WO2010024356A1 - ナフチリジン－ｎ－オキシドを有する新規ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

ナフチリジン－ｎ－オキシドを有する新規ヒドロキサム酸誘導体 Download PDF

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WO2010024356A1
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一 高島
洋一郎 須賀
洋樹 浦部
理紗 鶴田
弘典 小坪
竜太郎 大堀
泰子 川口
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大正製薬株式会社
富山化学工業株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a novel hydroxamic acid derivative having naphthyridine-N-oxide or a salt thereof having inhibitory activity against uridyl diphospho (UDP) -3-O-acyl-N-acetylglucosamine deacetylase (LpxC), and a salt thereof. It relates to an antibacterial drug contained as an active ingredient.
  • Non-patent Document 1 Since gram-negative bacteria have an outer membrane composed of a lipid bilayer not present in gram-positive bacteria, drug resistance tends to be stronger than gram-positive bacteria due to drug permeability problems. Moreover, it is known that Gram-negative bacteria have a plurality of drug efflux proteins, which are also known to be involved in drug resistance (Non-patent Document 1). Furthermore, lipopolysaccharide (LPS), one of the main components of the outer membrane, is greatly involved in toxicity as an endotoxin.
  • LPS lipopolysaccharide
  • Pseudomonas aeruginosa is known to have a strong tendency to exhibit natural resistance to various antibacterial drugs.
  • Pseudomonas aeruginosa is an attenuated bacterium that is ubiquitous in the natural environment and living environment, but usually does not show pathogenicity in healthy individuals.
  • Pseudomonas aeruginosa is one of the important causative bacteria of opportunistic infections and nosocomial infections because it becomes a pathogen causing severe acute infections such as sepsis.
  • Non-patent Document 3 Infection with multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa has little useful therapeutic agent, making it a global problem as an intractable infectious disease, and the development of a drug with a novel mechanism of action is eagerly desired.
  • UDP-3-O-acyl-N-acetylglucosamine deacetylase is an enzyme responsible for the synthesis of lipid A (a hydrophobic anchor of LPS which is a constituent of the outer membrane).
  • Lipid A biosynthesis consists of 10 steps of reaction, but LpxC catalyzes the second step of the biosynthesis reaction to release the acetyl group of UDP-3-O-acyl-N-acetylglucosamine (Non-Patent Document 4).
  • Lipid A is an essential component for outer membrane formation, and as a result is essential for the survival of Gram-negative bacteria (Non-patent Document 5).
  • LpxC is one of the important rate-limiting enzymes in the lipid A biosynthesis process, and is an essential enzyme for lipid A biosynthesis. Therefore, a drug that inhibits the activity of LpxC can be an effective antibacterial agent against Gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa, particularly against drug-resistant Pseudomonas aeruginosa, since it has a different mechanism of action from conventional drugs. Be expected.
  • Patent Documents 1 to 5 and Non-Patent Document 6 are known as LpxC inhibitors, but it is not known that the compound of the present invention has an LpxC inhibitory action.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound that exhibits strong antibacterial activity against Gram-negative bacteria such as Pseudomonas aeruginosa and its resistant bacteria by inhibiting LpxC and is useful as a pharmaceutical product.
  • V 2 is, C-R 2 or N + -O - indicates
  • V 3 is, C-R 3 or N + -O - indicates
  • V 4 is, C-R 4 or N + -O - indicates
  • V 5 is, C-R 5 or N + -O - indicates
  • V 2 is, C-R 2 or N + -O - indicates
  • V 3 is, C-R 3 or N + -O - indicates
  • V 4 is, C-R 4 or N + -O - indicates
  • V 5 is, C-R 5 or N + -O - indicates
  • V 2 is, V 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, halogen atom, hydroxy group, cyano group, carboxy group, carbamoyl group, C 1-6 alkyl group, C 3-8.
  • the cycloalkoxy group, aryloxy group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, aryl group and heterocyclic group are the same or selected from the following substituent group R a May be substituted with 1 to 4 different substituents), -NR 6 R 7 or -CONR 6 R 7
  • the substituent group R a is a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, an amino group (the
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 2-6 alkanoyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, an aryl group or a heterocyclic ring.
  • R 6 and R 7 are formed together with a nitrogen atom to be bonded, and form a saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring that may further contain one or more nitrogen atoms, oxygen atoms, or sulfur atoms.
  • a 1 represents a divalent aryl group, a divalent monocyclic heterocyclic group (the divalent aryl group and divalent monocyclic heterocyclic group are the same or selected from the following substituent group R b , or May be substituted with from 1 to 4 different substituents) or -C ⁇ C-
  • the substituent group R b is a halogen atom, a hydroxy group, an amino group (the amino group may be substituted with a C 2-6 alkanoyl group or 1 or 2 C 1-6 alkyl groups), a carboxy group.
  • Carbamoyl group, C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 2-6 alkenyl group or C 1-6 alkoxy group (the C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C The 2-6 alkenyl group and the C 1-6 alkoxy group are the same or different selected from “halogen atom, hydroxy group, amino group, carboxy group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group and C 1-6 alkoxycarbonyl group”.
  • L is —C ⁇ C—, —C ⁇ C—C ⁇ C—, —O—, —S—, —NR 8 —, —CONR 8 —, —NR 8 CO—, a divalent heterocyclic group, — (CH 2 ) m —NR 8 —, — (CH 2 ) m —O—, —NR 8 — (CH 2 ) m —, —O— (CH 2 ) m —, —ON ⁇ CH—, C 2 -4 represents an alkylene group or a bond, R 8 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group or an aryl group, m represents 1, 2 or 3, A 2 represents a divalent aryl group, a divalent heterocyclic group, a divalent partially saturated condensed polycyclic hydrocarbon ring group, a C 3-8 cycloalkylene group, a
  • W represents R 9 —X 1 —, R 9 —X 2 —Y 1 —X 1 —, R 9 —X 4 —Y 1 —X 2 —Y 3 —X 3 —, QX 1 —Y 2 — X 3 - or Q-X 1 -Y 1 -X 2 -Y 3 -X 3 - indicates, Y 2 represents —O—, —NR 10 —, —CO—, —NR 10 CO—, —CONR 10 —, —S (O) n —, —OCO—, —C
  • Y 1 and Y 3 are the same or different and represent —O—, —NR 10 —, —CO—, —NR 10 CO—, —CONR 10 —, —S (O) n —, —OCO—, —COO.
  • n 0, 1 or 2
  • X 1 and X 3 are the same or different and each represents a C 1-10 alkylene group, a C 2-10 alkenylene group, a C 2-10 alkynylene group (the C 1-10 alkylene group, C 2-10 alkenylene group and C 2
  • the -10 alkynylene group may be substituted with the same or different 1 to 4 substituents selected from the following substituent group R d ) or a bond.
  • X 2 and X 4 may be the same or different and each represents a C 1-10 alkylene group, a C 2-10 alkenylene group or a C 2-10 alkynylene group (the C 1-10 alkylene group, C 2-10 alkenylene group and C 2
  • the -10 alkynylene group may be substituted with the same or different 1 to 4 substituents selected from the following substituent group R d ):
  • Q is a C 3-8 cycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group (the C 3-8 cycloalkyl group, aryl group and heterocyclic group are the same or different 1 selected from the following substituent group R d) Which may be substituted with four substituents),
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group that may be protected, a mercapto group, a cyano group, a nitro group, an amino group that may be protected, a formyl group that may be protected, or
  • R 21 represents a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be substituted with the same or different 1 to 2 substituents selected from the following substituent group R p ).
  • R 22 and R 23 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (wherein the C 1-6 alkyl group is the same or different 1 to 2 substituents selected from the following substituent group R p ) And may be substituted with a group)
  • R 22 and R 23 together with the nitrogen atom to be bonded together are a 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring (the 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring is the following substituent group R may be substituted with the same or different 1 to 2 substituents selected from p .
  • R p represents a carboxy group, a phosphoric acid group, a phosphonic acid group or a group represented by the following formula [3],
  • R 24 and R 25 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be substituted with a carboxy group, a phosphate group, or a phosphonic acid group).
  • R 24 and R 25 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a 4 to 7 membered nitrogen-containing saturated heterocycle
  • R 26 represents a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be substituted with a carboxy group, a phosphate group, a phosphonic acid group, or an anion thereof)
  • R 27 and R 28 are the same or different and each represents a C 1-6 alkyl group, Or R 27 and R 28 together with the quaternized nitrogen atom to which they are attached may form a 4 to 7 membered nitrogen-containing saturated heterocycle
  • R 10 and R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, an aryl group or a heterocyclic group (the C 1-6 alkyl group, C 3-8 cyclo group).
  • R 12 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, an amino group or a C 1-6 alkylamino group
  • R d is a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, an amino group (the amino group may be substituted with a C 2-6 alkanoyl group or 1 or 2 C 1-6 alkyl groups).
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof are useful as pharmaceutical compositions because they have a strong LpxC inhibitory action and a strong antibacterial activity against gram-negative bacteria such as Pseudomonas aeruginosa. It is useful as an antibacterial agent caused by bacteria.
  • n- is normal, “i-” is iso, “s-” is secondary, “t-” is tertiary, “c-” is cyclo, “o-” is Ortho, “m-” means meta, “p-” means para.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • the “C 1-6 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group. , N-pentyl, n-hexyl, i-propyl, i-butyl, t-butyl, s-butyl, i-pentyl, neopentyl, t-pentyl and 1,2-dimethylpropyl Groups.
  • the "C 1-6 hydroxyalkyl group” is one or an alkyl group in which a plurality are substituted with hydroxy groups of the hydrogen atoms of the "C 1-6 alkyl group", for example, hydroxymethyl group, 1- Hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 1-hydroxybutyl group, 2-hydroxybutyl group, 3-hydroxybutyl group, 4-hydroxybutyl group, 1-hydroxypentyl Group, 5-hydroxypentyl group, 1-hydroxyhexyl group, 6-hydroxyhexyl group, 2-hydroxymethyl-1-hydroxypropyl group, 2,2-dihydroxymethyl-1-hydroxypropyl group and 2-hydroxymethyl-1 -Hydroxypentyl group.
  • the “C 1-6 haloalkyl group” is an alkyl group in which one or more of the hydrogen atoms of the “C 1-6 alkyl group” are substituted with a halogen atom, and examples thereof include a fluoromethyl group and a difluoromethyl group. Trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, pentafluoroethyl group, 3,3,3-trifluoropropyl group, perfluoropropyl group, 4- Examples thereof include a fluorobutyl group, a 4-chlorobutyl group, and a 4-bromobutyl group.
  • the “C 3-8 cycloalkyl group” is a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as c-propyl group, c-butyl group, c-pentyl group, c-hexyl group, c-hexyl group, Examples include heptyl group and c-octyl group.
  • the “C 2-6 alkenyl group” is a linear or branched carbon atom having 2 to 6 carbon atoms having one or more double bonds at any position of the “C 1-6 alkyl group”.
  • Alkenyl groups such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 2-butenyl, 1,3-butadienyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl and 2-hexenyl. Groups.
  • the “C 2-6 alkynyl group” is a linear or branched chain having one or more triple bonds at any position of the “C 1-6 alkyl group” and having 2 to 6 carbon atoms.
  • Alkynyl groups such as ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 3-butynyl group, 1-pentynyl group, 4-pentynyl group, 1-hexynyl group and 5-hexynyl group Is mentioned.
  • the “C 1-6 alkoxy group” is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a 1-propoxy group, an isopropoxy group, Examples thereof include 1-butoxy group, 1-methyl-1-propoxy group, t-butoxy group and 1-pentyloxy group.
  • the “C 3-8 cycloalkoxy group” is a cycloalkoxy group having 3 to 8 carbon atoms, such as a c-propyloxy group, a c-butyloxy group, a c-pentyloxy group, and a c-hexyloxy group. Is mentioned.
  • the “C 1-6 alkylthio group” is a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, Examples thereof include n-butylthio group, s-butylthio group, t-butylthio group, 1,1-dimethylpropylthio group, n-pentylthio group, isopentylthio group and n-hexylthio group.
  • the “C 1-6 alkylamino group” is a linear or branched alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylamino group, an ethylamino group, or an n-propylamino group. Isopropylamino group, n-butylamino group, s-butylamino group, t-butylamino group, 1,1-dimethylpropylamino group, n-pentylamino group, isopentylamino group and n-hexylamino group. It is done.
  • the “di (C 1-6 alkyl) amino group” is a dialkylamino group having two linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as a dimethylamino group, Diethylamino group, di (n-propyl) amino group, diisopropylamino group, di (n-butyl) amino group, di (s-butyl) amino group, di (t-butyl) amino group, di (1,1-dimethyl) And ethyl) amino group, di (n-pentyl) amino group, diisopentylamino group and di (n-hexyl) amino group.
  • the “C 2-6 alkanoyl group” is a linear or branched alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, and a pivaloyl group.
  • the “C 1-6 alkoxycarbonyl group” is a linear or branched carbonyl group having an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and i- A propoxycarbonyl group is mentioned.
  • C 1-6 alkylaminocarbonyl group is a linear or branched carbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group. Group and i-propylaminocarbonyl group.
  • the “C 1-6 alkoxycarbonylamino group” is an amino group having a C 1-6 alkoxycarbonyl group, for example, a methoxycarbonylamino group, an ethoxycarbonylamino group, an n-propoxycarbonylamino group, an i-propoxycarbonyl group. Examples thereof include an amino group and a t-butoxycarbonylamino group.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group is a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, and a propylsulfonyl group. It is done.
