BR112015003592B1 - derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona e seu uso no tratamento de infecções bacterianas - Google Patents

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Abstract

resumo patente de invenção: "derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona e seu uso no tratamento de infecções bacterianas". a presente invenção a compostos de fórmula (i), sua preparação e uso na prevenção ou tratamento de infecções bacterianas são descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE 1,6-DIAZABICICLO[3,2,1]OCTAN-7-ONA E SEU USO NO TRATAMENTO DE INFECÇÕES BACTERIANAS.
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a compostos contendo nitrogênio, uso destes compostos como agentes antibacterianos, composições compreendendo-os e processos para sua preparação.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] O surgimento da resistência bacteriana aos agentes antibacterianos conhecidos está tornando-se um maior desafio no tratamento de infecções bacterianas. Um caminho a seguir para tratar infecções bacterianas, e especialmente aquelas causadas por bactérias resistentes, é desenvolver agentes antibacterianos mais novos que possam superar a resistência bacteriana. Coates et al. (Br. J. Pharmacol. 2007; 152(8), 1147-1154.) tem novos métodos revisados para desenvolver novos antibióticos. Entretanto, o desenvolvimento de novos agentes antibacterianos é uma tarefa desafiadora. Por example, Gwynn et al. (Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1213: 5-19) tem revisado os desafios na descoberta de agentes antibacterianos.
[003] Vários agentes antibacterianos foram desxcritos na técnica anterior (por exemplo, veja Pedido Internacional PCT Nos. PCT/US2010/060923, PCT/EP2010/067647, PCT/US2010/052109, PCT/US2010/048109, PCT/GB2009/050609, PCT/EP2009/056178 e PCT/US2009/041200). Entretanto, permanece uma necessidade quanto aos agentes antibacterianos potentes para prevenir e/ou tratar infecções bacterianos, incluindo aqueles causados por bactérias que são resistentes aos agentes antibacterianos conhecidos.
[004] Os inventores têm surpreendentemente descoberto compostos contendo nitrogênio com propriedades antibacterianas.
2/62
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [005] Consequentemente, são fornecidos compostos contendo nitrogênio, métodos para preparação destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, e método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo usando estes compostos.
[006] Em um aspecto geral, são fornecidos compostos de Fórmula (I):
O
R3
R1
Formula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
em que:
R1 é:
(a)SO3M, (b) SO2NH2, (c)PO3M, (d) CH2COOM, (e) CF2COOM, (f) CHFCOOM, ou (g)CF3;
M é hidrogênio ou um cátion;
R2 é:
(a) hidrogênio, (b) (CH2)„-R3, ou (c) COOR3, n é 0, 1 ou 2;
R3 é:
(a) hidrogênio,
3/62 (b) C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, NR5CONR6R7 heterociclila, heteroarila, cicloalquila ou arila, (c) CN, (d) NR6R7, (e) CONR6R7, (f) NHCONR6R7, (g) arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R7, (h) heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R7, (i) heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R7, (j) cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R7, (k) cicloalquila substituída com C1-C6 alquila em que C1C6 alquila é também substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OR5, NR6R7, halogênio, CN, ou CONR6R7, ou (l) OR8;
R4 é:
4/62 (a) hidrogênio, (b) C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, heterociclila, heteroarila, cicloalquila ou arila, (c) arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R7, (d) heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R7, (e) heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R7, ou (f) cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R7;
R5 e R8 são cada qual independentemente:
(a) hidrogênio, ou (b) C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, CONR6R7, NR6R7, heterociclila, heteroarila, cicloalquila ou arila;
R6 e R7 são cada qual independentemente:
(a) hidrogênio,
5/62 (b) C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OR5, CN, COOR5, CONR5R8, NR5R8, NR5COR8, heterociclila, heteroarila, cicloalquila ou arila, (c) arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR5R8, halogênio, CN, CONR5R8, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2alquila, OSO2-arila, ou NHCONR5R8, (d) heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR5R8, halogênio, CN, CONR5R8, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR5R8, (e) heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR5R8, halogênio, CN, CONR5R8, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR5R8, (f) cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR5R8, halogênio, CN, CONR5R8, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR5R8, ou (g) R6 e R7 são unidos juntamente para formar um anel de quatro a sete membros.
[007] Em outro aspecto geral, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[008] Em outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6/62 [009] Em outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias produzindo uma ou mais enzimas de beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0010] Em outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0011] Em ainda outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias produzindo uma ou mais enzimas de beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0012] Em outro aspecto geral, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor de beta-lactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0013] Em outro aspecto geral, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e
7/62 (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0014] Em outro aspecto geral, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor de beta-lactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0015] Em outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor de beta-lactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0016] Em ainda outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias produzindo uma ou mais enzimas de beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor de beta-lactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0017] Em outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método
8/62 compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0018] Em ainda outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias produzindo uma ou mais enzimas de beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0019] Em outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor de beta-lactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0020] Em ainda outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias produzindo uma ou mais enzimas de beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma
9/62 composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor de beta-lactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. [0021] Em outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor de beta-lactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0022] Em ainda outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias produzindo uma ou mais enzimas de beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor de beta-lactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. [0023] Em outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10/62 [0024] Em ainda outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias produzindo uma ou mais enzimas de beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0025] Em outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor de beta-lactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0026] Em ainda outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias produzindo uma ou mais enzimas de beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor de betalactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0027] Em outro aspecto geral, são fornecidas métodos para aumentar a eficácia antibacteriana de um agente antibacteriano em um
11/62 indivíduo, o referido método compreendendo coadministrar o referido agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0028] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são mencionados na descrição abaixo. Outros aspectos, objetivos e vantagens da invenção ficarão evidentes a partir da seguinte descrição incluindo as reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0029] Referência será agora feita às modalidades exemplares, e a linguagem específica será usada aqui para descrever as mesmas. Deve, contudo, ser entendido que nenhuma limitação do escopo da invenção é, desse modo, pretendida. As alterações e outras modificações dos aspectos inventivos ilustrados aqui, e pedidos adicionais dos princípios da invenção como ilustrado aqui, que ocorreriam para alguém versado na técnica relevante e tendo posse desta descrição, devem ser consideradas dentro do escopo da invenção. Deve ser notado que, quando usadas nestas especificações e nas reivindicações anexas, as formas singulares um, uma, e a/o incluem referentes plurais a menos que o conteúdo dite claramente de outra maneira. Todas as referências incluindo patentes, pedidos de patente, e a literatura citada na especificação são expressamente incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
[0030] Os inventores têm surpreendentemente descrito novos compostos contendo nitrogênio tendo propriedades antibacterianas.
[0031] O termo “C1-C6 alquila” quando aqui usado refere-se ao radical hidrocarboneto ramificado ou não ramificado acíclico com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitantes, típícos de “C1-C6 alquila” incluem metila, etila, n-propila, /so-propila, n-butila, /so-butila, terc
12/62 butila, n-pentila, /so-pentila, n-hexila e similares. A “C1-C6 alquila” pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes. Exemplos não limitantes, típicos de tais substituintes incluem halogênio, alcóxi, CN, COOH, CONH2, OH, -NH2, -NHCOCH3, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, arila e similares.
[0032] O termo cicloalquila quando aqui usado refere-se aos radicais hidrocarbonetos cíclicos de três a sete membros. O grupo cicloalquila opcionalmente incorpora uma ou mais ligações duplas ou triplas, ou uma combinação de ligações duplas e ligações triplas, porém, que não é aromático. Exemplos não limitantes, típicos de grupos cicloalquila incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, e cicloeptano. A cicloalquila pode ser não substituída, ou substituída com um ou mais substituintes. Exemplos não limitantes, típicos de tais substituintes incluem C1-C6 alquila, halogênio, alcóxi, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, heterociclila, heteroarila, arila, SO2alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, -OSO2-arila, e similares.
[0033] O termo heterociclila quando aqui usado refere-se ao grupo cicloalquila de quatro a sete membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. O grupo heterocicloalquila opcionalmente incorpora uma ou mais ligações duplas ou triplas, ou uma combinação de ligações duplas e ligações triplas, porém, que não é aromático. Exemplos não limitantes, típicos de grupos heterocicloalquila incluem azetidina, pirrolidina, 2oxo-pirrolidina, imidazolidin-2-ona, piperidina, oxazina, tiazina, piperazina, piperazin-2,3-diona, morfolina, tiamorfolina, azapano, e similares. A heterocicloalquila pode ser não substituída, ou substituída com um ou mais substituintes. Exemplos não limitantes, típicos de tais substituintes incluem C1-C6 alquila, halogênio, alcóxi, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, heterociclila, heteroarila, arila, SO2-alquila, SO2arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, e similares.
13/62 [0034] O termo arila quando aqui usado refere-se a um hidrocarboneto aromático monocíclico ou policíclico. Exemplos não limitantes, típicos de grupos arila incluem fenila, naftila, antracenila, fluorenila, fenantrenila, e similares. O grupo arila pode ser não substituído, ou substituído com um ou mais substituintes. Exemplos não limitantes, típicos de tais substituintes incluem C1-C6 alquila, halogênio, alcóxi, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, heterociclila, heteroarila, arila, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, e similares. [0035] O termo heteroarila quando aqui usado refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático monocíclico ou policíclico em que um ou mais átomos de carbono foram substituídos com heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Se o grupo heteroarila contiver mais de um heteroátomo, os heteroátomos podem ser os mesmos ou diferentes. Exemplo não limitante, típico de grupos heteroarila incluem 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol,
1,2,3,4-tetrazol, 1,3-oxazol, 1,3-tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, furano, pirrol, tiofeno, imidazol, pirazol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, tiazol, e similares. O grupo heteroarila pode ser não substituído, ou substituído com um ou mais substituintes. Exemplos não limitantes, típicos de tais substituintes incluem C1-C6 alquila, halogênio, alcóxi, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, heterociclila, heteroarila, arila, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, e similares.
