣ0-6は検体投与後０乃至
６時間におけるＡＵＣ示す。
Ｃｍａｘを与えた時間、ＡＵＣ0-6は検体投与後０乃至
６時間におけるＡＵＣ示す。
【０１３４】本発明の実施例１及び２の化合物は、最も
近い先行技術文献に記載された比較化合物と比較して、
経口投与において優れた経口吸収性と体内動態を示し
た。
近い先行技術文献に記載された比較化合物と比較して、
経口投与において優れた経口吸収性と体内動態を示し
た。
【０１３５】 上記処方の粉末を混合し、トウモロコシ澱粉糊を用いて
湿式造粒、乾燥した後、打錠機によって打錠して、１錠
２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣
を施すことができる。
湿式造粒、乾燥した後、打錠機によって打錠して、１錠
２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣
を施すことができる。
【０１３６】
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有するカル
バペネムエステル化合物またはその薬理上許容される誘
導体は、生体に投与すると優れた吸収性と持続性のある
体内動態を示す。従って、本発明の前記一般式（Ｉ）を
有する化合物またはその薬理上許容される塩は、種々の
病原菌による細菌感染症を治療もしくは予防（好適には
治療）する医薬（特に抗菌剤）の有効成分として有用で
ある。
バペネムエステル化合物またはその薬理上許容される誘
導体は、生体に投与すると優れた吸収性と持続性のある
体内動態を示す。従って、本発明の前記一般式（Ｉ）を
有する化合物またはその薬理上許容される塩は、種々の
病原菌による細菌感染症を治療もしくは予防（好適には
治療）する医薬（特に抗菌剤）の有効成分として有用で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 207:00） (72)発明者 菅野 修 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 中川 明彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 寺尾 俊雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C050 KA18 KB05 KB13 KB16 4C086 AA01 AA02 AA03 CC08 NA05 NA11 NA12 NA14 ZB35
Claims (15)
- 【請求項１】 一般式(I) 【化１】 ［式中、Ｒ1は次の一般式(IIa) 【化２】 （式中、Ｒ3は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を
示す）で表わされる基を示し、 Ｒ2は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロア
ルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６
アルキル基を示す。]を有するカルバペネムエステル化
合物またはその薬理上許容される誘導体。 - 【請求項２】 請求項１において、式（ＩＩａ）で表わ
される基の置換位置が４位である化合物。 - 【請求項３】 請求項１において、式（ＩＩａ）で表わ
される基のＲ3が水素原子である化合物。 - 【請求項４】 請求項１において、Ｒ1が、２−オキソ
−４−ピロリジニルまたは１−メチル−２−オキソ−４
−ピロリジニル基である化合物。 - 【請求項５】 請求項１において、Ｒ1が、２−オキソ
−４−ピロリジニル基である化合物。 - 【請求項６】 請求項１において、Ｒ2が、Ｃ１−Ｃ２
０アルキル基である化合物。 - 【請求項７】 請求項１において、Ｒ2が、Ｃ１−Ｃ１
０アルキル基である化合物。 - 【請求項８】 請求項１において、Ｒ2が、Ｃ２−Ｃ６
アルキル基である化合物。 - 【請求項９】 請求項１において、Ｒ2が、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソブチル、３−メチルブチルまたは
ペンチル基である化合物。 - 【請求項１０】 請求項１において、Ｒ2が、エチルま
たはプロピル基である化合物。 - 【請求項１１】 請求項１において、Ｒ1が、２−オキ
ソ−４−ピロリジニル基または１−メチル−２−オキソ
−４−ピロリジニル基であり、Ｒ2が、Ｃ１−Ｃ１０ア
ルキル基である化合物。 - 【請求項１２】 請求項１において、Ｒ1が、２−オキ
ソ−４−ピロリジニル基であり、Ｒ2が、Ｃ２−Ｃ６ア
ルキル基である化合物。 - 【請求項１３】 請求項１において、Ｒ1が、２−オキ
ソ−４−ピロリジニル基であり、Ｒ2が、エチルまたは
プロピル基である化合物。 - 【請求項１４】 請求項１において、下記の化合物群か
ら選択される化合物。 エチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−２
−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート エチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
アセトキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−２
−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート プロピル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−
２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート プロピル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１
−アセトキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−
２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート ブチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−２
−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート ブチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
アセトキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−２
−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート イソブチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）
−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート イソブチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−アセトキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）
−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート。 - 【請求項１５】 請求項１に記載された化合物を有効成
分として含有する医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000002327A JP2000264886A (ja) | 1999-01-13 | 2000-01-11 | カルバペネムエステル化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP634399 | 1999-01-13 | ||
| JP11-6343 | 1999-01-13 | ||
| JP2000002327A JP2000264886A (ja) | 1999-01-13 | 2000-01-11 | カルバペネムエステル化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000264886A true JP2000264886A (ja) | 2000-09-26 |
Family
ID=26340459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000002327A Pending JP2000264886A (ja) | 1999-01-13 | 2000-01-11 | カルバペネムエステル化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000264886A (ja) |
-
2000
- 2000-01-11 JP JP2000002327A patent/JP2000264886A/ja active Pending
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