  • the “aryl group” is a monocyclic to tetracyclic aromatic carbocyclic group composed of 6 to 18 carbon atoms, such as a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthrenyl group, a tetracenyl group. And pyrenyl group.
  • aryloxy group is a group in which an oxy group is connected to the “aryl group”, and examples thereof include a phenoxy group and a naphthyloxy group.
  • the “fused polycyclic hydrocarbon ring group” is a bicyclic to tetracyclic carbocyclic group composed of 6 to 18 carbon atoms, and includes a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthrenyl group, a tetracenyl group, and In addition to a bicyclic to tetracyclic aryl group such as a pyrenyl group, a fluorenyl group, an indenyl group, an acenaphthylenyl, and the like can be given.
  • the “partially saturated condensed polycyclic hydrocarbon ring group” is a condensed polycyclic hydrocarbon ring group partially hydrogenated, and examples thereof include an indanyl group and an acenaphthenyl group.
  • Heterocyclic group means a “monocyclic heterocyclic group” or “fused cyclic heterocyclic ring” containing 1 to 5 atoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom as ring-constituting atoms. "Base”. When the hetero atom is a sulfur atom, a dioxide form is also included in the present invention.
  • the “monocyclic heterocyclic group” is a monocyclic heterocyclic group composed of 3 to 8 atoms in the ring among the above “heterocyclic groups”. “Heterocyclic group”, “monocyclic aromatic heterocyclic group” and “partially saturated monocyclic aromatic heterocyclic group” are included.
  • the “fused cyclic heterocyclic group” is a condensed cyclic heterocyclic group having 7 to 14 atoms in the ring among the “heterocyclic groups”. “Heterocyclic group”, “fused cyclic aromatic heterocyclic group” and “fused cyclic heterocyclic group having a partially saturated monocycle” are included.
  • the “monocyclic saturated heterocyclic group” is a monocyclic heterocyclic group in which a ring is constituted only by a saturated bond, and may be substituted with 1 to 2 oxo groups.
  • Examples of the “monocyclic aromatic heterocyclic group” include pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, thienyl group, pyrrolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, furyl group, oxazolyl group , Isoxazolyl group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group and tetrazolyl group.
  • the “partially saturated monocyclic aromatic heterocyclic group” is a monocyclic aromatic heterocyclic group in which a part of the bonds constituting the ring is saturated, and is one or two oxo groups. Substituted ones are also included. Examples include 4,5-dihydro-1H-imidazolyl group, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl group, 4H-1,3-oxazinyl group, and 5,6-dihydro-4H-1,3-oxazinyl group. It is done.
  • the “fused cyclic saturated heterocyclic group” is a fused cyclic heterocyclic group in which a ring is constituted only by a saturated bond, and may be substituted with 1 to 3 oxo groups. Examples thereof include an octahydro-1H-isoindolyl group, a decahydroquinolyl group, and a decahydroisoquinolyl group.
  • Examples of the “fused cyclic aromatic heterocyclic group” include, for example, a quinolyl group, an isoquinolyl group, a naphthyridinyl group (eg, 1,6-naphthyridinyl group, 1,7-naphthyridinyl group, 1,8-naphthyridinyl group), quinazolinyl group , Benzofuranyl group, benzothienyl group, indolyl group, benzoxazolyl group, benzoisoxazolyl group (for example, benzo [c] isoxazolyl group, benzo [d] isoxazolyl group), indazolyl group, benzoimidazolyl group, benzooxadiazol group A ryl group (for example, benzo [1,2,5] oxadiazolyl group, benzo [1,2,3] oxadiazolyl group), a benzothiadiazolyl group (for example, [
  • the “fused cyclic heterocyclic group having a partially saturated monocyclic ring” is a condensed cyclic aromatic heterocyclic group having a monocyclic ring in which a part of the bonds constituting the ring is saturated. It may be substituted with 3 oxo groups.
  • the “4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring” means that the “monocyclic saturated heterocyclic group” includes 4 to 7 atoms in the ring, and 1 or 2 in the ring. And a monocyclic saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom.
  • One or two oxygen atoms may be contained as ring constituent atoms and may be substituted with one or two oxo groups.
  • azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, homopiperazinyl group, homomorpholinyl group, imidazolidyl group, pyrazolidinyl group, oxazolidinyl group, isoxazolidinyl group and 2,3-dioxopiperazinyl group Can be mentioned.
  • the “C 1-4 alkylene group” is a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, such as —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — ( CH 2 ) 3 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —, —C (CH 3 ) 2 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 2 —CH (CH 3 ) —, —CH 2- CH (CH 3 ) —CH 2 — and —CH (CH 3 ) — (CH 2 ) 2 — can be mentioned.
  • the “C 1-6 alkylene group” is a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-4 alkylene group — (CH 2 ) 5 —, — (CH 2 ) 3 —CH (CH 3 ) —, — (CH 2 ) 2 —CH (C 2 H 5 ) —, — (CH 2 ) 6 —, — (CH 2 ) 3 —CH (CH 3 ) —CH 2 — and —CH 2 —CH (CH 3 ) — (CH 2 ) 3 —.
  • the “C 1-10 alkylene group” is a linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms.
  • C 1-6 alkylene group — (CH 2 ) 7 —, — (CH 2 ) 5 —CH (CH 3 ) —, — (CH 2 ) 4 —CH (C 2 H 5 ) —, — (CH 2 ) 8 —, — (CH 2 ) 6 —CH (CH 3 ) —CH 2 — and —CH 2 —CH (CH 3 ) — (CH 2 ) 7 —.
  • the “C 3-8 cycloalkylene group” is a divalent group formed by removing any two hydrogen atoms from a cycloalkane having 3 to 8 carbon atoms, such as a 1,2-c-pentylene group. 1,2-c-hexylene group, 1,3-c-hexylene group, 1,4-c-hexylene group and 1,3-c-heptylene group.
  • the “C 2-4 alkenylene group” is a linear or branched alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms having one or more double bonds in the chain.
  • the “C 2-6 alkenylene group” is a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms having one or more double bonds in the chain.
  • 2-4 alkenylene group for example, — (CH 2 ) 3 —CH ⁇ CH—, — (CH 2 ) 2 —CH ⁇ C (CH 3 ) —, — (CH 2 ) 4 — And CH ⁇ CH— and — (CH 2 ) 2 —CH ⁇ C (C 2 H 5 ) —.
  • the “C 2-10 alkenylene group” is a linear or branched alkenylene group having 2 to 10 carbon atoms having one or more double bonds in the chain.
  • 2-6 alkenylene group for example, — (CH 2 ) 5 —CH ⁇ CH—, — (CH 2 ) 5 —CH ⁇ C (CH 3 ) —, — (CH 2 ) 6 — And CH ⁇ CH— and — (CH 2 ) 6 —CH ⁇ C (C 2 H 5 ) —.
  • the “C 2-6 alkynylene group” is a linear or branched alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms having one or more triple bonds in the chain. And a divalent group having a triple bond formed by removing a hydrogen atom from the carbon atom of the double bond portion of the “C 2-6 alkenylene group”.
  • the “C 2-10 alkynylene group” is a linear or branched alkynylene group having 2 to 10 carbon atoms having one or more triple bonds in the chain. And a divalent group having a triple bond formed by removing a hydrogen atom from the carbon atom of the double bond portion of the “C 2-10 alkenylene group”.
  • “Divalent aryl group” means any two hydrogen atoms removed from a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic aromatic carbocyclic ring composed of 6 to 18 carbon atoms.
  • the “divalent partially saturated condensed polycyclic hydrocarbon ring group” refers to any one hydrogen atom from the above “partially saturated condensed polycyclic hydrocarbon ring group”.
  • Examples of the divalent group may be a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from an indanyl group, an acenaphthenyl group, or the like.
  • the “divalent heterocyclic group” is a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from the above “heterocyclic group”, and includes “a divalent monocyclic heterocyclic group” and “ A divalent fused cyclic heterocyclic group ".
  • the “divalent monocyclic heterocyclic group” is a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from the above “monocyclic heterocyclic group”. “Saturated heterocyclic group”, “divalent monocyclic aromatic heterocyclic group” and “divalent partially saturated monocyclic aromatic heterocyclic group” are included.
  • the “divalent fused cyclic heterocyclic group” is a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from the above “fused cyclic heterocyclic group”. “Saturated heterocyclic group”, “divalent fused cyclic aromatic heterocyclic group” and “fused cyclic heterocyclic group having a divalent partially saturated monocycle” are included.
  • the “divalent monocyclic saturated heterocyclic group” is a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from the above “monocyclic saturated heterocyclic group”, and includes, for example, an aziridinyl group, Azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, imidazolidyl group, pyrazolidinyl group, oxazolidinyl group, isoxazolidinyl group, 2,3-dioxopiperazinyl group, oxolanyl group, tetrahydropyrani group And a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from a ru group, a dithiolanyl group and a thiolanyl group.
  • the “divalent monocyclic aromatic heterocyclic group” is a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from the above “monocyclic aromatic heterocyclic group”.
  • pyridyl Group pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, thienyl group, pyrrolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, furyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group, 1,2,3- Examples thereof include a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from a triazolyl group and a 1,2,4-triazolyl group.
  • the “divalent partially saturated monocyclic aromatic heterocyclic group” means any one hydrogen atom further from the above “partially saturated monocyclic aromatic heterocyclic group”.
  • Divalent groups that can be removed such as 4,5-dihydro-1H-imidazolyl group, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl group, 4H-1,3-oxazinyl group, and 5,6-dihydro-4H
  • a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from a -1,3-oxazinyl group is 4,5-dihydro-1H-imidazolyl group, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl group, 4H-1,3-oxazinyl group, and 5,6-dihydro-4H
  • a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from a -1,3-oxazinyl group is formed by removing any one hydrogen atom from a -1,3-oxazinyl
  • the “divalent fused cyclic saturated heterocyclic group” is a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from the above “fused cyclic saturated heterocyclic group”. For example, octahydro-1H -A divalent group formed by removing any one hydrogen atom from an isoindolyl group, a decahydroquinolyl group and a decahydroisoquinolyl group.
  • the “divalent fused cyclic aromatic heterocyclic group” is a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from the above “fused cyclic aromatic heterocyclic group”.
  • quinolyl Group isoquinolyl group, naphthyridinyl group (for example, 1,6-naphthyridinyl group, 1,7-naphthyridinyl group, 1,8-naphthyridinyl group), quinazolinyl group, benzofuranyl group, benzothienyl group, indolyl group, benzoxazolyl group Benzoisoxazolyl group (for example, benzo [c] isoxazolyl group, benzo [d] isoxazolyl group), indazolyl group, benzoimidazolyl group, benzooxadiazolyl group (for example, benzo [1,2,5] oxadiazolyl group, Benzo [1,2,3] oxadia
  • “Fused cyclic heterocyclic group having a divalent partially saturated monocycle” means any one of the above “fused cyclic heterocyclic group having a partially saturated monocycle”.
  • “Saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring which is formed together with the nitrogen atom to be bonded and may further contain one or more nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom” means, for example, pyrrolidinyl group, piperidinyl group , Piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group and 1,2,3,6-tetrahydropyridyl group.
  • the hydroxy group which may be protected means an unprotected or protected hydroxy group.
  • Protected hydroxy group means a hydroxy group protected with a “protecting group for a hydroxy group”.
  • hydroxy-protecting group includes all groups that can be used as ordinary hydroxy-protecting groups. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Etc. For example, C 1-6 alkoxy optionally substituted C 1-6 alkyl group with a group (a methyl group, methoxymethyl group and t- butoxymethyl groups), benzyloxymethyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrofuranyl group, Benzyl group (benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, p-chlorobenzyl group, etc.) which may be substituted with a substituent selected from “halogen atom, C 1-6 alkoxy group and nitro group” A C 1-6 alkoxycarbonyl group (methoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxy group) which may be
  • amino group which may be protected means an unprotected or protected amino group.
  • Protected amino group means an amino group protected by an “amino-protecting group”.
  • the “amino-protecting group” includes all groups that can be used as ordinary amino-protecting groups. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Etc. For example, a benzyl group (benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group and p-chlorobenzyl group) which may be substituted with a substituent selected from “halogen atom, C 1-6 alkoxy group and nitro group” Etc.), a C 1-6 alkoxycarbonyl group (methoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, 2,2,2-) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from “halogen atom and aryl group” Trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, etc.), allyl group, dialkylaminoalkylid
  • “An optionally protected carboxy group” means an unprotected or protected carboxy group.
  • Protected carboxy group means a carboxy group protected by a “carboxy-protecting group”.
  • the “carboxy-protecting group” includes all groups that can be used as ordinary carboxy-protecting groups. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Etc. For example, C 1-6 alkoxy optionally substituted C 1-6 alkyl group with a group (a methyl group, an ethyl group, t- butyl group, methoxymethyl group and t-butoxymethyl groups) and "halogen atom, C 1 Examples include benzyl groups (benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, p-chlorobenzyl group and the like) which may be substituted with a substituent selected from “ -6 alkoxy group and nitro group”.
  • Protected phosphate group means a phosphate group protected by a “protective group for a phosphate group”.