[0036] O termo estereoisômeros quando aqui usado refere-se a compostos que têm constituição química idêntica, porém, diferem-se com respeito ao arranjo de seus átomos ou grupos no espaço. Os compostos de Fórmula (I) podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em formas estereoisoméricas diferentes. É pretendido, a menos que especificado de outra maneira, que todas as formas estereoisoméricas dos compostos de Fórmula (I) bem como
14/62 misturas dos mesmos, incluindo misturas racêmicas, formem parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos e posicionais (incluindo formas cis e trans), bem como misturas dos mesmos, são abrangiedas dentro do escopo da invenção. Em geral, uma referência a um composto é pretendida abranger seus estereoisômeros e mistura de vários estereoisômeros. [0037] O termo opcionalmente substituído quando aqui usado significa que a substituição é opcional e, portanto, inclui átomos e porções não substituídos e substituídos. Um átomo ou porção substituído indica que qualquer hidrogênio no átomo ou porção designado pode ser substituído com uma seleção a partir do grupo de substituinte indicado, contanto que a valência normal do átomo ou porção designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável.
[0038] O termo sal farmaceuticamente aceitável quando aqui usado refere-se a um ou mais sais de um determinado composto que possui a atividade farmacológica desejada do composto livre e que não são biologicamente nem de outra maneira indesejáveis. Em geral, os sais farmaceuticamente aceitáveis referem-se aos sais que são adequados para uso em contato com os tecidos de humano e animais sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e similares, e são comensuráveis com uma relação benefício/risco razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)), incorporado aqui por referência em sua totalidade, descreve vários sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes.
[0039] Em geral, os compostos de acordo com a invenção contêm porções básicas (por exemplo, átomos de nitrogênio) bem como porções ácidas (por exemplo, compostos de Fórmula (I) em que M é hidrogênio). Uma pessoa de experiências na técnica apreciaria que tais
15/62 compostos, portanto, pode formar sais ácidos (formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos), bem como sais básicos (formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas). Tais sais podem ser preparados usando procedimentos descritos na técnica. Por exemplo, as porções básicas podem ser convertidas em seu sal tratando-se um composto com uma quantidade adequada de ácido. Exemplos não limitantes, típicos de tais ácidos adequados incluem ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ou similares. Alternativamente, as porções ácidas podem ser convertidas em seu sal tratando-se com uma base adequada. Exemplos não limitantes típicos de tais bases incluem carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio ou similares. No caso dos compostos que contêm mais de um grupo funcional capaz de ser convertido em sal, cada tal grupo funcional pode ser convertido em sal independentemente. Por exemplo, no caso dos compostos que contêm dois átomos de nitrogênio básicos, um nitrogênio básico pode formar sal com um ácido enquanto o outro nitrogênio básico pode formar sal com outro ácido. Alguns compostos de acordo com a invenção contêm igualmente, porções ácidas bem como básicas, e desse modo podem formar sais internos ou zwitterions correspondentes. Em geral, todas as formas de sal farmaceuticamente aceitável de compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção incluindo sais de adição de ácido, sais de adição de base, zwitterions ou similares são consideradas estar dentro do escopo da presente invenção e são genericamente chamados de sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0040] O termo halogênio ou halo quando aqui usado refere-se a cloro, bromo, flúor ou iodo.
[0041] O termo infecção ou infecção bacteriana quando aqui usado inclui a presença de bactérias, em ou em um indivíduo que, se seu crescimento foi inibido, resultaria em um benefício ao indivíduo.
16/62
Como tal, o termo infecção além de referir-se da mesma forma à presença de bactérias refere-se à flora normal que não é desejável. O termo infecção inclui infecção causada por bactérias.
[0042] O termo tratar, tratando ou tratamento quando aqui usado refere-se à administração de um medicamento, incluindo uma composição farmacêutica, ou um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos, para propósitos profiláticos e/ou terapêuticos. O termo tratamento profilático refere-se ao tratamento de um indivíduo que ainda não é infectado, porém que está suscetível a, ou de outra maneira em um risco de infecção (prevenindo a infecção bacteriana). O termo tratamento terapêutico refere-se à administração do tratamento a um indivíduo que já sofre de infecção. Os termos tratar, tratando ou tratamento quando aqui usado da mesma forma referem-se à administração de composições ou um ou mais dos ingredientes farmaceuticamente ativos discutidos aqui, com ou sem ingredientes ativos ou inertes farmaceuticamente adicionais, em ordem para: (i) reduzir ou eliminar uma infecção bacteriana ou um ou mais sintomas da infecção bacteriana, ou (ii) retardar o progresso de uma infecção bacteriana ou de um ou mais sintomas da infecção bacteriana, ou (iii) reduzir a severidade de uma infecção bacteriana ou de um ou mais sintomas da infecção bacteriana, ou (iv) suprimir a manifestação clínica de uma infecção bacteriana, ou (v) suprimir a manifestação de sintomas adversos da infecção bacteriana.
[0043] O termo quantidade farmaceuticamente eficaz ou quantidade terapeuticamente eficaz ou quantidade eficaz quando aqui usado refere-se a uma quantidade que tem um efeito terapêutico ou é a quantidade exigida para produzir um efeito terapêutico em um indivíduo. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente ou farmaceuticamente eficaz do agente antibacteriano ou uma composição farmacêutica é que a quantidade do agente antibacteriano ou a composição
17/62 farmacêutica exigida para produzir um efeito terapêutico desejado como pode ser julgado por resultados de tentativa clínica, estudos de infecção animal modelo, e/ou estudos in vitro (por exemplo, em meios de ágar ou caldo). A quantidade farmaceuticamente eficaz depende de vários fatores, incluindo, porém não limitados a, micro-organismo (por exemplo, bactérias) envolvidos, característicos do indivíduo (por exemplo, saúde, peso, sexo, idade e história médica), severidade de infecção, e o tipo particular do agente antibacteriano usado. Para tratamentos profiláticos, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é aquela quantidade que seria eficaz na prevenção de uma infecção microbiana (por exemplo, bacteriana).
[0044] O termo administração ou administrando inclui a liberação de uma composição ou um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos a um indivíduo, incluindo, por exemplo, por qualquer método apropriado, que servem para liberar a composição ou seus ingredientes ativos ou outros ingredientes farmaceuticamente ativos ao sítio da infecção. O método de administração pode variar, dependendo de vários fatores, tal como, por exemplo, os componentes da composição farmacêutica ou a natureza dos ingredientes farmaceuticamente ativos ou inertes, o sítio da infecção potencial ou real, o micro-organismo envolvido, severidade da infecção, idade e condição física do indivíduo e similar. Alguns exemplos não limitantes dos modos para administrar uma composição ou um ingrediente farmaceuticamente ativo a um indivíduo de acordo com esta invenção incluem oral, intravenosa, tópica, entrarrespiratória, intraperitoneal, intramuscular, parenteral, sublingual, transdérmica, intranasal, aerossol, intraocular, intratraqueal, intrarretal, vaginal, pistola de genes, emplastro dérmico, colírios, gotas otológicas ou antissépticos bucais. No caso de uma composição farmacêutica que compreende mais de um ingrediente (ativo ou inerte), uma maneira de administrar tal composição é misturando-se os ingredientes (por
18/62 exemplo, na forma de uma forma de dosagem unitária adequada tal como comprimido, cápsula, solução, pó e similares) e em seguida administrando-se a forma de dosagem. Alternativamente, os ingredientes podem ser administrados da mesma forma separadamente (simultaneamente ou um após o outro) contanto que estes ingredientes alcancem níveis terapêuticos benéficos tal que a composição fornece como um todo um efeito sinergístico e/ou desejado.
[0045] O termo crescimento quando aqui usado refere-se a um crescimento de um ou mais micro-organismos e inclui a reprodução ou expansão da população do micro-organismo (por exemplo, bactérias). O termo também inclui a manutenção de processos metabólicos em curso de um micro-organismo, incluindo os processos que mantêm o micro-organismo vivo.
[0046] O termo, eficácia quando aqui usado refere-se à capacidade de um tratamento ou uma composição ou um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos para produzir um efeito biológico desejado em um indivíduo. Por exemplo, o termo eficácia antibacteriana de uma composição ou um agente antibacteriano refere-se à capacidade da composição ou do agente antibacteriano prevenir ou tratar a infecção microbiana (por exemplo, bacteriana) em um indivíduo.
[0047] O termo sinergístico ou sinergia quando aqui usado refere-se à interação de dois ou mais agentes de forma que seu efeito combinado seja maior do que seus efeitos individuais.
[0048] O termo agente antibacteriano quando aqui usado referese a qualquer substância, composto ou uma combinação de substâncias ou um composto de combinação capaz de: (i) inibir, reduzir ou prevenir o crescimento de bactérias; (ii) inibir ou reduzir a capacidade de uma bactéria produzir infecção em um indivíduo; ou (iii) inibir ou reduzir capacidade das bactérias se multiplicarem ou permanecerem infecciosas no ambiente. O termo agente antibacteriano refere-se da
19/62 mesma forma a compostos capazes de diminuir a infecciosidade ou virulência das bactérias.
[0049] O termo agente antibacteriano de beta-lactam quando aqui usado refere-se a compostos com propriedades antibacterianas e contendo um núcleo de beta-lactam em sua estrutura molecular. [0050] O termo beta-lactamase quando aqui usado refere-se a qualquer enzima ou proteína ou qualquer outra substância que rompe um anel de beta-lactam. O termo beta-lactamase inclui enzimas que são produzidas por bactérias e têm a capacidade de hidrolisar o anel de beta-lactam em um composto de beta-lactam, parcialmente ou completamente.
[0051] O termo inibidor de beta-lactamase quando aqui usado refere-se a um composto capaz de inibir a atividade de uma ou mais enzimas de beta-lactamase, parcialmente ou completamente.
[0052] O termo ingrediente farmaceuticamente inerte ou veículo ou excipiente refere-se a um composto ou material usado para facilitar a administração de um composto, incluindo, por exemplo, aumentar a solubilidade do composto. Exemplos não limitantes, típicos de veículos sólidos incluem: goma, lactose, fosfato de dicálcio, sacarose, e caulim e assim por diante. Exemplos não limitantes, típicos de veículos líquidos, incluem: água estéril, solução salina, tampões, tensoativos não iônicos, e óleos comestíveis tais como óleo, óleo de amendoim e de gergelim e assim por diante. Além disso, vários adjuvantes geralmente usados na técnica podem ser incluídos. Estes e outros tais compostos são descritos na literatura, por exemplo, no Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.). Considerações para inclusão de vários componentes em composições farmacêuticas são descritas, por exemplo, em Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman e Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8° Ed., Pergamon Press., que está aqui incorporado por referência em sua totalidade.
