KR101946107B1 - １,６-디아자비시클로〔３,２,１〕옥탄-７-온 유도체 및 세균 감염의 치료에서의 이의 용도 - Google Patents

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로가나탄 벨루필라이
디파크 데칸
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피유시 암발랄 파텔
프라사드 딕시트
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Abstract

화학식 (I)의 화합물, 이의 제조 및 세균 감염의 예방 또는 치료에서의 이의용도가 개시된다.

Description

１,６-디아자비시클로〔３,２,１〕옥탄-７-온 유도체 및 세균 감염의 치료에서의 이의 용도{1,6-DIAZABICYCLO [3,2,1] OCTAN-7-ONE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS}
본 발명은 질소 함유 화합물, 항균제로서의 이 화합물의 용도, 이를 포함하는 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
공지된 항균제에 대한 세균 내성의 출현은 세균 감염의 치료에 있어서 주요한 도전 과제가 되고 있다. 세균 감염, 특히 내성 세균에 의해 발생된 것들을 치료하기 위한 진보적인 하나의 방법은 세균 내성을 극복할 수 있는 더욱 새로운 항균제를 개발하는 것이다. 문헌[Coates et al. (Br. J. Pharmacol. 2007; 152(8), 1147-1154.)]은 새로운 항생제의 개발에 대한 신규한 접근법을 검토하였다. 그러나, 새로운 항균제의 개발은 도전적인 임무이다. 예컨대, 문헌[Gwynn et al. (Annals of New York Academy of Sciences, 2010, 1213: 5-19)]은 항균제의 발견에서의 도전 과제를 검토하였다.
몇 가지 항균제가 종래 기술에 기재되어 있다(예컨대, PCT 국제 출원 제PCT/US2010/060923호, 제PCT/EP2010/067647호, 제PCT/US2010/052109호, 제PCT/US2010/048109호, 제PCT/GB2009/050609호, 제PCT/EP2009/056178호 및 제PCT/US2009/041200호 참조). 그러나, 공지된 항균제에 대해 내성이 있는 세균에 의해 발생되는 것들을 비롯한, 세균 감염을 예방 및/또는 치료하기 위한 효능있는 항균제에 대한 필요가 남아 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 항균 특성을 갖는 질소 함유 화합물을 발견하였다.
이에 따라, 질소 함유 화합물, 이 화합물의 제조 방법, 이 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 이 화합물을 사용하는 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
하나의 일반적인 측면에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112015019298177-pct00001
상기 화학식에서,
R1은
(a) SO3M,
(b) SO2NH2,
(c) PO3M,
(d) CH2COOM,
(e) CF2COOM,
(f) CHFCOOM, 또는
(g) CF3이고;
M은 수소 또는 양이온이며;
R2는
(a) 수소,
(b) (CH2)n-R3, 또는
(c) COOR3이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R3은
(a) 수소,
(b) 할로겐, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, NR5CONR6R7, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 아릴에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(c) CN,
(d) NR6R7,
(e) CONR6R7,
(f) NHCONR6R7,
(g) C1-C6 알킬, OR5, NR6R7, 할로겐, CN, CONR6R7, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR6R7에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴,
(h) C1-C6 알킬, OR5, NR6R7, 할로겐, CN, CONR6R7, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR6R7에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴,
(i) C1-C6 알킬, OR5, NR6R7, 할로겐, CN, CONR6R7, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR6R7에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴,
(j) C1-C6 알킬, OR5, NR6R7, 할로겐, CN, CONR6R7, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR6R7에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬,
(k) C1-C6 알킬로 치환된 시클로알킬로서, 여기서 C1-C6 알킬은 OR5, NR6R7, 할로겐, CN 또는 CONR6R7에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 추가로 치환되는 시클로알킬, 또는
(l) OR8이며;
R4는
(a) 수소,
(b) 할로겐, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 아릴에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(c) C1-C6 알킬, OR5, NR6R7, 할로겐, CN, CONR6R7, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR6R7에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴,
(d) C1-C6 알킬, OR5, NR6R7, 할로겐, CN, CONR6R7, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR6R7에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴,
(e) C1-C6 알킬, OR5, NR6R7, 할로겐, CN, CONR6R7, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR6R7에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는
(f) C1-C6 알킬, OR5, NR6R7, 할로겐, CN, CONR6R7, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR6R7에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬이며;
R5 및 R8은 각각 독립적으로
(a) 수소, 또는
(b) 할로겐, CN, CONR6R7, NR6R7, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 아릴에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로
(a) 수소,
(b) 할로겐, OR5, CN, COOR5, CONR5R8, NR5R8, NR5COR8, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 아릴에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(c) C1-C6 알킬, OR5, NR5R8, 할로겐, CN, CONR5R8, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR5R8에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴,
(d) C1-C6 알킬, OR5, NR5R8, 할로겐, CN, CONR5R8, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR5R8에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴,
(e) C1-C6 알킬, OR5, NR5R8, 할로겐, CN, CONR5R8, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR5R8에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴,
(f) C1-C6 알킬, OR5, NR5R8, 할로겐, CN, CONR5R8, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR5R8에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬이거나, 또는
(g) R6 및 R7은 서로 결합하여 4~7원 고리를 형성한다.
다른 일반적인 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
다른 일반적인 측면에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 약학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
다른 일반적인 측면에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 감염은 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되고, 여기서 상기 방법은 약학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
다른 일반적인 측면에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 약학적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
또 다른 일반적인 측면에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 감염은 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되고, 여기서 상기 방법은 약학적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
다른 일반적인 측면에서, 하기를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제.
다른 일반적인 측면에서, 하기를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체.
다른 일반적인 측면에서, 하기를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제, 및 (c) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체.
다른 일반적인 측면에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 약학적 유효량의, 하기를 포함하는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제.
또 다른 일반적인 측면에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 감염은 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되고, 여기서 상기 방법은 약학적 유효량의, 하기를 포함하는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제.
다른 일반적인 측면에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 약학적 유효량의, 하기를 포함하는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체.
또 다른 일반적인 측면에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 감염은 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되고, 여기서 상기 방법은 약학적 유효량의, 하기를 포함하는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체.
다른 일반적인 측면에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 약학적 유효량의, 하기를 포함하는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제, 및 (c) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체.
또 다른 일반적인 측면에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 감염은 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되고, 여기서 상기 방법은 약학적 유효량의, 하기를 포함하는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제, 및 (c) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체.
다른 일반적인 측면에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 약학적 유효량의, (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제를 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
또 다른 일반적인 측면에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 감염은 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되고, 여기서 상기 방법은 약학적 유효량의, (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제를 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
다른 일반적인 측면에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 약학적 유효량의, (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
또 다른 일반적인 측면에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 감염은 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되고, 여기서 상기 방법은 약학적 유효량의, (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
다른 일반적인 측면에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 약학적 유효량의, (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제, 및 (c) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
또 다른 일반적인 측면에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 감염은 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되고, 여기서 상기 방법은 약학적 유효량의, (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제, 및 (c) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
다른 일반적인 측면에서, 피험체에서의 항균제의 항균 효율의 증가 방법으로서, 상기 방법은 상기 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를, 약학적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염과 함께 공동 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 1 이상의 구체예의 상세를 하기 명세서에 기재한다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 청구범위를 포함하는 하기 명세서로부터 명백해질 것이다.
이제 예시적인 구체예를 참조하고, 이를 설명하기 위해 특정한 표현을 사용할 것이다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 관련 업계에 있는 그리고 본 개시의 소유권을 갖는 숙련자에게 일어날 수도 있는, 본 명세서에 예시된 본 발명의 특징의 변경 및 추가의 변형, 및 본 발명의 원리의 추가의 적용은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려되어야 한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용된 바의 단수 형태는 내용이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수에 대한 지칭을 포함함을 주지해야 한다. 본 명세서에 기재된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌은 그 전체를 본 명세서에서 참고로 명백히 참고로 인용한다.
