RU2614418C2 - Производные 1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-она и их применение для лечения бактериальных инфекций - Google Patents
Производные 1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-она и их применение для лечения бактериальных инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2614418C2 RU2614418C2 RU2015110500A RU2015110500A RU2614418C2 RU 2614418 C2 RU2614418 C2 RU 2614418C2 RU 2015110500 A RU2015110500 A RU 2015110500A RU 2015110500 A RU2015110500 A RU 2015110500A RU 2614418 C2 RU2614418 C2 RU 2614418C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- diazabicyclo
- carboxamide
- sulfooxy
- octane
- Prior art date
Links
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 title claims abstract description 62
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 113
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 108
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 74
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 50
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 claims abstract description 46
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 81
- -1 sulfooxy Chemical group 0.000 claims description 50
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 40
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 37
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 claims description 25
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 claims description 25
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 23
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 claims description 23
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 14
- DQAAOYQVZVPGLQ-AXFHLTTASA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-[[(2s)-piperidin-2-yl]methoxycarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)O)NOC[C@@H]1CCCCN1 DQAAOYQVZVPGLQ-AXFHLTTASA-N 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 8
- ZUNVUNFTDRACHR-AEJSXWLSSA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methoxycarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@](CC1)(N(C2=O)OS(O)(=O)=O)[H])NOC[C@@H]1CCCN1 ZUNVUNFTDRACHR-AEJSXWLSSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 claims description 7
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 claims description 7
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 claims description 7
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 claims description 7
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- LABIAKCNRFGJCT-LOWVWBTDSA-N [(2S,5R)-2-[[(4S)-2-(2-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazol-4-yl]methoxycarbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound Oc1ccccc1C1=N[C@H](CONC(=O)[C@@H]2CC[C@@H]3CN2C(=O)N3OS(O)(=O)=O)CO1 LABIAKCNRFGJCT-LOWVWBTDSA-N 0.000 claims description 4
- FFVLCXRLLUGPDD-HLTSFMKQSA-N [(2s,5r)-2-[[(2r)-azetidin-2-yl]methoxycarbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)O)NOC[C@H]1CCN1 FFVLCXRLLUGPDD-HLTSFMKQSA-N 0.000 claims description 4
- FFVLCXRLLUGPDD-YIZRAAEISA-N [(2s,5r)-2-[[(2s)-azetidin-2-yl]methoxycarbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)O)NOC[C@@H]1CCN1 FFVLCXRLLUGPDD-YIZRAAEISA-N 0.000 claims description 4
- HDMPWUVPFWGKSI-BBBLOLIVSA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-[[(3r)-pyrrolidin-3-yl]methoxycarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)O)NOC[C@@H]1CCNC1 HDMPWUVPFWGKSI-BBBLOLIVSA-N 0.000 claims description 4
- JBMFHPNYQVHTCK-VGMNWLOBSA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-[[(3s)-pyrrolidin-3-yl]oxycarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@](CC1)(N(C2=O)OS(O)(=O)=O)[H])NO[C@H]1CCNC1 JBMFHPNYQVHTCK-VGMNWLOBSA-N 0.000 claims description 4
- AYLBTQKBOLOYAG-YIZWMMSDSA-N [(2s)-2-(2,3-dihydro-1h-indol-2-ylmethoxycarbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2NC1CONC(=O)[C@H](CC1)N2CC1N(OS(=O)(=O)O)C2=O AYLBTQKBOLOYAG-YIZWMMSDSA-N 0.000 claims description 3
- GQUWYTYKXVVZED-SAIIYOCFSA-N [(2s,5r)-2-(azepan-2-ylmethoxycarbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)O)NOCC1CCCCCN1 GQUWYTYKXVVZED-SAIIYOCFSA-N 0.000 claims description 3
- BJPNRZKNAXWNJI-SVRRBLITSA-N [(2s,5r)-2-(azetidin-3-yloxycarbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@](CC1)(N(C2=O)OS(O)(=O)=O)[H])NOC1CNC1 BJPNRZKNAXWNJI-SVRRBLITSA-N 0.000 claims description 3
- QDAKPBKBTJOGIZ-MMWGEVLESA-N [(2s,5r)-2-[[(2s,4r)-4-cyanopyrrolidin-2-yl]methoxycarbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)O)NOC[C@@H]1C[C@@H](C#N)CN1 QDAKPBKBTJOGIZ-MMWGEVLESA-N 0.000 claims description 3
- WYHJRJGLWJCXPD-SAIIYOCFSA-N [(2s,5r)-2-[methoxy(piperidin-2-ylmethyl)carbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@H](N(C2=O)OS(O)(=O)=O)CC1)N(OC)CC1CCCCN1 WYHJRJGLWJCXPD-SAIIYOCFSA-N 0.000 claims description 3
- GPMVGDQEKRBVAV-SAIIYOCFSA-N [(2s,5r)-2-[methoxy(piperidin-3-ylmethyl)carbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@H](N(C2=O)OS(O)(=O)=O)CC1)N(OC)CC1CCCNC1 GPMVGDQEKRBVAV-SAIIYOCFSA-N 0.000 claims description 3
- LXEBCSNYNLHJPW-ZOCYIJKUSA-N [(2s,5r)-2-[methoxy(pyrrolidin-2-ylmethyl)carbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@H](N(C2=O)OS(O)(=O)=O)CC1)N(OC)CC1CCCN1 LXEBCSNYNLHJPW-ZOCYIJKUSA-N 0.000 claims description 3
- SKRQYMHJJKUBAE-MNOVXSKESA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-(piperidin-4-ylmethoxycarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@](CC1)(N(C2=O)OS(O)(=O)=O)[H])NOCC1CCNCC1 SKRQYMHJJKUBAE-MNOVXSKESA-N 0.000 claims description 3
- HRRGVXNFODAHLC-WSWARRKISA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-[1-[(2s)-piperidin-2-yl]ethoxycarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@H](N(C2=O)OS(O)(=O)=O)CC1)NOC(C)[C@@H]1CCCCN1 HRRGVXNFODAHLC-WSWARRKISA-N 0.000 claims description 3
- ZUNVUNFTDRACHR-BBBLOLIVSA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methoxycarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)O)NOC[C@H]1CCCN1 ZUNVUNFTDRACHR-BBBLOLIVSA-N 0.000 claims description 3
- JBMFHPNYQVHTCK-HLTSFMKQSA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-[[(3r)-pyrrolidin-3-yl]oxycarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@](CC1)(N(C2=O)OS(O)(=O)=O)[H])NO[C@@H]1CCNC1 JBMFHPNYQVHTCK-HLTSFMKQSA-N 0.000 claims description 3
- FLQSCXDLMQMOPD-ZNMIVQPWSA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-[[(3s)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]methoxycarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CN[C@@H]1CONC(=O)[C@H](CC1)N2C[C@@H]1N(OS(=O)(=O)O)C2=O FLQSCXDLMQMOPD-ZNMIVQPWSA-N 0.000 claims description 3
- HDMPWUVPFWGKSI-AEJSXWLSSA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-[[(3s)-pyrrolidin-3-yl]methoxycarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)O)NOC[C@H]1CCNC1 HDMPWUVPFWGKSI-AEJSXWLSSA-N 0.000 claims description 3
- OHMNMNCCYROIHK-ZOCYIJKUSA-N [(2S,5R)-2-[methoxy(piperazin-2-ylmethyl)carbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical class CON(CC1CNCCN1)C(=O)[C@@H]1CC[C@@H]2CN1C(=O)N2OS(O)(=O)=O OHMNMNCCYROIHK-ZOCYIJKUSA-N 0.000 claims description 2
- VFIDFDVPKNRLLZ-AEJSXWLSSA-N [(2S,5R)-7-oxo-2-[[(2S)-piperazin-2-yl]methoxycarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical class O=C1N([C@@H]2CC[C@H](N1C2)C(=O)NOC[C@H]1NCCNC1)OS(=O)(=O)O VFIDFDVPKNRLLZ-AEJSXWLSSA-N 0.000 claims description 2
- VDAUFSUKYKENHP-KYHHOPLUSA-N [(2s)-2-[(4,5-dihydroxy-1,4-dihydropyridin-2-yl)methoxycarbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound N1C=C(O)C(O)C=C1CONC(=O)[C@H]1N(C(=O)N2OS(O)(=O)=O)CC2CC1 VDAUFSUKYKENHP-KYHHOPLUSA-N 0.000 claims description 2
- GYLULLPBNDEAQI-SFYZADRCSA-N [(2s,5r)-2-(3-aminopropoxycarbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical class NCCCONC(=O)[C@@H]1CC[C@H]2N(OS(O)(=O)=O)C(=O)N1C2 GYLULLPBNDEAQI-SFYZADRCSA-N 0.000 claims description 2
- PLXYBYIEZQFAPB-JLIMGVALSA-N [(2s,5r)-2-[[(3r,5s)-5-cyanopyrrolidin-3-yl]oxycarbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)O)NO[C@H]1CN[C@H](C#N)C1 PLXYBYIEZQFAPB-JLIMGVALSA-N 0.000 claims description 2
- PLXYBYIEZQFAPB-JXUBOQSCSA-N [(2s,5r)-2-[[(3s,5s)-5-cyanopyrrolidin-3-yl]oxycarbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)O)NO[C@@H]1CN[C@H](C#N)C1 PLXYBYIEZQFAPB-JXUBOQSCSA-N 0.000 claims description 2
- VQTFKMTVZATWGO-IEBDPFPHSA-N [(2s,5r)-2-[[(4s)-1-methyl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[3,4-c]pyrazol-4-yl]methoxycarbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound C([C@H]1C(=O)NOC[C@@H]2C=3C=NN(C=3CN2)C)C[C@H]2N(OS(O)(=O)=O)C(=O)N1C2 VQTFKMTVZATWGO-IEBDPFPHSA-N 0.000 claims description 2
- NOUVJPQBCIVAPZ-WVXRZKCLSA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-[1-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]ethoxycarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@H](N(C2=O)OS(O)(=O)=O)CC1)NOC(C)[C@@H]1CCCN1 NOUVJPQBCIVAPZ-WVXRZKCLSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- RSBPYSTVZQAADE-RQJHMYQMSA-N nacubactam Chemical class C1N2[C@H](C(=O)NOCCN)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O RSBPYSTVZQAADE-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 2
- OPQRERIXNDMZOP-IBTYICNHSA-M sodium [(2S,5R)-2-[hydroxy(methyl)carbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate Chemical compound [Na+].CN(O)C(=O)[C@@H]1CC[C@H]2N(OS([O-])(=O)=O)C(=O)N1C2 OPQRERIXNDMZOP-IBTYICNHSA-M 0.000 claims description 2
- ATCPHSLEPNTJEA-HHQFNNIRSA-M sodium [(2S,5R)-2-[methoxy(methyl)carbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate Chemical compound [Na+].CON(C)C(=O)[C@@H]1CC[C@H]2N(OS([O-])(=O)=O)C(=O)N1C2 ATCPHSLEPNTJEA-HHQFNNIRSA-M 0.000 claims description 2
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 claims 6
- OVKXDANNQWXYKF-UHFFFAOYSA-N 2-methyloctanamide Chemical compound CCCCCCC(C)C(N)=O OVKXDANNQWXYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IXWWACSKYYXSBK-HXFLIBJXSA-N [(2S,5R)-2-[[(3R,5S)-5-carbamoylpyrrolidin-3-yl]oxycarbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound NC(=O)[C@@H]1C[C@H](CN1)ONC(=O)[C@@H]1CC[C@@H]2CN1C(=O)N2OS(O)(=O)=O IXWWACSKYYXSBK-HXFLIBJXSA-N 0.000 claims 1
- IZPMEIRERVQNHG-UHNVWZDZSA-N [(2s,5r)-2-(hydroxycarbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound ONC(=O)[C@@H]1CC[C@H]2N(OS(O)(=O)=O)C(=O)N1C2 IZPMEIRERVQNHG-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims 1
- ZBPKEGIAMXVHPT-RITPCOANSA-N [(2s,5r)-2-(methoxycarbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound C1N2[C@H](C(=O)NOC)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O ZBPKEGIAMXVHPT-RITPCOANSA-N 0.000 claims 1
- BULXSJMDJSDXSB-SCZZXKLOSA-N [(2s,5r)-2-[(2-methylpyrazol-3-yl)methoxycarbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound CN1N=CC=C1CONC(=O)[C@H]1N(C(=O)N2OS(O)(=O)=O)C[C@H]2CC1 BULXSJMDJSDXSB-SCZZXKLOSA-N 0.000 claims 1
- CJXQVBAFITVFGO-UTLUCORTSA-N [(2s,5r)-2-[[(2s)-1-carbamimidoylpyrrolidin-2-yl]methoxycarbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound NC(=N)N1CCC[C@H]1CONC(=O)[C@H]1N(C(=O)N2OS(O)(=O)=O)C[C@H]2CC1 CJXQVBAFITVFGO-UTLUCORTSA-N 0.000 claims 1
- FTOQZKIUMUSWPH-JLIMGVALSA-N [(2s,5r)-2-[[(2s,4r)-4-hydroxypyrrolidin-2-yl]methoxycarbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound C1[C@@H](O)CN[C@@H]1CONC(=O)[C@H]1N(C(=O)N2OS(O)(=O)=O)C[C@H]2CC1 FTOQZKIUMUSWPH-JLIMGVALSA-N 0.000 claims 1
- OVUHHXFTBFBJEY-TZUZVIBKSA-M [Na+].N1C(CCCCC1)CONC(=O)[C@H]1N2C(N([C@H](CC1)C2)OS(=O)(=O)[O-])=O Chemical compound [Na+].N1C(CCCCC1)CONC(=O)[C@H]1N2C(N([C@H](CC1)C2)OS(=O)(=O)[O-])=O OVUHHXFTBFBJEY-TZUZVIBKSA-M 0.000 claims 1
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 claims 1
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 claims 1
- JVWJROQENVBXJW-DHXVBOOMSA-M sodium [(2S,5R)-7-oxo-2-(piperidin-4-ylmethoxycarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate Chemical compound [Na+].O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)[O-])NOCC1CCNCC1 JVWJROQENVBXJW-DHXVBOOMSA-M 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 40
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 40
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 21
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 21
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 19
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 19
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 19
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 8
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 4
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- YDDNOAJBYWYZCU-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-(aminooxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CON YDDNOAJBYWYZCU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 3
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 3
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 3
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSLJTJVTRDWHDR-UTUOFQBUSA-N [(2s,5r)-2-[[(2r)-azepan-2-yl]methyl-hydroxycarbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@H](N(C2=O)OS(O)(=O)=O)CC1)N(O)C[C@H]1CCCCCN1 OSLJTJVTRDWHDR-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 2
- YLGWYUUHLICHJM-HLTSFMKQSA-N [(2s,5r)-2-[[(2r)-azetidin-2-yl]methyl-hydroxycarbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@H](N(C2=O)OS(O)(=O)=O)CC1)N(O)C[C@H]1CCN1 YLGWYUUHLICHJM-HLTSFMKQSA-N 0.000 description 2
- OSLJTJVTRDWHDR-TUAOUCFPSA-N [(2s,5r)-2-[[(2s)-azepan-2-yl]methyl-hydroxycarbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@H](N(C2=O)OS(O)(=O)=O)CC1)N(O)C[C@@H]1CCCCCN1 OSLJTJVTRDWHDR-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 2
- YLGWYUUHLICHJM-YIZRAAEISA-N [(2s,5r)-2-[[(2s)-azetidin-2-yl]methyl-hydroxycarbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@H](N(C2=O)OS(O)(=O)=O)CC1)N(O)C[C@@H]1CCN1 YLGWYUUHLICHJM-YIZRAAEISA-N 0.000 description 2
- IWBQQXJPUGGWNQ-MXWKQRLJSA-N [(2s,5r)-2-[hydroxy-[[(2r)-piperidin-2-yl]methyl]carbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@H](N(C2=O)OS(O)(=O)=O)CC1)N(O)C[C@H]1CCCCN1 IWBQQXJPUGGWNQ-MXWKQRLJSA-N 0.000 description 2
- OYVLWZGKYYJVAR-BBBLOLIVSA-N [(2s,5r)-2-[hydroxy-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methyl]carbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@H](N(C2=O)OS(O)(=O)=O)CC1)N(O)C[C@H]1CCCN1 OYVLWZGKYYJVAR-BBBLOLIVSA-N 0.000 description 2
- IWBQQXJPUGGWNQ-AXFHLTTASA-N [(2s,5r)-2-[hydroxy-[[(2s)-piperidin-2-yl]methyl]carbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@H](N(C2=O)OS(O)(=O)=O)CC1)N(O)C[C@@H]1CCCCN1 IWBQQXJPUGGWNQ-AXFHLTTASA-N 0.000 description 2
- OYVLWZGKYYJVAR-AEJSXWLSSA-N [(2s,5r)-2-[hydroxy-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]carbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@H](N(C2=O)OS(O)(=O)=O)CC1)N(O)C[C@@H]1CCCN1 OYVLWZGKYYJVAR-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 2
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000008170 thiamine pyrophosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011678 thiamine pyrophosphate Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N (1r,2r,4r,6r,7r,8r,10s,13r,14s)-17-[4-[4-(3-aminophenyl)triazol-1-yl]butyl]-7-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-13-ethyl-10-fluoro-6-methoxy-2,4,6,8,10,14-hexamethyl-12,15-dioxa-17-azabicyclo[12.3.0]heptadecane-3,9,11,16-tet Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@](C)(F)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3N=NC(=C3)C=3C=C(N)C=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N 0.000 description 1