  • the “phosphate protecting group” includes all groups that can be used as ordinary phosphate protecting groups. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Etc. For example, a C 1-6 alkyl group (such as a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group and a 2-cyanoethyl group) which may be substituted with a cyano group and a substituent selected from a “halogen atom and a nitro group” Benzyl group (benzyl group, p-chlorobenzyl group, p-nitrobenzyl group and the like) which may be used.
  • a C 1-6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group and a 2-cyanoethyl group
  • Benzyl group benzyl group, p-chlorobenzyl group, p-
  • Protected phosphonic acid group means a phosphonic acid group protected by a “protecting group for phosphonic acid group”.
  • the “protecting group for phosphonic acid group” includes all groups that can be used as ordinary phosphonic acid protecting groups.
  • a C 1-6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group and a 2-cyanoethyl group
  • Benzyl group (benzyl group, p-chlorobenzyl group, p-nitrobenzyl group and the like) which may be used.
  • “An optionally protected formyl group” means an unprotected or protected formyl group.
  • Protected formyl group includes a formyl group protected with all groups that can be used as ordinary formyl protecting groups. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., listed in John Wiley & Sons, Inc. Is mentioned. Examples include 1,1-dimethoxymethyl group, 1,1-diethoxymethyl group, 1,3-dioxanyl group, 1,3-dioxolanyl group, 1,3-dithianyl group, and 1,3-dithiolanyl group.
  • the “protecting group for the acetylene group” includes all groups that can be used as a protecting group for a normal acetylene group. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Etc. For example, a silyl group having three identical or different substituents selected from “C 1-6 alkyl group and aryl group” (trimethylsilyl group, triethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, etc.) ).
  • Examples of the “leaving group” include a halogen atom, a methylsulfonyloxy group, a trifluoromethylsulfonyloxy group, and a p-toluenesulfonyloxy group.
  • Antimicrobial agent means a substance having the ability to act on bacteria such as Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria to suppress or sterilize their growth. It may be something that suppresses the growth of bacteria or kills some bacteria to reduce their number.
  • Gram-positive bacteria include, for example, Staphylococcus (S. aureus, Staphylococcus epidermidis, etc.), Streptococcus (S. pyogenes, Group B Streptococcus, pneumococci, etc.), Enterococcus (Enterococcus faecalis, Enterococcus Fesium etc.).
  • Gram-negative bacteria include, for example, Pseudomonas genus (such as Pseudomonas aeruginosa), Escherichia genus (such as Escherichia coli), Klebsiella (such as Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca), Haemophilus (such as Haemophilus influenzae and Parainfluenza), Bordetella (Such as Bordetella pertussis and Bacterial sepsis), Serratia (such as Serratia marcescens), Proteus (such as Proteus mirabilis), Enterobacter (such as Enterobacter cloaca), Campylobacter (such as Campylobacter jejuni), Citrobacter , Vibrio (Vibrio parahaemolyticus, Vibrio cholerae, etc.), Morganella (Morganella morgani, etc.), Salmonella (typhoid, Paratyphi, etc.
  • V 2 is C—R 2 .
  • V 3 is N + -O - a.
  • V 4 is C—R 4 .
  • V 5 is C—R 5 .
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 3-8 cycloalkoxy group, a C 1-6 alkylthio group or A C 1-6 alkylamino group, more preferably R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group, and even more preferably R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, methyl A methoxy group, and most preferred R 1 is a methoxy group.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkylamino.
  • a group (the C 1-6 alkyl group, the C 1-6 alkoxy group and the C 1-6 alkylamino group are each a “halogen atom, a hydroxy group and an amino group (the amino group is one or two C 1-6 And may be substituted with the same or different 1 to 4 substituents selected from “), and more preferably R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same.
  • a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group and even more preferred R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, Atom or A butoxy group, and most preferably R 2 is hydrogen atom.
  • a 1 is preferably a phenylene group (the phenylene group may be substituted with the same or different 1 to 4 substituents selected from “halogen atom, hydroxy group, amino group and C 1-6 alkyl group”). And more preferable A 1 is a phenylene group.
  • the phenylene group is preferably bonded as shown in the following formula [5].
  • R e is a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, or a C 1-6 alkyl group, and e is 0, 1, 2, 3, or 4.
  • Preferred L is —C ⁇ C— or a bond.
  • a 2 is preferably a divalent aryl group (the divalent aryl group is substituted with the same or different 1 to 4 substituents selected from “halogen atom, hydroxy group, amino group and C 1-6 alkyl group”)
  • a divalent monocyclic aromatic heterocyclic group, a divalent monocyclic saturated heterocyclic group, a divalent partially saturated monocyclic aromatic heterocyclic group (the 2 A divalent monocyclic aromatic heterocyclic group, a divalent monocyclic saturated heterocyclic group and a divalent partially saturated monocyclic aromatic heterocyclic group are composed of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a condensed ring having a divalent fused cyclic aromatic heterocyclic group or a divalent partially saturated monocycle Heterocyclic group (the divalent condensed cyclic aromatic heterocyclic group and the condensed cyclic heterocyclic group having a divalent partially saturated monocyclic ring are arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a 2 is a phenylene group, pyridinediyl group, furandiyl group, quinolinediyl group, 1,4-benzodioxan-diyl group or 3,4-dihydro -2H- benzo [b] [1,4]
  • Jiokisepiniru group (said phenylene Group, pyridinediyl group, furandiyl group, 1,4-benzodioxanediyl group and 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepinyl group include “halogen atom, hydroxy group, amino group and And may be substituted with the same or different 1 to 4 substituents selected from “C 1-6 alkyl group”, and more preferably A 2 is a phenylene group or a pyridinediyl group (the phenylene group and pyridinediyl group).
  • a 2 is a phenylene group (the phenylene Group may be substituted with from 1 to 4 halogen atoms. ).
  • the phenylene group is preferably bonded as shown in the following formula [6].
  • R f is a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, or a C 1-6 alkyl group, and f is 0, 1, 2, 3, or 4.
  • Preferred W is R 9 -X 1- , R 9 -X 2 -Y 1 -X 1- , R 9 -X 4 -Y 1 -X 2 -Y 3 -X 3- , QX 1 -Y 2- This is the case where each variable in X 3 -or QX 1 -Y 1 -X 2 -Y 3 -X 3- is as follows.
  • Preferred Y 2 is —O—, —NR 10 —, —CO—, —NR 10 CO—, —CONR 10 —, —S (O) n —, —OCO— or a bond, and more preferred Y 2 is —O—, —NR 10 —, —OCO— or a bond is more preferable, and Y 2 is more preferably —O—, —NR 10 — or a bond.
  • Preferred Y 1 and Y 3 are the same or different and are —O—, —NR 10 —, —CO—, —NR 10 CO—, —CONR 10 —, —S (O) n — or —OCO—. More preferably, Y 1 and Y 3 are the same or different and are —O—, —NR 10 — or —OCO—, and even more preferable Y 1 and Y 3 are the same or different, —O— or — NR 10- .
  • Preferred X 1 and X 3 are the same or different, C 1-6 alkylene group (the C 1-6 alkylene group, substituent group R d (R d is preferably substituted more preferred substituent group R d or below It has the same meaning as the group R d .) And may be substituted with the same or different 1 to 4 substituents selected from the group R).
  • Preferred X 2 and X 4 are the same or different, C 1-6 alkylene group (the C 1-6 alkylene group, substituent group R d (R d is preferably substituted more preferred substituent group R d or below It has the same meaning as the group R d .) And may be substituted with the same or different 1 to 4 substituents selected from.
  • the number of carbon atoms is preferably 1 to 10.
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group that may be protected, a cyano group, a nitro group, an amino group that may be protected, a carboxy group that may be protected, or R 10 —O—NR 11 —CO—.
  • R 9 is more preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group or a cyano group.
  • Desirable R 10 and R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 3-8 cycloalkyl group (the C 1-6 alkyl group and the C 3-8 cycloalkyl group are each a “halogen atom”).
  • R 10 and R 11 is the same or different and is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 3-8 cycloalkyl group (the C 1-6 alkyl group and the C 3-8 cycloalkyl group are represented by “halogen atom, hydroxy group and It may be substituted with the same or different 1 to 4 substituents selected from the “cyano group”.
  • Preferred Q is a C 3-8 cycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group (the C 3-8 cycloalkyl group, aryl group and heterocyclic group is a substituent group R d (R d is a substituent represented by have the same meaning as the group R d or more preferred substituent group R d.) than may be substituted the same or different 1 to 4 substituents selected.), more preferably Q is C 3- From an 8 cycloalkyl group (the C 3-8 cycloalkyl group has a substituent group R d (R d has the same meaning as the following preferable substituent group R d or a more preferable substituent group R d )).
  • R d is a substituent represented by have the same meaning as the group R d or more preferred substituent group R d.
  • Q is C 3- From an 8 cycloalkyl group (the C 3-8 cycloalkyl group has a substituent group R d (R d has the
  • R d has the same meaning as the following preferred substituent group R d or more preferable substituent group R d
  • Q is more preferably tetrahydropyranyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group (the tetrahydropyranyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group and piperidinyl group are each a hydroxy group). Or a morpholinyl group.
  • Preferred substituent group R d is a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group (the amino group may be substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups), a C 1-6 alkyl group.
  • W is a group selected from the following formula [7]:
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , L, (R e ) e , (R f ) f and W are as described above.
  • the compounds of the present invention may include stereoisomers such as tautomers and geometric isomers, and optical isomers, and the present invention includes these isomers. Also included are various hydrates, solvates and polymorphic substances of the inventive compounds and their salts.
  • a pharmaceutically acceptable salt means a salt used in chemotherapy and prevention of bacterial infections. They are, for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid, formic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, stearic acid, succinic acid, ethyl succinic acid, lactobionic acid, gluconic acid, glucoheptonic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, lauryl sulfuric acid, malic acid, aspartic acid, glutamic acid, adipic acid, cysteine, N-acetylcysteine, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid Salts with acids such as sulfuric acid, hydroiodic acid, nicotinic acid, oxalic acid
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, by the method shown below, but the production method of the compound of the present invention is not limited thereto. (Scheme 1)
  • an oxidant such as m-chloroperbenzoic acid is allowed to act in the presence or absence of a base to give a general formula (2d) (wherein the symbols are as defined above, provided that V 2 , V 3 , Any one of V 4 and V 5 is N + —O ⁇ ).
  • the compound represented by the general formula (2d) is obtained by changing the order of the reaction, allowing the compound represented by the general formula (2a) to act on an oxidant, followed by hydrolysis and then condensing the hydroxylamine compound. You can also get Furthermore, when R 2b is a protecting group for a hydroxy group, a compound represented by the general formula [1] can be obtained by performing a deprotection reaction under an appropriate condition according to the type. (Scheme 3)
  • a compound represented by the general formula (3c) (wherein X 3b is a leaving group and other symbols are as defined above) is converted to 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene.
  • a diboron compound such as bis (pinacolato) diboron in the presence or absence of a catalyst such as dichloropalladium, in the presence or absence of a base, or in the presence or absence of a ligand
  • general formula (3d) ( The symbols in the formula are as defined above.)
  • a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium
  • general formula (3e) (the symbols in the formula are as defined above, provided that V 2 , one of V 3, V 4 and V 5 One is N + -O - to obtain a compound
  • a compound represented by the general formula (5a) (wherein X 5a is a leaving group, and other symbols are as defined above), in the presence of a catalyst, in the presence or absence of a base, In the presence or absence of a ligand, after reacting with a compound represented by the general formula (5b) (wherein R 5a is a protecting group for the acetylene group), the type of protecting group R 5a is changed. Accordingly, by performing deprotection under appropriate conditions, a compound represented by the general formula (5c) (wherein the symbols are as defined above) can be obtained.
  • the compound represented by the general formula (5c) was obtained from the general formula (5d) obtained according to the method of the scheme [4] (wherein X 5b is a leaving group, R 5b is a carboxy group, protected A carboxy group or —CONH—OR 5c (wherein R 5c is a protecting group for a hydroxy group), and other symbols are as defined above, provided that V 2 , V 3 , V 4 and V 5 In the presence of a base, in the presence or absence of a base, in the presence of a compound such as bis (triphenylphosphine) dichloropalladium and copper iodide.
  • a compound represented by the general formula (6a) (wherein X 6a is a leaving group, and other symbols are as defined above), and a general formula (6b) (wherein R 6a is a hydrogen atom) Or a protective group for amino group, R 6b is a protective group for hydrogen atom or carboxy group, and other symbols are as defined above, provided that any one of Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 is used.
  • R 6c is a protecting group for a hydrogen atom or an amino group, and other symbols are as defined above, provided that Z 2 , Z 3 , Z 4).
  • any one of Z 5 is N.
  • a base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide or lithium hydroxide, methanol, ethanol, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • a base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide or lithium hydroxide, methanol, ethanol, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • room temperature or heating conditions in a mixed solvent of water and water By carrying out the reaction under the following formula, it is represented by the general formula (6d) (wherein the symbols are as defined above, but one of Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 is N). Can be obtained.
  • the compound represented by the general formula (6d) is subjected to an appropriate protecting group for the carboxy group or the general formula H 2 N—OR 6d (wherein R 6d is a protecting group for a hydroxy group).
  • a compound represented by the general formula (8a) (wherein X 8a is a leaving group, and other symbols are as defined above) is converted to 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium.
  • a diboron compound such as bis (pinacolato) diboron in the presence or absence of a catalyst such as, in the presence or absence of a base, or in the presence or absence of a ligand. Is as defined above.) Can be obtained.