본 발명자들은 항균 특성을 갖는 신규한 질소 함유 화합물을 놀랍게도 발견하였다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "C1-C6 알킬"은 1~6개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄형 또는 비분지쇄형 지환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C1-C6 알킬"의 전형적인 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실 등을 포함한다. "C1-C6 알킬"은 비치환되거나, 또는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 전형적인 비제한적인 예는 할로겐, 알콕시, CN, COOH, CONH2, OH, -NH2, -NHCOCH3, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "시클로알킬"은 3~7원 환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 시클로알킬기는 임의로 1 이상의 이중 또는 삼중 결합, 또는 이중 결합 및 삼중 결합의 조합을 편입하지만, 방향족은 아니다. 시클로알킬기의 전형적인 비제한적인 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로헵탄을 포함한다. 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 전형적인 비제한적인 예는 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, -OSO2-아릴 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "헤테로시클릴"은 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 포함하는 4~7원 시클로알킬기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬기는 임의로 1 이상의 이중 또는 삼중 결합, 또는 이중 결합 및 삼중 결합의 조합을 편입하지만, 방향족은 아니다. 헤테로시클로알킬기의 전형적인 비제한적인 예는 아제티딘, 피롤리딘, 2-옥소-피롤리딘, 이미다졸리딘-2-온, 피페리딘, 옥사진, 티아진, 피페라진, 피페라진-2,3-디온, 모르폴린, 티아모르폴린, 아제판 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬은 비치환되거나, 또는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 전형적인 비제한적인 예는 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, -OSO2-아릴 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "아릴"은 단환식 또는 다환식 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴기의 전형적인 비제한적인 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 페난트레닐 등을 포함한다. 아릴기는 비치환되거나, 또는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 전형적인 비제한적인 예는 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "헤테로아릴"은, 1 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황에서 선택되는 헤테로 원자로 치환된, 단환식 또는 다환식 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 헤테로아릴기가 1 초과의 헤테로 원자를 포함시, 헤테로 원자는 동일 또는 상이할 수 있다. 헤테로아릴기의 전형적인 비제한적인 예는 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3,4-테트라졸, 1,3-옥사졸, 1,3-티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 푸란, 피롤, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 티아졸 등을 포함한다. 헤테로아릴기는 비치환되거나, 또는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 전형적인 비제한적인 예는 C1-C6 알킬, 할로겐, 알콕시, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "입체 이성체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간 내 이의 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다. 화학식 (I)의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있고, 따라서 상이한 입체 이성체 형태로 존재한다. 달리 특기하지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체 이성체 형태 뿐 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 한다. 또한, 본 발명은 모든 기하학적 및 위치적 이성체(시스 및 트랜스 형태 포함)를 포함할 뿐 아니라, 이의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 일반적으로, 화합물에 대한 지칭은 이의 입체 이성체 및 다양한 입체 이성체의 혼합물도 커버하고자 한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "임의로 치환된"은, 치환이 임의적이며 따라서 치환된 그리고 비치환된 원자 및 모이어티 모두를 포함함을 의미한다. "치환된" 원자 또는 모이어티는, 지정된 원자 또는 모이어티 상의 임의의 수소가 지정된 치환기 군에서 선택된 것으로 치환될 수 있으며, 단, 지정된 원자 또는 모이어티의 정상 원자가를 초과하지 않으며, 치환으로 안정한 화합물이 생성됨을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 유리 화합물의 소정 약리학적 활성을 보유하고 생물학적으로도 그리고 다르게도 바람직하지 않은, 소정 화합물의 1 이상의 염을 지칭한다. 일반적으로, "약학적으로 허용되는 염"은 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하고 리즈너블한 이익/위험 비를 가져 적당한 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예컨대, 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌[S. M. Berge et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977))]은 다양한 약학적으로 허용되는 염을 기재한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은 염기성 모이어티(예컨대 질소 원자) 뿐 아니라 산 모이어티(예컨대 M이 수소인 화학식 (I)의 화합물)를 포함한다. 당업계의 숙련자는, 이러한 화합물이 이에 따라 산성 염(무기 및/또는 유기 산으로 형성됨) 뿐 아니라, 염기성 염(무기 및/또는 유기 염기로 형성됨)을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 염은 당업계에 기재된 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 예컨대, 화합물을 적절량의 산으로 처리하여 염기성 모이어티를 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 적절한 산의 전형적인 비제한적인 예는 염산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등을 포함한다. 대안적으로, 적절한 염기로 처리하여 산 모이어티를 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 염기의 전형적인 비제한적인 예는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 등을 포함한다. 염으로 전환될 수 있는 1 초과의 작용기를 포함하는 화합물의 경우, 각각의 이러한 작용기를 독립적으로 염으로 전환시킬 수 있다. 예컨대, 2개의 염기성 질소 원자를 포함하는 화합물의 경우, 하나의 산으로 하나의 염기성 질소가 염을 형성할 수 있는 반면, 다른 산으로 다른 염기성 질소가 염을 형성할 수 있다. 일부 본 발명에 따른 화합물은 산성 모이어티 뿐 아니라 염기성 모이어티 모두를 포함하며, 이에 따라 내부 염 또는 상당하는 쌍성 이온을 형성할 수 있다. 일반적으로, 산부가염, 염기부가염, 쌍성 이온 등을 비롯한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 모든 약학적으로 허용되는 염 형태가 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려되며, 일반적으로 약학적으로 허용되는 염으로 지칭된다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "감염" 또는 "세균 감염"은 성장이 억제될 경우 피험체에게 이익을 줄 수 있는 피험체 내의 또는 피험체 상의 세균의 존재를 포함한다. 이와 같이, 용어 "감염"은 세균의 존재를 지칭하는 것 외에, 또한 바람직하지 않은 정상 균주(flora)를 지칭한다. 용어 "감염"은 세균에 의해 발생되는 감염을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "치료하다", "치료하기" 또는 "치료"는 예방 및/또는 치료 목적을 위해 약학적 조성물 또는 1 이상의 약학적 활성 성분을 포함하는 약제를 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "예방적 치료"는 아직 감염되지 않았지만 감염되기 쉽거나 또는 감염의 위험에 있는 피험체의 치료(세균 감염의 예방)를 지칭한다. 용어 "요법적(therapeutic) 치료"는 감염을 이미 앓고 있는 피험체에게 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "치료하다", "치료하기" 또는 "치료"는 또한, (i) 세균 감염 또는 세균 감염의 1 이상의 증상의 감소 또는 제거, 또는 (ii) 세균 감염 또는 세균 감염의 1 이상의 증상의 진행 지연, 또는 (iii) 세균 감염 또는 세균 감염의 1 이상의 증상의 중증도 감소, 또는 (iv) 세균 감염의 임상학적 징후(manifestation)의 억제, 또는 (v) 세균 감염의 역증상(adverse symptom)의 징후의 억제를 위해, 추가의 약학적 활성 또는 불활성 성분과 함께 또는 이것 없이, 본 명세서에서 논의되는 조성물 또는 약학적 활성 성분 중 1 이상을 투여하는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "약학적 유효량" 또는 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 피험체에서 치료 효과를 갖는 양, 또는 피험체에서 치료 효과를 생성하는 데에 필요한 양을 지칭한다. 예컨대, 치료적 또는 약학적 유효량의 항균제 또는 약학적 조성물은, 임상학적 시도 결과, 모델 동물 감염 연구 및/또는 시험관내 연구(예컨대 한천 또는 브로스 매질)에 의해 팔단될 수 있는 바의 소정 치료 효과를 생성하는 데에 필요한 항균제 또는 약학적 조성물의 양이다. 약학적 유효량은 수반되는 미생물(예컨대 세균), 피험체의 특성(예컨대 키, 몸무게, 성별, 연령 및 병력), 감염의 중증도 및 사용되는 항균제의 특정 유형을 포함하나 이에 한정되지 않는 몇 가지 인자에 따라 달라진다. 예방적 치료를 위해, 치료적 또는 예방적 치료 유효량은 미생물(예컨대 세균) 감염의 예방에 효과적일 수 있는 양이다.　　　