- UMHGLONVYIYIOU-VXGBXAGGSA-N (2r,5r)-7-oxo-6-phenylmethoxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@]1(CC[C@@H]2C(O)=O)[H])N2C(=O)N1OCC1=CC=CC=C1 UMHGLONVYIYIOU-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- INLPSLGIXMEXAT-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(aminooxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound NOC[C@@H]1CCCN1C(O)=O INLPSLGIXMEXAT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UMHGLONVYIYIOU-NEPJUHHUSA-N (2s,5r)-7-oxo-6-phenylmethoxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@]1(CC[C@H]2C(O)=O)[H])N2C(=O)N1OCC1=CC=CC=C1 UMHGLONVYIYIOU-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- LITBAYYWXZOHAW-QNWQYGOSSA-N (2s,5r,6r)-6-[[2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2s,3s,5r)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2 Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1.O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 LITBAYYWXZOHAW-QNWQYGOSSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N (6R,7R)-3-[(4-carbamoyl-1-pyridin-1-iumyl)methyl]-8-oxo-7-[(1-oxo-2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3SC=CC=3)[C@H]2SC1 FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 1
- XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CN1N=NC(C)=N1 XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N (R)-temafloxacin Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJDQGRLTPBVSFN-TVNHLQOTSA-N 2-[(z)-[2-[[(6r,7r)-3-[[3-amino-4-(2-aminoethylcarbamoylamino)-2-methylpyrazol-1-ium-1-yl]methyl]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-yl]amino]-1-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN1C(N)=C(NC(=O)NCCN)C=[N+]1CC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C([O-])=O)\C=3N=C(N)SN=3)[C@H]2SC1 UJDQGRLTPBVSFN-TVNHLQOTSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036209 Intraabdominal Infections Diseases 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N Mafenide Chemical compound NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- LAPLKMZKMAYFJB-USZNOCQGSA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-[[(4s)-2-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazol-4-yl]methoxycarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound C([C@H](N=1)CONC(=O)[C@H]2N3C[C@@H](CC2)N(C3=O)OS(=O)(=O)O)OC=1[C@@H]1CCCN1 LAPLKMZKMAYFJB-USZNOCQGSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 description 1
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 description 1
- 229960005397 arbekacin Drugs 0.000 description 1
- MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N arbekacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)CC[C@H]1N MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000011797 cavity material Substances 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001817 cefbuperazone Drugs 0.000 description 1
- SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N cefbuperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@]1(OC)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N 0.000 description 1
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 description 1
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N cefditoren pivoxil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N 0.000 description 1
- MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N cefetamet Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960004041 cefetamet Drugs 0.000 description 1
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 description 1
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 description 1
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960002025 cefminox Drugs 0.000 description 1
- JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N cefminox Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSC[C@@H](N)C(O)=O)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004292 ceforanide Drugs 0.000 description 1
- SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N ceforanide Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)CC(O)=O)CS[C@@H]21 SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N cefpimizole Chemical compound N1=CNC(C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C[N+]=4C=CC(CCS(O)(=O)=O)=CC=4)CS[C@@H]32)C([O-])=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N 0.000 description 1
- 229950004036 cefpimizole Drugs 0.000 description 1
- 229960005446 cefpiramide Drugs 0.000 description 1
- PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N cefpiramide Chemical compound C1=NC(C)=CC(O)=C1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N 0.000 description 1
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 description 1
- 229960003202 cefsulodin Drugs 0.000 description 1
- 229940036735 ceftaroline Drugs 0.000 description 1
- ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N ceftaroline fosamil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(NP(O)(O)=O)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N 0.000 description 1
- 229950000679 cefteram Drugs 0.000 description 1
- VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N ceftobiprole Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N([C@H]5CNCC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N 0.000 description 1
- 229960002405 ceftolozane Drugs 0.000 description 1
- CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N cefuzonam Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=CN=NS1 CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N 0.000 description 1
- 229950000807 cefuzonam Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)Cl RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N dimethyl azodicarboxylate Substances COC(=O)N=NC(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 1
- 229930193320 herbimycin Natural products 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 1
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N loracarbef Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)[NH3+])=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229960003640 mafenide Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N methyl (ne)-n-methoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound COC(=O)\N=N\C(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- AFDQGRURHDVABZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CN(C)C=O AFDQGRURHDVABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- BTTNOGHPGJANSW-IBGZPJMESA-N radezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(C=2C=CC(CNCC=3NN=NC=3)=CC=2)C(F)=C1 BTTNOGHPGJANSW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229950009965 radezolid Drugs 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- HBEOXFYVBGXMCY-HNJRQZNRSA-M sodium [(2S,5R)-2-(azetidin-3-yloxycarbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate Chemical compound [Na+].O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)[O-])NOC1CNC1 HBEOXFYVBGXMCY-HNJRQZNRSA-M 0.000 description 1
- OYMXCOOENPGYDS-JBUOLDKXSA-M sodium [(2S,5R)-2-(hydroxycarbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate Chemical compound [Na+].ONC(=O)[C@H]1N2C(N([C@H](CC1)C2)OS(=O)(=O)[O-])=O OYMXCOOENPGYDS-JBUOLDKXSA-M 0.000 description 1
- IABIFZYYJVTGCT-IBTYICNHSA-M sodium [(2S,5R)-2-(methoxycarbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate Chemical compound [Na+].CONC(=O)[C@@H]1CC[C@H]2N(OS([O-])(=O)=O)C(=O)N1C2 IABIFZYYJVTGCT-IBTYICNHSA-M 0.000 description 1
- WFTYPUAVVVFPNR-TZUZVIBKSA-M sodium [(2S,5R)-2-[methoxy(piperidin-2-ylmethyl)carbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate Chemical compound [Na+].O=C([C@H]1N2C[C@H](N(C2=O)OS([O-])(=O)=O)CC1)N(OC)CC1CCCCN1 WFTYPUAVVVFPNR-TZUZVIBKSA-M 0.000 description 1
- ONAPPMXDMJCNMI-TZUZVIBKSA-M sodium [(2S,5R)-2-[methoxy(piperidin-3-ylmethyl)carbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate Chemical compound [Na+].O=C([C@H]1N2C[C@H](N(C2=O)OS([O-])(=O)=O)CC1)N(OC)CC1CCCNC1 ONAPPMXDMJCNMI-TZUZVIBKSA-M 0.000 description 1
- NOUFCZGPQOTXNH-LLRQXEEASA-M sodium [(2S,5R)-2-[methoxy(pyrrolidin-2-ylmethyl)carbamoyl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate Chemical compound [Na+].O=C([C@H]1N2C[C@H](N(C2=O)OS([O-])(=O)=O)CC1)N(OC)CC1CCCN1 NOUFCZGPQOTXNH-LLRQXEEASA-M 0.000 description 1
- OTLHZSPXJNKYBW-RIHXGJNQSA-M sodium [(2S,5R)-7-oxo-2-[[(2R)-pyrrolidin-2-yl]methoxycarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate Chemical compound [Na+].O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)[O-])NOC[C@H]1CCCN1 OTLHZSPXJNKYBW-RIHXGJNQSA-M 0.000 description 1
- OTLHZSPXJNKYBW-JYNKJOSWSA-M sodium [(2S,5R)-7-oxo-2-[[(2S)-pyrrolidin-2-yl]methoxycarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate Chemical compound [Na+].O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)[O-])NOC[C@@H]1CCCN1 OTLHZSPXJNKYBW-JYNKJOSWSA-M 0.000 description 1
- NUMXFMTURPNLSU-ZXKHYXLDSA-M sodium [(2S,5R)-7-oxo-2-[[(3R)-pyrrolidin-3-yl]oxycarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate Chemical compound [Na+].O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)[O-])NO[C@@H]1CCNC1 NUMXFMTURPNLSU-ZXKHYXLDSA-M 0.000 description 1
- NVQAJVHCEBLACH-JYNKJOSWSA-M sodium [(2S,5R)-7-oxo-2-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methoxycarbamoyl]-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate Chemical compound [Na+].O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)[O-])NOC[C@H]1CCNC1 NVQAJVHCEBLACH-JYNKJOSWSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950008588 solithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960003879 tedizolid Drugs 0.000 description 1
- XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N tedizolid Chemical compound CN1N=NC(C=2N=CC(=CC=2)C=2C(=CC(=CC=2)N2C(O[C@@H](CO)C2)=O)F)=N1 XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- 229960004576 temafloxacin Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFFLLBPMZCIGRM-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CO BFFLLBPMZCIGRM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N thiamine(1+) diphosphate chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/62—Quaternary ammonium compounds
- C07C211/63—Quaternary ammonium compounds having quaternised nitrogen atoms bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), или к его стереоизомеру, или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой SO3M; М представляет собой водород или Na; R2 представляет собой (a) водород или (b) (CH2)n-R3; n равно 0 или 1; R3 представляет собой (a) водород, (b) C1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а) 4-10-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенных одним или более заместителями, независимо выбранными из ОН, CN, NHCOCF3, NH2, C(=NH)NH2, оксо, C1-С6 алкила, С6Н5ОН или пирролидина, (b) NH2 или (с) NHC(=NH)NH2, (c) 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 атома азота, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN или CONH2. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), способу предупреждения или лечения бактериальной инфекции, основанному на введении как одного соединения формулы (I), так в комбинации с другим антибактериальным агентом. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные при лечении бактериальных инфекций. 14 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 табл., 51 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к азотсодержащим соединениям, применению этих соединений в качестве антибактериальных средств, композициям, их содержащим, и способам их получения.
Уровень техники
Возникновение резистентности бактерий к известным антибактериальным средствам становится серьезной проблемой в лечении бактериальных инфекций. Одним из перспективных направлений лечения бактериальных инфекций, и, в частности тех, которые вызваны резистентными бактериями, является разработка новых антибактериальных средств, которые могут преодолеть бактериальную резистентность. Coates и другие исследователи (Br. J. Pharmacol. 2007; 152(8), 1147-1154) изучали новые подходы в разработке новых антибиотиков. Тем не менее, разработка новых антибактериальных средств является сложной задачей. Например, Gwynn и другие исследователи (Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1213: 5-19) изучали проблемы в открытии антибактериальных средств.
Некоторые антибактериальные средства известны из предшествующего уровня техники (например, см. международные заявки РСТ №№ PCT/US2010/060923, PCT/EP2010/067647, PCT/US2010/052109, PCT/US2010/048109, PCT/GB2009/050609, PCT/EP2009/056178 и PCT/US2009/041200). Тем не менее, сохраняется потребность в мощных антибактериальных средствах для предупреждения и/или лечения бактериальных инфекций, в том числе тех, которые вызываются бактериями, устойчивыми к известным антибактериальным средствам.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили азотсодержащие соединения с антибактериальными свойствами.
Сущность изобретения
Таким образом, предложены азотсодержащие соединения, способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта с использованием этих соединений.
В одном общем аспекте предложены соединения формулы (I):
или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемая соль;
где:
R1 представляет собой:
(a) SO3M,
(b) SO2NH2,
(c) PO3M,
(d) CH2COOM,
(e) CF2COOM,
(f) CHFCOOM или
(g) CF3;
М представляет собой водород или катион;
R2 представляет собой:
(a) водород,
(b) (CH2)n-R3 или
(c) COOR3,
n равно 0, 1 или 2;
R3 представляет собой:
(a) водород,
(b) C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, NR5CONR6R7, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила,
(c) CN,
(d) NR6R7,
(e) CONR6R7,
(f) NHCONR6R7,
(g) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR6R7,
(h) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR6R7,
(i) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR6R7,
j) циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR6R7,
(k) циклоалкил, замещенный C1-C6 алкилом, где C1-C6 алкил дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OR5, NR6R7, галогена, CN или CONR6R7 или
(1) OR8;
R4 представляет собой:
(a) водород,
(b) C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила,
(c) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR6R7,
(d) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR6R7,
(e) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR6R7, или
(f) циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR6R7;
R5 и R8 представляют собой каждый независимо друг от друга:
(a) водород, или
(b) C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, CONR6R7, NR6R7, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила;
R6 и R7 представляют собой каждый независимо друг от друга:
(a) водород,
(b) C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR5, CN, COOR5, CONR5R8, NR5R8, NR5COR8, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила,
(c) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR5R8, галогена, CN, CONR5R8, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR5R8,
(d) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR5R8, галогена, CN, CONR5R8, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR5R8,
(e) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR5R8, галогена, CN, CONR5R8, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR5R8,
(f) циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR5R8, галогена, CN, CONR5R8, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR5R8, или
(g) R6 и R7 присоединены друг к другу с образованием семичленного кольца.
В другом общем аспекте предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
В другом общем аспекте предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, включающий введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли.
В другом общем аспекте предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, включающий введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли.