  • the compound represented by the general formula (8b) is converted into a compound represented by the general formula (8c) (wherein X 8b is a leaving group, and other symbols are as defined above), tetrakis
  • a catalyst such as (triphenylphosphine) palladium, in the presence or absence of a base, or in the presence or absence of a ligand, The symbol is as defined above.
  • the order of the reaction is changed, the compound represented by the general formula (8c) is converted into a boronic acid ester, and then the compound represented by the general formula (8a) is reacted to be represented by the general formula (8d).
  • a compound represented by the general formula [1] can be obtained.
  • a compound represented by the general formula (10a) (wherein X 10a is a leaving group, and other symbols are as defined above) is converted into a metal chloride using an organometallic reagent such as n-butyllithium. Then, a compound represented by the general formula (10b) (wherein R 10a is —CN or —CONMe-OMe, and other symbols are as defined above) is added and reacted. A compound represented by the general formula (10c) (the symbols in the formula are as defined above) can be obtained. Furthermore, according to the method of Scheme 6 or 8, a compound represented by the general formula [1] can be obtained. (Scheme 11)
  • a compound represented by the general formula (12a) (wherein X 12a and X 12b are a leaving group, and other symbols are as defined above), and a general formula (12b) (wherein R 12a is, R 9 -X 2 -, R 9 -X 4 -Y 1 -X 2 -, Q-X 1 - or Q-X 1 -Y 1 -X 2 - and is, the other symbols having the same definition as above
  • the compound represented by formula (12c) is reacted in the presence or absence of a catalyst, in the presence or absence of a base, and in the presence or absence of a ligand. (The symbols in the formula are as defined above.). Furthermore, according to the method of Scheme 4, 5, 6 or 8, the compound represented by the general formula [1] can be obtained. (Scheme 13)
  • any one of V 2 , V 3 , V 4 and V 5 is N + —O ⁇ ), and a compound represented by the general formula (13b) (wherein X 13b is —X 2 — Or -X 4- and other symbols are as defined above.)
  • a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride or sodium borohydride.
  • Gold such as zinc chloride Is reacted in the presence or absence of salt
  • the general formula (13c) symbols in the formula are as defined above.
  • V 2, V 3, one of V 4 and V 5 is N + -O -. a it) can be obtained a compound represented by the.
  • a compound represented by the general formula [1] can be obtained.
  • a is a compound represented by), the general formula (14b) (in the formula the symbols are the as defined above .) Is reacted in the presence of a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride or sodium borohydride, in the presence or absence of a metal salt such as zinc chloride.
  • a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride or sodium borohydride
  • a metal salt such as zinc chloride.
  • a is a compound represented by), the general formula (16b) (wherein, X 16c is -X 2 - or - X 4- and the other symbols are as defined above.)
  • the general formula (16c) (wherein the symbols are As defined above, provided that any one of V 2 , V 3 , V 4 and V 5 is N + -O -. A it) can be obtained a compound represented by the.
  • a compound represented by the general formula [1] can be obtained.
  • the compound represented by general formula (18d) (the symbols in the formula are as defined above) can be obtained by methylation using trimethylsilyldiazomethane or the like.
  • the compound represented by the general formula [1] can be obtained according to the method of Scheme 1 or 2.
  • the general formula (20d) (the symbol in the formula is the same meanings as defined above, however, V 2, V 3, V 4 and any one of V 5 is N + -O -. can be obtained in a) and a compound represented by..
  • the general formula (20e) (wherein X 20a is a leaving group, R 20d is a C 1-6 alkylene group, and R 20e is a protective group). A carboxy group, a protected phosphoric acid group, a protected phosphonic acid group or a hydrogen atom.
  • V 2, V 3, V 4 and any one is N + -O in V 5 -.
  • a a) represented by compound can be obtained by further protecting group and R represented by R 20a By performing a deprotection reaction under an appropriate condition according to the type of the protecting group contained in 20e , among the compounds represented by the general formula [1], the general formula (20g) (wherein R 20f is a carboxy group, A phosphoric acid group, a phosphonic acid group, an anion or hydrogen atom thereof, Other symbols are as defined above, except that any one of V 2 , V 3 , V 4, and V 5 is N + —O ⁇ ). (Scheme 21)
  • a a) represented by compound can be obtained by further protecting groups contained in the protective group and R 21b represented by R 21a
  • the deprotection reaction is performed under an appropriate condition according to the type of the general formula (21e) (wherein R 21c represents “carboxy group, phosphate group or phosphone”.
  • R 21c represents “carboxy group, phosphate group or phosphone”.
  • C 1-6 alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 2 substituents selected from “acid group”, and other symbols are as defined above, provided that V 2 , V 3 , V one of 4 and V 5 is N + -O -.
  • a is obtained a compound represented by) Can. (Scheme 22)
  • General formula (22a) which can be synthesized by the method described in International Publication No. WO2008 / 105515 (wherein R 22a is a protecting group for a hydroxy group, and other symbols are as defined above, provided that Z 2 , Z 3 , any one of Z 4 and Z 5 is N.)
  • a compound represented by general formula (22b) (wherein N, N-diisopropylphosphoramidic acid di-tert-butyl ester) R 22b and R 22c are the same or different and are a protecting group for a phosphate group, and R 22d and R 22e are the same or different and are a C 1-6 alkyl group).
  • phosphoric acid esterification may be performed by a general phosphoric acid esterification reaction using a phosphoric acid diester or an activated phosphoric acid derivative.
  • the phosphoric acid diester include dibenzyl phosphate and dibutyl phosphate
  • the activated phosphoric acid derivative include diethyl chlorophosphate.
  • the compound represented by the general formula (22c) is represented by the general formula [1] by performing a deprotection reaction under an appropriate condition according to the type of the protecting group represented by R 22a , R 22b and R 22c.
  • Table with - formula (22 d) (a is the symbol in the formula is as defined above provided that one of V 2, V 3, V 4 and V 5 is N + -O..) of that compound Can be obtained.
  • General formula (23a) that can be synthesized by the method described in International Publication No. WO2008 / 105515 (wherein R 23a is a protecting group for a hydroxy group, and other symbols are as defined above, provided that Z 2 , Z 3 , any one of Z 4 and Z 5 is N.) using mesyl chloride (MsCl) in the presence of a base, the general formula (23b) (the symbols in the formula are as defined above, provided that Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 are each converted to N.) and then converted to a general formula (23c) (wherein M 23a is a C 1-6 alkylene group).
  • MsCl mesyl chloride
  • the order of the reaction steps can be changed as necessary.
  • the compound represented by the general formula (6a) is reacted with (4d) described in scheme 4 and then the reaction described in scheme 6 and further an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid.
  • an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid.
  • a compound represented by the general formula (4e) Moreover, in the compound obtained by each reaction process, and those intermediates, when an amino group, a hydroxy group, a formyl group, and a carboxy group exist, it can react by changing suitably those protective groups.
  • examples of the base when a base is used in the reaction include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium acetate, potassium acetate, potassium hydroxide, sodium hydroxide.
  • the acid examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and polyphosphoric acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, and acetic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and polyphosphoric acid
  • organic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, and acetic acid.
  • condensing agent examples include 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, 2-chloro-1-methylpyridinium iodide salt, 4- (4,6-dimethoxy) -1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholine chloride salt and benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate.
  • catalysts include palladium acetate, palladium chloride, bis (triphenylphosphine) dichloropalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (acetonitrile) dichloropalladium, bis (benzonitrile) dichloropalladium, tris (dibenzylideneacetone) di Palladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene dichloropalladium, bis (tricyclohexylphosphine) dichloropalladium, bis (tri-o-tolylphosphine) dichloropalladium, bis (tri- t-butylphosphine) dichloropalladium and copper iodide.
  • Examples of the ligand include tri-t-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylphosphine, tolylphosphine, tributylphosphite, tricyclohexylphosphite, triphenylphosphite, 1,1′-bis (diphenylphosphino ) Ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6 Examples include '-triisopropylbiphenyl, 2- (di-t-butylphosphino) -2', 4 ', 6'-triisopropylbiphenyl and 2- (di-t-butylphosphino) biphen
  • oxidizing agent examples include potassium permanganate, chromium oxide, potassium dichromate, hydrogen peroxide, m-chloroperbenzoic acid, urea hydrogen peroxide adduct / phthalic anhydride, t-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide.
  • Inorganic and organic peroxides such as selenium dioxide, lead (IV) acetate, t-butyl hypochlorite, sodium hypochlorite, and 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1, 2-benziodoxol-3 (1H) -one.
  • Examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, lithium borohydride, diisobutylaluminum hydride and the like, boranes, sodium and Sodium amalgam is mentioned.
  • metal salt examples include zinc chloride, zirconium chloride, indium chloride, and magnesium chloride.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction, and a polar solvent (for example, an alcohol-based solvent such as water, methanol, ethanol, etc.), inert Solvents (for example, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, methylene chloride, dichloroethane, carbon tetrachloride, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate , Aprotic solvents such as acetonitrile and propionitrile, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, or hydrocarbons such as cyclohexane), or a mixed solvent thereof.
  • a polar solvent for example, an alcohol-based solvent such as water, methanol, ethanol, etc.
  • reaction can be carried out by selecting an appropriate temperature in the range of ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent used for the reaction, under normal pressure or under pressure, under microwave irradiation, or the like.
  • the compound of the present invention in order to use the compound of the present invention as a medicine, conventional excipients, extenders, pH adjusters, solubilizers, etc. are added to the compound of the present invention, and tablets, granules, pills, capsules are added by conventional formulation techniques. It can be prepared as an oral preparation, an injection, or an instillation by adjusting to an agent, powder, liquid, suspension, injection, drip, etc.
  • the compounds of the present invention also include compounds that function as prodrugs when administered.
  • the compound that functions as a prodrug is preferably a group in which R 9 is selected from a phosphate group or formula [2]. More preferably, R 9 is a phosphate group or a group selected from the formula [2], and W is a group selected from the following formula [9]
  • the compound group that functions as a prodrug preferably has the following characteristics.
  • the prodrug compound itself may have LpxC enzyme inhibitory activity or antibacterial activity, but is not essential.
  • the functional group functioning as a prodrug is cleaved by an appropriate enzyme in the body and converted into a compound exhibiting the desired pharmacological activity.
  • the prodrug may be effective as it is without being cleaved by enzymes in the body.
  • both the prodrug body and the compound cleaved by the enzyme in the body may be present together.
  • prodrug By forming a prodrug, it is expected to increase water solubility, enhance and sustain drug efficacy, reduce side effects and toxicity, and improve stability. Particularly preferably, an increase in water solubility is expected.
  • prodrugs when used as injections or infusions, it is possible to improve administration conditions, such as reducing the amount of administration liquid, and increase the amount of active ingredients and enhance efficacy by increasing blood concentration Etc. can be expected.
  • the compound of the present invention can be administered to an adult patient in an amount of 1 to 3000 mg per day divided into 1 to several times. This dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of disease, patient age, weight, symptoms, and the like.
  • the carrier in silica gel chromatography is silica gel 60N manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.
  • the carrier in NH type silica gel chromatography is Chromatrex NH-DM1020 manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.
  • the carrier in reverse phase silica gel chromatography is Co., Ltd.
  • YMCI ODS-A-AA12S50 was used.
  • Silica gel preparative thin layer chromatography was used Merck Co.
  • reaction solution was poured into a 1 mol / l-hydrochloric acid aqueous solution and extracted with diethyl ether.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • reaction solution was added to a 1 mol / l-hydrochloric acid aqueous solution and extracted with diethyl ether.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate, the extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • DIPEA (0.73 g) was added to a solution of 4′-fluoroacetophenone (0.40 g), 3- (piperidin-4-yl) propan-1-ol (0.41 g) in DMSO (10 ml), The mixture was stirred at 150 ° C. for 3 days. After allowing to cool to room temperature, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 2- (4- (4- (3-hydroxypropyl) piperidin-1-yl) phenyl) -N— 2- (4- (4- (3-hydroxypropyl) piperidin-1-yl) phenyl) -N—.
  • Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -1,6-naphthyridine-4-carboxamide 6-oxide was obtained (9 mg, 4%).
  • the reaction mixture was allowed to cool, water and ethyl acetate were added, the pH was adjusted to 5.5 with 1 mol / l-hydrochloric acid, and the organic layer was separated.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Succinic acid tert-butyl 4-((4 ′-(3-methoxy-6-oxide-4-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) obtained in Example 16- (5)) ) Amino) carbonyl) -1,6-naphthyridin-2-yl) biphenyl-4-yl) oxy) butyl ester (70 mg) was added 4 mol / l-HCl-1,4-dioxane solution (1.0 ml). In addition, after stirring at room temperature for 1 hour, 1,4-dioxane (1.0 ml) and water (50 ⁇ l) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Example 17- (1) 4-((4 ′-(3-methoxy) in 4 mol / l-HCl-1,4-dioxane solution (8.0 ml) Of -6-oxide-4-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) amino) carbonyl) -1,6-naphthyridin-2-yl) biphenyl-4-yl) oxy) butyl ester (150 mg) 1,4-Dioxane (8.0 ml) solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 17- (1) 4-((4 ′-(3-methoxy-6-oxide-4-(((tetrahydro-2H-pyran-2- A suspension of yloxy) amino) carbonyl) -1,6-naphthyridin-2-yl) biphenyl-4-yl) oxy) butyl ester (700 mg) in THF (14 ml) was added to tert-butyl bromoacetate (0.15 ml). ) And stirred at room temperature for 66 hours.