용어 "투여" 또는 "투여하기"는 예컨대 감염 부위에 조성물 또는 이의 활성 성분 또는 다른 약학적 활성 성분을 전달하는 역할을 하는 임의의 적절한 방법에 의한 것을 비롯한, 피험체에게 조성물 또는 1 이상의 약학적 활성 성분을 전달하는 것을 포함한다. 투여 방법은 예컨대 약학적 조성물의 성분 또는 약학적 활성 또는 불활성 성분의 성질, 잠재적인 또는 실질적인 감염 부위, 수반되는 미생물, 감염의 중증도, 피험체의 연령 및 신체 상태 등과 같은 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따라 피험체에게 조성물 또는 약학적 활성 성분을 투여하는 방식의 일부 비제한적인 예는 경구, 정맥내, 국소, 호흡기내, 복강내, 근육내, 비경구, 설하, 경피, 코안, 에어로졸, 안내, 기관내, 직장내, 질, 유전자 총, 피부 패치, 점안액, 점이제 또는 양치질 물약을 포함한다. 1 초과의 성분(활성 또는 불활성)을 포함하는 약학적 조성물의 경우, 이러한 조성물을 투여하는 하나의 방식은, (예컨대 정제, 캡슐, 용액, 분말 등과 같은 적절한 단위 제형 형태의) 성분을 혼합한 후 제형을 투여하는 것에 의한 것이다. 대안적으로, 조성물이 그 전체로 상승적 및/또는 소정의 효과를 제공하도록 성분들이 유리한 치료 수준이 도달하는 한, 이들 성분들을 또한 개별로(동시에 또는 차례로) 투여할 수 있다. 　　　
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "성장"은 1 이상의 미생물의 성장을 지칭하며, 미생물(예컨대 세균)의 재생 또는 개체수 팽창을 포함한다. 이 용어는 또한 미생물이 살아 있도록 유지하는 공정을 비롯한, 미생물의 진행 중인 대사 공정의 유지를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "효율"은 피험체에서 소정의 생물학적 효과를 생성하기 위한 치료제 또는 조성물 또는 1 이상의 약학적 활성 성분의 능력을 지칭한다. 예컨대, 용어 조성물 또는 항균제의 "항균 효율"은 피험체에서 미생물(예컨대 세균) 감염을 예방 또는 치료하기 위한 조성물 또는 항균제의 능력을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "상승적" 또는 "상승 작용"은 2 이상의 제제의 조합 효과가 이의 개별 효과보다 큰 2 이상의 제제의 상호 작용을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "항균제"는 (i) 세균의 성장의 억제, 감소 또는 예방; (ii) 피험체에서 감염을 생성하는 세균의 능력의 억제 또는 감소; 또는 (iii) 환경에서 증식하거나 감염된 상태로 남아 있는 세균의 능력의 억제 또는 감소가 가능한 임의의 물질, 화합물 또는 물질의 조합 또는 화합물의 조합을 지칭한다. 용어 "항균제"는 또한 세균의 전염성 또는 독력(virulence)을 감소시킬 수 있는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "베타락탐 항균제"는 항균 특성을 지니며 분자 구조 내에 베타락탐 핵을 포함하는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "베타락타마제"는 베타락탐 고리를 파괴하는 임의의 효소 또는 단백질 또는 임의의 다른 물질을 지칭한다. 용어 "베타락타마제"는 세균에 의해 생성되고, 베타락탐 화합물 내의 베타락탐 고리를 부분적으로 또는 완전히 가수 분해하는 능력을 갖는 효소를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "베타락타마제 억제제"는 1 이상의 베타락타마제 효소의 활성을 부분적으로 또는 완전히 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다.
"약학적 불활성 성분" 또는 "담체" 또는 "부형제"는 예컨대 화합물의 용해도를 증가시키는 것을 비롯하여 화합물의 투여를 촉진하는 데에 사용되는 화합물 또는 재료를 지칭한다. 고형 담체의 전형적인 비제한적인 예는 전분, 락토오스, 인산이칼슘, 수크로오스 및 카올린 등을 포함한다. 액상 담체의 전형적인 비제한적인 예는 멸균수, 염수, 완충액, 비이온성 계면 활성제 및 식용 오일, 예컨대 오일, 피마자유 및 참기를 등을 포함한다. 또한, 당업계에서 흔히 사용되는 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 이들 화합물 및 다른 이러한 화합물은 문헌, 예컨대 문헌[Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.)]에 기재되어 있다. 약학적 조성물 내 다양한 성분의 포함에 대한 고려는 예컨대 문헌[Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.]에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "피험체"는 포유 동물을 비롯한 척추 동물 또는 무척추 동물을 지칭한다. 용어 "피험체"는 인간, 동물, 조류, 어류 또는 양서류를 포함한다. "피험체"의 전형적인 비제한적인 예는 인간, 고양이, 개, 말, 양, 소과 젖소, 돼지, 양, 래트, 마우스 및 기니피그를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "약학적으로 허용되는 유도체"는 피험체에게 투여시 (직간접적으로) 모화합물을 제공할 수 있는, 본 명세서에 기재된 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 착물, 거울상 이성체 또는 부가체를 지칭하며, 이를 포함한다. 예컨대, 용어 "항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체"는 피험체에게 투여시 (직간접적으로) 항균 화합물을 제공할 수 있는 항균제의 모든 유도체(예컨대 염, 프로드럭, 대사물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 착물, 거울상 이성체 또는 부가물)를 포함한다.
일반적으로, 용어 "양이온"은 Na, K, Mg, Ca, NH4 +, (CH3CH2)3N+ 등을 포함한다.
하나의 일반적인 측면에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112015019298177-pct00002
상기 화학식에서,
R1은
(a) SO3M,
(b) SO2NH2,
(c) PO3M,
(d) CH2COOM,
(e) CF2COOM,
(f) CHFCOOM, 또는
(g) CF3이고;
M은 수소 또는 양이온이며;
R2는
(a) 수소,
(b) (CH2)n-R3, 또는
(c) COOR3이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R3은
(a) 수소,
(b) 할로겐, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, NR5CONR6R7, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 아릴에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(c) CN,
(d) NR6R7,
(e) CONR6R7,
(f) NHCONR6R7,
(g) C1-C6 알킬, OR5, NR6R7, 할로겐, CN, CONR6R7, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR6R7에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴,
(h) C1-C6 알킬, OR5, NR6R7, 할로겐, CN, CONR6R7, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR6R7에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴,
(i) C1-C6 알킬, OR5, NR6R7, 할로겐, CN, CONR6R7, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR6R7에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴,
(j) C1-C6 알킬, OR5, NR6R7, 할로겐, CN, CONR6R7, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR6R7에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬,
(k) C1-C6 알킬로 치환된 시클로알킬로서, 여기서 C1-C6 알킬은 OR5, NR6R7, 할로겐, CN 또는 CONR6R7에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 추가로 치환되는 시클로알킬, 또는
(l) OR8이며;
R4는
(a) 수소,
(b) 할로겐, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 아릴에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(c) C1-C6 알킬, OR5, NR6R7, 할로겐, CN, CONR6R7, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR6R7에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴,
(d) C1-C6 알킬, OR5, NR6R7, 할로겐, CN, CONR6R7, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR6R7에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴,
(e) C1-C6 알킬, OR5, NR6R7, 할로겐, CN, CONR6R7, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR6R7에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는
(f) C1-C6 알킬, OR5, NR6R7, 할로겐, CN, CONR6R7, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR6R7에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬이며;
R5 및 R8은 각각 독립적으로
(a) 수소, 또는
(b) 할로겐, CN, CONR6R7, NR6R7, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 아릴에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로
(a) 수소,
(b) 할로겐, OR5, CN, COOR5, CONR5R8, NR5R8, NR5COR8, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 아릴에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
(c) C1-C6 알킬, OR5, NR5R8, 할로겐, CN, CONR5R8, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR5R8에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴,
(d) C1-C6 알킬, OR5, NR5R8, 할로겐, CN, CONR5R8, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR5R8에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴,
(e) C1-C6 알킬, OR5, NR5R8, 할로겐, CN, CONR5R8, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR5R8에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴,
(f) C1-C6 알킬, OR5, NR5R8, 할로겐, CN, CONR5R8, SO2-알킬, SO2-아릴, OSO2-알킬, OSO2-아릴 또는 NHCONR5R8에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬이거나, 또는
(g) R6 및 R7은 서로 결합하여 4~7원 고리를 형성한다.