20/62 [0053] O termo indivíduo quando aqui usado refere-se a vertebrado ou invertebrado, incluindo um mamífero. O termo indivíduo inclui humano, animal, um pássaro, um peixe, ou um anfíbio. Exemplos não limitantes, típicos de um indivíduo inclui os humanos, gatos, cachorros, cavalos, ovelhas, vacas, porcos, cordeiros, ratos, camundongos e cobaias.
[0054] O termo derivado farmaceuticamente aceitável quando aqui usado refere-se e inclui qualquer sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármacos, metabólitos, ésteres, éteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complexos, enantiômeros ou aduzido de um composto descrito aqui que, na administração a um indivíduo, é capaz de fornecer (diretamente ou indiretamente) o composto origem. Por exemplo, o termo agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo inclui todos os derivados do agente antibacteriano (tais como sal, pró-fármacos, metabólitos, ésteres, éteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complexos, enantiômeros ou aduzidos) que, na administração a um indivíduo, é capaz de fornecer (diretamente ou indiretamente) o composto antibacteriano.
[0055] Em geral, o termo cátion inclui Na, K, Mg, Ca, NH4+, (CH3CH2)3N+ etc.
[0056] Em um aspecto geral, compostos de Fórmula (I) são fornecidos:
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Formula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
em que:
R1 é:
(a) SO3M,
21/62 (b) SO2NH2, (c) PO3M, (d) CH2COOM, (e) CF2COOM, (f) CHFCOOM, ou (g) CF3;
M é hidrogênio ou um cátion;
R2 é:
(a) hidrogênio, (b) (CH2)„-R3, ou (c) COOR3, n é 0, 1 ou 2;
R3 é:
(a) hidrogênio, (b) C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, NR5CONR6R7 heterociclila, heteroarila, cicloalquila ou arila, (c) CN, (d) NR6R7, (e) CONR6R7, (f) NHCONR6R7, (g) arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R7, (h) heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R7,
22/62 (i) heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R7, (j) cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R7, (k) cicloalquila substituída com C1-C6 alquila em que C1C6 alquila é também substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OR5, NR6R7, halogênio, CN, ou CONR6R7, ou (l) OR8;
R4 é:
(a) hidrogênio, (b) C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, heterociclila, heteroarila, cicloalquila ou arila, (c) arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R7, (d) heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R7, (e) heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alqui
23/62 la, OR5, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R7, ou (f) cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR6R7, halogênio, CN, CONR6R7, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR6R7;
R5 e R8 são cada qual independentemente:
(a) hidrogênio, ou (b) C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, CONR6R7, NR6R7, heterociclila, heteroarila, cicloalquila ou arila;
R6 e R7 são cada qual independentemente:
(a) hidrogênio, (b) C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OR5, CN, COOR5, CONR5R8, NR5R8, NR5COR8, heterociclila, heteroarila, cicloalquila ou arila, (c) arila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR5R8, halogênio, CN, CONR5R8, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2alquila, OSO2-arila, ou NHCONR5R8, (d) heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR5R8, halogênio, CN, CONR5R8, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR5R8, (e) heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR5R8, halogênio, CN, CONR5R8, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR5R8,
24/62 (f) cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, OR5, NR5R8, halogênio, CN, CONR5R8, SO2-alquila, SO2-arila, OSO2-alquila, OSO2-arila, ou NHCONR5R8, ou (g) R6 e R7 são unidos juntamente para formar um anel de quatro a sete membros.
[0057] Exemplos não limitantes, típicos de compostos de acordo com a invenção incluem:
(2S,5R)-7-oxo-N-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetilóxi]-6-(sulfo-óxi)-
1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-7-oxo-N-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetilóxi]-6-(sulfo-óxi)-
1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-7-oxo-N-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetilóxi]-6-(sulfo-óxi)-
1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-pirrolidin-3-ilmetilóxi]-6-(sulfo-óxi)-
1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-hidroxil-pirrolidin-2-il]metilóxi}-7-oxo-
6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-ciano-pirrolidin-2-il]metilóxi}-7-oxo-6(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-{[(5R)-5-cianopirrolidin-2-il]metilóxi}-7-oxo-6(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-{[(SR)-5-cianopirrolidin-2-il]metilóxi}-7-oxo-6(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-trifluoroacetilamino-pirrolidin-2il]metilóxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2carboxamida;
(2S,5R)-N-{[(2S)-1-carbamimidoil-pirrolidin-2-il]metilóxi}-7oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
25/62 (2S,5R)-7-oxo-N-{1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etilóxi}-6-(sulfo-óxi)-
1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-7-oxo-N-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metilóxi}-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-[(2S)-azetidin-2-ilmetilóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-[(2R)-azetidin-2-ilmetilóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-7-oxo-N-(piperidin-4-ilmetilóxi)-6-(sulfo-óxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-7-oxo-N-((3R,S)-piperidin-3-ilmetilóxi)-6-(sulfo-óxi)-
1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-7-oxo-N-((2R,S)piperidin-2-ilmetilóxi)-6-(sulfo-óxi)-
1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-7-oxo-N-((2S)piperidin-2-ilmetilóxi)-6-(sulfo-óxi)-
1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-7-oxo-N-((2S)piperidin-2-ilmetilóxi)-6-(sulfo-óxi)-
1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-7-oxo-N-{1-[(2S)-piperidin-2-il]etilóxi}-6-(sulfo-óxi)-
1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-(azepan-2-ilmetilóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S)-N-(2,3-di-hidro-1H-indol-2-ilmetilóxi)-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-{[(2R,S)-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-2-il]metilóxi}-
7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-{[(3S)-1,2,3,4-tetra-hidro-isquinolin-3-il]metilóxi}7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
26/62 (2S,5R)-N-{[(4S)-1-metil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-
c]pirazol-4-il]metóxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano2-carboxamida;
(2S,5R)-N-{[(4S)-1 H-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol4-il]metilóxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2carboxamida;
(2S)-N-[(4,5-di-hidróxi-1,4-di-idropiridin-2-il)metilóxi]-7-oxo6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-7-oxo-N-{[(4S)-2-(2-hidroxifenil)-4,5-di-hidro-1,3oxazol-4-il]metilóxi}-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2carboxamida;
(2S,5R)-7-oxo-N-{[(4S)-2-((2S)-pirrolidin-2-il)-4,5-di-hidro-
1,3-oxazol-4-il]metilóxi}-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2carboxamida;
(2S,5R)-7-oxo-N-[(3R,S)-pirrolidin-3-ilóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-7-oxo-N-[(3S)-pirrolidin-3-ilóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6diazabiciclo [3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-pirrolidin-3-ilóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-cianopirrolidin-3-il]óxi}-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-{[(3S,5S)-5-cianopirrolidin-3-il]óxi}-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-carbamoilpirrolidin-3-il]óxi}-7-oxo-6(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-(azetidin-3-ilóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-metilóxi-7-oxo-N-(piperidin-2-ilmetil)-6-(sulfo-óxi)-
1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
27/62 (2S,5R)-N-metilóxi-7-oxo-N-(piperidin-3-ilmetil)-6-(sulfo-óxi)-
1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-metilóxi-7-oxo-N-(pirrolidin-2-ilmetil)-6-(sulfo-óxi)-
1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-[(2S)-azetidin-2-ilmetil]-N-hidróxi-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-hidróxi-7-oxo-N-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-hidróxi-7-oxo-N-[(2S)-piperidin-2-ilmetil]-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-[(2S)-azepan-2-ilmetil]-N-hidróxi-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-[(2R)-azetidin-2-ilmetil]-N-hidróxi-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-hidróxi-7-oxo-N-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-hidróxi-7-oxo-N-[(2R)-piperidin-2-ilmetil]-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
(2S,5R)-N-[(2R)-azepan-2-ilmetil]-N-hidróxi-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0058] Exemplos não limitantes, típicos de várias formas de sal dos compostos de acordo com a invenção incluem:
Sal sódico de (2S,5R)-N-[(2S)-azetidin-2-ilmetil]-N-hidróxi-7oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-hidróxi-7-oxo-N-[(2S)-pirrolidin-2ilmetil]-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-hidróxi-7-oxo-N-[(2S)-piperidin-2ilmetil]-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
28/62
Sal sódico de (2S,5R)-N-[(2S)-azepan-2-ilmetil]-N-hidróxi-7oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-[(2R)-azetidin-2-ilmetil]-N-hidróxi7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-hidróxi-7-oxo-N-[(2R)-pirrolidin-2ilmetil]-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-hidróxi-7-oxo-N-[(2R)-piperidin-2ilmetil]-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-[(2R)-azepan-2-ilmetil]-N-hidróxi-7oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-7-oxo-N-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetilóxi]6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-7-oxo-N-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetilóxi]6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-7-oxo-N-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetilóxi]6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-pirrolidin-3-ilmetilóxi]6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-hidroxil-pirrolidin-2il]metilóxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-cianol-pirrolidin-2il]metilóxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-{[(5R)-5-cianopirrolidin-2il]metilóxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-{[(SR)-5-cianopirrolidin-2il]metilóxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2carboxamida;
29/62
Sal sódico de (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-trifluoroacetilaminopirrolidin-2-il]metilóxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-{[(2S)-1-carbamimidoil-pirrolidin-2il]metilóxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-7-oxo-N-{1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etilóxi}6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-7-oxo-N-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2il]metilóxi}-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-[(2S)-azetidin-2-ilmetilóxi]-7-oxo-6(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-[(2R)-azetidin-2-ilmetilóxi]-7-oxo-6(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-7-oxo-N-(piperidin-4-ilmetilóxi)-6(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-7-oxo-N-((3R,S)-piperidin-3ilmetilóxi)-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-7-oxo-N-((2R,S)piperidin-2-ilmetilóxi)6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-7-oxo-N-((2S)piperidin-2-ilmetilóxi)-6(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-7-oxo-N-((2S)piperidin-2-ilmetilóxi)-6(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-7-oxo-N-{1-[(2S)-piperidin-2-il]etilóxi}6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-(azepan-2-ilmetilóxi)-7-oxo-6(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S)-N-(2,3-di-hidro-1H-indol-2-ilmetilóxi)-7oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
30/62
Sal sódico de (2S,5R)-N-{[(2R,S)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il]metilóxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-{[(3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisquinolin-3-il]metilóxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-{[(4S)-1-metil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-4-il]metóxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-{[(4S)-1H-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-4-il]metilóxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S)-N-[(4,5-di-hidróxi-1,4-di-hidropiridin-2il)metilóxi]-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-7-oxo-N-{[(4S)-2-(2-hidroxifenil)-4,5di-hidro-1,3-oxazol-4-il]metilóxi}-6-(sulfo-óxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-7-oxo-N-{[(4S)-2-((2S)-pirrolidin-2-il)-
4,5-di-hidro-1,3-oxazol-4-il]metilóxi}-6-(sulfo-óxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-7-oxo-N-[(3R,S)-pirrolidin-3-ilóxi]-6(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-7-oxo-N-[(3S)-pirrolidin-3-ilóxi]-6(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-7-oxo-N-[(3R)-pirrolidin-3-ilóxi]-6(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-cianopirrolidin-3-il]óxi}7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
31/62
Sal sódico de (2S,5R)-N-{[(3S,5S)-5-cianopirrolidin-3-il]óxi}7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-carbamoilpirrolidin-3il]óxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-(azetidin-3-ilóxi)-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-metilóxi-7-oxo-N-(piperidin-2ilmetil)-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-metilóxi-7-oxo-N-(piperidin-3ilmetil)-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-metilóxi-7-oxo-N-(pirrolidin-2ilmetil)-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal de ácido trifluoroacético de (2S,5R)-N-(2-aminoetilóxi)7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal de ácido trifluoroacético de (2S,5R)-N-(2carbamimidamidoetilóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal de ácido trifluoroacético de (2S,5R)-N-(3aminopropylóxi)-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ] octano-2carboxamida;
Sal de ácido trifluoroacético de (2S,5R)-N-{[(2S)-2,5diaminopentil]óxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2carboxamida;
Sal de ácido trifluoroacético de (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4aminopirrolidin-2-il]metilóxi}-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal de ácido trifluoroacético de (2S,5R)-7-oxo-N-[(2S)piperazin-2-ilmetilóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2carboxamida;
32/62
Sal de ácido trifluoroacético de (2S,5R)-N-metilóxi-7-oxo-N(piperazin-2-ilmetil)-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-metóxi-N-metil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-
1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-metóxi-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6diazabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-hidróxi-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6diazabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metilóxi]-7oxo-6-(sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
Sal sódico de (2S,5R)-N-hidróxi-N-metil-7-oxo-6-(sulfo-óxi)-
1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida;
ou um estereoisômero dos mesmos.