  • a solution of carbonyl) -1,6-naphthyridin-2-yl) biphenyl-4-yl) oxy) butyl ester (1.37 g) in chloroform (6.5 ml) was cooled to 77% mCPBA (0.83 g) under ice-cooling. ) And sodium bicarbonate (0.47 g) were added and stirred for 10 minutes, followed by stirring at room temperature for 1 hour.
  • IPE was added to the reaction solution and left at room temperature for 64 hours to remove the supernatant, and then IPE was added to the residue to remove the supernatant.
  • Example 20- (1) 4-((4 ′-(3-methoxy-4-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) amino) carbonyl) -1 , 6-Naphthyridin-2-yl) biphenyl-4-yl) oxy) butyl ester (0.46 g) in DMF (2.0 ml) was added 3-hydroxybutyric acid (0.21 g) in DMF (0.5 ml). ) Solution and potassium carbonate (0.31 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours, and then stirred at 40 to 50 ° C. for 8.5 hours.
  • Test Example The action of the compound of the present invention was confirmed by the following test.
  • LpxC Enzyme Inhibitory Activity Evaluation Test LpxC enzyme activity is obtained by reacting LpxC with its substrate UDP-3-O- (R-3-hydroxydecanoyl) -N-acetylglucosamine, and the amount of the reaction product. was determined by quantifying the amino groups present in the product.
  • Pseudomonas aeruginosa LpxC enzyme preparing chromosomal DNA from Pseudomonas aeruginosa and obtaining a Pseudomonas aeruginosa LpxC gene by a PCR method (polymerase chain reaction method) using LpxC-specific primers, 80 ⁇ mol / l UDP-3-O- (R-3-hydroxydecanoyl) -N-acetylglucosamine (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to the vector and expressed using E. coli. Incubated for 40 minutes at room temperature.
  • the concentration (IC 50 value) of the test compound when the amount of the reaction product was suppressed by 50% was determined and used as an index of LpxC enzyme inhibitory activity.
  • Table 2 shows the test results of representative compounds. As shown in the table, the test compound showed inhibitory activity against the LpxC enzyme.
  • Test Example 2 Antibacterial Activity Evaluation Test The minimum growth inhibitory concentration (MIC) was measured according to the CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) standard method, and the following micro liquid dilution method was used.
  • Pseudomonas aeruginosa As a bacterium, Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853 strain) was used. The test cells cultured overnight on the heart infusion agar medium were scraped off and suspended in McFarland 0.5 equivalent, and this was diluted 10 times to obtain an inoculum solution. 0.005 ml of the inoculated bacterial solution was inoculated into a cation-adjusted Mueller Hinton medium containing a test compound and cultured at 35 ° C. for 18 hours. The MIC was defined as the minimum drug concentration at which no bacterial growth was observed. Table 2 shows the test results of representative compounds. As shown in the table, the test compound showed antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa.
  • Test Example 3 Solubility measurement test in physiological saline After adding physiological saline to an excess amount of the test compound and suspending it, the pH was adjusted to around 7 to 8 using a 1 mol / l-sodium hydroxide aqueous solution, and then 24 hours at room temperature. Shaking time. This suspension was centrifuged (11000 rpm), and the resulting supernatant was diluted with a 50% acetonitrile / water mixture and quantified by HPLC. The solubility of the compounds of Examples 79, 85, 93 and 94 in physiological saline (pH 7-8) was 5 mg / ml or more.
  • Test Example 4 Mouse Systemic Infection Protection Test Using Pseudomonas aeruginosa
  • TS88 strain Bacterial Pseudomonas aeruginosa clinical isolate (TS88 strain) cultured at 37 ° C. for 16 hours on a heart infusion agar medium with 5% mucin This was suspended in physiological saline and used as an inoculum.

Abstract

　ＬｐｘＣ阻害作用に基づいて、緑膿菌等のグラム陰性細菌及びその薬剤耐性菌に対して強い抗菌活性を示し、医薬品として有用な新規な化合物を提供することである。 　一般式 【化１】 で表されるヒドロキサム酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。

Description

ナフチリジン－Ｎ－オキシドを有する新規ヒドロキサム酸誘導体
　本発明は、ウリジルジホスホ（ＵＤＰ）－３－Ｏ－アシル－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）に対して阻害活性を有する、ナフチリジン－Ｎ－オキシドを有する新規ヒドロキサム酸誘導体又はその塩ならびにそれらを有効成分として含有する抗菌薬に関する。
　グラム陰性菌には、グラム陽性菌には存在しない脂質二重層からなる外膜が存在するため、薬剤透過性の問題からグラム陽性菌と比較して薬剤抵抗性が強い傾向にある。また、グラム陰性菌は複数の薬剤排出蛋白を持つことが知られており、これも薬剤抵抗性に関与していることが知られている（非特許文献１）。更に、外膜の主要な構成成分の一つであるリポポリサッカライド（ＬＰＳ）は、エンドトキシンとして毒性に大きく関与している。
　グラム陰性菌の中でも、特に緑膿菌は各種の抗菌薬に自然耐性を示す傾向が強いことが知られている。緑膿菌は自然環境や生活環境中に広く常在するが、健常者には通常病原性を示さない弱毒細菌である。しかし、重篤な基礎疾患を持つ患者や、移植等により免疫抑制剤を使用するいわゆるコンプロマイズドホストといわれる患者、医療用カテーテルや気管挿管、外科手術等の医療行為を行っている患者に対しては、敗血症等の重篤な急性感染症を引き起こす病原菌となるため、緑膿菌は日和見感染症や院内感染症の重要な起因細菌の一つである。さらに近年は、医療現場において、本来緑膿菌に効果が期待される第３世代セフェム系薬、カルバペネム系薬、あるいはアミノ配糖体系薬等に耐性を獲得した緑膿菌がしばしば臨床分離されており（非特許文献２）、さらに前記３系薬全てに耐性を獲得した多剤耐性緑膿菌も分離されている（非特許文献３）。多剤耐性緑膿菌に感染すると有用な治療剤が殆どないことから、難治性の感染症疾患として世界的に大きな問題となっており、新規作用機序を有する薬剤の開発が切望されている。
　ＵＤＰ－３－Ｏ－アシル－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）は、リピドＡ（外膜の構成成分であるＬＰＳの疎水性アンカー）の合成を担う酵素である。リピドＡ生合成は１０段階の反応からなるが、ＬｐｘＣはその生合成反応の第２段階を触媒し、ＵＤＰ－３－Ｏ－アシル－Ｎ－アセチルグルコサミンのアセチル基を離脱させる（非特許文献４）。リピドＡは外膜形成に必須な成分であり、結果的にグラム陰性菌の生存に必須である（非特許文献５）。ＬｐｘＣは、リピドＡ生合成過程において律速となる重要な酵素の一つであり、リピドＡ生合成に必須な酵素である。従って、ＬｐｘＣの活性を阻害する薬剤は、緑膿菌を含むグラム陰性菌、特に従来薬剤と異なる作用機序を有することから薬剤耐性緑膿菌に対して有効な抗菌剤になり得ることが強く期待される。
　これまでに、ＬｐｘＣ阻害剤としては特許文献１～５及び非特許文献６が知られているが、本発明の化合物がＬｐｘＣ阻害作用を有することは知られていない。
国際公開９７／４２１７９号パンフレット 国際公開０４／００７４４４号パンフレット 国際公開０４／０６２６０１号パンフレット 国際公開０７／０６９０２０号パンフレット 国際公開０８／０２７４６６号パンフレット
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（２００２）Ｍａｒ　１，３４，ｐ．６３４－６４０． Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２００３）Ｊａｎ　１４，５１，ｐ．３４７－３５２． Ｊｐｎ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（２００６），５９（５），ｐ．３５５－３６３． Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）Ｄｅｃ　２２，２７０，ｐ．３０３８４－３０３９１． Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．（１９８７），１６９，ｐ．５４０８－５４１５． Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３），５，ｐ．５３９－５４１．
　本発明の課題は、ＬｐｘＣを阻害することによって緑膿菌をはじめとするグラム陰性細菌及びその耐性菌に対して強い抗菌活性を示し医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
　本発明者らは、ＬｐｘＣ阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を進めた結果、下記一般式［１］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩がこの目的を達成することを見出し、本発明を完結した。
以下、本発明を説明する。
本発明は、一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、
Ｖ２は、Ｃ－Ｒ２又はＮ＋－Ｏ－を示し、
Ｖ３は、Ｃ－Ｒ３又はＮ＋－Ｏ－を示し、
Ｖ４は、Ｃ－Ｒ４又はＮ＋－Ｏ－を示し、
Ｖ５は、Ｃ－Ｒ５又はＮ＋－Ｏ－を示し、
但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アリール基、ヘテロ環基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒａより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、－ＮＲ６Ｒ７又は－ＣＯＮＲ６Ｒ７を示し、
置換基群Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい。）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、アリール基又はヘテロ環基を示し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリール基及びへテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基及びＣ１－６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
また、Ｒ６及びＲ７は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
Ａ１は、２価のアリール基、２価の単環式複素環基（該２価のアリール基及び２価の単環式複素環基は、下記の置換基群Ｒｂより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は－Ｃ≡Ｃ－を示し、
置換基群Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ２－６アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基又はＣ１－６アルコキシ基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基及びＣ１－６アルコキシ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基及びＣ１－６アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｌは、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡Ｃ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ８－、－ＣＯＮＲ８－、－ＮＲ８ＣＯ－、２価のヘテロ環基、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ８－、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、－ＮＲ８－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－、－ＯＮ＝ＣＨ－、Ｃ２－４アルキレン基又は結合手を示し、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基又はアリール基を示し、
ｍは、１、２又は３を示し、
Ａ２は、２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ３－８シクロアルキレン基、Ｃ１－４アルキレン基又はＣ２－４アルケニレン基（該２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ３－８シクロアルキレン基、Ｃ１－４アルキレン基及びＣ２－４アルケニレン基は、下記の置換基群Ｒｃより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
置換基群Ｒｃは、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ２－６アルカノイル基又はアリール基を示し、
Ｗは、Ｒ９－Ｘ１－、Ｒ９－Ｘ２－Ｙ１－Ｘ１－、Ｒ９－Ｘ４－Ｙ１－Ｘ２－Ｙ３－Ｘ３－、Ｑ－Ｘ１－Ｙ２－Ｘ３－又はＱ－Ｘ１－Ｙ１－Ｘ２－Ｙ３－Ｘ３－を示し、
Ｙ２は、－Ｏ－、－ＮＲ１０－、－ＣＯ－、－ＮＲ１０ＣＯ－、－ＣＯＮＲ１０－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＯＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＮＲ１０ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１０－、－ＯＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＲ１０－、－ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１－又は結合手を示し、
Ｙ１及びＹ３は、同一又は異なって、－Ｏ－、－ＮＲ１０－、－ＣＯ－、－ＮＲ１０ＣＯ－、－ＣＯＮＲ１０－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＯＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＮＲ１０ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１０－、－ＯＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＲ１０－又は－ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１－を示し、
ｎは０、１又は２を示し、
Ｘ１及びＸ３は、同一又は異なって、Ｃ１－１０アルキレン基、Ｃ２－１０アルケニレン基、Ｃ２－１０アルキニレン基（該Ｃ１－１０アルキレン基、Ｃ２－１０アルケニレン基及びＣ２－１０アルキニレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手を示し、
Ｘ２及びＸ４は、同一又は異なって、Ｃ１－１０アルキレン基、Ｃ２－１０アルケニレン基又はＣ２－１０アルキニレン基（該Ｃ１－１０アルキレン基、Ｃ２－１０アルケニレン基及びＣ２－１０アルキニレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｑは、Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、Ｒ１０－Ｏ－ＮＲ１１－ＣＯ－、Ｒ１１－ＯＮ＝ＣＲ１２－、Ｒ１１－ＯＮ＝ＣＲ１２－ＮＨ－、Ｒ１１－Ｏ－ＮＲ１１－、Ｎ≡Ｃ－ＮＲ１１－、リン酸基又は下記式［２］から選択される基を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 式［２］中、
Ｒ２１は、Ｃ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、下記の置換基群Ｒｐより選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、下記の置換基群Ｒｐより選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
又は、Ｒ２２及びＲ２３は、結合する窒素原子と共に一緒になって４から７員の含窒素飽和へテロ環（該４から７員の含窒素飽和へテロ環は、下記の置換基群Ｒｐより選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよく、
Ｒｐは、カルボキシ基、リン酸基、ホスホン酸基又は下記式［３］から示される基を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 式［３］中、
Ｒ２４及びＲ２５は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、カルボキシ基、リン酸基又はホスホン酸基で置換されてもよい。）を示し、
又は、Ｒ２４及びＲ２５は、結合する窒素原子と共に一緒になって４から７員の含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、
Ｒ２６はＣ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、カルボキシ基、リン酸基、ホスホン酸基又はこれらの陰イオンで置換されてもよい。）を示し、
Ｒ２７及びＲ２８は、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル基を示し、
又は、Ｒ２７及びＲ２８は、結合する４級化された窒素原子と共に一緒になって４から７員の含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、
Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、アミノ基又はＣ１－６アルキルアミノ基を示し、
置換基群Ｒｄは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ２－６アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレイド基、グアニジド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ２－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、アリール基又はヘテロ環基（該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びカルボキシ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示す。）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