본 발명에 따른 화합물의 전형적인 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
(2S,5R)-7-옥소-N-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸옥시]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-7-옥소-N-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸옥시]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-7-옥소-N-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸옥시]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-7-옥소-N-[(3R)-피롤리딘-3-일메틸옥시]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-히드록실-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-시아노-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-{[(5R)-5-시아노피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-{[(SR)-5-시아노피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-트리플루오로아세틸아미노-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-{[(2S)-1-카르밤이미도일-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-7-옥소-N-{1-[(2S)-피롤리딘-2-일]에틸옥시}-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-7-옥소-N-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸옥시}-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-[(2S)-아제티딘-2-일메틸옥시]-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-[(2R)-아제티딘-2-일메틸옥시]-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-7-옥소-N-(피페리딘-4-일메틸옥시)-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-7-옥소-N-((3R,S)-피페리딘-3-일메틸옥시)-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-7-옥소-N-((2R,S)피페리딘-2-일메틸옥시)-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-7-옥소-N-((2S)피페리딘-2-일메틸옥시)-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-7-옥소-N-((2S)피페리딘-2-일메틸옥시)-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-7-옥소-N-{1-[(2S)-피페리딘-2-일]에틸옥시}-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-(아제판-2-일메틸옥시)-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S)-N-(2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메틸옥시)-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-{[(2R,S)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-{[(3S)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-{[(4S)-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-4-일]메톡시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-{[(4S)-1H-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-4-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S)-N-[(4,5-디히드록시-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸옥시]-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-7-옥소-N-{[(4S)-2-(2-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-4-일]메틸옥시}-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-7-옥소-N-{[(4S)-2-((2S)-피롤리딘-2-일)-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-4-일]메틸옥시}-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-7-옥소-N-[(3R,S)-피롤리딘-3-일옥시]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-7-옥소-N-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-7-옥소-N-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-시아노피롤리딘-3-일]옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-{[(3S,5S)-5-시아노피롤리딘-3-일]옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-카르바모일피롤리딘-3-일]옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-(아제티딘-3-일옥시)-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-메틸옥시-7-옥소-N-(피페리딘-2-일메틸)-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-메틸옥시-7-옥소-N-(피페리딘-3-일메틸)-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-메틸옥시-7-옥소-N-(피롤리딘-2-일메틸)-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-[(2S)-아제티딘-2-일메틸]-N-히드록시-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-히드록시-7-옥소-N-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-히드록시-7-옥소-N-[(2S)-피페리딘-2-일메틸]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-[(2S)-아제판-2-일메틸]-N-히드록시-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-[(2R)-아제티딘-2-일메틸]-N-히드록시-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-히드록시-7-옥소-N-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-히드록시-7-옥소-N-[(2R)-피페리딘-2-일메틸]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
(2S,5R)-N-[(2R)-아제판-2-일메틸]-N-히드록시-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드;
또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염.
본 발명에 따른 화합물의 다양한 염 형태의 전형적인 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
(2S,5R)-N-[(2S)-아제티딘-2-일메틸]-N-히드록시-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-히드록시-7-옥소-N-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-히드록시-7-옥소-N-[(2S)-피페리딘-2-일메틸]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-[(2S)-아제판-2-일메틸]-N-히드록시-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-[(2R)-아제티딘-2-일메틸]-N-히드록시-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-히드록시-7-옥소-N-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-히드록시-7-옥소-N-[(2R)-피페리딘-2-일메틸]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-[(2R)-아제판-2-일메틸]-N-히드록시-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-7-옥소-N-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸옥시]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-7-옥소-N-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸옥시]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-7-옥소-N-[(3S)-피롤리딘-3-일메틸옥시]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-7-옥소-N-[(3R)-피롤리딘-3-일메틸옥시]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-히드록실-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-시아놀-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(5R)-5-시아노피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(SR)-5-시아노피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-트리플루오로아세틸아미노-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2S)-1-카르밤이미도일-피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-7-옥소-N-{1-[(2S)-피롤리딘-2-일]에틸옥시}-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-7-옥소-N-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸옥시}-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-[(2S)-아제티딘-2-일메틸옥시]-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-[(2R)-아제티딘-2-일메틸옥시]-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-7-옥소-N-(피페리딘-4-일메틸옥시)-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-7-옥소-N-((3R,S)-피페리딘-3-일메틸옥시)-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-7-옥소-N-((2R,S)피페리딘-2-일메틸옥시)-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-7-옥소-N-((2S)피페리딘-2-일메틸옥시)-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-7-옥소-N-((2S)피페리딘-2-일메틸옥시)-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-7-옥소-N-{1-[(2S)-피페리딘-2-일]에틸옥시}-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-(아제판-2-일메틸옥시)-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S)-N-(2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메틸옥시)-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(2R,S)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(3S)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(4S)-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-4-일]메톡시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(4S)-1H-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-4-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S)-N-[(4,5-디히드록시-1,4-디히드로피리딘-2-일)메틸옥시]-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-7-옥소-N-{[(4S)-2-(2-히드록시페닐)-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-4-일]메틸옥시}-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-7-옥소-N-{[(4S)-2-((2S)-피롤리딘-2-일)-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-4-일]메틸옥시}-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-7-옥소-N-[(3R,S)-피롤리딘-3-일옥시]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-7-옥소-N-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-7-옥소-N-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-시아노피롤리딘-3-일]옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(3S,5S)-5-시아노피롤리딘-3-일]옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-카르바모일피롤리딘-3-일]옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-(아제티딘-3-일옥시)-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-메틸옥시-7-옥소-N-(피페리딘-2-일메틸)-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-메틸옥시-7-옥소-N-(피페리딘-3-일메틸)-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-메틸옥시-7-옥소-N-(피롤리딘-2-일메틸)-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-(2-아미노에틸옥시)-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염;
(2S,5R)-N-(2-카르밤이미드아미도에틸옥시)-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염;
(2S,5R)-N-(3-아미노프로필옥시)-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염;
(2S,5R)-N-{[(2S)-2,5-디아미노펜틸]옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-아미노피롤리딘-2-일]메틸옥시}-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염;
(2S,5R)-7-옥소-N-[(2S)-피페라진-2-일메틸옥시]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염;
(2S,5R)-N-메틸옥시-7-옥소-N-(피페라진-2-일메틸)-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염;
(2S,5R)-N-메톡시-N-메틸-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-메톡시-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-히드록시-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸옥시]-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
(2S,5R)-N-히드록시-N-메틸-7-옥소-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 나트륨 염;
또는 이의 입체 이성체.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 절차에 따라 제조할 수 있다. 당업계의 숙련자는, 소정의 그리고 관련된 화합물을 제공하기 위해 기재된 방법이 추가로 변경되거나 또는 최적화될 수 있음을 이해할 것이다. 하기 절차에서, 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다.