[0059] Em geral, os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com os seguintes procedimentos. Uma pessoa de experiência na técnica apreciaria que os métodos descritos podem ser variados ou otimizados também para fornecer os compostos desejados e relacionados. Nos seguintes procedimentos, todas as variáveis são como definido acima.
[0060] Como descrito no Esquema-1, ácido trans-6-benzilóxi-7oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico (1a), que é descrito na Publicação Internacional PCT No. WO 2009/091856, foi reagido com hidroxilaminas substituídas correspondentes na presence de um agente de acoplamento adequado tal como cloridrato de EDC, ou dicicloexilcarbodiimida (DCC) em um solvente adequado tal como N,N dimetil formamida; N,N dimetil acetamida; 1,4 dioxano; clorofórmio; diclorometano; ou dicloroetano em uma temperatura variando de -15°C a 60°C durante cerca de 1 a 24 horas para obter o composto intermediário (1b).
33/62
O
HO
Figure BR112015003592B1_D0002
O ,O. Λ
R3 N
R2
O
R3
Figure BR112015003592B1_D0003
Formação de sal sódico „o„ Λ
R3 N
R2
Figure BR112015003592B1_D0004
Agente de sulfonação em seguida BU4NHSO4
Figure BR112015003592B1_D0005
O ο Λ
R3 N
R2
OSO3NBu4
1d
Figure BR112015003592B1_D0006
1c O
Figure BR112015003592B1_D0007
O
R = H ou Na 'oso3r
OH
CF3COOH (quando R2,R3 contém grupo t-Boc-amino) o group)
Esquema 1 [0061] O composto intermediário (1b) foi submetido à hidrogenólise na presença de um catalisador adequado (por exemplo, 5% ou 10% de paládio em carbono, ou 20% de hidróxido de paládio em carbono) na presença de fonte de hidrogênio (tais como gás hidrogênio, formiato de amônio, cicloexeno) em um solvente adequado (tal como metanol, etanol, mistura de metanol-diclorometano, ou mistura de N,N dimetil formamida-diclorometano) em uma temperatura variando de 25°C a 60°C durante cerca de 1 a 14 horas para obte r o composto intermediário (1c).
[0062] O composto intermediário (1c) foi sulfonado reagindo-o com um reagent de sulfonação (tal como complex de trióxido de enxofrepiridina, ou complexo de trióxido de enxofre-N,N-dimetil formamida) em um solvente adequado (tais como piridina, N,N-dimetil formamida) em uma temperatura variando de cerca de 25°C a 90°C durante cerca de 1 a 24 horas para obter sal de piridina de ácido sulfônico que quando tratado com sulfato de tetrabutil amônio forneceu sal de tetrabutilamônio de ácido sulfônico como um composto intermediário (1d).
34/62 [0063] Alguns compostos de acordo com a invenção foram isolados como zwitterions, tratando-se o composto intermediário (1d) com ácido trifluoroacético, em um solvente adequado (tal como diclorometano, clorofórmio, acetonitrila) em uma temperatura variando de -10°C a 40°C durante cerca de 1 a 14 horas, especialmente quando R no composto intermediário (1d) continha a função amina protegida por terc-butoxicarbonila.
[0064] Alguns outros compostos de acordo com a invenção foram isolados como um sal sódico, passando-se uma solução do composto intermediário (1d) por uma coluna de forma de sódio de resina Amberlite 200C em mistura de tetraidrofurano-água seguido por evaporação do solvente sob vácuo.
[0065] As hidroxil aminas substituídas requeridas foram preparadas como mostrado no Esquema-2 como descrito na Síntese 6824(1976) e patente US 5.120.849 (1992) ,OH
R3
Figure BR112015003592B1_D0008
DEAD, TPP, RT
Figure BR112015003592B1_D0009
H2N-NH2 __,ONH2
R3 2 [0066] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0067] Em algumas outras modalidades, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0068] Em algumas modalidades, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias produzindo uma ou mais enzimas de beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao
35/62 referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0069] Em algumas outras modalidades, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0070] Em algumas outras modalidades, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias produzindo uma ou mais enzimas de beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0071] Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor de beta-lactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0072] Em algumas outras modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0073] Em algumas outras modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I),
36/62 ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor de beta-lactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. [0074] Em algumas outras modalidades, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor de beta-lactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0075] Em algumas outras modalidades, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias produzindo uma ou mais enzimas de beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor de betalactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0076] Em algumas outras modalidades, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo
37/62 menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0077] Em algumas outras modalidades, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias produzindo uma ou mais enzimas de beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0078] Em algumas outras modalidades, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor de beta-lactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0079] Em algumas outras modalidades, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias produzindo uma ou mais enzimas de beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor de betalactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulâni
38/62 co, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0080] Em algumas outras modalidades, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor de beta-lactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0081] Em algumas outras modalidades, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias produzindo uma ou mais enzimas de beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um inibidor de beta-lactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0082] Em algumas outras modalidades, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0083] Em algumas outras modalidades, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a
39/62 referida infecção sendo causada por bactérias produzindo uma ou mais enzimas de beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0084] Em algumas outras modalidades, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o referido método compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor de beta-lactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0085] Em algumas outras modalidades, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a referida infecção sendo causada por bactérias produzindo uma ou mais enzimas de beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um inibidor de beta-lactamase selecionado dentre sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (c) pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0086] Em algumas modalidades, são fornecidas métodos para aumentar a eficácia antibacteriana de um agente antibacteriano em um indivíduo, o referido método compreendendo coadministrar o referido
40/62 agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0087] Em algumas modalidades, as composições e métodos de acordo com a invenção usam compostos de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com pelo menos um agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma ampla variedade de agentes antibacterianos pode ser usada. Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos incluem um ou mais dentre compostos antibacterianos geralmente classificados como aminoglicosídeos, Ansamicinas, Carbacefens, Cefalosporinas, Cefamicinas, Lincosamidas, Lipopeptídeos, Macrolídeos, Monobactans, Nitrofuranos, Penicilinas, Polipeptídeos, Quinolonas, Sulfonamidas, Tetraciclinas, Oxazolidinona e similares.
[0088] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Aminoglicosídeo incluem Amicacina, Gentamicina, Canamicina, Neomicina, Netilmicina, Tobramicina, Paromomicina, Arbecacina, Estreptomicina, Apramicina e similares.
[0089] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Ansamicina incluem Geldanamicina, Herbimicina e similares.
[0090] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Carbacefem incluem Loracarbefe e similares.
[0091] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Carbapenem incluem Ertapenem, Doripenem, Imipenem, Meropenem e similares.
[0092] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Cefalosporina e Cefamicina incluem Cefazolina, Cefacetrila, Cefadroxila, Cefalexina, Cefaloglicina, Cefalônio, Cefaloridina, Cefalotina,
41/62
Cefapirina, Cefatrizina, Cefazedona, Cefazaflur, Cefradina, Cefroxadina, Ceftezol, Cefaclor, Cefamandol, Cefminox, Cefonicida, Ceforanida, Cefotiam, Cefprozila, Cefbuperazona, Cefuroxime, Cefuzonam, Cefamicina, Cefoxitina, Cefotetano, Cefmetazol, Carbacefem, Cefixima, Ceftazidima, Ceftriaxona, Cefcapeno, Cefdaloxima, Cefdinir, Cefditoreno, Cefetamete, Cefmenoxima, Cefodizima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpimizol, Cefpiramida, Cefpodoxima, Cefsulodina, Cefteram, Ceftibuteno, Ceftioleno, Ceftizoxima, Oxacefem, Cefepima, Cefozopram, Cefpirome, Cefquinome, Ceftobiprol, Ceftiofur, Cefquinome, Cefovecina, CXA-101, Ceftarolina, Ceftobiprol etc.
[0093] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Lincosamida incluem Clindamicina, Lincomicina e similares.