В другом общем аспекте предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном общем аспекте предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, включающий введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли.
В другом общем аспекте предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие: (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, и (b), по меньшей мере, один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемое производное.
В другом общем аспекте предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие: (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль и (b), по меньшей мере, одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.
В другом общем аспекте предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие: (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль (b), по меньшей мере, один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемое производное, и (с), по меньшей мере, одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.
В другом общем аспекте предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, и (b), по меньшей мере, один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемое производное.
В еще одном общем аспекте предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, включающий введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, и (b), по меньшей мере, один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемое производное.
В другом общем аспекте предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, и (b), по меньшей мере, одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.
В еще одном общем аспекте предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, включающий введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, и (b), по меньшей мере, одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.
В другом общем аспекте предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, (b), по меньшей мере, один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемое производное, и (c), по меньшей мере, одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.
В еще одном общем аспекте предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, (b), по меньшей мере, один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемое производное, и (c), по меньшей мере, одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.
В другом общем аспекте предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и (b), по меньшей мере, одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемого производного.
В еще одном общем аспекте предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и (b), по меньшей мере, одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемого производного.
В другом общем аспекте предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и (b), по меньшей мере, одного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемого производного.
В еще одном общем аспекте предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и (b), по меньшей мере, одного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемого производного.
В другом общем аспекте предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, (b), по меньшей мере, одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемого производного, и (c), по меньшей мере, одного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемого производного.
В еще одном общем аспекте предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, (b), по меньшей мере, одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемого производного, и (c), по меньшей мере, одного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемого производного.
В другом общем аспекте предусмотрены способы повышения антибактериальной эффективности антибактериального средства у субъекта, где указанный способ включает совместное введение указанного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемого производного с фармацевтически эффективным количеством соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
Детали одного или нескольких вариантов осуществления изобретения изложены в приведенном ниже описании. Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания, включая пункты формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Далее будет сделана ссылка на иллюстративные варианты осуществления, и для их описания в настоящем документе будут использованы конкретные формулировки. Тем не менее, следует понимать, что никакого ограничения объема изобретения, таким образом, не подразумевается. Изменения и дальнейшие модификации признаков изобретения, иллюстрированных в настоящем описании, а также дополнительные применения принципов настоящего изобретения, как показано в настоящем документе, которые осуществлялись бы специалистом в данной области техники и которые приведены в настоящем описании, должны быть рассмотрены в пределах объема изобретения. Следует отметить, что, как используется в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, формы существительных в единственном числе включают формы существительных во множественном числе, если в описании ясно не указано иное. Все ссылки, включая патенты, патентные заявки и литературу, приведенные в описании, прямо включены в настоящем документе посредством ссылки полностью.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили новые азотсодержащие соединения, обладающие антибактериальными свойствами.
Термин "C1-C6 алкил", используемый в настоящем документе, относится к разветвленному или неразветвленному ациклическому углеводородному радикалу, содержащему 1-6 атомов углерода. Типичные не ограничивающие объем изобретения примеры "C1-C6 алкила" включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изо-пентил, н-гексил и тому подобное. "C1-C6-алкил" может быть незамещен или замещен одним или несколькими заместителями. Типичные неограничивающие объем изобретения примеры таких заместителей включают: галоген, алкокси, CN, COOH, CONH2, OH, -NH2, -NHCOCH3, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, арил и тому подобное.
Термин "циклоалкил", используемый в настоящем документе, относится к трех-семичленным циклическим углеводородным радикалам. Циклоалкильная группа необязательно включает одну или несколько двойных или тройных связей, или сочетание двойных связей и тройных связей, но не является ароматической. Типичные неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают: циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогептан. Циклоалкил может быть незамещен или замещен одним или несколькими заместителями. Типичные неограничивающие примеры таких заместителей включают: C1-C6 алкил, галоген, алкокси, CN, COOH, CONH2, ОН, NH2, NHCOCH3, гетероциклил, гетероарил, арил, SO2-алкил, SO2-арил, OSO2-алкил, -OSO2-арил и тому подобное.
Термин "гетероциклил", используемый в настоящем документе, относится к четырех-семи членной циклоалкильной группе, содержащей один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Гетероциклоалкильная группа, необязательно включает одну или несколько двойных или тройных связей или сочетание двойных связей и тройных связей, но которая не является ароматической. Типичные неограничивающие объем изобретения примеры гетероциклоалкильных групп включают: азетидин, пирролидин, 2-оксо-пирролидин, имидазолидин-2-он, пиперидин, оксазин, тиазин, пиперазин, пиперазин-2,3-дион, морфолин, тиаморфолин, азапан и тому подобное. Гетероциклоалкил может быть незамещен или замещен одним или несколькими заместителями. Типичные неограничивающие объем изобретения примеры таких заместителей включают: C1-C6 алкил, галоген, алкокси, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, гетероциклил, гетероарил, арил, SO2-алкил, SO2-арил, OSO2-алкил, OSO2-арил и тому подобное.
Термин "арил", используемый в настоящем документе, относится к моноциклическому или полициклическому ароматическому углеводороду. Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил, флуоренил, фенантренил и тому подобное. Арильная группа может быть не замещена или замещена одним или несколькими заместителями. Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры таких заместителей включают C1-C6 алкил, галоген, алкокси, CN, СООН, CONH2, ОН, NH2, NHCOCH3, гетероциклил, гетероарил, арил, SO2-алкил, SO2-арил, OSO2-алкил, OSO2-арил и тому подобное.
Термин "гетероарил", используемый в настоящем документе, относится к моноциклической или полициклической ароматической углеводородной группе, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы. Если гетероарильная группа содержит более одного гетероатома, гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры гетероарильных групп включают: 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,3,4-тетразол, 1,3-оксазол, 1,3-тиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, фуран, пиррол, тиофен, имидазол, пиразол, бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, тиазол и тому подобное. Гетероарильная группа может быть не замещена или замещена одним или несколькими заместителями. Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры таких заместителей включают: C1-C6 алкил, галоген, алкокси, CN, СООН, CONH2, ОН, NH2, NHCOCH3, гетероциклил, гетероарил, арил, SO2-алкил, SO2-арил, OSO2-алкил, OSO2-арил и тому подобное.
Термин "стереоизомеры", используемый в настоящем документе, относится к соединениям, которые имеют одинаковую химическую конституцию, но отличаются расположением своих атомов или групп в пространстве. Соединения формулы (I) могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существуют в различных стереоизомерных формах. Подразумевается, если не указано иное, что все стереоизомерные формы соединений формулы (I), а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры (включая цис- и транс-формы), а также их смеси, которые включены в объем настоящего изобретения. В общем случае, ссылка на соединение предполагает включение своих стереоизомеров и смесей различных стереоизомеров.
Термин "необязательно замещенный", используемый в настоящем документе, означает, что замещение не является обязательным, и, следовательно, включает как незамещенные, так и замещенные атомы и фрагменты. "Замещенный" атом или фрагмент показывает, что любой атом водорода на определенном атоме или фрагменте может быть заменен выбранным из указанной группы заместителей, при условии, что нормальная валентность указанного атома или фрагмента не превышена, и что замещение обеспечивает стабильное соединение.
Термин "фармацевтически приемлемая соль", используемый в настоящем документе, относится к одной или нескольким солям данного соединения, которые обладают желаемой фармакологической активностью свободного основания и которые ни с биологической точки зрения, ни иным образом являются нежелательными. В общем случае, "фармацевтически приемлемые соли" относятся к солям, которые являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, работа С. М. Berge и др. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)), включена здесь в качестве ссылки в полном объеме, где подробно описаны различные фармацевтически приемлемые соли.
В общем случае, соединения согласно изобретению, содержат основные (например, атомы азота), а также кислотные фрагменты (например, соединения формулы (I), где М представляет собой водород). Специалисту в данной области техники будет понятно, что такие соединения соответственно могут образовывать кислые соли (образованные с помощью неорганических и/или органических кислот), а также основные соли (образованные с помощью неорганических и/или органических оснований). Такие соли могут быть получены методами, описанными в данной области техники. Например, основной фрагмент может быть превращен в свою соль путем обработки соединения соответствующим количеством кислоты. Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры таких подходящих кислот включают хлористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту или тому подобное. Альтернативно, кислотный фрагмент может быть преобразован в свою соль путем обработки подходящим основанием. Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры таких оснований включают: карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия или тому подобное. В случае соединений, содержащих более одной функциональной группы, способной к превращению в соль, каждая такая функциональная группа может быть независимо превращена в соль. Например, в случае соединений, содержащих два основных атома азота, один основной атом азота может образовывать соль с помощью одной кислоты, а другой основной атом азота может образовывать соль с другой кислотой. Некоторые соединения по настоящему изобретению содержат как кислотные, так и основные фрагменты, и, таким образом, могут образовывать внутренние соли или соответствующие цвиттерионы. В общем случае, все фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы (I) в соответствии с изобретением, в том числе кислотно-аддитивные соли, основно-аддитивные соли, цвиттерионы и т.п., рассматриваются как включенные в объем настоящего изобретения, и обычно называются фармацевтически приемлемыми солями.
Термин "галоген" или "гало", используемый в настоящем документе, относится к хлору, брому, фтору или йоду.
Термин "инфекция" или "бактериальная инфекция", используемый в настоящем документе, включает присутствие бактерий в или у субъекта, и в случае подавления их роста может быть обеспечено благоприятное воздействие на субъект. По существу, термин "инфекция", которая является нежелательной, помимо указания на наличие бактерий, также относится к нормальной флоре. Термин "инфекция" включает инфекцию, вызванную бактериями.
Термин «лечить», «лечение» или «терапия», используемый в настоящем документе, относится к введению лекарственного средства, в том числе фармацевтической композиции или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов, для профилактики и/или в терапевтических целях. Термин "профилактическое лечение" относится к лечению субъекта, который еще не заражен, но который подвержен риску или иным образом имеет риск заражения (предупреждение бактериальной инфекции). Термин "терапевтическое лечение" относится к проведению лечения субъекту, уже страдающему от инфекции.
Термины "лечить", "лечение" или "терапия", используемые в настоящем документе, также относятся к введению композиций или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов, описанных в настоящем описании, с или без дополнительных фармацевтически активных или инертных ингредиентов, для: (I) снижения или устранения или бактериальной инфекции или одного или несколько симптомов бактериальной инфекции, или (II) замедления прогрессирования бактериальной инфекции или одного или нескольких симптомов бактериальной инфекции, или (III) снижения тяжести бактериальной инфекции или одного или несколько симптомов бактериальной инфекции, или (IV) подавления клинических проявлений бактериальной инфекции, или (V) подавления проявления побочных симптомов бактериальной инфекции.
Термин "фармацевтически эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество", используемый в настоящем документе, относится к количеству, которое обеспечивает терапевтический эффект, или является количеством, необходимым для получения терапевтического эффекта у субъекта. Например, терапевтически или фармацевтически эффективное количество антибактериального средства или фармацевтической композиции является количеством антибактериального средства или фармацевтической композиции, необходимым для получения желаемого терапевтического эффекта, что следует из результатов клинических испытаний, исследований инфекции на животной модели и/или in vitro исследований (например, в агаре или бульоне). Фармацевтически эффективное количество зависит от нескольких факторов, включая, но ими не ограничиваясь: микроорганизм, вовлеченный в патологический процесс (например, бактерия), характеристики субъекта (например, рост, вес, пол, возраст и история болезни), тяжесть инфекции и конкретного используемого типа антибактериального средства. Для профилактического лечения, терапевтически или профилактически эффективное количество представляет собой количество, которое будет эффективным в предотвращении микробной (например, бактериальной) инфекции.
Термин "введение" или "применение" включает доставку композиции или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов субъекту, включая, например, любыми подходящими способами, которые предназначены для доставки композиции или ее активных ингредиентов или других фармацевтически активных ингредиентов к участку локализации инфекции. Способ введения может изменяться в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции или природа фармацевтически активных или инертных ингредиентов, локализация потенциальной или фактической инфекции, микроорганизма, тяжесть инфекции, возраст и физическое состояние субъекта и тому подобное. Некоторые неограничивающие объем настоящего изобретения примеры способов введения композиции или ее фармацевтически активного ингредиента субъекту, в соответствии с настоящим изобретением, включают: пероральное, внутривенное, местное, интрареспираторное, внутрибрюшинное, внутримышечное, парентеральное, сублингвальное, трансдермальное, интраназальное, аэрозольное, внутриглазное, интратрахеальное, ректальное, вагинальное введение, с помощью генной пушки, кожный пластырь, глазные капли, ушные капли или жидкость для полоскания полости рта. В случае фармацевтической композиции, содержащей более одного ингредиента (активного или инертного), один из способов введения такой композиции заключается в смешивании ингредиентов (например, в виде подходящей единичной дозированной формы, такой как таблетки, капсулы, раствор, порошок и т.п.), и последующем введении лекарственной формы. Альтернативно, ингредиенты могут быть также введены раздельно (одновременно или один за другим), до тех пор, пока эти ингредиенты не достигнут эффективных терапевтических уровней, при которых композиция в целом обеспечивает синергический и/или желаемый эффект.
Термин "рост", используемый в настоящем документе, относится к росту одного или нескольких микроорганизмов, и включает размножение или расширение популяции микроорганизмов (например, бактерий). Термин также включает поддержание постоянных метаболических процессов микроорганизма, включая процессы, которые обеспечивают выживаемость микроорганизма.
Термин "эффективность", используемый в настоящем документе, относится к способности, при лечении с помощью или композиции или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов, вызывать желаемый биологический эффект у субъекта. Например, термин "антибактериальная эффективность" композиции или антибактериального средства относится к способности композиции или антибактериального средства предотвращать или лечить микробную (например, бактериальную) инфекцию у субъекта.
Термин "синергический" или "синергизм", используемый в настоящем документе, относится к взаимодействию двух или более средств для того, чтобы их совместный эффект был больше, чем их индивидуальные эффекты.
Термин "антибактериальное средство", используемый в настоящем документе, относится к любому веществу, соединению или сочетанию веществ или сочетанию соединений, способному: (I) ингибировать, снижать или предотвращать рост бактерий; (II) ингибировать или снижать способность бактерий вызывать инфекцию у субъекта; или (III) ингибировать или снижать способность бактерий к размножению и сохранению инфекции в окружающей среде. Термин "антибактериальное средство" также относится к соединениям, способным снижать инфективность или вирулентность бактерий.
Термин "бета-лактамное антибактериальное средство", используемый в настоящем документе, относится к соединениям, обладающим антибактериальными свойствами и содержащим бета-лактамное ядро в своей молекулярной структуре.
Термин "бета-лактамаза", используемый в настоящем документе, относится к любому ферменту или белку или любому другому веществу, которое разрушает бета-лактамное кольцо. Термин "бета-лактамаза" включает ферменты, которые продуцируются бактериями и обладают способностью гидролизовать бета-лактамное кольцо в бета-лактамном соединении, либо частично, либо полностью.
Термин "ингибитор бета-лактамазы", используемый в настоящем документе, относится к соединению, способному ингибировать активность одного или нескольких бета-лактамазных ферментов, либо частично, либо полностью.