하기 반응식 1에 기재된 바와 같이, PCT 국제 공개 제WO 2009/091856호에 기재된 트랜스-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(1a)을, -15℃~60℃ 범위의 온도에서 약 1~24 시간 동안, N,N 디메틸 포름아미드; N,N 디메틸 아세트아미드; 1,4 디옥산; 클로로포름; 디클로로메탄; 또는 디클로로에탄과 같은 적절한 용매 중에서 EDC 염산염, 또는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)와 같은 적절한 커플링제의 존재 하에서 상응하는 치환된 히드록실아민과 반응시켜, 중간 화합물(1b)을 얻었다.
반응식 1
Figure 112015019298177-pct00003
중간 화합물(1b)에 대해 25℃~60℃ 범위의 온도에서 약 1~4 시간 동안, 적절한 용매(예컨대 메탄올, 에탄올, 메탄올-디클로로메탄 혼합물 또는 N,N 디메틸포름아미드-디클로로메탄 혼합물) 중에서 수소원(예컨대 수소 가스, 포름산암모늄, 시클로헥산)과 적절한 촉매(예컨대 탄소 상 5% 또는 10% 팔라듐, 또는 탄소 상 20% 수산화팔라듐)의 존재 하에서 가수소분해를 실시하여, 중간 화합물(1c)을 얻었다.
약 25℃~90℃ 범위의 온도에서 약 1~24 시간 동안, 중간 화합물(1c)을 설폰화 시약(예컨대 삼산화황-피리딘 착물, 또는 삼산화황-N,N-디메틸 포름아미드 착물)과 반응시켜 이를 설폰화시켜, 테트라부틸 암모늄 설페이트로 처리시 중간 화합물(1d)로서 설폰산의 테트라부틸암모늄 염을 제공한 설폰산의 피리딘 염을 얻었다.
특히, 중간 화합물(1d) 내 R이 tert-부톡시카르보닐로 보호된 아민 작용기를 포함시, -10℃~40℃ 범위의 온도에서 약 1~14 시간 동안, 적절한 용매(예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴) 중에서 중간 화합물(1d)을 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 일부 본 발명에 따른 화합물을 쌍성 이온으로서 단리하였다.
중간 화합물(1d)의 용액을 테트라히드로푸란-물 혼합물 중에서 Amberlite 200C 수지의 나트륨 형태의 컬럼에 통과시킨 후 진공 하에서 용매를 증발시켜, 일부 다른 본 발명에 따른 화합물을 나트륨 염으로서 단리하였다.
필요한 치환된 히드록실 아민을 문헌[Synthesis 682-4(1976)] 및 미국 특허 5,120,849(1992)에 기재된 대로 반응식 2에 도시된 대로 제조하였다.
Figure 112015019298177-pct00004
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 약학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 감염은 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되고, 여기서 상기 방법은 약학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 약학적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 감염은 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되고, 여기서 상기 방법은 약학적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 하기를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제.
일부 다른 구체예에서, 하기를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체.
일부 다른 구체예에서, 하기를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제, 및 (c) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체.
일부 다른 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 약학적 유효량의, 하기를 포함하는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제.
일부 다른 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 감염은 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되고, 여기서 상기 방법은 약학적 유효량의, 하기를 포함하는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제.
일부 다른 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 약학적 유효량의, 하기를 포함하는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체.
일부 다른 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 감염은 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되고, 여기서 상기 방법은 약학적 유효량의, 하기를 포함하는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체.
일부 다른 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 약학적 유효량의, 하기를 포함하는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제, 및 (c) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체.
일부 다른 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 감염은 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되고, 여기서 상기 방법은 약학적 유효량의, 하기를 포함하는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제, 및 (c) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체.
일부 다른 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 약학적 유효량의, (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제를 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 감염은 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되고, 여기서 상기 방법은 약학적 유효량의, (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제를 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 약학적 유효량의, (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 감염은 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되고, 여기서 상기 방법은 약학적 유효량의, (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 약학적 유효량의, (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제, 및 (c) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 다른 구체예에서, 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 감염은 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되고, 여기서 상기 방법은 약학적 유효량의, (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제, 및 (c) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 피험체에서의 항균제의 항균 효율의 증가 방법으로서, 상기 방법은 상기 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를, 약학적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염과 함께 공동 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 및 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염을 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체와 함께 사용한다. 매우 다양한 항균제를 사용할 수 있다. 항균제의 전형적인 비제한적인 예는 일반적으로 아미노글리코시드, 안사마이신, 카르바세펨, 세팔로스포린, 세파마이신, 린코사미드, 지질펩티드, 마크로라이드, 모노박탐, 니트로푸란, 페니실린, 폴리펩티드, 퀴놀린, 설폰아미드, 테트라시클린, 옥사졸리디논 등으로서 분류되는 항균 화합물 중 1 이상을 포함한다.
아미노글리코시드 항균제의 전형적인 비제한적인 예는 아미카신(Amikacin), 젠타미신(Gentamicin), 카나마이신(Kanamycin), 네오마이신(Neomycin), 네틸미신(Netilmicin), 토브라마이신(Tobramycin), 파로모마이신(Paromomycin), 아베카신(Arbekacin), 스트렙토마이신(Streptomycin), 아프라마이신(Apramycin) 등을 포함한다.
안사마이신 항균제의 전형적인 비제한적인 예는 겔다나마이신(Geldanamycin), 허비마이신(Herbimycin) 등을 포함한다.
카르바세펨 항균제의 전형적인 비제한적인 예는 로라카르베프(Loracarbef) 등을 포함한다.
카르바페넴 항균제의 전형적인 비제한적인 예는 에르타페넴(Ertapenem), 도리페넴(Doripenem)), 이미페넴, 메로페넴 등을 포함한다.
세팔로스포린 및 세파마이신 항균제의 전형적인 비제한적인 예는 세파졸린, 세파세트릴(Cefacetrile), 세파드록실, 세팔렉신(Cefalexin), 세팔로글리신(Cefaloglycin), 세팔로늄(Cefalonium), 세팔로리딘(Cefaloridine), 세팔로틴(Cefalotin), 세파피린(Cefapirin), 세파트리진(Cefatrizine), 세파제돈(Cefazedone), 세파자플루르(Cefazaflur), 세프라딘(Cefradine), 세프록사딘(Cefroxadine), 세프테졸(Ceftezole), 세파클로르, 세파만돌, 세프미녹스(Cefminox), 세포니시드(Cefonicid), 세포라니드(Ceforanide), 세포티암, 세프프로질(Cefprozil), 세프부페라존, 세푸록심, 세푸조남, 세파마이신, 세폭시틴, 세포테탄(Cefotetan), 세프메타졸, 카르바세펨, 세픽심, 세프타지딤, 세프트리악손(Ceftriaxone), 세프카펜(Cefcapene), 세프달록심(Cefdaloxime), 세프디니르, 세프디토렌(Cefditoren), 세페타멧(Cefetamet), 세프메녹심, 세포디짐, 세포페라존, 세포탁심, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프포독심(Cefpodoxime), 세프설로딘, 세프테람(Cefteram), 세프티부텐, 세프티올렌(Ceftiolene), 세프티족심, 옥사세펨(Oxacephem), 세페핌, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈(Cefquinome), 세프토비프롤(Ceftobiprole), 세프티오푸르(Ceftiofur), 세프퀴놈(Cefquinome), 세포베신(Cefovecin), CXA-101, 세프타롤린, 세프토비프롤(Ceftobiprole) 등을 포함한다.