[0094] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Macrolídeo incluem Azitromicina, Claritromicina, Diritromicina, Eritromicina, Roxitromicina, Troleandomicina, Telitromicina, Espectinomicina, Solitromicina e similares.
[0095] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Monobactam incluem Aztreonam e similares.
[0096] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Nitrofurano incluem Furazolidona, Nitrofurantoína e similares.
[0097] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Penicilina incluem Amoxicilina, Ampicilina, Azlocilina, Carbenicilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina, Mezlocilina, Meticilina, Nafcilina, Oxacilina, Penicilina G, Penicilina V, Piperacilina, Temocilina, Ticarcilina e similares.
[0098] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Polipeptídeo incluem Bacitracina, Colistina, Polimixina B e similares.
[0099] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Quinolona incluem Ciprofloxacino, Enoxacino, Gatifloxacino, Levo
42/62 floxacino, Lomefloxacino, Moxifloxacino, ácido Nalidíxico, Levonadifloxacino, Norfloxacino, Ofloxacino, Trovafloxacino, Grepafloxacino, Esparfloxacino, Temafloxacino e similares.
[00100] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Sulfonamida incluem Mafenida, Sulfonamidocrisoidina, Sulfacetamida, Sulfadiazina, Sulfametizol, Sulfametoxazol, Sulfassalazina, Sulfisoxazol, Trimetoprim e similares.
[00101] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Tetraciclina incluem Demeclociclina, Doxiciclina, Minociclina, Oxitetraciclina, Tetraciclina, Tigeciclina e similares.
[00102] Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Oxazolidinona incluem Tedizolida, Linezolida, Ranbezolida, Torezolida, Radezolida etc.
[00103] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem incluir um ou mais diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou similares. Exemplos não limitantes, típicos de tais diluentes ou excipiente incluem manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, croscarmelose sódica, glicose, gelatina, sacarose, carbonato de magnésio, agentes de umectação, agentes de emulsificação, agentes de solubilização, agentes de tamponamento de pH, lubrificantes, agentes de estabilização, agentes de ligação etc.
[00104] As composições farmacêuticas de acordo com esta invenção podem existir em várias formas. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um pó ou uma solução. Em algumas outras modalidades, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção estão na forma de um pó que pode ser reconstituído por adição de um diluente de reconstituição compatível antes da administração parenteral. Exemplos não limitantes de um tal diluente de reconstituição compatível incluem água.
43/62 [00105] Em algumas outras modalidades, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção estão na forma de uma composição congelada que pode ser diluída com um diluente compatível antes da administração parenteral.
[00106] Em algumas outras modalidades, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção estão na forma pronta para uso para administração parenteral.
[00107] Nos métodos de acordo com a invenção, a composição farmacêutica e/ou outros ingredientes farmaceuticamente ativos descritos aqui podem ser administrados por qualquer método apropriado, que serve para liberar a composição ou seus constituintes ou os ingredientes ativos ao sítio desejado. O método de administração pode variar dependendo de vários fatores, tal como, por exemplo, os componentes da composição farmacêutica e natureza dos ingredientes ativos, o sítio da infecção potencial ou real, o micro-organismo (por exemplo, bactérias) envolvidos, severidade da infeção, idade e condição física do indivíduo. Alguns exemplos não limitantes de administração da composição a um indivíduo de acordo com esta invenção incluem oral, intravenosa, tópica, intrarrespiratória, intraperitoneal, intramuscular, parenteral, sublingual, transdérmica, intranasal, aerossol, intraocular, intratraqueal, intrarretal, vaginal, pistola de genes, emplastro dérmico, colírio, gotas otológicas ou antissépticos bucais.
[00108] As composições de acordo com a invenção podem ser formuladas em várias formas de dosagem em que os ingredientes ativos e/ou excipientes podem estar presentes juntamente (por exemplo, como uma mistura) ou como componentes separados. Quando os vários ingredientes na composição são formulados como uma mistura, tal composição pode ser liberada administrando-se uma tal mistura. A composição ou forma de dosagem em que os ingredientes não vêm como uma mistura, mas vêm como componentes separados, tais
44/62 composição/forma de dosagem podem ser administradas de várias maneiras. Em uma maneira possível, os ingredientes podem ser misturados nas proporções desejadas e a mistura é em seguida administrada quando requerido. Alternativamente, os componentes ou os ingredientes (ativos ou inertes) podem ser separadamente administrados (simultaneamente ou um após o outro) em proporção apropriada para obter o mesmo ou equivalente nível terapêutico ou o efeito teria sido obtido por administração da mistura equivalente.
[00109] Similarmente, nos métodos de acordo com a invenção, os ingredientes ativos descritos aqui podem ser administrados a um indivíduo de várias maneiras dependendo das exigências. Em algumas modalidades, os ingredientes ativos são misturados em quantidades apropriadas e em seguida a mistura é administrada a um indivíduo. Em algumas outras modalidades, os ingredientes ativos são administrados separadamente. Visto que a invenção considera que os agentes de ingredientes ativos podem ser administrados separadamente, a invenção também fornece a combinação de composições farmacêuticas separadas em forma de kit. O kit pode compreender uma ou mais composições farmacêuticas separadas, cada qual compreendendo um ou mais ingredientes ativos. Cada de tais composições separadas pode estar presente em um recipiente separado tal como um frasco, frasconete, seringas, caixas, bolsas, e similares. Tipicamente, o kit compreende direções para a administração dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferivelmente administrados em formas de dosagem diferentes (por exemplo, oral e parenteral) ou são administrados em intervalos de dosagem diferentes. Quando os ingredientes ativos são administrados separadamente, eles podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente.
45/62 [00110] A composição farmacêutica ou os ingredientes ativos de acordo com a presente invenção podem ser formulados em uma variedade de formas de dosagem. Exemplos não limitantes, típicos de formas de dosagem incluem formas de dosagem sólidas, semissólidas, líquidas e em aerossol; tais como comprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões, supositórios, aerossóis, grânulos, emulsões, xaropes, elixires e similares.
[00111] Em geral, as composições farmacêuticas e métodos descritos aqui são úteis na prevenção ou tratamento de infecções bacterianas. Vantajosamente, as composições e métodos descritos aqui são da mesma forma eficazes na prevenção ou tratamento de infecções causadas por bactérias que devem ser consideradas menos ou não suscetíveis a um ou mais dentre os agentes antibacterianos conhecidos ou suas composições conhecidas. Alguns exemplos não limitantes de tais bactérias conhecidas ter desenvolvido resistência aos vários agentes antibacterianos incluem Acinetobacter, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter e similares. Outros exemplos não limitantes de infecções que podem ser prevenidos ou tratados usando as composições e/ou métodos da invenção incluem: infecções de pele e tecido mole, neutropenia febril, infecção do trato urinário, infecções intra-abdominais, infecções do trato respiratório, pneumonia (nosocomial), meningite bacteriana, infecções cirúrgicas, etc.
[00112] Surpreendentemente, os compostos, composições e métodos de acordo com a invenção são da mesma forma eficazes na prevenção ou tratamento de infecções bacterianas que são causadas por bactérias produzindo uma ou mais enzimas de beta-lactamase. A capacidade das composições e métodos de acordo com a presente invenção para tratar tais bactérias resistentes com antibióticos de betalactam típicos representa uma melhora significante na técnica.
46/62 [00113] Em geral, os compostos de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos de acordo com a invenção são da mesma forma úteis no aumento da eficácia antibacteriana de um agente antibacteriano em um indivíduo. A eficácia antibacteriana de um ou mais agentes antibacterianos pode ser aumentada, por exemplo, coadministrando-se o referido agente antibacteriano ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a invenção.
[00114] Ficará facilmente evidente para alguém versado na técnica que substituições e modificações variadas podem ser feitas à invenção descrita aqui sem afastar-se do escopo e espírito da invenção. Por exemplo, aqueles versados na técnica reconhecerão que a invenção pode ser praticada usando uma variedade de compostos diferentes dentro das descrições genéricas descritas.
EXEMPLOS [00115] Os seguintes exemplos ilustram as modalidades da invenção que são agora melhor conhecidas. Entretanto, deve ser entendido que os seguintes são apenas exemplares ou ilustrativos da aplicação dos princípios da presente invenção. Numerosas modificações e composições alternativas, métodos e sistemas podem ser planejados por aqueles versados na técnica sem afastar-se do espírito e escopo da presente invenção. Pretende-se que as reivindicações anexas abranjam tais modificações e disposições. Desse modo, ao mesmo tempo que a presente invenção foi descrita acima com particularidade, os seguintes exemplos fornecem mais detalhes com relação ao que é julgado agora ser as modalidades mais práticas e preferidas da invenção. Exemplo-1
47/62 (2S,5R)-7-oxo-N-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetilóxi]-6-(sulfo-óxi)-1,6diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
Figure BR112015003592B1_D0010
Preparação de cadeia lateral: terc-butil (2S)-2[(aminoóxi)metil]pirrolidina-1 carboxilato:
Figure BR112015003592B1_D0011
N H
Figure BR112015003592B1_D0012
THF
DEAD, TPP, RT
Figure BR112015003592B1_D0013
Figure BR112015003592B1_D0014
Figure BR112015003592B1_D0015
Figure BR112015003592B1_D0016
H2N-NH2
Et°H
N
Figure BR112015003592B1_D0017
°nh2
Etapa-1 [00116] Uma solução de DEAD (17,14 ml, 1,092 mol) em THF (366ml) foi resfriada a -10°C e a isto foi adicionada uma solução de TPP lentamente (22,49 gm, 1,092 mmol) em THF (36 ml). Depois de agitar durante 45 minutos abaixo de -10°C, uma solução de terc-butil (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (12,2 gm, 0,606 mol) em THF (36 ml) foi adicionada e depois de agitar durante 5 minutos, uma solução de N-Hidroxiftalimida (9,88 gm, 0,606 mol) em THF (122 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi permitida aquecer em TA e a agitação também continuou. Depois de 16 horas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo diluído com acetato de etila (250 ml), e a camada de acetato de etila lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa sat. (1x122 ml), água (1x122 ml) e Salmoura (1x61 ml). ° solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel. A eluição com 12% de Acetona em hexano, e a concentração das frações combinadas produziram o produto como um óleo amarelo pálido, 20,6 gm em
98% de rendimento.