Термин "фармацевтически инертный ингредиент" или "носитель" или "наполнитель" относится к соединению или веществу, используемому для облегчения введения соединения, включая, например, вещества, которые повышают растворимость соединения. Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры твердых носителей включают: крахмал, лактозу, дикальцийфосфат, сахарозу и каолин, и так далее. Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры жидких носителей включают: стерильную воду, физиологический раствор, буферы, неионные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как масло, арахисовое и кунжутное масла и так далее. Кроме того, могут быть включены различные вспомогательные вещества, обычно используемые в данной области техники. Эти и другие такие вещества описаны в литературе, например, в Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.). Рекомендации по включению различных компонентов в фармацевтических композициях, которые описаны, например, в работе Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press., которая включена в настоящем документе в качестве ссылки полностью.
Термин "субъект", используемый в настоящем документе, относится к позвоночным и беспозвоночным, включая млекопитающих. Термин "субъект" включает людей, животных, птиц, рыб или амфибий. Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры "субъекта" включает людей, кошек, собак, лошадей, овец, крупный рогатый скот, коров, свиней, ягнят, крыс, мышей и морских свинок.
Термин "фармацевтически приемлемое производное", используемый в настоящем документе, относится к и включает любую фармацевтически приемлемую соль, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры или аддукты соединения, описанного в настоящем документе, которые при введении субъекту способны обеспечить (прямо или косвенно) исходное соединение. Например, термин "антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производное" включает все производные антибактериального агента (такие как соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры или аддукты), которые, при введении в организм пациента, могут обеспечивать (непосредственно или косвенно) антибактериальное соединение.
В общем случае, термин «катион» включает Na, K, Mg, Ca, NH4 +, (CH3CH2)3N+ и т.д.
В одном общем аспекте, предложены соединения формулы (I):
или их стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли;
где:
R1 представляет собой:
(a) SO3M,
(b) SO2NH2,
(c) PO3M,
(d) CH2COOM,
(e) CF2COOM,
(f) CHFCOOM или
(g) CF3;
М представляет собой водород или катион;
R2 представляет собой:
(a) водород,
(b) (CH2)n-R3 или
(c) COOR3,
n равно 0, 1 или 2;
R3 представляет собой:
(a) водород,
(b) C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, NR5CONR6R7 гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила,
(c) CN,
(d) NR6R7,
(e) CONR6R7,
(f) NHCONR6R7,
(g) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR6R7,
(h) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR6R7,
(i) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR6R7,
j) циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR6R7,
(k) циклоалкил, замещенный C1-C6 алкилом, где C1-C6 алкил дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OR5, NR6R7, галогена, CN или CONR6R7, или
(l) OR8;
R4 представляет собой:
(a) водород,
(b) C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила,
(c) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR6R7,
(d) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR6R7,
(e) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR6R7, или
(f) циклоалкил необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR6R7, галогена, CN, CONR6R7, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR6R7;
R5 и R8 представляют собой каждый независимо друг от друга:
(a) водород или
(b) C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, CONR6R7, NR6R7, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила;
R6 и R7 представляют собой каждый независимо друг от друга:
(a) водород,
(b) C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR5, CN, COOR5, CONR5R8, NR5R8, NR5COR8, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила или арила,
(c) арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR5R8, галогена, CN, CONR5R8, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR5R8,
(d) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR5R8, галогена, CN, CONR5R8, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR5R8,
(e) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR5R8, галогена, CN, CONR5R8, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR5R8,
(f) циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, OR5, NR5R8, галогена, CN, CONR5R8, SO2-алкила, SO2-арила, OSO2-алкила, OSO2-арила или NHCONR5R8, или
(g) R6 и R7 присоединены друг к другу с образованием семичленного кольца.
Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры соединений по изобретению включают:
(2S,5R)-7-оксо-N-[(2S)-пирролидин-2-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-7-оксо-N-[(2R)-пирролидин-2-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-7-оксо-N-[(3S)-пирролидин-3-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-7-оксо-N-[(3R)-пирролидин-3-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-гидроксил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-циано-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(5R)-5-цианопирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(SR)-5-цианопирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-трифторацетиламино-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2S)-1-карбамимидоил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-7-оксо-N-{1-[(2S)-пирролидин-2-ил]этилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-7-оксо-N-{[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]метилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-[(2S)-азетидин-2-илметилокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-[(2R)-азетидин-2-илметилокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-7-оксо-N-(пиперидин-4-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-7-оксо-N-((3R,S)-пиперидин-3-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-7-оксо-N-((2R,S)пиперидин-2-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-7-оксо-N-((2S)пиперидин-2-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-7-оксо-N-((2S)пиперидин-2-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-7-оксо-N-{1-[(2S)-пиперидин-2-ил]этилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-(азепан-2-илметилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S)-N-(2,3-дигидро-1H-индол-2-илметилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(2R,S)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(3S)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-3-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(4S)-1-метил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиразол-4-ил]метокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(4S)-1H-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиразол-4-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S)-N-[(4,5-дигидрокси-1,4-дигидропиридин-2-ил)метилокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-7-оксо-N-{[(4S)-2-(2-гидроксифенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]метилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-7-оксо-N-{[(4S)-2-((2S)-пирролидин-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]метилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-7-оксо-N-[(3R,S)-пирролидин-3-илокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-7-оксо-N-[(3S)-пирролидин-3-илокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-7-оксо-N-[(3R)-пирролидин-3-илокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-цианопирролидин-3-ил]окси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(3S,5S)-5-цианопирролидин-3-ил]окси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-карбамоилпирролидин-3-ил]окси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-(азетидин-3-илокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-метилокси-7-оксо-N-(пиперидин-2-илметил)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-метилокси-7-оксо-N-(пиперидин-3-илметил)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-метилокси-7-оксо-N-(пирролидин-2-илметил)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-[(2S)-азетидин-2-илметил]-N-гидрокси-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-гидрокси-7-оксо-N-[(2S)-пирролидин-2-илметил]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-гидрокси-7-оксо-N-[(2S)-пиперидин-2-илметил]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-[(2S)-азепан-2-илметил]-N-гидрокси-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-[(2R)-азетидин-2-илметил]-N-гидрокси-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-гидрокси-7-оксо-N-[(2R)-пирролидин-2-илметил]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-гидрокси-7-оксо-N-[(2R)-пиперидин-2-илметил]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
(2S,5R)-N-[(2R)-азепан-2-илметил]-N-гидрокси-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль.
Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры различных солевых форм соединений по изобретению включают:
Натриевую соль (2S,5R)-N-[(2S)-азетидин-2-илметил]-N-гидрокси-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-гидрокси-7-оксо-N-[(2S)-пирролидин-2-илметил]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-гидрокси-7-оксо-N-[(2S)-пиперидин-2-илметил]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-[(2S)-азепан-2-илметил]-N-гидрокси-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-[(2R)-азетидин-2-илметил]-N-гидрокси-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-гидрокси-7-оксо-N-[(2R)-пирролидин-2-илметил]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-гидрокси-7-оксо-N-[(2R)-пиперидин-2-илметил]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-[(2R)-азепан-2-илметил]-N-гидрокси-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-7-оксо-N-[(2S)-пирролидин-2-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-7-оксо-N-[(2R)-пирролидин-2-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-7-оксо-N-[(3S)-пирролидин-3-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-7-оксо-N-[(3R)-пирролидин-3-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-гидроксил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-цианопирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(5R)-5-цианопирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(SR)-5-цианопирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-трифторацетиламино-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2S)-1-карбамимидоил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-7-оксо-N-{1-[(2S)-пирролидин-2-ил]этилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-7-оксо-N-{[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]метилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-[(2S)-азетидин-2-илметилокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-[(2R)-азетидин-2-илметилокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-7-оксо-N-(пиперидин-4-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-7-оксо-N-((3R,S)пиперидин-3-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-7-оксо-N-((2R,S)пиперидин-2-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-7-оксо-N-((2S)пиперидин-2-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-7-оксо-N-((2S)пиперидин-2-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-7-оксо-N-{1-[(2S)пиперидин-2-ил]этилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-(азепан-2-илметилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S)-N-(2,3-дигидро-1H-индол-2-илметилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(2R,S)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(3S)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-3-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(4S)-1-метил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиразол-4-ил]метокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(4S)-1H-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиразол-4-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S)-N-[(4,5-дигидрокси-1,4-дигидропиридин-2-ил)метилокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-7-оксо-N-{[(4S)-2-(2-гидроксифенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]метилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-7-оксо-N-{[(4S)-2-((2S)пирролидин-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]метилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-7-оксо-N-[(3R,S)пирролидин-3-илокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-7-оксо-N-[(3S)-пирролидин-3-илокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-7-оксо-N-[(3R)-пирролидин-3-илокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-цианопирролидин-3-ил]окси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(3S,5S)-5-цианопирролидин-3-ил]окси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-карбамоилпирролидин-3-ил]окси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-(азетидин-3-илокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-метилокси-7-оксо-N-(пиперидин-2-илметил)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-метилокси-7-оксо-N-(пиперидин-3-илметил)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-метилокси-7-оксо-N-(пирролидин-2-илметил)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-(2-аминоэтилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамидную соль трифторуксусной кислоты;
(2S,5R)-N-(2-карбамимидамидоэтилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамидную соль трифторуксусной кислоты;
(2S,5R)-N-(3-аминопропилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамидную соль трифторуксусной кислоты;
(2S,5R)-N-{[(2S)-2,5-диаминопентил]окси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамидную соль трифторуксусной кислоты;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-аминопирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамидную соль трифторуксусной кислоты;
(2S,5R)-7-оксо-N-[(2S)-пиперазин-2-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамидную соль трифторуксусной кислоты;
(2S,5R)-N-метилокси-7-оксо-N-(пиперазин-2-илметил)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамидную соль трифторуксусной кислоты;
Натриевую соль (2S,5R)-N-метокси-N-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-метокси-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-гидрокси-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метилокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевую соль (2S,5R)-N-гидрокси-N-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
или его стереоизомер.
В общем случае соединения по изобретению могут быть получены в соответствии со следующими процедурами. Специалисту в данной области техники будет понятно, что для обеспечения желаемых и родственных соединений, описанные способы могут быть дополнительно изменены или оптимизированы. В следующих процедурах все переменные имеют значения, указанные выше.
Как показано на схеме 1, транс-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]октан-2-карбоновую кислоту (1a), которая описана в международной публикации РСТ № WO 2009/091856, подвергают взаимодействию с соответствующими замещенными гидроксиламинами в присутствии подходящего связующего агента, такого как гидрохлорид EDC или дициклогексилкарбодиимид (DCC), в подходящем растворителе, таком как N,N-формамиддиметил; N,N-диметилацетамид; 1,4 диоксан; хлороформ; дихлорметан; или дихлорэтан, при температуре в интервале от -15°С до 60°С в течение приблизительно от 1 до 24 часов с получением промежуточного соединения (1b).
Схема 1
Промежуточное соединение (1b) подвергают гидролизу в присутствии подходящего катализатора (например, 5% или 10% палладий-на-угле или 20% гидроксид палладия на угле) в присутствии источника водорода (такого как газообразный водород, формиат аммония, циклогексен) в подходящем растворителе (таком как метанол, этанол, смесь метанол-дихлорметан или смесь N,N-диметилформамид-дихлорметан) при температуре в интервале от 25°С до 60°С в течение приблизительно от 1 до 14 часов с получением промежуточного соединения (1с).
Промежуточное соединение (1c) сульфонируют взаимодействием с сульфирующим реагентом (таким как комплекс триоксид серы-пиридин или комплекс триоксид серы-N,N-диметилформамид) в подходящем растворителе (таком как пиридин, Ν,Ν-диметилформамид) при температуре в интервале от примерно 25°С до 90°С в течение приблизительно от 1 до 24 часов с получением пиридиновой соли сульфоновой кислоты, которая при обработке тетрабутил сульфат аммония обеспечивает тетрабутиламмониевая соль сульфоновой кислоты в качестве промежуточного соединения (1d).
Некоторые соединения согласно изобретению выделяют в виде цвиттер-ионов, путем обработки промежуточного соединения (1d) трифторуксусной кислотой, в подходящем растворителе (таком как дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил) при температуре в интервале от -10°С до 40°С в течение приблизительно 1-14 часов, в частности, когда R в промежуточном соединении (1d) содержит трет-бутоксикарбонил защищенную аминогруппу.
Некоторые другие соединения согласно изобретению выделяют в виде натриевой соли, при пропускании раствора промежуточного соединения (1d) через колонку с натриевой формой смолы Amberlite 200C в смеси тетрагидрофуран-вода с последующим упариванием растворителя в вакууме.
Требуемые замещенные гидроксиламины получают способом, показанным на схеме-2, как описано в Synthesis, 682-4 (1976) и в патенте США 5120849 (1992)
В некоторых вариантах осуществления предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых других вариантах осуществления, предусмотрен способ лечения или предупреждения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых других вариантах осуществления предусмотрен способ лечения или предупреждения бактериальной инфекции у субъекта, включающий введению указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых других вариантах осуществления предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления, предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие: (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, и (b), по меньшей мере, один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых других вариантах осуществления предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие: (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, и (b), по меньшей мере, одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых других вариантах осуществления предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие: (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, (b), по меньшей мере, один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемое производное, и (c), по меньшей мере, одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых других вариантах осуществления предложен способ лечения или предупреждения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, и (b), по меньшей мере, один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых других вариантах осуществления предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, где способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, и (b), по меньшей мере, один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых других вариантах осуществления предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, и (b), по меньшей мере, одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых других вариантах осуществления предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, и (b), по меньшей мере, одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых других вариантах осуществления предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, (b), по меньшей мере, один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемое производное, и (c), по меньшей мере, одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых других вариантах осуществления предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (а) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, (b), по меньшей мере, один ингибитор бета-лактамазы, выбранный из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемое производное, и (c), по меньшей мере, одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное.
В некоторых других вариантах осуществления предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и (b), по меньшей мере, одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и (b), по меньшей мере, одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и (b), по меньшей мере, одного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, и (b), по меньшей мере, одного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, (b), по меньшей мере, одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемого производного, и (c), по меньшей мере, одного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления, предложен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, (b), по меньшей мере, одного ингибитора бета-лактамазы, выбранного из сульбактама, тазобактама, клавулановой кислоты, или его фармацевтически приемлемого производного, и (c), по меньшей мере, одного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления, предусмотрены способы повышения антибактериальной эффективности антибактериального средства у субъекта, где указанный способ включает совместное введение указанного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемого производного с фармацевтически эффективным количеством соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления композиции и способы согласно изобретению используют соединения формулы (I) или их стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль в сочетании с, по меньшей мере, одним антибактериальным средством или его фармацевтически приемлемым производным. Может быть использован широкий ряд антибактериальных агентов. Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры антибактериальных средств включают одно или несколько антибактериальных соединений, обычно классифицируемых как аминогликозиды, ансамицины, карбацефемы, цефалоспорины, цефамицины, линкозамиды, липопептиды, макролиды, монобактамы, нитрофураны, пенициллины, полипептиды, хинолоны, сульфонамиды, тетрациклины, оксазолидинон и тому подобное.
Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры антибактериальных средств, относящихся к аминогликозидам, включают: амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицину, тобрамицин, паромомицин, арбекацин, стрептомицин, апрамицин и тому подобное.
Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры антибактериальных средств, относящихся к ансамицинам, включают: гелданамицин, гербимицин и тому подобное.
Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры антибактериальных средств, относящихся к карбацефемам, включают: лоракарбеф и тому подобное.
Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры антибактериальных средств, относящихся к карбапенемам, включают: эртапенем, дорипенем, имипенем, меропенем и тому подобное.
Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры антибактериальных средств, относящихся к цефалоспоринам и цефамицинам, включают: цефазолин, цефацетрил, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалоний, цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефатризин, цефазедон, цефазафлур, цефрадин, цефроксадин, цефтезол, цефаклор, цефамандол, цефминокс, цефоницид, цефоранид, цефотиам, цефпрозил, цефбуперазон, цефуроксим, цефузонам, цефамицин, цефокситин, цетотетан, цефметазол, карбацефема, цефиксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефкапен, цефдалоксим, цефдинир, цефдиторен, цефетамет, цефменоксим, цефодизим, цефоперазон, цефотаксим, цефпимизол, Цефпирамид, цефподоксим, цефсулодин, цефтерам, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, оксацефем, цефепим, цефозопрам, цефпиром, цефхином, цефтобипрол, цефтиофур, цефхином, цефовецин, CXA-101, цефтаролин, цефтобипрол и т.д.
Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры антибактериальных средств, относящихся к линкозамидам, включают: клиндамицин, линкомицин и тому подобное.
Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры антибактериальных средств, относящихся к макролидам, включают: азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, тролендомицин, телитромицин, спектиномицин, солитромицин и тому подобное.
Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры антибактериальных средств, относящихся к монобактамам, включают: азтреонам и тому подобное.
Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры антибактериальных средств, относящихся к нитрофуранам, включают: фуразолидон, нитрофурантион и тому подобное.
Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры антибактериальных средств, относящихся к пеницилинам, включают: амоксициллин, ампициллин, азлоциллин, карбенициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, мезлоциллин, метициллин, нафциллин, оксациллин, пенициллин G, пенициллин V, пиперациллин, темоциллин, тикарциллин и тому подобное.
Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры антибактериальных средств, относящихся к полипептидам, включают: бацитрацин, колистин, полимиксин B и тому подобное.
Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры антибактериальных средств, относящихся к хинолонам, включают: ципрофлоксацин, эноксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, налидиксовая кислота, левонадифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, грепафлоксацин, спарфлоксацин, темафлоксацин и тому подобное.
Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры антибактериальных средств, относящихся к сульфонамидам, включают: мафенид, сульфонамидохризоидин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфасалазин, сульфисоксазол, триметоприн и тому подобное.
Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры антибактериальных средств, относящихся к тетрациклинам, включают: демеклоциклин, доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин, тигециклин и тому подобное.
Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры антибактериальных средств, относящихся к оксазолидинонам, включают: тедизолид, линезолид, ранбезолид, торезолид, радезолид и т.п.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут включать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей и т.п. Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры таких носителей или инертные наполнители включают: маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, кроскармелозу натрия, глюкозу, желатин, сахарозу, карбонат магния, смачивающие агенты, эмульгаторы, солюбилизаторы, буферные агенты, регулирующие pH, смазывающие вещества, стабилизаторы, связывающие агенты и т.п.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут существовать в различных формах. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция находится в форме порошка или раствора. В некоторых других вариантах осуществления, фармацевтические композиции согласно изобретению находятся в виде порошка, который можно восстанавливать добавлением совместимого восстанавливающего разбавителя до парентерального введения. Неограничивающий объем настоящего изобретения пример такого смешивающегося разбавителя включает воду.
В некоторых других вариантах осуществления, фармацевтические композиции по настоящему изобретению находятся в виде замороженной композиции, которые могут быть разбавлены смешивающимся разбавителем перед парентеральным введением.
В некоторых других вариантах осуществления, фармацевтические композиции по настоящему изобретению находятся в виде готовых к использованию форм для парентерального введения.
В способах согласно изобретению, фармацевтическая композиция и/или другие фармацевтически активные ингредиенты, описанные в настоящем документе, могут быть введены любым подходящим способом, который предназначен для доставки композиции или ее компонентов или активных ингредиентов в желаемый участок. Способ введения может изменяться в зависимости от различных факторов, таких как, например, компонентов в фармацевтической композиции и природы активных ингредиентов, локализации потенциальной или фактической инфекции, микроорганизма (например, бактерии) вовлеченного в патологический процесс, тяжести инфекции, возраста и физического состояния пациента. Некоторые неограничивающие объем настоящего изобретения примеры введения композиции субъекту в соответствии с настоящим изобретением включают пероральный, внутривенный, местный, интрареспираторный, внутрибрюшинный, внутримышечный, парентеральный, сублингвальный, трансдермальный, интраназальный, внутриглазной, аэрозольный, внутритрахиальный, интраректальный, вагинальный способ, генную пушку, кожный пластырь, глазные капели, ушные капли или жидкость для полоскания полости рта.
Композиции согласно изобретению могут быть получены в виде различных дозированных форм, в которых активные ингредиенты и/или инертные наполнители могут присутствовать либо вместе (например, в виде смеси), или в виде отдельных компонентов. Когда различные ингредиенты в композиции объединены в виде смеси, такая композиция может быть доставлена посредством введения такой смеси. Если композиция или дозированная форма, в которой ингредиенты не объединены в виде смеси, но получают в виде отдельных компонентов, то, например, композицию/лекарственную форму можно вводить несколькими способами. В одном из возможных способов, ингредиенты могут быть смешаны в нужных пропорциях, и затем смесь введена при необходимости. Альтернативно, компоненты или ингредиенты (активные или инертные) могут быть введены отдельно (одновременно или один за другим) в соответствующей пропорции, чтобы достичь такого же или эквивалентного терапевтического уровня или эффекта, который был бы достигнут при введении эквивалентной смеси.
Аналогично, в способах согласно изобретению, активные ингредиенты, описанные в настоящем документе, могут быть введены субъекту различными способами в зависимости от требований. В некоторых вариантах осуществления, активные ингредиенты смешивают в соответствующих количествах, и затем смесь вводят субъекту. В некоторых других вариантах осуществления, активные ингредиенты вводят раздельно. Поскольку изобретение предполагает, что активные ингредиенты агенты можно вводить по отдельности, изобретение также относится к объединению отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Набор может содержать одну или несколько отдельных фармацевтических композиций, каждая из которых содержит один или несколько активных ингредиентов. Каждая из таких отдельных композиций могут присутствовать в отдельном контейнере, таком как сосуд, ампула, пузырек, шприц, коробки, пакеты и тому подобное. Обычно, набор включает инструкции по введению отдельных компонентов. Форма набора особенно эффективна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в различных лекарственных формах (например, пероральных и парентеральных) или вводят с различными интервалами введения лекарственных средств. Когда активные ингредиенты вводят раздельно, они могут быть введены одновременно или последовательно.
Фармацевтическая композиция или активные ингредиенты в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены в виде различных лекарственных форм. Типичные неограничивающие объем настоящего изобретения примеры лекарственных форм включают: твердые, полутвердые, жидкие и аэрозольные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки, растворы, суспензии, суппозитории, аэрозоли, гранулы, эмульсии, сиропы, эликсиры и тому подобное.
В общем случае, фармацевтические композиции и способ, описанный в настоящем документе, могут быть использованы для предупреждения или лечения бактериальных инфекций. Предпочтительно, композиции и способы, описанные в настоящем документе, также эффективны в предупреждении или лечении инфекций, вызванных бактериями, которые считаются менее восприимчивыми или не восприимчивыми к одному или нескольким известным антибактериальным средствам или их известным композициям. Некоторые неограничивающие объем настоящего изобретения примеры таких бактерий, обладающих развитой устойчивостью к различным антибактериальным средствам, включают: акинетобактерии, кишечную палочку, синегнойную палочку, золотистый стафилококк, энтеробактерии, клебсиеллу, цитробактерии и тому подобное. Другие неограничивающие объем настоящего изобретения примеры инфекций, которые могут быть предотвращены или вылечены с использованием композиций и/или способов по изобретению, включают: кожные инфекции и инфекции мягких тканей, фебрильную нейтропению, инфекции мочевыводящих путей, интраабдоминальные инфекции, инфекции дыхательных путей, пневмонию (внутрибольничную), бактериальный менингит, хирургические инфекции и т.д.
Неожиданно оказалось, что соединения, композиции и способы по данному изобретению также эффективны в предупреждении или лечении бактериальных инфекций, вызванных бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов. Способность композиций и способов в соответствии с настоящим изобретением лечить такие резистентные бактерий с помощью типичных бета-лактамных антибиотиков представляет собой значительное улучшение в данной области техники.
В общем случае, соединения формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль в соответствии с изобретением могут быть также использованы для повышения антибактериальной эффективности антибактериального средства у субъекта. Антибактериальная эффективность одного или нескольких антибактериальных средств может быть повышена, например, путем совместного введения указанного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически эффективным количеством соединения формулы (I) или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с изобретением.
Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что в изобретении могут быть осуществлены различные замены и модификации, описанные в настоящем документе, без отклонения от объема и сущности настоящего изобретения. Например, специалистам в данной области техники будет понятно, что изобретение может быть осуществлено с использованием ряда различных соединений, в описанных общих описаниях.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют варианты осуществления изобретения, которые в настоящее время являются наиболее известными. Тем не менее, следует понимать, что следующее является только примерами и иллюстрируют применение принципов настоящего изобретения. Многочисленные модификации и альтернативные композиции, способы и системы могут быть разработаны специалистами в данной области техники без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Подразумевается, что прилагаемая формула изобретения охватывает такие модификации и классификации. Таким образом, в то время как настоящее изобретение было описано выше подробно, следующие примеры описаны более подробно в связи с тем, что в настоящее время они рассматриваются в качестве наиболее практичных и предпочтительных вариантов осуществления изобретения.
Пример-1
(2S,5R)-7-оксо-N-[(2S)-пирролидин-2-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло-[3.2.1]октан-2-карбоксамид
Получение боковой цепи: трет-бутил(2S)-2-[(аминоокси)метил]пирролидин-1-карбоксилат:
Стадия-1
Раствор DEAD (диметилазодикарбоксилат) (17,14 мл, 1,092 моль) в ТГФ (366 мл) охлаждали до -10°C и добавляли медленно раствор TPP (тиаминдифосфат) (22,49 мг, 1,092 ммоль) в THF (ТГФ) (36 мл). После перемешивания в течение 45 минут при температуре ниже -10°C добавляли раствор трет-бутил(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (12,2 мг, 0,606 моль) в ТГФ (36 мл) и после перемешивания в течение 5 минут добавляли раствор N-гидроксифталимида (9,88 мг, 0,606 моль) в ТГФ (122 мл). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и продолжали перемешивание дополнительно. Через 16 часов, растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли этилацетатом (250 мл) и слой этилацетата промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1×122 мл), водой (1×122 мл) и насыщенным солевым раствором (1×61 мл). Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем. Элюирование 12% ацетоном в гексане и концентрирование объединенных фракций давали продукт в виде масла светло-желтого цвета, 20,6 мг, с выходом 98%.
Данные анализа:
Масса: 347,3 (M+H) для MW-346,39 и M.F-Cl8H22N2O5
Стадия-II:
К раствору фталимида (4 мг, 0,115 моль) в этаноле (60 мл) и добавляли гидрат гидразина (0,84 мл, 0,173 моль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа нерастворимые вещества отделяли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли с помощью DMC (40 мл). Слой DCM промывали водой (2×40 мл) и насыщенным солевым раствором (1×40 мл). Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 2,4 мг остатка. Этот остаток использовали в следующей реакции связывания.
Реакция связывания
Стадия-1: получение трет-бутилового эфира (2S,5R)-2-[(6-бензилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)метилоксикарбамоил]-(2S)-пирролидин-1-карбоновой кислоты:
К прозрачному раствору (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты (3,06 мг, 0,111 моль) в N,N-диметилформамиде (24 мл), добавляли HOBt (1,49 мг, 0,111 моль), затем гидрохлорид EDC (3,18 мг, 0,166 моль) и NMM (3,39, 0,333 моль) при около 25°C - 35°C при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и раствор трет-бутилового эфира 2-аминооксиметил-(S)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (2,4 мг, 0,100 моль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре в пределах 25°C - 35°C в течение 16 часов, и полученную смесь выливали в воду (120 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Слой этилацетата промывали водой (1×100 мл) и насыщенным солевым раствором (1×50 мл). Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем. Элюирование 10% ацетоном в гексане и концентрирование объединенных фракций давало продукт в виде твердого вещества белого цвета 2,1 мг, с выходом 64%.
Данные анализа:
Масса: 475,4 (M+H) для MW-474,56 и M.F-C24H34N4O6
1H ЯМР: растворитель (CDCl3): 10,16 (с, 1H), 7,43-7,35 (м, 5H), 5,06-4,88 (дд, 2H), 4,12 (с, 1H), 3,94-3,93 (д, 2H), 3,83 (неразрешаемый с, 1H), 3,75-3,73 (м, 1H), 3,37-3,28 (дт, 2H), 3,02-2,86 (дд, 2H), 2,29-2,25 (м, 1H), 1,99-1,82 (м, 5H), 1,75-1,61 (м, 2H), 1,45 (с, 9H).
Стадия-2: Получение тетрабутиламмониевой соли трет-бутилового эфира (2S,5R)-2-[(6-сульфоокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]октан-2-карбонил)метилоксикарбамоил]-(2S)-пирролидин-1-карбоновой кислоты:
Раствор соединения бензила (2,1 г, ммоль) в 1:1 смеси DMF:DCM (5 мл) гидрогенизировали над 10% Pd/C (125 мг) при давлении 1 атм. водородом из баллона. После перемешивания в течение 4 часов реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в свежеперегнанном ДМФА (2,5 мл) и охлаждали до 10°C. Добавляли комплекс SO3ДМФА (193 мг, 12,6 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1,5 часов, к реакционной смеси добавляли TBAA (379 мг, 12,6 ммоль) в воде (1,25 мл) и затем продолжали перемешивание в течение 2 часов. Летучие вещества удаляли отгонкой в высоком вакууме, и остаток совместно упаривали с ксиленом (2×25 мл) для удаления остатков ДМФА. Полученный остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали DCM (3×20 мл). Объединенный слой DCM промывали водой (2×20 мл). Слой DCM сушили и растворитель упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растирали с диэтиловым эфиром (3×25 мл) с получением продукта в виде белого твердого вещества, 610 мг, выход 82%.
Данные анализа:
Масса: 463,4 (M-H) для MW-705,96 и M.F-C33H63N5O9S.