린코사미드 항균제의 전형적인 비제한적인 예는 클린다마이신(Clindamycin), 린코마이신(Lincomycin) 등을 포함한다.
마크로라이드 항균제의 전형적인 비제한적인 예는 아지스로마이신(Azithromycin), 클라리스로마이신(Clarithromycin), 디리스로마이신(Dirithromycin), 에리스로마이신(Erythromycin), 록시스로마이신(Roxithromycin), 트롤레안도마이신(Troleandomycin), 텔리스로마이신(Telithromycin), 스펙티노마이신(Spectinomycin), 솔리스로마이신(Solithromycin) 등을 포함한다.
모노박탐 항균제의 전형적인 비제한적인 예는 아즈트레오남(Aztreonam) 등을 포함한다.
니트로푸란 항균제의 전형적인 비제한적인 예는 푸라졸리돈(Furazolidone), 니트로푸란토인(Nitrofurantoin) 등을 포함한다.
페니실린 항균제의 전형적인 비제한적인 예는 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린(Azlocillin), 카르베니실린(Carbenicillin), 클록사실린(Cloxacillin), 디클록사실린(Dicloxacillin), 플루클록사실린(Flucloxacillin), 메즐로실린(Mezlocillin), 메시실린(Methicillin), 나프실린(Nafcillin), 옥사실린(Oxacillin), 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린(Piperacillin), 테모실린(Temocillin), 티카르실린(Ticarcillin) 등을 포함한다.
폴리펩티드 항균제의 전형적인 비제한적인 예는 바시트라신(Bacitracin), 콜리스틴(Colistin), 폴리믹신(Polymyxin) B 등을 포함한다.
퀴놀린 항균제의 전형적인 비제한적인 예는 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 에녹사신(Enoxacin), 가티플록사신(Gatifloxacin), 레보플록사신(Levofloxacin), 레모플록사신(Lomefloxacin), 목시플록사신(Moxifloxacin), 날리딕스산(Nalidixic acid), 레보나디플록사신(Levonadifloxacin), 노르플록사신(Norfloxacin), 오플록사신(Ofloxacin), 트로바플록사신(Trovafloxacin), 그레파플록사신(Grepafloxacin), 스파르플록사신(Sparfloxacin), 테마플록사신(Temafloxacin) 등을 포함한다.
설폰아미드 항균제의 전형적인 비제한적인 예는 마페니드(Mafenide), 설폰아미도크리소이딘(Sulfonamidochrysoidine), 설프아세트아미드, 설파디아진(Sulfadiazine), 설파메티졸(Sulfamethizole), 설파메톡사졸, 설파살라진(Sulfasalazine), 설프이속사졸, 트리메토프림(Trimethoprim) 등을 포함한다.
테트라시클린 항균제의 전형적인 비제한적인 예는 데메클로시클린(Demeclocycline), 독시시클린(Doxycycline), 미노시클린(Minocycline), 옥시테트라시클린, 테트라시클린, 티제시클린(Tigecycline) 등을 포함한다.
옥사졸리디논 항균제의 전형적인 비제한적인 예는 테디졸리드(Tedizolid), 리네졸리드(Linezolid), 란베졸리드(Ranbezolid), 토레졸리드(Torezolid), 라데졸리드(Radezolid) 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 1 이상의 약학적으로 허용되는담체 또는 부형제 등을 포함할 수 있으며, 이러한 담체 또는 부형제의 전형적인 비제한적인 예는 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 탈컴, 셀룰로오스, 나트륨 크로스카멜로오스, 글루코오스, 젤라틴, 수크로오스, 탄산마그네슘, 습윤제, 유화제, 가용화제, pH 완충제, 윤활제, 안정화제, 결합제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 다양한 형태로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 분말 또는 용액 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 비경구 투여 전에 혼화성 재구성 희석제를 첨가하여 재구성될 수 있는 분말의 형태로 존재한다. 이러한 혼화성 재구성 희석제의 비제한적인 예는 물을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 비경구 투여 전에 혼화성 희석제로 희석될 수 있는 냉동 조성물 형태로 존재한다.
일부 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 비경구 투여를 사용하기에 용이한 형태로 존재한다.
본 발명에 따른 방법에서, 본 명세서에 개시된 약학적 조성물 및/또는 다른 약학적 활성 성분은 상기 조성물 또는 이의 구성성분 또는 활성 성분을 소정 부위로 전달하는 역할을 하는 임의의 적당한 방법에 의해 투여될 수 있다. 투여 방법은 다양한 인자, 예컨대 약학적 조성물의 성분 및 활성 성분의 성질, 잠재적인 또는 실질적인 감염의 부위, 수반되는 미생물(예컨대 세균), 감염의 중증도, 피험체의 연령 및 신체 상태에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따라 피험체에게 조성물을 투여하는 일부 비제한적인 예는 경구, 정맥내, 국소, 호흡기내, 복강내, 근육내, 비경구, 설하, 경피, 코안, 에어로졸, 안내, 기관내, 직장내, 질, 유전자 총, 피부 패치, 점안액, 점이제 또는 양치질 물약을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물을, 활성 성분 및/또는 부형제가 (예컨대 혼합물로서) 함께 또는 개별 성분으로서 존재할 수 있는 다양한 제형으로 제제화할 수 있다. 조성물 내 다양한 성분을 혼합물로서 제제화시, 이러한 조성물은 이러한 혼합물을 투여함으로써 전달될 수 있다. 성분이 혼합물로서 존재하지 않고 개별 성분으로서 존재하는 조성물 또는 제형에 있어서, 이러한 조성물/제형은 여러 방식으로 투여할 수 있다. 하나의 가능한 방식에서는, 성분을 소정 비율로 혼합할 수 있으며, 그 다음 이 혼합물을 필요에 따라 투여한다. 대안적으로, 등가 혼합물의 투여에 의해 달성되는 것과 동일한 또는 등가의 치료 수준 또는 효과를 달성하기 위해, 성분 또는 원료(활성 또는 불활성)을 적절한 비율로 개별 투여(동시 또는 차례로)할 수 있다.
유사하게, 본 발명에 따른 방법에 있어서, 본 명세서에 개시된 활성 성분을 요건에 따라 여러가지 방식으로 피험체에게 투여할 수 있다. 일부 구체예에서, 활성 성분을 적당량 혼합한 후, 혼합물을 피험체에게 투여한다. 일부 다른 구체예에서, 활성 성분을 개별적으로 투여한다. 본 발명은 활성 성분 제제를 개별 투여할 수 있다는 것을 고려하므로, 본 발명은 키트 형태로 개별 약학적 조성물을 합하는 것을 더 제공한다. 키트는 각각이 1 이상의 활성 성분을 포함하는, 1 이상의 개별 약학적 조성물을 포함할 수 있다. 이러한 개별 조성물 각각은 병, 바이알, 시린지, 상자, 백 등과 같은 개별 용기 내에 존재할 수 있다. 통상적으로, 키트는 개별 성분의 투여에 대한 지시서를 포함한다. 개별 성분이 상이한 제형으로 투여(예컨대 경구 및 비경구)되거나, 또는 상이한 투약 간격으로 투여하는 것이 바람직할 경우, 키트 형태가 특히 유리하다. 활성 성분이 개별 투여될 경우, 이는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 또는 활성 성분은 다양한 제형으로 제제화될 수 있다. 제형의 전형적인 비제한적인 예는 고체, 반고체, 액체 및 에어로졸 제형; 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 좌제, 에어로졸, 과립, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 등을 포함한다.