　本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、強いＬｐｘＣ阻害作用を有し緑膿菌をはじめとするグラム陰性細菌に強い抗菌活性を有することから、医薬組成物として有用であり、これらを起因菌とする抗菌剤として有用である。
以下、更に詳細に本発明を説明する。
まず、本明細書で用いられている語句について説明する。
　本発明において、「ｎ－」はノルマルを、「ｉ－」はイソを、「ｓ－」はセカンダリーを、「ｔ－」はターシャリーを、「ｃ－」はシクロを、「ｏ－」はオルトを、「ｍ－」はメタを、「ｐ－」はパラを意味する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
　「Ｃ１－６アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｉ－ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ－ペンチル基及び１，２－ジメチルプロピル基が挙げられる。
　「Ｃ１－６ヒドロキシアルキル基」とは、前記「Ｃ１－６アルキル基」の水素原子のうち１つ又は複数がヒドロキシ基で置換されたアルキル基であり、例えば、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、１－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシブチル基、３－ヒドロキシブチル基、４－ヒドロキシブチル基、１－ヒドロキシペンチル基、５－ヒドロキシペンチル基、１－ヒドロキシヘキシル基、６－ヒドロキシヘキシル基、２－ヒドロキシメチル－１－ヒドロキシプロピル基、２，２－ジヒドロキシメチル－１－ヒドロキシプロピル基及び２－ヒドロキシメチル－１－ヒドロキシペンチル基が挙げられる。
　「Ｃ１－６ハロアルキル基」とは、前記「Ｃ１－６アルキル基」の水素原子のうち１つ又は複数がハロゲン原子で置換されたアルキル基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基、４－フルオロブチル基、４－クロロブチル基及び４－ブロモブチル基が挙げられる。
　「Ｃ３－８シクロアルキル基」とは、炭素原子数３から８個のシクロアルキル基であり、例えば、ｃ－プロピル基、ｃ－ブチル基、ｃ－ペンチル基、ｃ－ヘキシル基、ｃ－ヘプチル基及びｃ－オクチル基が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルケニル基」とは、前記「Ｃ１－６アルキル基」の任意の位置に１個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から６個のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、イソプロペニル基、２－ブテニル基、１，３－ブタジエニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基及び２－ヘキセニル基が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルキニル基」とは、前記「Ｃ１－６アルキル基」の任意の位置に１個以上の三重結合を有し、炭素原子数２から６個を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキニル基であり、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、３－ブチニル基、１－ペンチニル基、４－ペンチニル基、１－ヘキシニル基及び５－ヘキシニル基が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、イソプロポキシ基、１－ブトキシ基、１－メチル－１－プロポキシ基、ｔ－ブトキシ基及び１－ペンチルオキシ基が挙げられる。
　「Ｃ３－８シクロアルコキシ基」とは、炭素原子数３から８個のシクロアルコキシ基であり、例えば、ｃ－プロピルオキシ基、ｃ－ブチルオキシ基、ｃ－ペンチルオキシ基及びｃ－ヘキシルオキシ基が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルチオ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキルチオ基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、ｓ－ブチルチオ基、ｔ－ブチルチオ基、１，１－ジメチルプロピルチオ基、ｎ－ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基及びｎ－ヘキシルチオ基が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルアミノ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキルアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、ｓ－ブチルアミノ基、ｔ－ブチルアミノ基、１，１－ジメチルプロピルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基及びｎ－ヘキシルアミノ基が挙げられる。
　「ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキル基を２個有するジアルキルアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ－プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ－ブチル）アミノ基、ジ（ｓ－ブチル）アミノ基、ジ（ｔ－ブチル）アミノ基、ジ（１，１－ジメチルエチル）アミノ基、ジ（ｎ－ペンチル）アミノ基、ジイソペンチルアミノ基及びジ（ｎ－ヘキシル）アミノ基が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルカノイル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から６個のアルカノイル基であり、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基及びピバロイル基が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルコキシ基を有するカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びｉ－プロポキシカルボニル基が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキルアミノ基を有するカルボニル基であり、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基及びｉ－プロピルアミノカルボニル基が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ基」とは、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基を有するアミノ基であり、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ－プロポキシカルボニルアミノ基、ｉ－プロポキシカルボニルアミノ基及びｔ－ブトキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキルスルホニル基であり、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基及びプロピルスルホニル基が挙げられる。
　「アリール基」とは、炭素原子数６から１８個で構成される単環から４環式の芳香族炭素環式基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、テトラセニル基及びピレニル基が挙げられる。
　「アリールオキシ基」とは、前記「アリール基」にオキシ基が接続されたものであり、例えば、フェノキシ基及びナフチルオキシ基が挙げられる。
　「縮合多環式炭化水素環基」とは、炭素原子数６から１８個で構成される２環から４環式の炭素環式基であり、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、テトラセニル基及びピレニル基等の２環から４環式のアリール基の他に、フルオレニル基、インデニル基及びアセナフチレニル等が挙げられる。
　「部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基」とは、一部分が水素化された縮合多環式炭化水素環基であり、例えば、インダニル基及びアセナフテニル基が挙げられる。
　「ヘテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた１から５個の原子を環構成原子として含む、「単環式複素環基」又は「縮合環式複素環基」である。ヘテロ原子が硫黄原子の場合はジオキシド体も本発明においては包含する。
　「単環式複素環基」とは、前記「ヘテロ環基」のうちで、環内の原子数が３から８個で構成される単環式の複素環基であり、「単環式飽和複素環基」、「単環式芳香族複素環基」及び「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」が含まれる。
　「縮合環式複素環基」とは、前記「ヘテロ環基」のうちで、環内の原子数が７から１４個で構成される縮合環式の複素環基であり、「縮合環式飽和複素環基」、「縮合環式芳香族複素環基」及び「部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」が含まれる。
　「単環式飽和複素環基」とは、飽和結合のみによって環が構成された単環式複素環基であり、１から２個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基（環上の硫黄原子は酸化されてもよい）、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、２，３－ジオキソピペラジニル基、オキソラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジチオラニル基及びチオラニル基が挙げられる。
　「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基及びテトラゾリル基が挙げられる。
　「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」とは、環を構成する結合の一部が飽和された単環式芳香族複素環基であり、１又は２個のオキソ基で置換されたものも含まれる。例えば、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル基、４Ｈ－１，３－オキサジニル基及び５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－オキサジニル基が挙げられる。
　「縮合環式飽和複素環基」とは、飽和結合のみによって環が構成された縮合環式複素環基であり、１から３個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドリル基、デカヒドロキノリル基及びデカヒドロイソキノリル基が挙げられる。
　「縮合環式芳香族複素環基」としては、例えば、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基（例えば、１，６－ナフチリジニル基、１，７－ナフチリジニル基、１，８－ナフチリジニル基）、キナゾリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基（例えば、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル基、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル基）、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基（例えば、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル基、ベンゾ［１，２，３］オキサジアゾリル基）、ベンゾチアジアゾリル基（例えば、［１，２，５］チアジアゾリル基、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル基）、インドリジニル基、ベンゾフラザニル基、チエノピリジル基（例えば、チエノ［２，３－ｂ］ピリジル基、［３，２－ｂ］ピリジル基）、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基（例えば、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジル基、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル基、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル基）、イミダゾピラジニル基（例えば、イミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル基、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル基）、ピラゾロピリミジニル基（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル基、ピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジニル基）、トリアゾロピリミジニル基（例えば、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル基、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジニル基）、チエノチエニル基（例えば、チエノ［２，３－ｂ］チエニル基、チエノ［３，２－ｂ］チエニル基）及びイミダゾチアゾリル基（例えば、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル基、イミダゾ［５，１－ｂ］チアゾリル基）が挙げられる。
　「部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」とは、環を構成する結合の一部が飽和された単環を有する縮合環式芳香族複素環基であり、１から３個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－２－オニル基、２－ベンゾオキサゾリノニル基、オクタヒドロイソインドリル基、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オニル基、［１，３］ジオキソロ［４，５－ｂ］ピリジル基、２，３－ジヒドロベンゾフラニル基、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル基、１，３－ベンゾジオキソリル基、１，４－ベンゾジオキサニル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基、インドリニル基、クロマニル基、クロモニル基、イソインドリニル基、イソクロマニル基及び１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基が挙げられる。
　「４から７員の含窒素飽和へテロ環」とは、前記「単環式飽和複素環基」のうちで、環内の原子数が４から７個で構成され環内に１又は２個の窒素原子を含む単環式の飽和複素環基である。１又は２個の酸素原子を環の構成原子として含んでもよく、１又は２個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基及び２，３－ジオキソピペラジニル基が挙げられる。
　「Ｃ１－４アルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から４個のアルキレン基であり、例えば、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－及び－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）２－が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキレン基であり、例えば、前記「Ｃ１－４アルキレン基」の具体例に加えて、－（ＣＨ２）５－、－（ＣＨ２）３－ＣＨ（ＣＨ３）－、－（ＣＨ２）２－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－、－（ＣＨ２）６－、－（ＣＨ２）３－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－及び－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）３－が挙げられる。
　「Ｃ１－１０アルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から１０個のアルキレン基であり、例えば、前記「Ｃ１－６アルキレン基」の具体例に加えて、－（ＣＨ２）７－、－（ＣＨ２）５－ＣＨ（ＣＨ３）－、－（ＣＨ２）４－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－、－（ＣＨ２）８－、－（ＣＨ２）６－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－及び－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）７－が挙げられる。
　「Ｃ３－８シクロアルキレン基」とは、炭素原子数３から８個のシクロアルカンから任意の２個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、１，２－ｃ－ペンチレン基、１，２－ｃ－ヘキシレン基、１，３－ｃ－ヘキシレン基、１，４－ｃ－ヘキシレン基及び１，３－ｃ－ヘプチレン基が挙げられる。
　「Ｃ２－４アルケニレン基」とは、鎖中に１又は２個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から４個のアルケニレン基であり、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－、－（ＣＨ２）２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルケニレン基」とは、鎖中に１又は２個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から６個のアルケニレン基であり、前記「Ｃ２－４アルケニレン基」の具体例に加えて、例えば、－（ＣＨ２）３－ＣＨ＝ＣＨ－、－（ＣＨ２）２－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－、－（ＣＨ２）４－ＣＨ＝ＣＨ－及び－（ＣＨ２）２－ＣＨ＝Ｃ（Ｃ２Ｈ５）－が挙げられる。
　「Ｃ２－１０アルケニレン基」とは、鎖中に１又は２個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から１０個のアルケニレン基であり、前記「Ｃ２－６アルケニレン基」の具体例に加えて、例えば、－（ＣＨ２）５－ＣＨ＝ＣＨ－、－（ＣＨ２）５－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－、－（ＣＨ２）６－ＣＨ＝ＣＨ－及び－（ＣＨ２）６－ＣＨ＝Ｃ（Ｃ２Ｈ５）－が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルキニレン基」とは、鎖中に１又は２個以上の三重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から６個のアルキニレン基であり、例えば、前記「Ｃ２－６アルケニレン基」の二重結合部分の炭素原子から更に水素原子を除いてできる三重結合を有する２価基が挙げられる。
　「Ｃ２－１０アルキニレン基」とは、鎖中に１又は２個以上の三重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から１０個のアルキニレン基であり、例えば、前記「Ｃ２－１０アルケニレン基」の二重結合部分の炭素原子から更に水素原子を除いてできる三重結合を有する２価基が挙げられる。
　「２価のアリール基」とは、炭素原子数６から１８個で構成される単環、２環式、３環式又は４環式の芳香族炭素環から任意の２個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アズレン、フルオレン、フェナントレン、アントラセン及びピレンから任意の２個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
　「２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基」とは、前記の「部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、インダニル基及びアセナフテニル基等から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
　「２価のヘテロ環基」とは、前記の「ヘテロ環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、「２価の単環式複素環基」及び「２価の縮合環式複素環基」が含まれる。
　「２価の単環式複素環基」とは、前記の「単環式複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、「２価の単環式飽和複素環基」、「２価の単環式芳香族複素環基」及び「２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」が含まれる。
　「２価の縮合環式複素環基」とは、前記の「縮合環式複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、「２価の縮合環式飽和複素環基」、「２価の縮合環式芳香族複素環基」及び「２価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」が含まれる。
　「２価の単環式飽和複素環基」とは、前記の「単環式飽和複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、２，３－ジオキソピペラジニル基、オキソラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジチオラニル基及びチオラニル基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
　「２価の単環式芳香族複素環基」とは、前記の「単環式芳香族複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基及び１，２，４－トリアゾリル基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
　「２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」とは、前記の「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル基、４Ｈ－１，３－オキサジニル基及び５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－オキサジニル基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