Análise:
48/62
Massa: 347,3 (M+H) para MW-346,39 e M.F- Ci8H22N2O5
Etapa-II:
[00117] Em uma solução da Ftalimida (4 gm, 0,115 mol) em etanol (60 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (0,84 ml, 0,173 mol) em TA. Depois de agitar durante 1 hora, os insolúveis foram separados por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com DCM (40 ml). A camada de DCM foi lavada com água (2x40 ml) e salmoura (1x40 ml). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 2,4 gm de resíduo. Isto foi usado como tal para a próxima reação de acoplamento.
Reação de acoplamento
Etapa-1: Preparação de terc-butil éster de ácido (2S,5R)-2-[(6benzilóxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]octano-2-carbonil)metiloxicarbamoil]-(2S)-pirrolidina-1-carboxílico:
Figure BR112015003592B1_D0018
Figure BR112015003592B1_D0019
o.
Figure BR112015003592B1_D0020
nh2
Figure BR112015003592B1_D0021
o ho
Figure BR112015003592B1_D0022
o
OBn edc.hci, hobt, nmm, dmf,rt
Figure BR112015003592B1_D0023
O On
Figure BR112015003592B1_D0024
o
OBn [00118] Em uma solução clara de ácido (2S,5R)-6-(benzilóxi)-7-oxo-
1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico (3,06 gm, 0,111 mol) em N,N-dimetilformamida (24 ml), foi adicionado HOBt (1,49 gm, 0,111 mol) seguido por cloridrato de EDC (3,18 gm, 0,166 mol) e NMM (3,39, 0,333 mol) a aproximadamente 25°C a 35°C sob agitação. A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos, e uma solução de tbutil éster de ácido 2-amino-oximetil-(S)-pirrolidina-1-carboxílico (2,4 gm, 0,100 mol) dissolvida em N,N-dimetilformamida (15 ml). A mistura reacional foi agitada a uma temperatura entre 25°C a 35°C durante 16 horas, e a mistura resultante foi vertida em água (120 ml) e extraída da mistura com Acetato de etila (3X25 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com água (1X100 ml) e salmoura (1X50 ml). O solvente foi
49/62 evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel. A eluição com 10% de acetona em hexano e concentração das frações combinadas produziram o produto como um sólido branco, 2,1 gm, 64% de rendimento.
Análise:
Massa: 475,4 (M+H) para MW-474,56 e M.F - C24H34N4O6 1H RMN: Solvente (CDCl3): 10,16 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 5H), 5,06-4,88 (dd, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,94 - ,393 (d, 2H), 3,83 (s não resolvido, 1H), 3,75-3,73 (m, 1H), 3,37-3,28 (dt, 2H), 3,02-2,86 (dd, 2H), 2,29-2,25 (m, 1H), 1,99-1,82 (m, 5H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa-2: Preparação de sal de tetrabutilamônio de terc-butil éster de ácido (2S,5R)-2-[(6-sulfo-óxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1 ]octano-2carbonil)-metiloxicarbamoil]-(2S)-pirrolidina-1-carboxílico:
Figure BR112015003592B1_D0025
Figure BR112015003592B1_D0026
O
O_ Á, N Ϊ N
O OBn
H2-Pd/C, DMF, DCM.
Figure BR112015003592B1_D0027
O
O °nA
Figure BR112015003592B1_D0028
SO3.DMF, DMF
Figure BR112015003592B1_D0029
Figure BR112015003592B1_D0030
O
Figure BR112015003592B1_D0031
OSO3NBu4 [00119] Uma solução do composto de Benzila (2,1g, mmol) em mistura 1:1 de DMF:DCM (5 ml), foi hidrogenada em 10% de Pd/C (125 mg) em 1 atmosfera de balão de Hidrogênio. Depois de agitar durante 4 horas, a mistura reacional foi filtrada em celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido em DMF fresca (2,5 ml) e resfriado a 10°C. Complexo de SO3.DMF (193 mg, 12,6 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi permitida aquecer em TA. Depois de agitar RM em TA durante 1,5 hora, TBAA (379 mg, 12,6 mmol) em água (1,25 ml) foi adicionado à mistura reacional, e a agitação também continuou durante 2 horas. Os voláteis foram removidos por destilação à alto vácuo, e o resíduo coevaporado com xileno (2X25 ml) para remover traços de DMF. O resíduo obtido foi diluído com água (20 ml) e extraído com DCM (3X20 ml). A camada de DCM combinada foi lavada com água (2X20 ml). A camada de
50/62
DCM foi secada, e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo cru foi triturado com Dietil éter (3X25 ml) para obter o produto como um sólido branco, 610 mg, 82% de rendimento.
Análise:
Massa: 463,4 (M-H) para MW-705,96 e M.F - C33H63N5O9S.
1H RMN: Solvente (CDCl3): 10,2 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,91-3,92 (d, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,36-3,27 (m, 10H), 2,96-2,88 (dd, 2H), 2,31-2,26 (m, 2H), 2,19-1,98 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 4H), 1,68-1,62 (p, 8H), 1,49-1,40 (m, 17H), 1,02-0,98 (t, 12H).
Etapa-3: Preparação de (2S,5R)-7-oxo-N-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetilóxi]-6 (sulfo-óxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida:
Figure BR112015003592B1_D0032
Figure BR112015003592B1_D0033
Figure BR112015003592B1_D0034
O ON
Figure BR112015003592B1_D0035
O
TFA, DCM, -10°C
Figure BR112015003592B1_D0036
O ON
OSO3NBu4
Figure BR112015003592B1_D0037
O
N.
OSO2OH [00120] Em uma solução resfriada (-10°C) de compost o de TBA (300 mg, 4,2 mmol) em DCM (2,5 ml) foi adicionado TFA (2,5 ml). Depois de agitar durante 30 min. a -10°C, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi triturado com dietil éter para obter o sólido branco. O sólido foi lavado com dietil éter (3X25 ml), Acetonitrila (2X25 ml) e DCM (2X25 ml). E o sólido residual secado sob pressão reduzida (4 mmHg), para obter o produto como um sólido branco 140 mg, 91% de rendimento.
Análise:
Massa: 363,2 (M-H) para MW - 364,37 e M.F- C12H20N4O7S.
1H RMN: Solvente (DMSO-D6): 11,73 (s, 1H), 8,62-8,83 (d, 2H), 3,884,00 (m, 3H), 3,74-3,81 (m, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,94-3,04 (dd, 2H), 1,962,03 (m, 2H), 1,80-1,92 (m, 3H), 1,54-1,73 (m, 3H).
[00121] Os Exemplos 2 a 39 (Tabela 1) foram preparados usando o procedimento descrito como no Exemplo-1 e usando R1CH2ONH2 correspondente, em lugar de t-butil éster de ácido 2-amino-oximetil-(S)51/62 pirrolidina-1-carboxílico. Estes compostos foram isolados como zwitterions.
R3
O J,
N i
R2
Figure BR112015003592B1_D0038
OSO3H [00122] Os Exemplos 40 a 45 (Tabela 2) foram preparados usando o procedimento descrito como no Exemplo-1 e usando R1CH2ONH2 correspondente, em lugar de t-butil éster de ácido 2-amino-oximetil(S)-pirrolidina-1-carboxílico. Estes compostos foram isolados como sais de ácido trifluoroacético.
O
R3
O, N i
R2
Figure BR112015003592B1_D0039
N.
O
OSO3Na [00123] Os Exemplos 46 a 50 (Tabela 3) foram preparados usando o procedimento descrito como no Exemplo-1 e usando R1CH2ONH2 correspondente, em lugar de t-butil éster de ácido 2-amino-oximetil(S)-pirrolidina-1-carboxílico. Estes compostos foram isolados como sais de sódio.
[00124] Procedimento: Uma solução do composto de sulfato intermediário (1d) foi passada por uma coluna de forma de sódio de resina Amberlite 200C na mistura de tetraidrofurano-água seguido por evaporação do solvente a partir das frações combinadas sob pressão reduzida (4 mmHg).
Tabela 1.