일반적으로, 본 명세서에 개시된 약학적 조성물 및 방법은 세균 감염의 예방 또는 치료에 유용하다. 유리하게는, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 또한 공지된 항균제 또는 이의 공지된 조성물 중 1 이상에 덜 영향을 받거나 받지 않는 것으로 여겨지는 세균에 의해 발생된 감염의 예방 또는 치료에 효과적이다. 다양한 항균제에 대해 발전된 내성을 갖는 것으로 공지된 이러한 세균의 일부 비제한적인 예는 아시네토박터, 대장균, 녹농균, 황색포도상구균, 엔테로박터, 클레브시엘라, 시트로박터 등을 포함한다. 본 발명의 조성물 및/또는 방법을 이용하여 예방 또는 치료할 수 있는 감염의 다른 비제한적인 예는 피부 및 연조직 감염, 발열성 중성구 감소증(febrile neutropenia), 요로 감염, 복강내 감염, 기도 감염, 폐렴(병원내), 세균혈증 수막염(bacteremia meningitis), 외과적 감염 등을 포함한다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물, 조성물 및 방법은 또한 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되는 세균 감염의 예방 또는 치료에 효과적이다. 본 발명에 따른 조성물 및 방법의, 통상적인 베타락탐 항생제로 이러한 내성 세균을 치료하는 능력은 당업계에서 상당한 개선을 나타낸다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염은 피험체에서 항균제의 항균 효율을 증가시키는 데에 있어서 유용하다. 상기 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적 유효량의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염을 공통 투여함으로써, 1 이상의 항균제의 항균 효율이 증가될 수 있다.
본 발명의 범위 및 사상에서 벗어나지 않고, 본 명세서에 개시된 발명에 대해 다양한 대체 및 변경을 이룰 수 있음이 당업계의 숙련자에게는 용이하게 명백할 것이다. 예컨대, 당업계의 숙련자는, 본 발명을 기재된 일반적인 설명 내의 다양한 상이한 화합물을 사용하여 실시할 수 있음을 인지할 것이다.
실시예
하기 실시예는 현재 가장 알려진 본 발명의 구체예를 예시한다. 그러나, 하기는 단지 예시적인 것이거나 또는 본 발명의 원리의 적용을 예시하는 것임을 이해해야 한다. 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 당업계의 숙련자는 다수의 변경 및 대안적인 조성물, 방법 및 시스템을 고안할 수 있다. 청구범위는 이러한 변경 및 배열을 커버하고자 한다. 따라서, 본 발명을 상기에서 특정하게 설명했지만, 하기 실시예는 현재 본 발명의 가장 실질적이고 바람직한 구체예라고 여겨지는 것들과 관련된 추가의 상세를 제공한다.
실시예-1
(2S,5R)-7-옥소-N-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸옥시]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드
Figure 112015019298177-pct00005
측쇄: tert-부틸 (2S)-2-[(아미노옥시)메틸]피롤리딘-1 카르복실레이트의 제조:
Figure 112015019298177-pct00006
단계-1
THF(366 ml) 중 DEAD(17.14 ml, 1.092 mol)의 용액을 -10℃로 냉각시키고, 여기에 THF(36 ml) 중 TPP(22.49 gm, 1.092 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. -10℃ 이하에서 45 분 동안 교반한 후, THF(36 ml) 중 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트(12.2 gm, 0.606 mol)의 용액을 첨가하고, 5 분 동안 교반 후, THF(122 ml) 중 N-히드록시 프탈이미드(9.88 gm, 0.606 mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고, 교반을 더 계속하였다. 16 시간 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 아세트산에틸(250 ml)로 희석시키고, 아세트산에틸층을 포화 중탄산나트륨 수용액(1X122 ml), 물(1X122 ml) 및 염수(1X61 ml)로 세정하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산 중 12% 아세톤으로 용리하고, 합한 분획을 농축시켜 옅은 황색 오일로서 생성물을 20.6 gm, 98% 수율로 얻었다.
분석:
질량: MW-346.39 및 M.F-C18H22N2O5에 대한 347.3 (M+H)
단계-II :
실온에서 에탄올(60 ml) 중 프탈이미드(4 gm, 0.115 mol)의 용액에 히드라진 수화물(0.84 ml, 0.173 mol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 불용물을 여과에 의해 분리하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM(40 ml)으로 희석시켰다. DCM층을 물(2X40 ml) 및 염수(1X40 ml)로 세정하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 2.4 gm의 잔류물을 얻었다. 이를 다음 커플링 반응에서 그대로 사용하였다.
커플링 반응
단계-1 : (2S,5R)-2-[(6-벤질옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-메틸옥시카르바모일]-(2S)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조:
Figure 112015019298177-pct00007
N,N-디메틸 포름아미드(24 ml) 중 (2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산(3.06 gm, 0.111 mol)의 투명한 용액에 약 25℃~35℃에서 교반하면서 HOBt(1.49 gm, 0.111 mol)를 첨가한 후 EDC 염산염(3.18 gm, 0.166 mol) 및 NMM(3.39, 0.333 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 N,N-디메틸 포름아미드(15 ml)에 용해된 2-아미노옥시메틸-(S)-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(2.4 gm, 0.100 mol)의 용액 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 25℃~35℃의 온도에서 교반하고, 생성된 혼합물을 물(120 ml)에 붓고, 혼합물을 아세트산에틸(3X25 ml)로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물(1X100 ml) 및 염수(1X50 ml)로 세정하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산 중 10% 아세톤으로 용리하고, 합한 분획은 농축시켜 백색 고체로서 생성물을 2.1 gm, 64% 수율로 얻었다.
분석:
질량: MW-474.56 및 M.F-C24H34N4O6에 대한 475.4 (M+H)
1H NMR: 용매(CDCl3): 10.16 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 5.06-4.88 (dd, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.94-.393 (d, 2H), 3.83 (미용해 s, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.37-3.28 (dt, 2H), 3.02-2.86 (dd, 2H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 5H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계-2 : (2S,5R)-2-[(6-설포옥시-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르보닐)-메틸옥시카르바모일]-(2S)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 테트라부틸암모늄 염의 제조:
Figure 112015019298177-pct00008
DMF:DCM의 1:1 혼합물(5 ml) 중 벤질 화합물(2.1 g, mmol)의 용액을 수소 풍선의 1 기압에서 10% Pd/C(125 mg) 상에서 수소화시켰다. 4 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 잔류물을 신선한 DMF(2.5 ml)에 용해시키고, 10℃로 냉각시켰다. SO3.DMF 착물(193 mg, 12.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 1.5 시간 동안 실온에서 RM을 교반 후, 수(1.25 ml) 중 TBAA(379 mg, 12.6 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 2 시간 동안 교반을 더 계속하였다. 휘발물을 고진공 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 크실렌(2X25 ml)으로 공동 증발시켜 미량의 DMF를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 물(20 ml)로 희석시키고, DCM(3X20 ml)으로 추출하였다. 합한 DCM층을 물(2X20 ml)로 세정하였다. DCM층을 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디에틸 에테르(3X25 ml)로 분쇄시켜 백색 고체로서 생성물을 610 mg, 82% 수율로 얻었다.
분석:
질량: MW-705.96 및 M.F-C33H63N5O9S에 대한 463.4 (M-H)
1H NMR: 용매(CDCl3): 10.2 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.91-3.92 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 10H), 2.96-2.88 (dd, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H), 2.19-1.98 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 4H), 1.68-1.62 (p, 8H), 1.49-1.40 (m, 17H), 1.02-0.98 (t, 12H) .