　「２価の縮合環式飽和複素環基」とは、前記の「縮合環式飽和複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドリル基、デカヒドロキノリル基及びデカヒドロイソキノリル基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
　「２価の縮合環式芳香族複素環基」とは、前記の「縮合環式芳香族複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基（例えば、１，６－ナフチリジニル基、１，７－ナフチリジルニ基、１，８－ナフチリジニル基）、キナゾリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基（例えば、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル基、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル基）、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基（例えば、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル基、ベンゾ［１，２，３］オキサジアゾリル基）、ベンゾチアジアゾリル基（例えば、［１，２，５］チアジアゾリル基、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル基）、インドリジニル基、ベンゾフラザニル基、チエノピリジル基（例えば、チエノ［２，３－ｂ］ピリジル基、［３，２－ｂ］ピリジル基）、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基（例えば、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジル基、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル基、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル基）、イミダゾピラジニル基（例えば、イミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル基、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル基）、ピラゾロピリミジニル基（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル基、ピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジニル基）、トリアゾロピリミジニル基（例えば、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル基、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジニル基）、チエノチエニル基（例えば、チエノ［２，３－ｂ］チエニル基、チエノ［３，２－ｂ］チエニル基）及びイミダゾチアゾリル基（例えば、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル基、イミダゾ［５，１－ｂ］チアゾリル基）から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
　「２価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」とは、前記の「部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－２－オニル基、２－ベンゾオキサゾリノニル基、オクタヒドロイソインドリル基、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オニル基、［１，３］ジオキソロ［４，５－ｂ］ピリジル基、２，３－ジヒドロベンゾフラニル基、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル基、１，３－ベンゾジオキソリル基、１，４－ベンゾジオキサニル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基、インドリニル基、クロマニル基、クロモニル基、イソインドリニル基、イソクロマニル基及び１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
　「結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環」とは、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基及び１，２，３，６－テトラヒドロピリジル基が挙げられる。
　「保護されてもよいヒドロキシ基」とは、無保護又は保護されたヒドロキシ基を意味する。
　「保護されたヒドロキシ基」とは「ヒドロキシ基の保護基」で保護されたヒドロキシ基を意味する。
　「ヒドロキシ基の保護基」とは、通常のヒドロキシ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、Ｗ．グリーンら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基等が挙げられる。例えば、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１－６アルキル基（メチル基、メトキシメチル基及びｔ－ブトキシメチル基など）、ベンジルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、「ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基（ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基及びｐ－クロロベンジル基など）、「ハロゲン原子及びアリール基」から選ばれる１から３個の置換基で置換されてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基及び９－フルオレニルメトキシカルボニル基など）、ベンゾイル基、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２－６アルカノイル基（アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基及びピバロイル基など）、及び「Ｃ１－６アルキル基及びアリール基」から選ばれる同一又は異なる３個の置換基を有するシリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基及びｔ－ブチルジフェニルシリル基など）が挙げられる。
　「保護されてもよいアミノ基」とは、無保護又は保護されたアミノ基を意味する。
　「保護されたアミノ基」とは「アミノ基の保護基」で保護されたアミノ基を意味する。
　「アミノ基の保護基」とは、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、Ｗ．グリーンら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基等が挙げられる。例えば、「ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基（ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基及びｐ－クロロベンジル基など）、「ハロゲン原子及びアリール基」から選ばれる１から３個の置換基で置換されてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基及び９－フルオレニルメトキシカルボニル基など）、アリル基、ジアルキルアミノアルキリデン基（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基及びＮ，Ｎ－ジエチルアミノメチレン基など）、ホルミル基、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２－６アルカノイル基（アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基及びピバロイル基など）及びベンゾイル基が挙げられる。
　「保護されてもよいカルボキシ基」とは、無保護又は保護されたカルボキシ基を意味する。
　「保護されたカルボキシ基」とは「カルボキシ基の保護基」で保護されたカルボキシ基を意味する。
　「カルボキシ基の保護基」とは、通常のカルボキシ保護基として使用し得るすべての基を含み、Ｗ．グリーンら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基等が挙げられる。例えば、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１－６アルキル基（メチル基、エチル基、ｔ－ブチル基、メトキシメチル基及びｔ－ブトキシメチル基など）及び「ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基（ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基及びｐ－クロロベンジル基など）が挙げられる。
　「保護されたリン酸基」とは「リン酸基の保護基」で保護されたリン酸基を意味する。
　「リン酸基の保護基」とは、通常のリン酸保護基として使用し得るすべての基を含み、Ｗ．グリーンら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基等が挙げられる。例えば、シアノ基で置換されてもよいＣ１－６アルキル基（メチル基、エチル基、ｔ－ブチル基及び２－シアノエチル基など）及び「ハロゲン原子及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基（ベンジル基、ｐ－クロロベンジル基及びｐ－ニトロベンジル基など）が挙げられる。
　「保護されたホスホン酸基」とは「ホスホン酸基の保護基」で保護されたホスホン酸基を意味する。
　「ホスホン酸基の保護基」とは、通常のホスホン酸保護基として使用し得るすべての基を含む。例えば、シアノ基で置換されてもよいＣ１－６アルキル基（メチル基、エチル基、ｔ－ブチル基及び２－シアノエチル基など）及び「ハロゲン原子及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基（ベンジル基、ｐ－クロロベンジル基及びｐ－ニトロベンジル基など）が挙げられる。
　「保護されてもよいホルミル基」とは、無保護又は保護されたホルミル基を意味する。
　「保護されたホルミル基」とは、通常のホルミル保護基として使用し得るすべての基で保護されたホルミル基を含み、Ｗ．グリーンら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基が挙げられる。例えば、１，１－ジメトキシメチル基、１，１－ジエトキシメチル基、１，３－ジオキサニル基、１，３－ジオキソラニル基、１，３－ジチアニル基及び１，３－ジチオラニル基が挙げられる。
　「アセチレン基の保護基」とは、通常のアセチレン基の保護基として使用し得るすべての基を含み、Ｗ．グリーンら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基等が挙げられる。例えば、「Ｃ１－６アルキル基及びアリール基」から選ばれる同一又は異なる３個の置換基を有するシリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基及びｔ－ブチルジフェニルシリル基など）が挙げられる。
　「脱離基」とは、例えば、ハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基及びｐ－トルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。
　「抗菌剤」とは、グラム陽性細菌やグラム陰性細菌といった細菌に作用してその生育を抑制又は殺菌する能力を持つ物質を意味する。菌の繁殖を抑えたり、一部の菌を殺してその数を減少させたりするようなものでもよい。グラム陽性細菌としては、例えば、ブドウ球菌属（黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌など）、連鎖球菌属（化膿連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、肺炎球菌など）、腸球菌属（エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウムなど）が挙げられる。グラム陰性菌としては、例えば、シュードモナス属（緑膿菌など）、大腸菌属（大腸菌など）、クレブシエラ属（肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカなど）、ヘモフィルス属（インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌など）、ボルデテラ属（百日咳菌、気管支敗血症菌など）、セラチア属（セラチア・マルセッセンスなど）、プロテウス属（プロテウス・ミラビリスなど）エンテロバクター属（エンテロバクター・クロアカなど）、カンピロバクター属（カンピロバクター・ジェジュニなど）、シトロバクター属、ビブリオ属（腸炎ビブリオ、コレラ菌など）、モルガネラ属（モルガネラ・モルガニなど）、サルモネラ属（チフス菌、パラチフス菌など）、シゲラ属（赤痢菌など）、アシネトバクター属（アシネトバクター・バウマニー、アシネトバクター・カルコアセチカスなど）、レジオネラ属（レジオネラ・ニューモフィラなど）、バクテロイデス属（バクテロイデス・フラジリスなど）、ナイセリア属（淋菌、髄膜炎菌など）、モラキセラ属（モラキセラ・カタラーリスなど）、クラミジア属（クラミジア・トラコマティス、クラミジア・シッタシーなど）及びヘリコバクター属（ヘリコバクター・ピロリなど）が挙げられる。
　本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
　好ましいＶ２はＣ－Ｒ２である。
　好ましいＶ３はＮ＋－Ｏ－である。
　好ましいＶ４はＣ－Ｒ４である。
　好ましいＶ５はＣ－Ｒ５である。
　好ましいＲ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基又はＣ１－６アルキルアミノ基であり、さらに好ましいＲ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基であり、よりさらに好ましいＲ１は水素原子、ハロゲン原子、メチル基又はメトキシ基であり、最も好ましいＲ１はメトキシ基である。
　好ましいＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキルアミノ基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基及びＣ１－６アルキルアミノ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい。）」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、さらに好ましいＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基であり、よりさらに好ましいＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はメトキシ基であり、最も好ましいＲ２は水素原子である。
　好ましいＡ１はフェニレン基（該フェニレン基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１－６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、さらに好ましいＡ１はフェニレン基である。ここで、フェニレン基は、下記式［５］のように結合していることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 式中、Ｒｅはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基又はＣ１－６アルキル基であり、ｅは、０、１、２、３又は４である。
　好ましいＬは－Ｃ≡Ｃ－又は結合手である。
　好ましいＡ２は２価のアリール基（該２価のアリール基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１－６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、２価の単環式芳香族複素環基、２価の単環式飽和複素環基、２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基（該２価の単環式芳香族複素環基、２価の単環式飽和複素環基及び２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた１から３個の原子を環構成原子として含み（より好ましくは、窒素原子及び酸素原子から任意に選ばれた１から２個の原子を環構成原子として含む４～６員の単環式複素環基であり）、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１－６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、２価の縮合環式芳香族複素環基又は２価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基（該２価の縮合環式芳香族複素環基及び２価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた１から４個の原子を環構成原子として含み（より好ましくは、窒素原子及び酸素原子から任意に選ばれた１から３個の原子を環構成原子として含む９～１２員の二環式複素環基であり）、縮合環を構成する環の少なくとも一つがベンゼン環又はピリジン環であり、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１－６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、より好ましいＡ２はフェニレン基、ピリジンジイル基、フランジイル基、キノリンジイル基、１，４－ベンゾジオキサンジイル基又は３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基（該フェニレン基、ピリジンジイル基、フランジイル基、１，４－ベンゾジオキサンジイル基及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１－６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、よりさらに好ましいＡ２はフェニレン基又はピリジンジイル基（該フェニレン基及びピリジンジイル基は、１から４個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、最も好ましいＡ２はフェニレン基（該フェニレン基は、１から４個のハロゲン原子で置換されてもよい。）である。ここで、フェニレン基は、下記式［６］のように結合していることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 式中、Ｒｆはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基又はＣ１－６アルキル基であり、ｆは、０、１、２、３又は４である。
　好ましいＷはＲ９－Ｘ１－、Ｒ９－Ｘ２－Ｙ１－Ｘ１－、Ｒ９－Ｘ４－Ｙ１－Ｘ２－Ｙ３－Ｘ３－、Ｑ－Ｘ１－Ｙ２－Ｘ３－又はＱ－Ｘ１－Ｙ１－Ｘ２－Ｙ３－Ｘ３－において各変数が下記のような場合である。
　好ましいＹ２は－Ｏ－、－ＮＲ１０－、－ＣＯ－、－ＮＲ１０ＣＯ－、－ＣＯＮＲ１０－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＯＣＯ－又は結合手であり、より好ましいＹ２は－Ｏ－、－ＮＲ１０－、－ＯＣＯ－又は結合手であり、よりさらに好ましいＹ２は－Ｏ－、－ＮＲ１０－又は結合手である。
　好ましいＹ１及びＹ３は、同一又は異なって、－Ｏ－、－ＮＲ１０－、－ＣＯ－、－ＮＲ１０ＣＯ－、－ＣＯＮＲ１０－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－又は－ＯＣＯ－であり、より好ましいＹ１及びＹ３は、同一又は異なって、－Ｏ－、－ＮＲ１０－又は－ＯＣＯ－であり、よりさらに好ましいＹ１及びＹ３は、同一又は異なって、－Ｏ－又は－ＮＲ１０－である。
　好ましいＸ１及びＸ３は同一又は異なって、Ｃ１－６アルキレン基（該Ｃ１－６アルキレン基は、置換基群Ｒｄ（Ｒｄは、下記の好ましい置換基群Ｒｄ又はより好ましい置換基群Ｒｄと同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手である。
　好ましいＸ２及びＸ４は同一又は異なって、Ｃ１－６アルキレン基（該Ｃ１－６アルキレン基は、置換基群Ｒｄ（Ｒｄは、下記の好ましい置換基群Ｒｄ又はより好ましい置換基群Ｒｄと同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である。
　Ｘ１とＸ３が直接結合してアルキレン基を形成する場合、その炭素数は１から１０個であることが好ましい。
　好ましいＲ９は水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいカルボキシ基又はＲ１０－Ｏ－ＮＲ１１－ＣＯ－であり、より好ましいＲ９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はシアノ基である。
　好ましいＲ１０及びＲ１１は同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はＣ３－８シクロアルキル基（該Ｃ１－６アルキル基及びＣ３－８シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びＣ１－６アルキルアミノ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、より好ましいＲ１０及びＲ１１は同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はＣ３－８シクロアルキル基（該Ｃ１－６アルキル基及びＣ３－８シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びシアノ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である。
　好ましいＱはＣ３－８シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、置換基群Ｒｄ（Ｒｄは、下記の好ましい置換基群Ｒｄ又はより好ましい置換基群Ｒｄと同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、より好ましいＱはＣ３－８シクロアルキル基（該Ｃ３－８シクロアルキル基は、置換基群Ｒｄ（Ｒｄは、下記の好ましい置換基群Ｒｄ又はより好ましい置換基群Ｒｄと同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、テトラヒドロピラニル基又は式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で表される４から７員の含窒素飽和へテロ環（Ｒｄは、下記の好ましい置換基群Ｒｄ又はより好ましい置換基群Ｒｄと同様の意味を有し、ｑは、０、１、２、３又は４である。）であり、よりさらに好ましいＱはテトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基（該テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基は、ヒドロキシ基で置換されてもよい。）又はモルホリニル基である。