Exemplo No. R1 R2 R3 1H-RMN (DMSO-d6)/ D2O, valores de δ Massa (ES-1) como ácido livre (MF)
52/62
1. SO2OH H / H (DMSO-Ó6): δ 11,73 (s, 1H), 8,62-8,83 (d, 2H), 3,88-4,00 (m, 3H), 3,74-3,81 (m, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,94-3,04 (dd, 2H), 1,96-2,03 (m, 2H), 1,801,92 (m, 3H), 1,54-1,73 (m, 3H), 363,1 (C12H20N4O7S)
2. SO2OH H / H (DMSO-d6): δ 11,72 (br s, 1H), 8,88 (br s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 3,88-4,04 (m, 3H), 3,72-3,84 (m, 2H), 2,96-3,28 (m, 4H), 1,52 -2,10 (s, 8H), 363,1 (M-1) C12H20N4O7S
3. SO2OH H H'NCX^ (DMSO-d6): δ 11,50 (br s, 1H), 8,60 (br s, 2H), 3,98-4,02 (m, 1H), 3,68-3,82 (m, 3H), 3,303,40 (m, 1H), 2,96-3,26 (m, 5H), 2,54-2,60 (m, 1H), 1,942,08 (m, 2H), 1,84-1,88 (m, 1H), 1,64 -1,78 (s, 3H), 363,1 (M-1) C12H20N4O7S
4. SO2OH H H-N0., (DMSO-d6): δ 11,50 (br s, 1H), 8,60 (br s, 2H), 3,98-4,02 (m, 1H), 3,69-3,84 (m, 3H), 2,96- 3,36 (m, 6H), 2,54-2,60 (m, 1H), 1,94-2,08 (m, 2H), 1,82- 1,90 (m, 1H), 1,60 -1,72 (s, 3H), 363,1 (M-1) C12H20N4O7S
5. SO2OH H HO H 379,1 (C12H20N4O8S)
6. SO2OH H NC H 388,1 (C13H19N5O7S)
53/62
7. SO2OH H H 388,1 (C13H19N5O7S)
8. SO2OH H n^NG H 388,1 (C13H19N5O7S)
9. SO2OH H ff H γΛΛ o /1 ' N^*\ H (DMSO-Ó6): δ 11,6 (s, 1H), 9,75 (d, 1H), 8,91-9,21(bs, 2H), 4,40-4,46 (q, 1H), 4,02(s, 2H), 3,86(bs, 1H), 3,52-3,79 (d, 1H), 3,47-3,49 (t, 1H), 3,123,19 (m, 2H), 3,02-3,052(d, 1H), 2,94-2,96 (d, 1H), 2,382,45(m, 1H) 2,003-2,054(m, 1H), 1,87-1,89(m, 1H), 1,581,74(m, 2H), 1,54-1,58(m, 2H), [ES -] 473,9 [ES +] 476,0 (C14H20N5O8S F3)
10. SO2OH H hnAh2 (DMSO-de) δ: 10,9 (s, 1H), 7,65 (d, 3H), 4,23 (s, 1H), 4,403 (m, 2H), 3,87-3,92 (m, 2H), 3,70-3,74 (dd, 1H), 3,47- 3,50 (m, 1H), 2,91-3,02 (dd, 2H), 1,83-1,89 (m, 6H), 1,65- 1,67(m, 2H), 405,15 (C13H22N6O7S)
11. SO2OH H CVr H 1 (DMSO-de): 12,04 (bs, 1H), 8,42-9,20 (bs, 2H), 4,09 (bs, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,92-3,03 (m, 2H), 1,692,05δ (m, 8H), 1,23-1,24 (d, 3H), [ES-] 377,0, [ES+] 379,0 (C13H22N4O7S)
12. SO2OH H O=< 1 V N-^»< H 377,1 (C12H18N4O8S)
-
54/62
13. SO2OH H N—I > H 350,1(M+1) (C11H18N4O7S)
14. SO2OH H H I 350,1(M+1) (C11H18N4O7S)
15. SO2OH H knOl> (DMSO-Ó6) δ 11,37 (s, 1H), 8,39 (bs, 1H), 8,1 (bs, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,67-3,68 (d, 2H), 3,64-3,69(d, 2H), 3,24-3,27 (d, 1H), 3,07-3,12 2,99 (s, 2H), 2,8-2,89 (m, 2H), 1,851,96 (m, 4H), 1,65-1,67 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,28-1,36 (m, 2H), [ES -] 377,2 [ES +] 379,1 (C13H23N4O7S)
16. SO2OH H / 1 H (DMSO-de): δ 11,43 (s, 1H), 8,48-8,50 (d, 1H), 8,24-8,27 (d, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,61-3,73 (m, 3H), 3,34-3,37 (m, 2H), 3,16-3,21 (m, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,68-2,77 (m, 3H), 1,852,00 (m, 4H), 1,65-1,79 (m, 4H), 1,53-1,58 (m, 2H), 1,201,30 (m, 2H), 378,40 (C13H22N4O7S)
17. SO2OH H / (DMSO-de): δ 11,85 (br s, 1H), 11,77 (br s, 1H), 8,47 (br s, 1H), 4,00-4,04 (m, 1H), 3,803,95 (m, 3H), 2,76-3,18 (m, 4H), 1,98-2,06 (m, 1H), 1,841,94 (m, 1H), 1,62-1,80 (m, 5H), 1,28-1,60 (m, 4H), 377,2 (M-1) (C13H22N4O7S)
18. SO2OH H t Qh' (DMSO-de): δ 11,78 (s, 1H), 8,36-8,60 (m, 2H), 3,76-4,06 (m, 4H), 2,70-3,06 (m, 4H), 1,98-2,04 (m, 1H), 1,84-1,92 (m, 1H), 1,62-1,80 (m, 5H), 1,28-1,60 (m, 4H), 377,0 (M-1) (C13H22N4O7S)
55/62
19. SO2OH H (DMSO-Ó6): δ 11,90 (s, 1H), 8,40-8,60 (m, 2H), 3,76-4,06 (m, 4H), 2,70-3,06 (m, 4H), 1,98-2,04 (m, 2H), 1,84-1,92 (m, 1H), 1,62-1,80 (m, 5H), 1,28-1,60 (m, 4H), 379,0 (M+1) (C13H22N4O7S)
20. SO2OH H (DMSO-de): δ 11,78 (s, 1H), 8,16-8,60 (m, 2H), 3,98-4,03 (m, 3H), 3,78-3,80 (d, 1H), 3,23-3,28 (m, 4H), 2,85-3,06 (m, 4H), 1,94-2,05 (m, 2H), 1,57-1,87 (m, 8H), 1,30-1,49 (m, 3H), 1,15-1,24 (m, 4H), 391,0 (M-1) (C14H24N4O7S)
21. SO2OH H 391,2 (M-1) (C14H24N4O7S)
22. SO2OH H H (troca de DMSO-de D2O): δ 11,5 (M, 1H), 7,128-7,012 (m, 2H), 6,76 (m, 2H), 4,12 (m, 1H) 3,98 (s, 1H), 3,90-3,73 (m, 3H), 3,14-3,08 (dd, 2H),2,99 (d, 2H), 2,78-2,72 (m, 1H) 2,00-1,98 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,71-1,66 (m, 2H), 411.3 (M-1) 413.3 (M+1) (C16H20N4O7S)
23. SO2OH H QX H (troca de DMSO-de, D2O): δ 6,96-6,99 (m, 2H), 6,68-6,73 (m, 2H), 3,98 (d, 1H), 3,90 (dd, 1H) 3,72-3,77 (m, 2H), 3,453,55 (m, 1H), 3,05 (d, 1H), 2,91 (dd, 1H), 2,66-2,71 (m, 2H), 1,97-2,04 (m, 1H), 1,851,88 (m, 2H), 1,65-1,71 (m, 2H), 1,53-1,58 (m, 1H), 425.2 (M-1) 427.2 (M+1) (C17H22N4O7S)
24. SO2OH H (DMSO-de): δ 11,91 (s, 1H), 9,18 (br s, 1H), 7,19-7,27 (m, 425,0 (M-1) (C17H22N4O7S)
56/62
4H), 4,33 (dd, 2H), 3,83-4,11 (m, 4H), 2,99-3,08 (m, 2H), 2,94 (d, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,02-2,05 (m, 1H), 1,86-1,90 (m, 1H), 1,65-1,76 (m, 2H),
25. SO2OH H Vk / H (DMSO-de): δ 11,86 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,89 (dd, 1H), 4,46 (dd, 2H), 4,12 (dd, 1H), 4,01-4,05 (m, 2H), 3,83 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,98 (dd, 2H), 1,96-2,06 (m, 1H), 1,86-1,99 (m, 1H) 1,63- 1,77 (m, 2H), 415.1 (M-1) 417.1 (M+1) (C14H20N6O7S)
26. SO2OH H h'nA n^À / H 401.1 (M-1) 403.1 (M+1) (C13H18N6O7S)
27. SO2OH H OH HO.„A N H 404,2 (M-1) (C13H17N4O9S)
28. SO2OH H A V-OH )= N O^^Xy (troca de DMSO-de D2O) δ 7,50-7,52 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 6,91-6,94 (m, 2H) , 4,25-4,31 (m, 3H), 4,15-4,17 (m, 1H) 3,97-4,05 (m, 2H), 3,05-2,95 (dd, 3H), 2,05-,97 (m, 2H), 1,82-1,85 (m, 3H), 1,66-1,62 (m, 2H), 457,2 (M+1) (C17H20N4O9S)
29. SO2OH H Ν'—/ H )= N O^/^y (troca de DMSO-de D2O) δ 7,41 (d, 1H), 4,20-4,14 (m, 3H), 4,02-3,99(m, 2H), 3,86- 3,82 (dd, 1H) 3,75-3,74 (m, 1H), 3,68-3,64 (dd, 1H), 3,21- 3,02 (m, 4H) 2,93-2,90 (d, 1H) 432.1 (M-1) 434.2 (M+1) (C15H23N5O8S)
57/62
2,24-2,19 (m, 2H),2,00-1,68 (m, 7H)
30. SO2OH H / H (D2O): δ 4,733 (m, 1H), 4,107 (d, 1H), 4,001 (d, 1H), 3,5163,481(d, 1H), 3,371(4H, m), 3,240-3,210 (d, 1H), 2,2582,220(1H, m), 2,1301,936(3H,m), 1,8971,712(2H,m), 350,9 (M+1) (C11H18N4O7S)
31. SO2OH H / H 350,9 (M+1) (C11H18N4O7S)
32. SO2OH H % 1 H 350,9 (M+1) (C11H18N4O7S)
33. SO2OH H VX* N-J H (DMSO-de): δ 11,62 (s, 1H), 9,77 (bs, 1H), 4,802-4,83 (q, 1H), 4,68(s, 1H), 4,001(s, 1H), 3,78-3,79 (d, 1H), 3,56-3,59(d, 1H), 3,12-3,16 (m, 1H), 3,07 (s, 2H), 2,55-2,61 (m, 1H), 2,43-2,44 (d, 1H), 2,40-2,41(d, 1H), 1,97-1,99 (m, 1H), 1,86- 1,975 (m, 1H), 1,66-1,71 (m, 2H), [ES -] 373,9 [ES +] 376,0 (C12H17N5O7S)
34. SO2OH H N '> \LAp N-J H [ES -] 373,9 [ES +] 376,0 (C12H17N5O7S)
35. SO2OH H h2n /'J’!' O Ν'-J H (DMSO-de): δ 11,38 (s, 1H), 9,44 (bs, 1H), 8,49 (bs, 1H), 7,90(s, 1H), 7,70(s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,99(s, [ES -] 391,8 [ES +] 394,1 (C12H19N5O8S)
58/62
1H), 3,77-3,78(d, 1H), 3,543,57 (d, 1H), 3,02-3,14 (m, 1H), 2,99-3,02 (d, 1H), 2,92- 2,95 (d, 1H), 2,55-2,60 (m, 1H), 2,10-2,11 (d, 1H), 2,052,067 (m, 1H), 1,85(m, 1H), 1,61-1,72 (m, 1H), 1,55- 1H),
36 SO2OH H N—1 h' (DMSO-de): δ 11,8 (bs, 1H), 8,85 (bs, 1H), 8,52 (bs, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,79 (d, 1H), 2,91-3,02 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,64-1,71 (m, 2H), [ES+] 336,9 (C10H16N4O7S)
37. SO2OH 1 * H CH3 (DMSO-de): δ 8,2-8,24 (d, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,730 (m, 1H), 3,561 (s, 3H), 3,18-3,37 (m, 3H), 2,72-2,78 (m, 3H), 2,48-2,56 (m, 2H), 1,95-1,96 (m, 2H), 1,726-1,787 (m, 3H), 1,55-1,59 (m, 2H), 1,07-1,17 (m, 2H), 392,42 (C14H24N4O7S)