단계-3 : (2S,5R)-7-옥소-N-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸옥시]-6-(설포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드의 제조:
Figure 112015019298177-pct00009
DCM(2.5 ml) 중 TBA 화합물(300 mg, 4.2 mmol)의 냉각(-10℃) 용액에 TFA(2.5 ml)를 첨가하였다. -10℃에서 30 분 동안 교반 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 디에틸 에테르(3X25 ml), 아세토니트릴(2X25 ml) 및 DCM(2X25 ml)으로 세정하였다. 그리고, 잔류 고체를 감압(4 mmHg) 하에서 건조시켜 백색 고체로서 생성물을 140 mg, 91% 수율로 얻었다.
분석:
질량: MW-364.37 및 M.F-C12H20N4O7S에 대한 363.2 (M-H)
1H NMR: 용매(DMSO-D6):11.73 (s, 1H), 8.62-8.83 (d, 2H), 3.88-4.00 (m, 3H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.94-3.04 (dd, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 3H), 1.54-1.73 (m, 3H).
실시예-1에 기재된 절차를 이용하여 그리고 2-아미노옥시메틸-(S)-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 대신에 상응하는 R1CH2ONH2를 이용하여 실시예 2~39(표 1)를 제조하였다. 이들 화합물을 쌍성 이온으로서 단리하였다.
Figure 112015019298177-pct00010
실시예-1에 기재된 절차를 이용하여 그리고 2-아미노옥시메틸-(S)-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 대신에 상응하는 R1CH2ONH2를 이용하여 실시예 40~45(표 2)를 제조하였다. 이들 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리하였다.
Figure 112015019298177-pct00011
실시예-1에 기재된 절차를 이용하여 그리고 2-아미노옥시메틸-(S)-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 대신에 상응하는 R1CH2ONH2를 이용하여 실시예 46~50(표 3)을 제조하였다. 이들 화합물을 나트륨 염으로서 단리하였다.
절차: 중간 설페이트 화합물(1d)의 용액을 테트라히드로푸란-물의 혼합물 중 Amberlite 200C 수지의 나트륨 형태의 컬럼에 통과시킨 후, 감압(4 mmHg) 하에서 합한 분획으로부터 용매를 증발시켰다.
Figure 112015019298177-pct00012
Figure 112015019298177-pct00013
Figure 112015019298177-pct00014
Figure 112015019298177-pct00015
Figure 112015019298177-pct00016
Figure 112015019298177-pct00017
Figure 112015019298177-pct00018
Figure 112015019298177-pct00019
Figure 112015019298177-pct00020
Figure 112015019298177-pct00021
Figure 112015019298177-pct00022
생물학적 활성
다양한 세균 균주에 대한 대표적인 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성을 조사하였다. 통상적인 연구로, 밤새 성장시킨 세균 배양물을 적당히 희석시키고, 시험 화합물의 2배 희석물을 함유하는 한천 배지 상에 접종시켰다. 주위 공기에서 35±2℃에서 16~20 시간 배양한 후 성장 또는 비성장에 대한 관찰을 수행하였다. Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI) 권고(Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI), Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100 - S20, Volume 30, No. 1, 2010)에 따라 전체 절차를 수행하였다.
하기 표 4는 다양한 ESBL을 나타내는 다양한 다제내성(MDR) 그람 음성 세균 균주에 대한 대표적인 본 발명에 따른 화합물의 항균 활성을 기재한다. 활성은 MIC(mcg/ml)로 표시되어 있다. 비교를 위해, 몇 가지 공지된 항균제[예컨대, 세프타지딤, 아즈트레오남, 이미페넴, 시클로플록사신 및 티제시클린)의 활성도 포함시켰다. 확인할 수 있는 바와 같이, 대표적인 본 발명에 따른 화합물은 다양한 MDR 균주에 대해 항균 활성을 나타냈다.
Figure 112015019298177-pct00023

Claims (23)

  1. Figure 112018098983640-pct00028

    또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물.
  2. 삭제
  3. Figure 112018098983640-pct00027

    또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  4. 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물로서, 약학적 유효량의 제1항 또는 제3항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  5. 피험체에서의, 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물로서, 약학적 유효량의 제1항 또는 제3항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  6. 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물로서, 약학적 유효량의, (a) 제1항의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제를 포함하는 약학적 조성물.
  7. 피험체에서의, 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물로서, 약학적 유효량의, (a) 제1항의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제를 포함하는 약학적 조성물.
  8. 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물로서, 약학적 유효량의, (a) 제1항의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을포함하는 약학적 조성물.
  9. 피험체에서의 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물로서, 약학적 유효량의, (a) 제1항의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물.
  10. 피험체에서의 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물로서, 약학적 유효량의, (a) 제1항의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제, 및 (c) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물.
  11. 피험체에서의, 1 이상의 베타락타마제 효소를 생성하는 세균에 의해 발생되는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물로서, 약학적 유효량의, (a) 제1항의 화합물 또는 이의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용되는 염, (b) 설박탐, 타조박탐, 클라불란산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 1 이상의 베타락타마제 억제제, 및 (c) 1 이상의 항균제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항균제는 아미노글리코시드, 안사마이신(ansamycin), 카르바세펨(carbacephem), 세팔로스포린, 세파마이신(cephamycin), 린코사미드(lincosamide), 지질펩티드, 마크로라이드, 모노박탐(monobactam), 니트로푸란, 페니실린, 폴리펩티드, 퀴놀론, 설폰아미드, 테트라시클린, 페넴(penem), 카르바페넴(carbapenem) 또는 옥사졸리디논 항균제로 이루어진 군에서 선택되는 약학적 조성물.
  14. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항균제는 베타락탐 항균제인 약학적 조성물.
  15. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항균제는 세팔로틴(cephalothin), 세팔로리딘(cephaloridine), 세파클로르(cefaclor), 세파드록실(cefadroxil), 세파만돌(cefamandole), 세파졸린(cefazolin), 세팔렉신(cephalexin), 세프라딘(cephradine), 세프티족심(ceftizoxime), 세폭시틴(cefoxitin), 세파세트릴(cephacetrile), 세포티암(cefotiam), 세포탁심(cefotaxime), 세프설로딘(cefsulodin), 세포페라존(cefoperazone), 세프메녹심(cefmenoxime), 세프메타졸(cefmetazole), 세팔로글리신(cephaloglycin), 세포니시드(cefonicid), 세포디짐(cefodizime), 세프피롬(cefpirome), 세프타지딤(ceftazidime), 세프트리악손(ceftriaxone), 세프피라미드(cefpiramide), 세프부페라존(cefbuperazone), 세포조프란(cefozopran), 세페핌(cefepime), 세포셀리스(cefoselis), 세플루프레남(cefluprenam), 세푸조남(cefuzonam), 세프피미졸(cefpimizole), 세프클리딘(cefclidin), 세픽심(cefixime), 세프티부텐(ceftibuten), 세프디니르(cefdinir), 세프포독심 악세틸(cefpodoxime axetil), 세프포독심 프록세틸(cefpodoxime proxetil), 세프테람 피복실(cefteram pivoxil), 세페타멧 피복실(cefetamet pivoxil), 세프카펜 피복실(cefcapene pivoxil), 피페라실린 도리페넴(piperacillin doripenem), 메로페넴(meropenem), 이미페넴(imipenem), 세프톨로잔(ceftolozane), 세프디토렌 피복실(cefditoren pivoxil), 세푸록심(cefuroxime), 세푸록심 악세틸(cefuroxime axetil), 로라카르바세프(loracarbacef), 세프타롤린(ceftaroline) 및 라타목세프(latamoxef)로 이루어진 군에서 선택되는 약학적 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
KR1020157005080A 2012-08-25 2013-04-19 １,６-디아자비시클로〔３,２,１〕옥탄-７-온 유도체 및 세균 감염의 치료에서의 이의 용도 KR101946107B1 (ko)

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