1H ЯМР: Растворитель (CDCl3): 10,2 (с, 1H), 4,35 (с, 1H), 4,14 (с, 1H), 3,91-3,92 (д, 2H), 3,74 (м, 1H), 3,36-3,27 (м, 10H), 2,96-2,88 (дд, 2H), 2,31-2,26 (м, 2H), 2,19-1,98 (м, 2H), 1,95-1,70 (м, 4H), 1,68-1,62 (п, 8H), 1,49-1,40 (м, 17H), 1,02-0,98 (т, 12H) .
Стадия-3: Получение (2S,5R)-7-оксо-N-[(2S)-пирролидин-2-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида:
К охлажденному (-10°С) раствору соединения TBA (300 мг, 4,2 ммоль) в DCM (2,5 мл) добавляли ТФА (2,5 мл). После перемешивания в течение 30 мин при -10°C растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением белого твердого вещества. Твердое вещество промывали диэтиловым эфиром (3×25 мл), ацетонитрилом (2×25 мл) и DCM (2×25 мл). И оставшееся твердое вещество сушат при пониженном давлении (4 мм рт.ст.) с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета 140 мг, выход 91%.
Данные анализа:
Масса: 363,2 (M-H) для MW-364,37 и M.F-C12H20N4O7S.
1H ЯМР: Растворитель (ДМСО-d6): 11,73 (с, 1H), 8,62-8,83 (д, 2H), 3,88-4,00 (м, 3H), 3,74-3,81 (м, 2H), 3,19 (т, 2H), 2,94-3,04 (дд, 2H), 1,96-2,03 (м, 2H), 1,80-1,92 (м, 3H), 1,54-1,73 (м, 3H).
Примеры 2-39 (таблица 1) были получены с использованием процедуры, описанной в примере 1, и используя соответствующий R1CH2ONH2 вместо трет-бутилового эфира 2-аминооксиметил-(S)-пирролидин-1-карбоновой кислоты. Эти соединения были выделены в виде цвиттер-ионов.
Примеры 40-45 (таблица 2) были получены с использованием процедуры, описанной в примере 1, и используя соответствующий R1CH2ONH2 вместо трет-бутилового эфира 2-аминооксиметил-(S)-пирролидин-1-карбоновой кислоты. Эти соединения выделяли в виде солей трифторуксусной кислоты.
Примеры 46-50 (таблица 3), были получены с использованием процедуры, описанной в примере-1, и используя соответствующий R1CH2ONH2 вместо трет-бутилового эфира 2-аминооксиметил-(S)-пирролидин-1-карбоновой кислоты. Эти соединения выделяли в виде натриевых солей.
Процедура: Раствор промежуточного соединения сульфата (1d), пропускали через колонку с натриевой формой смолы Amberlite 200C в смеси тетрагидрофуран-вода с последующим выпариванием растворителя из объединенных фракций при пониженном давлении (4 мм рт.ст.).
Таблица 1 | |||||
Пример № | R1 | R2 | R3 | 1Н-ЯМР (ДМСО-d6)D2O, δ значения | Масса (ES-1) в виде свободной кислоты (MF) |
1. | SO2OH | H | (ДМСО-d6): δ 11,73 (с, 1H), 8,62-8,83 (д, 2H), 3,88-4,00 (м, 3H), 3,74-3,81 (м, 2H), 3,19 (т, 2H), 2,94-3,04 (дд, 2H), 1,96-2,03 (м, 2H), 1,80-1,92 (м, 3H), 1,54-1,73 (м, 3H). | 363,1 (C12H20N4O7S) | |
2. | SO2OH | H | (ДМСО-d6): δ 11,72 (ушир.с, 1H), 8,88 (ушир.с, 1H), 8,60 (ушир.с, 1H), 3,88-4,04 (м, 3H), 3,72-3,84 (м, 2H), 2,96-3,28 (м, 4H), 1,52-2,10 (с, 8H). | 363,1 (М-1) C12H20N4O7S | |
3. | SO2OH | H | (ДМСО-d6): δ 11,50 (ушир.с, 1H), 8,60 (ушир.с, 2H), 3,98-4,02 (м, 1H), 3,68-3,82 (м, 3H), 3,30-3,40 (м, 1H), 2,96-3,26 (м, 5H), 2,54-2,60 (м, 1H), 1,94-2,08 (м, 2H), 1,84-1,88 (м, 1H), 1,64-1,78 (с, 3H). | 363,1 (М-1) C12H20N4O7S | |
4. | SO2OH | H | (ДМСО-d6): δ 11,50 (ушир.с, 1H), 8,60 (ушир.с, 2H), 3,98-4,02 (м, 1H), 3,69-3,84 (м, 3H), 2,96-3,36 (м, 6H), 2,54-2,60 (м, 1H), 1,94-2,08 (м, 2H), 1,82-1,90 (м, 1H), 1,60-1,72 (с, 3H). | 363,1 (М-1) (C12H20N4O7S) | |
5. | SO2OH | H | - | 379,1 (C12H20N4O8S) | |
6. | SO2OH | H | - | 388,1 (C13H19N5O7S) |
7. | SO2OH | H | - | 388,1 (C13H19N5O7S) |
|
8. | SO2OH | H | - | 388,1 (C13H19N5O7S) |
|
9. | SO2OH | H | (ДМСО-d6): δ 11,6 (с, 1H), 9,75 (д, 1H), 8,91-9,21 (ушир.с, 2H), 4,40-4,46 (кв, 1H), 4,02 (с, 2H), 3,86 (ушир.с, 1H), 3,52-3,79 (д, 1H), 3,47-3,49 (т, 1H), 3,12-3,19 (м, 2H), 3,02-3,052 (д, 1H), 2,94-2,96 (д, 1H), 2,38-2,45 (м, 1H) 2,003-2,054 (м, 1H), 1,87-1,89 (м, 1H), 1,58-1,74 (м, 2H), 1,54-1,58 (м, 2H). | [ES-] 473,9 [ES+] 476,0 (C14H20N5O8SF3) |
|
10. | SO2OH | H | (ДМСО-d6): δ 10,9 (с, 1H), 7,65 (д, 3H), 4,23 (с, 1H), 4,403 (м, 2H), 3,87-3,92 (м, 2H), 3,70-3,74 (дд, 1H), 3,47-3,50 (м, 1H), 2,91-3,02 (дд, 2H), 1,83-1,89 (м, 6H), 1,65-1,67 (м, 2H). | 405,15 (C13H22N6O7S) | |
11. | SO2OH | H | (ДМСО-d6): δ 12,04 (ушир.с, 1H), 8,42-9,20 (ушир.с, 2H), 4,09 (ушир.с, 1H), 4,01 (с, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,21 (м, 2H), 2,92-3,03 (м, 2H), 1,69-2,058 (м, 8H), 1,23-1,24 (д, 3H). | [ES-] 377,0, [ES+] 379,0 (C13H22N4O7S) | |
12. | SO2OH | H | - | 377,1 (C12H18N4O8S) | |
13. | SO2OH | H | - | 350,1 (M+1) (C11H18N4O7S) |
|
14. | SO2OH | H | - | 350,1 (M+1) (C11H18N4O7S) |
15. | SO2OH | H | (ДМСО-d6): δ 11,37 (с, 1H), 8,39 (ушир.с, 1H), 8,1 (ушир.с, 1H), 3,98 (с, 1H), 3,67-3,68 (д, 2H), 3,64-3,69 (д, 2H), 3,24-3,27 (д, 1H), 3,07-3,12 (м, 1H), 2,99 (с, 2H), 2,8-2,89 (м, 2H), 1,85-1,96 (м, 4H), 1,65-1,67 (м, 2H), 1,55 (м, 1H), 1,28-1,36 (м, 2H). | [ES-] 377,2 [ES+] 379,1 (C13H23N4O7S) |
|
16. | SO2OH | H | (ДМСО-d6): δ 11,43 (с, 1H), 8,48-8,50 (д, 1H), 8,24-8,27 (д, 1H), 3,99 (с, 1H), 3,61-3,73 (м, 3H), 3,34-3,37 (м, 2H), 3,16-3,21 (м, 2H), 2,99 (с, 2H), 2,68-2,77 (м, 3H), 1,85-2,00 (м, 4H), 1,65-1,79 (м, 4H), 1,53-1,58 (м, 2H), 1,20-1,30 (м, 2H). | 378,40 (C13H22N4O7S) |
|
17. | SO2OH | H | (ДМСО-d6): δ 11,85 (ушир.с, 1H), 11,77 (ушир.с, 1H), 8,47 (ушир.с, 1H), 4,00-4,04 (м, 1H), 3,80-3,95 (м, 3H), 2,76-3,18 (м, 4H), 1,98-2,06 (м, 1H), 1,84-1,94 (м, 1H), 1,62-1,80 (м, 5H), 1,28-1,60 (м, 4H). | 377,2 (M-1) (C13H22N4O7S) |
|
18. | SO2OH | H | (ДМСО-d6): δ 11,78 (с, 1H), 8,36-8,60 (м, 2H), 3,76-4,06 (м, 4H), 2,70-3,06 (м, 4H), 1,98-2,04 (м, 1H), 1,84-1,92 (м, 1H), 1,62-1,80 (м, 5H), 1,28-1,60 (м, 4H). | 377,0 (M-1) (C13H22N4O7S) |
19. | SO2OH | H | (ДМСО-d6): δ 11,90 (с, 1H), 8,40-8,60 (м, 2H), 3,76-4,06 (м, 4H), 2,70-3,06 (м, 4H), 1,98-2,04 (м, 2H), 1,84-1,92 (м, 1H), 1,62-1,80 (м, 5H), 1,28-1,60 (м, 4H). | 379,0 (M+1) (C13H22N4O7S) |
|
20. | SO2OH | H | (ДМСО-d6): δ 11,78 (с, 1H), 8,16-8,60 (м, 2H), 3,98-4,03 (м, 3H), 3,78-3,80 (д, 1H), 3,23-3,28 (м, 4H), 2,85-3,06 (м, 4H), 1,94-2,05 (м, 2H), 1,57-1,87 (м, 8H), 1,30-1,49 (м, 3H), 1,15-1,24 (м, 4H). | 391,0 (M-1) (C14H24N4O7S) |
|
21. | SO2OH | H | - | 391,2 (M-1) (C14H24N4O7S) |
|
22. | SO2OH | H | (ДМСО-d6, D2O обмен): δ 11,5 (м, 1H), 7,128-7,012 (м, 2H), 6,76 (м, 2H), 4,12 (м, 1H) 3,98 (с, 1H), 3,90-3,73 (м, 3H), 3,14-3,08 (дд, 2H), 2,99 (д, 2H), 2,78-2,72 (м, 1H) 2,00-1,98 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,71-1,66 (м, 2H). | 411,3 (M-1) 413,3 (M+1) (C16H20N4O7S) |
|
23. | SO2OH | H | (ДМСО-d6, D2O обмен): δ 6,96-6,99 (м, 2H), 6,68-6,73 (м, 2H), 3,98 (д, 1H), 3,90 (дд, 1H), 3,72-3,77 (м, 2H), 3,45-3,55 (м, 1H), 3,05 (д, 1H), 2,91 (дд, 1H), 2,66-2,71 (м, 2H), 1,97-2,04 (м, 1H), 1,85-1,88 (м, 2H), 1,65-1,71 (м, 2H), 1,53-1,58 (м, 1H). | 425,2 (M-1) 427,2 (M+1) (C17H22N4O7S) |
|
24. | SO2OH | H | (ДМСО-d6): δ 11,91 (с, 1H), 9,18 (ушир.с, 1H), 7,19-7,27 (м, 4H), 4,33 (дд, 2H), 3,83-4,11 (м, 4H), 2,99-3,08 (м, 2H), 2,94 (д, 1H), 2,83 (дд, 1H), 2,02-2,05 (м, 1H), 1,86-1,90 (м, 1H), 1,65-1,76 (м, 2H). | 425,0 (M-1) (C17H22N4O7S) |
25. | SO2OH | H | (ДМСО-d6): δ 11,86 (ушир.с, 1H), 9,90 (ушир.с, 1H), 7,29 (с, 1H), 4,89 (дд, 1H), 4,46 (дд, 2H), 4,12 (дд, 1H), 4,01-4,05 (м, 2H), 3,83 (д, 1H), 3,75 (с, 3H), 2,98 (дд, 2H), 1,96-2,06 (м, 1H), 1,86-1,99 (м, 1H), 1,63-1,77 (м, 2H). | 415,1 (M-1) 417,1 (M+1) (C14H20N6O7S) |
|
26. | SO2OH | H | - | 401,1 (M-1) 403,1 (M+1) (C13H18N6O7S) |
|
27. | SO2OH | H | - | 404,2 (M-1) (C13H17N4O9S) |
|
28. | SO2OH | H | (ДМСО-d6, D2O обмен) δ 7,50-7,52 (м, 1H), 7,33-7,37 (м, 1H), 6,91-6,94 (м, 2H), 4,25-4,31 (м, 3H), 4,15-4,17 (м, 1H) 3,97-4,05 (м, 2H), 3,05-2,95 (дд, 3H), 2,05-.97 (м, 2H), 1,82-1,85 (м, 3H), 1,66-1,62 (м, 2H). | 457,2 (M+1) (C17H20N4O9S) |
|
29. | SO2OH | H | (ДМСО-d6, D2O обмен) δ 7,41 (д, 1H), 4,20-4,14 (м, 3H), 4,02-3,99(м, 2H), 3,86-3,82 (дд, 1H) 3,75-3,74 (м, 1H), 3,68-3,64 (дд, 1H), 3,21-3,02 (м, 4H) 2,93-2,90 (д, 1H) 2,24-2,19 (м, 2H), 2,00-1,68 (м, 7H). | 432,1 (M-1) 434,2 (M+1) (C15H23N5O8S) |
|
30. | SO2OH | H | (D2O): δ 4,733 (м, 1H), 4,107 (д, 1H), 4,001 (д, 1H), 3,516-3,481 (д, 1H), 3,371 (4H, м), 3,240-3,210 (д, 1H), 2,258-2,220 (1H, м), 2,130-1,936 (3H, м), 1,897-1,712 (2H, м). | 350,9 (M+1) (C11H18N4O7S) |
31. | SO2OH | H | - | 350,9 (M+1) (C11H18N4O7S) |
|
32. | SO2OH | H | - | 350,9 (M+1) (C11H18N4O7S) |
|
33. | SO2OH | H | (ДМСО-d6): δ 11,62 (с, 1H), 9,77 (ушир.с, 1H), 4,802-4,83 (кв, 1H), 4,68 (с, 1H), 4,001 (с, 1H), 3,78-3,79 (д, 1H), 3,56-3,59 (д, 1H), 3,12-3,16 (м, 1H), 3,07 (с, 2H), 2,55-2,61 (м, 1H), 2,43-2,44 (д, 1H), 2,40-2,41 (д, 1H), 1,97-1,99 (м, 1H), 1,86-1,975 (м, 1H), 1,66-1,71 (м, 2H). | [ES-] 373,9 [ES+] 376,0 (C12H17N5O7S) |
|
34. | SO2OH | H | - | [ES-] 373,9 [ES+] 376,0 (C12H17N5O7S) |
|
35. | SO2OH | H | (ДМСО-d6): δ 11,38 (с, 1H), 9,44 (ушир.с, 1H), 8,49 (ушир.с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 4,63 (с, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,99 (с, 1H), 3,77-3,78 (д, 1H), 3,54-3,57 (д, 1H), 3,02-3,14 (м, 1H), 2,99-3,02 (д, 1H), 2,92-2,95 (д, 1H), 2,55-2,60 (м, 1H), 2,10-2,11 (д, 1H), 2,05-2,067 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,61-1,72 (м, 1H), 1,55-1,61 (м, 1H). | [ES-] 391,8 [ES+] 394,1 (C12H19N5O8S) |
36. | SO2OH | H | (ДМСО-d6): δ 11,8 (ушир.с, 1H), 8,85 (ушир.с, 1H), 8,52 (ушир.с, 1H), 4,73 (м, 1H), 4,17 (м, 2H), 4,00 (м, 3H), 3,79 (д, 1H), 2,91-3,02 (м, 2H), 2,00 (м, 1H), 1,86 (м, 1H), 1,64-1,71 (м, 2H). | [ES+] 336,9 (C10H16N4O7S) |
|
37. | SO2OH | СН3 | (ДМСО-d6): δ 8,2-8,24 (д, 2H), 4,02 (с, 1H), 3,730 (м, 1H), 3,561 (с, 3H), 3,18-3,37 (м, 3H), 2,72-2,78 (м, 3H), 2,48-2,56 (м, 2H), 1,95-1,96 (м, 2H), 1,726-1,787 (м, 3H), 1,55-1,59 (м, 2H), 1,07-1,17 (м, 2H). | 392,42 (C14H24N4O7S) |
|
38. | SO2OH | СН3 | (ДМСО-d6): δ 8,4 (ушир.с, 1H), 8,08 (ушир.с, 1H), 4,31 (ушир.с, 1H), 4,01 (с, 1H), 3,6,2-3,72 (м, 4H), 3,44-3,48 (м, 1H), 3,23 (ушир.с, 3H), 2,97 (д, 1H), 2,84 (ушир.с, 2H), 1,76-1,89 (м, 6H), 1,22-1,33 (м, 2H). | [ES-] 391,3 [ES+] 393,3 (C14H24N4O7S) |
|
39. | SO2OH | СН3 | (ДМСО-d6): δ 8,95 (ушир.с, 1H), 8,38 (ушир.с, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,03 (м, 2H), 3,65-3,90 (м, 5H), 3,00-3,24 (м, 4H), 2,03-2,09 (м, 1H), 1,73-1,91 (м, 5H), 1,26-1,31 (м, 2H). | [ES-] 377,3 [ES+] 379,2 (C13H22N4O7S) |
Таблица 2 | |||||
40. | SO2OH | Н | (ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1H), 7,78 (ушир.с, 3H), 4,01 (с, 1H), 3,95 (т, 2H), 3,82 (д, 1H), 2,95-3,02 (м, 3H), 2,92 (д, 1H), 1,89-2,04 (м, 1H), 1,85-1,88 (м, 1H), 1,61-1,75 (м, 2H). | 323,1 (C9H16N4O7S) |
41. | SO2OH | Н | (ДМСО-d6): δ 8,18 (т, 1H), 7,59 (ушир.с, 5H), 3,98 (с, 1H), 3,81 (т, 2H), 3,74 (д, 1H), 3,38 (т, 2H), 2,99-3,02 (д, 1H), 2,82-2,85 (д, 1H), 2,05-2,08 (дд, 1H), 1,84-1,86 (м, 1H), 1,56-1,69 (м, 2H). | 365,1 (C10H18N6O7S) | |
42. | SO2OH | Н | (ДМСО-d6): δ 11,63 (с, 1H), 7,72 (ушир.с, 3H), 4,00 (с, 1H), 3,88 (т, 2H), 3,75 (д, 1H), 2,95-3,00 (м, 4H), 1,99 (д, 1H), 1,78-1,92 (м, 3H), 1,62-1,73 (м, 2H). | 337 (C10H18N4O7S) | |
43. | SO2OH | Н | (ДМСО-d6): δ 11,79 (ушир. 1H), 7,94-7,663 (ушир, 5H), 4,02 (с, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,81 (м, 1H), 3,05-2,95 (дд, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,06-1,88 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,50 (м, 4H), 1,35 (м, 2H). | (M-H), 394 (-SO3H) (C13H26N5O7S⋅C2O2F3) | |
44. | SO2OH | Н | (ДМСО-d6): δ 9,00 (ушир.с, 2H), 8,05 (ушир.с, 3H), 3,98-4,07 (м, 3H), 3,80-3,84 (т, 2H), 3,45-3,50 (дд, 1H), 3,15-3,20 (м, 1H), 3,03-3,06 (д, 1H), 2,93-2,96 (д, 1H), 2,41-2,47 (м, 1H), 2,01-2,05 (м, 1H), 1,88-1,90 (м, 1H), 1,52-1,75(м, 6H). | 378,2 (C12H21N5O7S) | |
45. | SO2OH | Н | (ДМСО-d6): δ 11,9 (с, 1H), 9,00 (ушир.с, 2H), 3,94-4,02 (с, 1H), 3,79-3,80 (м, 1H), 3,44-3,59 (м, 4H), 3,03-3,16 (м, 4H), 2,99 (с, 2H), 1,99-2,03 (м, 1H), 1,88-1,91 (м, 1H), 1,65-1,75 (м, 2H), 1,53-1,55 (м, 1H), 1,26-1,32 (м, 1H). | [ES-] 378,2, [ES+] 380,1 для свободной кислоты C12H21N5O7S⋅C2HO2F3 |
46. | SO2OH | CH3 | (ДМСО-d6): δ 8,2-9,6 (ушир.с, 3H), 4,38 (м, 1H), 4,01 (м, 2H), 3,69 (м, 4H), 3,33-3,58 (м, 4H), 2,92-3,31 (м, 5H), 2,70-2,91 (м, 1H), 1,50-1,95 (м, 4H). | C13H24N5O7S⋅C2O2F3 [ES-] 392,2, [ES+] 394,3 |
Таблица 3 | |||||
47. | SO2ONa | CH3 | CH3 | (ДМСО-d6): δ 4,38 (м, 1H), 4,15-4,20 (м, 2H), 3,58-3,78 (м, 4H), 3,15-3,42 (м, 4H), 1,83-2,04δ (м, 4H). | [ES-] 308,1, [ES+] 310,1 для свободной кислоты (C9H14N3O7S⋅Na) |
48. | SO2ONa | H | CH3 | (ДМСО-d6): δ 11,39 (с, 1H), 3,97 (с, 1H), 3,66 (д, 1H), 3,57 (с, 3H), 2,99 (дд, 2H), 1,95-1,97 (м, 1H), 1,79-1,88 (м, 1H), 1,62-1,72 (м, 2H). | 294 для свободной кислоты C8H12N3O7S⋅Na |