38. SO2OH CH3 (DMSO-de): δ 8,4 (bs, 1H), 8,08 (bs, 1H), 4,31 (bs, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,6,2-3,72 (m, 4H), 3,44-3,48 (m, 1H), 3,23 (bs, 3H), 2,97 (d, 1H), 2,84 (bs, 2H), 1,76-1,89 (m, 6H), 1,22-1,33 (m, 2H), [ES -] 391,3 [ES +] 393,3 (C14H24N4O7S)
39. SO2OH N'-'^C / t. H CH3 (DMSO-de): δ 8,95 (bs, 1H), 8,38 (bs, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,65-3,90 (m, 5H), 3,00-3,24 (m, 4H), 2,032,09 (m, 1H), 1,73-1,91 (m, 5H), 1,26-1,31 (m, 2H), [ES-] 377,3, [ES+] 379,2 (C13H22N4O7S)
59/62
Tabela-2
40. SO2OH H ,, .CF3COOH H 3 H'N^ (DMSO-Ó6): δ 11,64 (s, 1H), 7,78 (bs, 3H), 4,01 (s, 1H), 3,95 (t, 2H), 3,82 (d, 1H), 2,95-3,02 (m, 3H), 2,92 (d, 1H), 1,89-2,04 (m, 1H), 1,85- 1,88 (m, 1H), 1,61-1,75(m, 2H), 323,1 (C9H16N4O7S )
41. SO2OH H .CF3COOH hn^nh2 N.^£ / H (DMSO-d6): δ 8,18 (t, 1H), 7,59 (bs, 5H), 3,98 (s, 1H), 3,81 (t, 2H), 3,74 (d, 1H), 3,38 (t, 2H), 2,99-3,02 (d, 1H), 2,82-2,85 (d, 1H), 2,052,08 (dd, 1H), 1,84-1,86(m, 1H), 1,56-1,69 (m, 2H), 365,1 (C10H18N6O7 S)
42. SO2OH H .CF3COOH H j 1 ___. N H (DMSO-d6): δ 11,63 (s, 1H), 7,72 (bs, 3H), 4,00 (s, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,75 (d, 1H), 2,95-3,00 (m, 4H), 1,99 (d, 1H), 1,78-1,92 (m, 3H), 1,62- 1,73 (m, 2H), 337 (C10H18N4O7 S)
43. SO2OH H .CF3COOH H '' h hN^ (DMSO-d6): δ 11,79(br,1H),7,94- 7,663(br,5H),4,02(s,1H),3,94 (m,1H),3,81(m,1H),3,05- 2,95(dd,2H),2,75(m,2H),2,06 -1,88 (m,2H), l, 68(m,2H),1,50(m,4H),1,35( m, 2H), (M-H, 394(- SO3H) (C13H26N5O7 S,C2O2F3)
44. SO2OH H H2n .CF3COOH H H (DMSO-d6): δ 9,00 (bs, 2H), 8,05(bs, 3H), 3,98-4,07(m, 3H), 3,80-3,84(1, 2H), 3,453,50(dd, 1H), 3,15-3,20(m, 1H), 3,03-3,06(d, 1H), 2,932,96(d, 1H), 2,41-2,47(m, 1H), 2,01-2,05(m, 1H), 1,881,90(m, 1H), 1,52-1,75(m, 6 H), 378,2 (C12H21N5O7 S)
(DMSO-d6): δ 11,9 (s, 1H), 9,00 (bs, 2H), 3,94-4,02 (s, [ES-] 378,2,
60/62
45. SO2OH H H .cf3cooh ^N^^V 1 ~ H 1H), 3,79-3,80 (m, 1H), 3,44-3,59 (m, 4H), 3,03-3,16 (m, 4H), 2,99 (s, 2H), 1,992,03 (m, 1H), 1,88-1,91 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,531,55 (m, 1H), 1,26-1,32 (m, 1H), [ES+] 380,1 para amina livre C12H21N5O7S ,C2HO2F3
46. SO2OH H .CF3COOH N 1 “ H CH3 (DMSO-d6): δ 8,2-9,6 (bs, 3H), 4,38 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,69 (m, 4H), 3,333,58(m, 4H), 2,92-3,31(m, 5H), 2,70-2,91(m, 1H), 1,501,95(m, 4H), C13H24N5O7S , C2O2F3 [ES-] 392,2, [ES+] 394,3
Tabela-3
47. SO2ONa CH3 CH3 (DMSO-d6): δ 4,38 (m, 1H), 4,15-4,20 (m, 2H), 3,58-3,78 (m, 4H), 3,15-3,42 (m, 4H), 1,83-2,048 (m, 4H) [ES'] 308,1, [ES+] 310,1 para ácido livre (C9H14N3O7S ,Na)
48. SO2ONa H CH3 (DMSO-d6): δ 11,39 (s, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,99 (dd, 2H), 1,95-1,97 (m, 1H), 1,79-1,88 (m, 1H), 1,62-1,72 (m, 2H), 294 para ácido livre C8H12N3O7S, Na
49. SO2ONa H H (D2O): δ 4,10-4,22 (m, 2H), 3,52-3,64 (m, 1H), 3,22-3,26 (m, 1H), 1,70- 2,10 (s, 4H), 280,01 (M-1) C7H11N3O7S
50. SO2ONa H Il II - 1 (troca de DMSO-d6 D2O): δ 7,32 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,95-3,91 (m, 4H) 3,76-3,66 (m, 2H), 2,98- 2,88 (dd, 2H), 1,95-1,93 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,67-1,62 (m, 2H), 374.2 (M-1) 376.3 (M+1) (C12H16N5O7 S,Na)
51. SO2ONa CH3 H 294 para ácido livre C8H12N3O7S, Na
61/62
Atividade Biológica [00125] A atividade biológica de compostos representativos de acordo com a invenção contra várias cepas bacterianas foi investigada. Em um estudo típico, culturas bacterianas cultivadas durante a noite foram diluídas apropriadamente e inoculadas nos meios de ágar contendo diluições duplas dos compostos teste. A observação para o crescimento ou nenhum crescimento foi realizada após 16-20 horas de incubação a 35 ± 2°C em ar ambiente. O procedimento total foi realizado conforme as recomendações de Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100 - S20, Volume 30, No. 1,2010). [00126] Tabela 4 descreve a atividade antibacteriana de compostos representativos de acordo com a invenção contra várias cepas bacterianas Gram-negativas Resistentes a Múltiplos Fármacos (MDR) expressando vários ESBLs. As atividades são expressas como MICs (mcg/ml). Para comparação, a atividade de vários agentes antibacterianos conhecidos (por exemplo, Ceftazidima, Aztreonam, Imipenem, Ciprofloxacino e Tigeciclina) é da mesma forma incluída. Como pode ser visto, os compostos representativos de acordo com a invenção exibem a atividade antibacteriana contra várias cepas de MDR.
Tabela 4. Atividade antibacteriana comparativa de compostos representativos de acordo com a invenção contra cepas várias cepas Gram negativas Resistentes a Múltiplos Fármacos (MDR) (expressas como MICs (mcg/ml).
Sr. Composto ESBL Classe A ESBL Classe C P. aeruginosa
E. Coli W13353 E. Coli W13351 E. Coli W13352 E. Coli M 50 E. Coli H 483 Ps 21 Ps 32
1. Ceftazidima 32 32 > 32 > 32 > 32 > 32 > 32
2. Aztreonam > 32 > 32 > 32 > 32 > 32 8 8
3. Imipenem 0,25 0,25 0,25 0,5 1 > 32 > 32
4. Ciprofloxacino > 32 0,5 0,12 > 32 > 32 32 0,12
5. Tigeciclina 1 1 0,25 0,5 0,5 16 16
6. Exemplo 1 0,5 1 1 0,5 > 32 > 32 > 32
7. Exemplo 2 1 2 2 1 > 32 > 32 > 32
62/62
8. Exemplo 3 8 16 16 8 > 32 > 32 > 32
9. Exemplo 4 8 8 8 8 > 32 > 32 > 32
10. Exemplo 17 0,5 1 1 0,5 > 32 > 32 > 32
11. Exemplo 18 0,5 1 1 1 > 32 > 32 > 32
12. Exemplo 19 4 8 16 8 > 32 > 32 > 32
13. Exemplo 30 4 8 8 4 > 32 > 32 > 32
14. Exemplo 33 4 4 > 32 4 > 32 > 32 > 32
15. Exemplo 35 4 16 8 8 > 32 > 32 > 32
1/3

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula (I)
    Figure BR112015003592B1_C0001
    Formula (I) ou um estereoisômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual:
    Ri é SO3M;
    M é hidrogênio ou um cátion;
    R2 é:
    (a) hidrogênio, (b) (CH2)n-R3, ou (c) COOR3, n é 0, 1 ou 2;
    R3 é:
    (a) hidrogênio, (b) C1-C6 alquila opcionalmente substituída com heterociclila sendo substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em C1-C6 alquila, halogênio, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, e NHCOCH3.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de:
    Figure BR112015003592B1_C0002
    O oso3h
    Petição 870200002794, de 07/01/2020, pág. 4/11
    2/3
    Figure BR112015003592B1_C0003
    O oso3h .
    ;
    O
    Figure BR112015003592B1_C0004
    O oso3h .
    ;
    ou um estereoisômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de:
    Figure BR112015003592B1_C0005
    oso3h ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
  5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para uso como agente antibacteriano.
  6. 6. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para prevenção ou
    Petição 870200002794, de 07/01/2020, pág. 5/11
    3/3 tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, sendo que a referida infecção causada por bactérias produzem um ou mais enzimas beta-lactamase.
  7. 7. Uso de uma composição, como definida na reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana em um indivíduo, sendo a referida infecção causada por bactérias que produzem uma ou mais de beta-lactamase enzimas.
BR112015003592A 2012-08-25 2013-04-19 derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona e seu uso no tratamento de infecções bacterianas BR112015003592B1 (pt)

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