49. | SO2ONa | H | H | (D2O): δ 4,10-4,22 (м, 2H), 3,52-3,64 (м, 1H), 3,22-3,26 (м, 1H), 1,70-2,10 (с, 4H). | 280,01 (M-1) C7H11N3O7S |
50. | SO2ONa | H | (ДМСО-d6, D2O обмен): δ 7,32 (д, 1H), 6,29 (д, 1H), 4,83 (с, 2H), 3,95-3,91 (м, 4H), 3,76-3,66 (м, 2H), 2,98-2,88 (дд, 2H), 1,95-1,93 (м, 1H), 1,82 (м, 1Н), 1,67-1,62 (м, 2H). | 374,2 (M-1) 376,3 (M+1) (C12H16N5O7S⋅Na) | |
51. | SO2ONa | CH3 | H | - | 294 для свободной кислоты C8H12N3O7S⋅Na |
Биологическая активность
Была исследована биологическая активность репрезентативных соединений согласно изобретению в отношении различных бактериальных штаммов. В типичном исследовании, бактериальные культуры, выращиваемые в ночное время, соответствующим образом разбавляли и инокулировали на агаровой среде, содержащей двойные разведения тестируемых соединений. Наблюдение за ростом или отсутствием роста выполняли через 16-20 часов инкубации при 35±2°С в атмосферном воздухе. Всю процедуру выполняли в соответствии с рекомендациями Института клинических и лабораторных стандартов (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100-S20, Volume 30, № 1, 2010).
В таблице 4 описана антибактериальная активность репрезентативных соединений в соответствии с изобретением в отношении различных мультирезистентных к лекарственным средствам (MDR) грам-отрицательных штаммов бактерий, экспрессирующих различные ESBL. Активности выражены в MIC (мкг/мл). Для сравнения, активность нескольких известных антибактериальных агентов (например, цефтазидим, азтреонам, имипенем, ципрофлоксацин и тигециклин) также включена. Как можно видеть, что типичные соединения по изобретению проявляют антибактериальную активность в отношении различных штаммов MDR.
Таблица 4 Сравнительная антибактериальная активность репрезентативных соединений по изобретению в отношении нескольких мультирезистентных к лекарственным средствам (MDR) грам-отрицательных штаммов бактерий (выраженная в MIC (мкг/мл)) |
||||||||
Sr. | Соединение | ESBL класса А (ESBL – бета-лактамаза расширенного спектра) | ESBL класса С | Синегнойная палочка | ||||
Кишечная палочка W13353 | Кишечная палочка W13351 | Кишечная палочка W13352 | Кишечная палочка M50 | Кишечная палочка H483 | Ps 21 | Ps 32 | ||
1. | Цефтазидим | 32 | 32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
2. | Азтреонам | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 8 | 8 |
3. | Имипенем | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,5 | 1 | >32 | >32 |
4. | Ципрофлоксацин | >32 | 0,5 | 0,12 | >32 | >32 | 32 | 0,12 |
5. | Тигециклин | 1 | 1 | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 16 | 16 |
6. | Пример 1 | 0,5 | 1 | 1 | 0,5 | >32 | >32 | >32 |
7. | Пример 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | >32 | >32 | >32 |
8. | Пример 3 | 8 | 16 | 16 | 8 | >32 | >32 | >32 |
9. | Пример 4 | 8 | 8 | 8 | 8 | >32 | >32 | >32 |
10. | Пример 17 | 0.5 | 1 | 1 | 0.5 | >32 | >32 | >32 |
11. | Пример 18 | 0.5 | 1 | 1 | 1 | >32 | >32 | >32 |
12. | Пример 19 | 4 | 8 | 16 | 8 | >32 | >32 | >32 |
13. | Пример 30 | 4 | 8 | 8 | 4 | >32 | >32 | >32 |
14. | Пример 33 | 4 | 4 | >32 | 4 | >32 | >32 | >32 |
15. | Пример 35 | 4 | 16 | 8 | 8 | >32 | >32 | >32 |
Claims (123)
1. Соединение формулы (I)
или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль;
где:
R1 представляет собой:
(a) SO3M;
М представляет собой водород или Na;
R2 представляет собой:
(a) водород, или
(b) (CH2)n-R3;
n равно 0 или 1;
R3 представляет собой:
(a) водород,
(b) C1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а) 4-10-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенных одним или более заместителями, независимо выбранными из ОН, CN, NHCOCF3, NH2, C(=NH)NH2, оксо, C1-С6 алкила, С6Н5ОН или пирролидина, (b) NH2 или (с) NHC(=NH)NH2,
(c) 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 атома азота, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из CN или CONH2.
2. Соединение по п.1, выбранное из:
(2S,5R)-7-оксо-N-[(2S)-пирролидин-2-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-7-оксо-N-[(2R)-пирролидин-2-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-7-оксо-N-[(3S)-пирролидин-3-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-7-оксо-N-[(3R)-пирролидин-3-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-гидроксил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-циано-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(5R)-5-цианопирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(SR)-5-цианопирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-трифторацетиламино-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(2S)-1-карбамимидоил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-7-оксо-N-{1-[(2S)-пирролидин-2-ил]этилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-7-оксо-N-{[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]метилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-[(2S)-азетидин-2-илметилокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-[(2R)-азетидин-2-илметилокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-7-оксо-N-(пиперидин-4-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-7-оксо-N-((3R,S)-пиперидин-3-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-7-оксо-N-((2R,S)пиперидин-2-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-7-оксо-N-((2S)пиперидин-2-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-7-оксо-N-((2S)пиперидин-2-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-7-оксо-N-{1-[(2S)-пиперидин-2-ил]этилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-(азепан-2-илметилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S)-N-(2,3-дигидро-1Н-индол-2-илметилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(2R,S)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(3S)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-3-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(4S)-1-метил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-4-ил]метокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(4S)-1Н-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-4-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S)-N-[(4,5-дигидрокси-1,4-дигидропиридин-2-ил)метилокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-7-оксо-N-{[(4S)-2-(2-гидроксифенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]метилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-7-оксо-N-{[(4S)-2-((2S)-пирролидин-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]метилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-7-оксо-N-[(3R,S)-пирролидин-3-илокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-7-оксо-N-[(3S)-пирролидин-3-илокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-7-оксо-N-[(3R)-пирролидин-3-илокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-цианопирролидин-3-ил]окси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(3S,5S)-5-цианопирролидин-3-ил]окси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-карбамоилпирролидин-3-ил]окси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-(азетидин-3-илокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-метилокси-7-оксо-N-(пиперидин-2-илметил)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-метилокси-7-оксо-N-(пиперидин-3-илметил)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-метилокси-7-оксо-N-(пирролидин-2-илметил)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Соединение по п.1, выбранное из:
Натриевой соли (2S,5R)-7-оксо-N-[(2S)-пирролидин-2-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-7-оксо-N-[(2R)-пирролидин-2-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-7-оксо-N-[(3S)-пирролидин-3-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-7-оксо-N-[(3R)-пирролидин-3-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-гидрокси-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-циано-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-{[(5R)-5-цианопирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-{[(SR)-5-цианопирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-трифторацетиламино-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-{[(2S)-1-карбамимидоил-пирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2 -карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-7-оксо-N-{1-[(2S)-пирролидин-2-ил]этилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-7-оксо-N-{[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]метилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-[(2S)-азетидин-2-илметилокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-[(2R)-азетидин-2-илметилокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-7-оксо-N-(пиперидин-4-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-7-оксо-N-((3R,S)пиперидин-3-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-7-оксо-N-((2R,S)пиперидин-2-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-7-оксо-N-((2S)пиперидин-2-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-7-оксо-N-((2S)пиперидин-2-илметилокси)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-7-оксо-N-{1-[(2S)пиперидин-2-ил]этилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-(азепан-2-илметилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S)-N-(2,3-дигидро-1Н-индол-2-илметилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;
Натриевой соли (2S,5R)-N-{[(2R,S)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-{[(3S)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-3-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-{[(4S)-1-метил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-4-ил]метокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-{[(4S)-1Н-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-4-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S)-N-[(4,5-дигидрокси-1,4-дигидропиридин-2-ил)метилокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-7-оксо-N-{[(4S)-2-(2-гидроксифенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]метилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-7-оксо-N-{[(4S)-2-((2S)-пирролидин-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]метилокси}-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-7-оксо-N-[(3R,S)пирролидин-3-илокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-7-оксо-N-[(3S)пирролидин-3-илокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-7-оксо-N-[(3R)пирролидин-3-илокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-цианопирролидин-3-ил]окси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-{[(3S,5S)-5-цианопирролидин-3-ил]окси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-карбамоилпирролидин-3-ил]окси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-(азетидин-3-илокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-метилокси-7-оксо-N-(пиперидин-2-илметил)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-метилокси-7-оксо-N-(пиперидин-3-илметил)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-метилокси-7-оксо-N-(пирролидин-2-илметил)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
(2S,5R)-N-(2-аминоэтилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамидной соли трифторуксусной кислоты;
(2S,5R)-N-(2-карбамимидамидоэтилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамидной соли трифторуксусной кислоты;
(2S,5R)-N-(3-аминопропилокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамидной соли трифторуксусной кислоты;
(2S,5R)-N-{[(2S)-2,5-диаминопентил]окси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамидной соли трифторуксусной кислоты;
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-аминопирролидин-2-ил]метилокси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамидной соли трифторуксусной кислоты;
(2S,5R)-7-оксо-N-[(2S)-пиперазин-2-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамидной соли трифторуксусной кислоты;
(2S,5R)-N-метилокси-7-оксо-N-(пиперазин-2-илметил)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамидной соли трифторуксусной кислоты;
Натриевой соли (2S,5R)-N-метокси-N-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-метокси-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-гидрокси-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
Натриевой соли (2S,5R)-N-гидрокси-N-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;
или его стереоизомера.
4. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, содержащая соединения по любому из пп.1-3 и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
5. Способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-3.
6. Способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-3.
7. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно содержащая сульбактам или его фармацевтически приемлемое производное.
8. Фармацевтическая композиция по п.4 или 7, дополнительно содержащая, по меньшей мере, одно антибактериальное средство, выбранное из цефиксима, цефподоксима, цефтибутена, цефуроксима, или его фармацевтически приемлемое производное.
9. Способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.4, 7 или 8.
10. Способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.4, 7 или 8.
11. Способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I) по п.1, или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли, и (b)сульбактама или его фармацевтически приемлемого производного.
12. Способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I) по п.1, или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли, и (b) сульбактама или его фармацевтически приемлемого производного.
13. Способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I) по п.1, или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли, и (b), по меньшей мере, одного антибактериального средства, выбранного из цефиксима, цефподоксима, цефтибутена, цефуроксима, или его фармацевтически приемлемого производного.
14. Способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызывается бактерией, продуцирующей один или несколько бета-лактамазных ферментов, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I) по п.1, или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли, и (b), по меньшей мере, одного антибактериального средства, выбранного из цефиксима, цефподоксима, цефтибутена, цефуроксима, или его фармацевтически приемлемого производного.
15. Способ повышения антибактериальной эффективности антибактериального средства, выбранного из цефиксима, цефподоксима, цефтибутена, цефуроксима, или его фармацевтически приемлемого производного, у субъекта, где указанный способ включает совместное введение указанного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемого производного с фармацевтически эффективным количеством соединения формулы (I) по п. 1, или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли.
16. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, содержащая (а) соединение, которое представляет собой (2S,5R)-7-оксо-N-[(2S)-пироллидин-2-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, и (b), по меньшей мере, один антибактериальный агент, выбранный из цефиксима, цефподоксима, цефтибутена или цефуроксима, или его фармацевтически приемлемого производного.
17. Способ лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения, которое представляет собой (2S,5R)-7-оксо-N-[(2S)-пироллидин-2-илметилокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид, или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли, и (b), по меньшей мере, одного антибактериального агента, выбранного из цефиксима, цефподоксима, цефтибутена или цефуроксима, или его фармацевтически приемлемого производного.
18. Соединение, которое представляет собой натриевую соль (2S,5R)-N-[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метилокси]-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его стереоизомер.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN2471MU2012 | 2012-08-25 | ||
IN2471/MUM/2012 | 2012-08-25 | ||
PCT/IB2013/053092 WO2014033560A1 (en) | 2012-08-25 | 2013-04-19 | 1,6- diazabicyclo [3,2,1] octan- 7- one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015110500A RU2015110500A (ru) | 2016-10-10 |
RU2614418C2 true RU2614418C2 (ru) | 2017-03-28 |
Family
ID=54187095
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015110500A RU2614418C2 (ru) | 2012-08-25 | 2013-04-19 | Производные 1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-она и их применение для лечения бактериальных инфекций |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20150203503A1 (ru) |
EP (2) | EP2961751B1 (ru) |
JP (2) | JP6329147B2 (ru) |
KR (1) | KR101946107B1 (ru) |
CN (1) | CN104768951B (ru) |
AU (2) | AU2013308127B2 (ru) |
BR (1) | BR112015003592B1 (ru) |
CA (1) | CA2881169C (ru) |
ES (1) | ES2672100T3 (ru) |
MX (1) | MX368346B (ru) |
NZ (1) | NZ626314A (ru) |
RU (1) | RU2614418C2 (ru) |
WO (1) | WO2014033560A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201500970B (ru) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8796257B2 (en) | 2011-12-02 | 2014-08-05 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
US9505761B2 (en) | 2011-12-02 | 2016-11-29 | Fedora Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors |
AR090539A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Astrazeneca Ab | COMPUESTOS INHIBIDORES DE b LACTAMASA |
SG10201605368UA (en) * | 2012-05-30 | 2016-08-30 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | NOVEL β-LACTAMASE INHIBITOR AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
WO2014033560A1 (en) * | 2012-08-25 | 2014-03-06 | Wockhardt Limited | 1,6- diazabicyclo [3,2,1] octan- 7- one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections |
UA111925C2 (uk) | 2012-12-11 | 2016-06-24 | Федора Фармасьютікалз Інк. | БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ |
CN111153903A (zh) * | 2013-10-08 | 2020-05-15 | 明治制果药业株式会社 | 二氮杂二环辛烷衍生物的结晶及其制备方法和应用以及医药组合物 |
WO2015063714A1 (en) * | 2013-10-30 | 2015-05-07 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents |
EP3074014A1 (en) * | 2013-11-26 | 2016-10-05 | Wockhardt Limited | Antibacterial compositions |
EP3074397B1 (en) | 2013-11-26 | 2019-02-13 | Wockhardt Limited | A process for preparation of (2s, 5r)-7-oxo-n-[(2s)-pyrrolidin-2-yl-methyloxy]-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamide |
WO2015110886A1 (en) * | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Wockhardt Limited | A process for preparation of (2s, 5r)-7-oxo-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yloxy]-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo [3.2.1]octane-2-carboxamide |
PE20161371A1 (es) | 2014-03-24 | 2016-12-21 | Novartis Ag | Compuestos organicos de monobactam para el tratamiento de infecciones bacterianas |
CN106900171A (zh) * | 2014-03-29 | 2017-06-27 | 沃克哈特有限公司 | 包含头孢吡肟或舒巴坦的药物组合物 |
EA033829B1 (ru) | 2014-11-17 | 2019-11-29 | Entasis Therapeutics Ltd | Комбинированная терапия для лечения устойчивых бактериальных инфекций |
WO2016128867A1 (en) * | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Wockhardt Limited | Azetidinone containing compounds and their use in treatment of bacterial infections |
EP3075734A1 (en) * | 2015-03-31 | 2016-10-05 | Mutabilis | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections |
EP3277685B1 (en) * | 2015-03-31 | 2021-01-13 | Mutabilis | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections |
WO2017002086A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Wockhardt Limited | Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections |
WO2017002089A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Wockhardt Limited | Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections |
US20190077802A1 (en) * | 2015-10-06 | 2019-03-14 | Wockhardt Limited | Difluoro-(2-substituted carbamoyl-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1] oct-6-yloxy) acetic acid compounds and their use in treatment of bacterial infections |
WO2017081615A1 (en) * | 2015-11-09 | 2017-05-18 | Wockhardt Limited | 7-oxo -6-(sulfooxy)- 1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane containing compounds and their use in treatment of bacterial infections |
WO2017206948A1 (zh) * | 2016-06-03 | 2017-12-07 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 新型二氮杂二环β-内酰胺酶抑制剂 |
CA3026322C (en) * | 2016-06-03 | 2023-08-15 | Medshine Discovery Inc. | Novel b-lactamase inhibitors |
WO2017216763A1 (en) * | 2016-06-17 | 2017-12-21 | Wockhardt Limited | N-phenylalkoxy-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamide derivatives and their use as antibacterial agents |
IL289686B2 (en) | 2016-09-16 | 2023-03-01 | Entasis Therapeutics Ltd | Beta-lactamase inhibitor compounds |
JOP20190061A1 (ar) | 2016-09-28 | 2019-03-26 | Novartis Ag | مثبطات بيتا-لاكتاماز |
MX2019009362A (es) * | 2017-02-06 | 2019-10-22 | Mutabilis | Compuestos heterociclicos novedosos y sus usos en la prevencion o el tratamiento de infecciones bacterianas. |
US10500195B2 (en) * | 2017-03-02 | 2019-12-10 | Wockhardt Limited | Antibacterial compounds |
MX2019010112A (es) * | 2017-03-02 | 2019-10-15 | Wockhardt Ltd | Compuestos antibacterianos. |
US11046694B2 (en) | 2017-05-08 | 2021-06-29 | Entasis Therapeutics, Inc. | Compounds and methods for treating bacterial infections |
KR20200091395A (ko) | 2017-09-27 | 2020-07-30 | 페도라 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 디아자비시클로옥탄 유도체의 결정형 및 그의 제조 방법 |
US10584123B2 (en) | 2017-09-27 | 2020-03-10 | Fedora Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical forms of diazabicyclooctane derivatives and manufacturing method thereof |
JP7179058B2 (ja) * | 2017-09-27 | 2022-11-28 | Meiji Seikaファルマ株式会社 | ジアザビシクロオクタン誘導体の剤形およびその生産プロセス |
EP3719020B1 (en) * | 2017-12-01 | 2022-09-21 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form of beta-lactamase inhibitor and preparation method therefor |
US11905286B2 (en) | 2018-08-09 | 2024-02-20 | Antabio Sas | Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases |
EP4045040B1 (en) * | 2019-10-18 | 2023-04-05 | Wockhardt Limited | Nitrogen containing bicyclic compounds |
WO2021165927A1 (en) * | 2020-02-21 | 2021-08-26 | Wockhardt Bio Ag | 2-cyanopyrroldines, -piperidines or -dazepines as hyperglycemic agents |
WO2022047790A1 (en) * | 2020-09-07 | 2022-03-10 | Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences | Amidine substituted bicyclic compounds, their preparation, their use as antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997042179A1 (en) * | 1996-05-07 | 1997-11-13 | Merck & Co., Inc. | Antibacterial agents |
DE10256976A1 (de) * | 2002-12-05 | 2004-06-24 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Hydroxamsäuren als Methionin-Aminopeptidase (MAP) Inhibitoren |
WO2009091856A2 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
WO2010024356A1 (ja) * | 2008-08-27 | 2010-03-04 | 大正製薬株式会社 | ナフチリジン-n-オキシドを有する新規ヒドロキサム酸誘導体 |
US20100087648A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Novexel | Novel nitrogen-containing heterocyclic compounds, their preparation and their use as antibacterial drugs |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3615473A1 (de) | 1986-05-07 | 1987-11-12 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von o-substituierten hydroxylaminen |
FR2803592A1 (fr) * | 2000-01-06 | 2001-07-13 | Aventis Cropscience Sa | Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant. |
FR2812635B1 (fr) * | 2000-08-01 | 2002-10-11 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens |
FR2835186B1 (fr) * | 2002-01-28 | 2006-10-20 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases |
FR2848210B1 (fr) * | 2002-12-06 | 2007-10-19 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases |
FR2930553B1 (fr) * | 2008-04-29 | 2010-05-21 | Novexel | Composes azabicycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment inhibiteurs de beta-lactamases |
US8796257B2 (en) | 2011-12-02 | 2014-08-05 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
SG10201605368UA (en) * | 2012-05-30 | 2016-08-30 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | NOVEL β-LACTAMASE INHIBITOR AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
WO2014033560A1 (en) * | 2012-08-25 | 2014-03-06 | Wockhardt Limited | 1,6- diazabicyclo [3,2,1] octan- 7- one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections |
-
2013
- 2013-04-19 WO PCT/IB2013/053092 patent/WO2014033560A1/en active Application Filing
- 2013-04-19 EP EP13726298.6A patent/EP2961751B1/en not_active Not-in-force
- 2013-04-19 KR KR1020157005080A patent/KR101946107B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-19 BR BR112015003592A patent/BR112015003592B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-04-19 NZ NZ626314A patent/NZ626314A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-04-19 ES ES13726298.6T patent/ES2672100T3/es active Active
- 2013-04-19 US US14/365,064 patent/US20150203503A1/en not_active Abandoned
- 2013-04-19 JP JP2015529143A patent/JP6329147B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-19 EP EP18162588.0A patent/EP3360877B1/en active Active
- 2013-04-19 AU AU2013308127A patent/AU2013308127B2/en not_active Ceased
- 2013-04-19 RU RU2015110500A patent/RU2614418C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-04-19 CA CA2881169A patent/CA2881169C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-19 CN CN201380044430.7A patent/CN104768951B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-19 MX MX2015002177A patent/MX368346B/es active IP Right Grant
-
2015
- 2015-02-11 ZA ZA2015/00970A patent/ZA201500970B/en unknown
- 2015-07-23 AU AU2015205914A patent/AU2015205914B2/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-03-06 US US15/062,148 patent/US9732081B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-04 US US15/201,540 patent/US20160311822A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-05-08 JP JP2017092573A patent/JP6386132B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-02-17 US US15/898,453 patent/US10519155B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-11-07 US US16/677,316 patent/US20200071328A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997042179A1 (en) * | 1996-05-07 | 1997-11-13 | Merck & Co., Inc. | Antibacterial agents |
DE10256976A1 (de) * | 2002-12-05 | 2004-06-24 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Hydroxamsäuren als Methionin-Aminopeptidase (MAP) Inhibitoren |
WO2009091856A2 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
RU2445314C1 (ru) * | 2008-01-18 | 2012-03-20 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | Ингибиторы бета-лактамаз |
WO2010024356A1 (ja) * | 2008-08-27 | 2010-03-04 | 大正製薬株式会社 | ナフチリジン-n-オキシドを有する新規ヒドロキサム酸誘導体 |
US20100087648A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Novexel | Novel nitrogen-containing heterocyclic compounds, their preparation and their use as antibacterial drugs |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2614418C2 (ru) | Производные 1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-она и их применение для лечения бактериальных инфекций | |
JP5666743B2 (ja) | 1,6−ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン−7−オン誘導体および細菌感染の処置におけるそれらの使用 | |
JP6643484B2 (ja) | 7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド含有化合物および細菌感染症の治療におけるそれらの使用 | |
US11865108B2 (en) | Nitrogen containing bicyclic compounds | |
WO2017216763A1 (en) | N-phenylalkoxy-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamide derivatives and their use as antibacterial agents | |
WO2017060826A1 (en) | Difluoro-(2-substituted carbamoyl-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1] oct-6-yloxy) acetic acid compounds and their use in treatment of bacterial infections | |
NZ616542B2 (en) | 1,6-diazabicyclo[3,2,1]octan-7-one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200420 |