　好ましい置換基群Ｒｄはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい。）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ２－６アルカノイル基であり、より好ましい置換基群Ｒｄはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい。）又はＣ１－６ヒドロキシアルキル基である。
　より好ましいＷは下記式［７］から選択される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 式中、
ｒは０、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｒ９、Ｒ１０及びＱの定義並びに好ましい態様は、前記した通りである。
　本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、（Ｒｅ）ｅ、（Ｒｆ）ｆ及びＷの定義並びに好ましい態様は、前記した通りである。

　本発明の化合物には互変異性体、幾何異性体等の立体異性体及び光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも包含する。また、発明化合物及びその塩の各種水和物、溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
　本発明において、薬学的に許容される塩とは、細菌感染症の化学療法及び予防において使用される塩を意味する。それらは例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ－アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー等の酸との塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩等の無機塩基との塩、モルホリン及びピペリジン等の有機アミン、ならびにアミノ酸との塩を挙げることができる。
　本発明の化合物は、例えば、以下に示す方法によって合成することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
（スキーム１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 一般式（１ａ）（式中、Ｒ１ａはカルボキシ基の保護基であり、Ｚ２はＣ－Ｒ２又はＮであり、Ｚ３はＣ－Ｒ３又はＮであり、Ｚ４はＣ－Ｒ４又はＮであり、Ｚ５はＣ－Ｒ５又はＮであり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物に、ｍ－クロロ過安息香酸等の酸化剤を塩基の存在下あるいは不存在下で作用させて、一般式（１ｂ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができる。さらに、ナトリウムメトキシド等の塩基存在下でヒドロキシルアミンと反応させることで、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 一般式（２ａ）（式中、Ｒ２ａはカルボキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物を、塩基性又は酸性条件下で加水分解反応を行い、次いで一般式（２ｂ）（式中、Ｒ２ｂはヒドロキシ基の保護基又は水素原子である。）で表されるヒドロキシルアミン化合物を縮合剤の存在下で反応させることで、一般式（２ｃ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物を得ることができる。さらに、ｍ－クロロ過安息香酸等の酸化剤を塩基の存在下あるいは不存在下で作用させて、一般式（２ｄ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができる。なお、反応の順序を入れ替えて、一般式（２ａ）で表される化合物に酸化剤を作用させ、その後に加水分解、次いでヒドロキシルアミン化合物を縮合させて、一般式（２ｄ）で表される化合物を得ることもできる。さらにＲ２ｂがヒドロキシ基の保護基の場合、その種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 一般式（３ａ）（式中、Ｘ３ａは脱離基であり、Ｒ３ａはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は－ＣＯＮＨ－ＯＲ３ｂ（式中、Ｒ３ｂはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物に、ｍ－クロロ過安息香酸等の酸化剤を塩基の存在下あるいは不存在下で作用させて、一般式（３ｂ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができる。一方、一般式（３ｃ）（式中、Ｘ３ｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、ビス（ピナコラト）ジボロン等のジボロン化合物と反応させることで、一般式（３ｄ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができ、さらに一般式（３ｂ）で表される化合物と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、カップリング反応を行うことで、一般式（３ｅ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができる。一般式（３ｅ）で表される化合物から、スキーム１又は２の方法に従って一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 一般式（４ａ）（式中、Ｘ４ａは脱離基であり、Ｒ４ａはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は－ＣＯＮＨ－ＯＲ４ｂ（式中、Ｒ４ｂはヒドロキシ基の保護基である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物に、ｍ－クロロ過安息香酸等の酸化剤を塩基の存在下又は不存在下で作用させて、一般式（４ｂ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができる。さらに、一般式（４ｂ）及び（４ｃ）（式中、Ｘ４ｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を用いて、スキーム３と同様の方法を用いて、一般式（４ｄ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を経て、一般式（４ｅ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができる。一般式（４ｅ）で表される化合物から、スキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 一般式（５ａ）（式中、Ｘ５ａは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、一般式（５ｂ）（式中、Ｒ５ａはアセチレン基の保護基である。）で表される化合物と反応させた後、保護基Ｒ５ａの種類に応じて適切な条件で脱保護を行うことで、一般式（５ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらに一般式（５ｃ）で表される化合物を、スキーム［４］の方法に従って得られた一般式（５ｄ）（式中、Ｘ５ｂは脱離基であり、Ｒ５ｂはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は－ＣＯＮＨ－ＯＲ５ｃ（式中、Ｒ５ｃはヒドロキシ基の保護基である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物と、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム及びヨウ化銅等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、カップリング反応を行うことで、一般式（５ｅ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができる。なお、先に一般式（５ｄ）で表される化合物を一般式（５ｂ）で表される化合物と反応させ、脱保護を行ったのちに一般式（５ａ）で表される化合物と反応させても、同様に一般式（５ｅ）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 一般式（６ａ）（式中、Ｘ６ａは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式（６ｂ）（式中、Ｒ６ａは水素原子又はアミノ基の保護基であり、Ｒ６ｂは水素原子又はカルボキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）又は一般式（６ｃ）（式中、Ｒ６ｃは水素原子又はアミノ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物を、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム等の塩基の存在下、メタノール、エタノール、１，４－ジオキサン及びテトラヒドロフラン等と水の混合溶媒中で、常温あるいは加熱条件下で反応を行うことで、一般式（６ｄ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物を得ることができる。さらに、一般式（６ｄ）で表される化合物に対して、カルボキシ基の適切な保護基を施すか又は一般式Ｈ２Ｎ－ＯＲ６ｄ（式中、Ｒ６ｄはヒドロキシ基の保護基である。）で表される化合物と縮合剤の存在下で反応させることによって、一般式（６ｅ）（Ｒ６ｅは保護されたカルボキシ基又は－ＣＯＮＨ－ＯＲ６ｄ（式中の記号は前記と同義である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム４又は５の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
なお、一般式（６ｂ）で表される化合物のうち、Ｚ２が窒素原子である一般式（６ｆ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 一般式（６ｇ）（式中、Ｘ６ｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物にｎ－ブチルリチウム等の有機金属試薬を作用させた後、一般式（６ｈ）（式中、Ｒ６ｆはカルボキシ基の保護基である。）で表される化合物を加えて反応させることで得ることができる。
（スキーム７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 一般式（７ａ）（式中、Ｘ７ａは脱離基であり、Ｒ７ａはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は－ＣＯＮＨ－ＯＲ７ｂ（式中、Ｒ７ｂはヒドロキシ基の保護基である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物を、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、ビス（ピナコラト）ジボロン等のジボロン化合物と反応させることで、一般式（７ｂ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物を得ることができる。さらに一般式（７ｂ）で表される化合物を、一般式（７ｃ）（式中、Ｘ７ｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、カップリング反応を行うことで、一般式（７ｄ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 一般式（８ａ）（式中、Ｘ８ａは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、ビス（ピナコラト）ジボロン等のジボロン化合物と反応させることで、一般式（８ｂ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらに一般式（８ｂ）で表される化合物を、一般式（８ｃ）（式中、Ｘ８ｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、カップリング反応を行うことで、一般式（８ｄ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。なお、反応の順序を入れ替えて、一般式（８ｃ）で表される化合物をボロン酸エステルに変換し、次いで一般式（８ａ）で表される化合物を反応させて一般式（８ｄ）で表される化合物を得ることもできる。さらにスキーム６の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 一般式（９ａ）（式中、Ｘ９ａは脱離基であり、Ｒ９ａは－ＣＮ又は－ＣＯＮＭｅ－ＯＭｅであり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物に、一般式（９ｂ）（式中、Ｍ９ａは－Ｌｉ又は－ＭｇＢｒ等の金属塩であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を加えて反応させることで、一般式（９ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム６又は８の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 一般式（１０ａ）（式中、Ｘ１０ａは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、ｎ－ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いて金属塩化させた後、一般式（１０ｂ）（式中、Ｒ１０ａは－ＣＮ又は－ＣＯＮＭｅ－ＯＭｅであり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を加えて反応させることで、一般式（１０ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム６又は８の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 スキーム３、４、５又は６の方法に従って得られる一般式（１１ａ）（式中、Ｘ１１ａは脱離基であり、Ｒ１１ａはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は－ＣＯＮＨ－ＯＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ｂはヒドロキシ基の保護基である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物と、一般式（１１ｂ）（式中、Ｒ１１ｃは、Ｒ９－Ｘ２－、Ｒ９－Ｘ４－Ｙ１－Ｘ２－、Ｑ－Ｘ１－又はＱ－Ｘ１－Ｙ１－Ｘ２－であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、触媒の存在下又は不存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、反応を行うことで、一般式（１１ｃ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 一般式（１２ａ）（式中、Ｘ１２ａ及びＸ１２ｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式（１２ｂ）（式中、Ｒ１２ａは、Ｒ９－Ｘ２－、Ｒ９－Ｘ４－Ｙ１－Ｘ２－、Ｑ－Ｘ１－又はＱ－Ｘ１－Ｙ１－Ｘ２－であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、触媒の存在下又は不存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、反応を行うことで、一般式（１２ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム４、５、６又は８の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 スキーム３、４又は５の方法に従って得られる一般式（１３ａ）（式中、Ｘ１３ａは隣接するメチレン基と一緒になって－Ｘ１－又は－Ｘ２－Ｙ３－Ｘ３－を形成する基であり、Ｒ１３ａはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は－ＣＯＮＨ－ＯＲ１３ｂ（式中、Ｒ１３ｂはヒドロキシ基の保護基である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物と、一般式（１３ｂ）（式中、Ｘ１３ｂは－Ｘ２－又は－Ｘ４－であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、塩化亜鉛等の金属塩の存在下又は不存在下で反応させることで、一般式（１３ｃ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 スキーム３、４又は５の方法に従って得られる一般式（１４ａ）（式中、Ｘ１４ａは隣接するメチレン基と一緒になって－Ｘ１－又は－Ｘ２－Ｙ３－Ｘ３－を形成する基であり、Ｒ１４ａはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は－ＣＯＮＨ－ＯＲ１４ｂ（式中、Ｒ１４ｂはヒドロキシ基の保護基である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物と、一般式（１４ｂ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、塩化亜鉛等の金属塩の存在下又は不存在下で反応させることで、一般式（１４ｃ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 一般式（１５ａ）（式中、Ｘ１５ａは隣接するメチレン基と一緒になって－Ｘ１－又は－Ｘ２－Ｙ３－Ｘ３－を形成する基であり、Ｘ１５ｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式（１５ｂ）（式中、Ｘ１５ｃは－Ｘ２－又は－Ｘ４－であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、塩化亜鉛等の金属塩の存在下又は不存在下で反応させることで、一般式（１５ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム４又は５の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 スキーム３、４、５又は６の方法に従って得られる一般式（１６ａ）（式中、Ｘ１６ａは－Ｘ１－又は－Ｘ２－Ｙ３－Ｘ３－であり、Ｘ１６ｂは脱離基であり、Ｒ１６ａはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は－ＣＯＮＨ－ＯＲ１６ｂ（式中、Ｒ１６ｂはヒドロキシ基の保護基である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物と、一般式（１６ｂ）（式中、Ｘ１６ｃは－Ｘ２－又は－Ｘ４－であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、塩基の存在下又は不存在下で反応を行うことで、一般式（１６ｃ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 スキーム３、４、５又は６の方法に従って得られる一般式（１７ａ）（式中、Ｘ１７ａは－Ｘ１－Ｙ２－Ｘ３－又は－Ｘ１－Ｙ１－Ｘ２－Ｙ３－Ｘ３－であり、Ｘ１７ｂは脱離基であり、Ｒ１７ａはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は－ＣＯＮＨ－ＯＲ１７ｂ（式中、Ｒ１７ｂはヒドロキシ基の保護基である。）であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物と、一般式（１７ｂ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、塩基の存在下又は不存在下で反応を行うことで、一般式（１７ｃ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 スキーム３、４、５又は６の方法に従って得られる一般式（１８ａ）（式中、Ｒ１８ａはカルボキシ基又は保護されたカルボキシ基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、臭素又はＮ－ブロモコハク酸イミド等の臭素化試薬を用いて反応を行うことで、一般式（１８ｂ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらに一般式（１８ｂ）で表される化合物を、触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、塩基性条件下で反応を行うことで、一般式（１８ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらに、トリメチルシリルジアゾメタンなどを用いてメチル化することで、一般式（１８ｄ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。一般式（１８ｂ）、（１８ｃ）及び（１８ｄ）で表される化合物を用いて、スキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 スキーム４の方法などに従って得られる一般式（１９ａ）（式中、Ｇは－Ｘ１－、－Ｘ２－Ｙ１－Ｘ１－又は－Ｘ４－Ｙ１－Ｘ２－Ｙ３－Ｘ３－であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物に対し、カルボジイミダゾール（以下、ＣＤＩと表す。）及び一般式（１９ｂ）で得られる化合物を順次反応させて、一般式（１９ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム４の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム２０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 スキーム２、４、５などの方法の従って得られる一般式（２０ａ）（式中、Ｒ２０ａはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物と、一般的（２０ｂ）（式中、Ｇ２０はＣ１－６アルキレン基であり、Ｒ２０ｂ及びＲ２０ｃは同一又は異なってＣ１－６アルキル基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、縮合剤の存在下で反応を行うことで、一般式（２０ｃ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表させる化合物を得ることができる。これをＲ２０ａで表される保護基の種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで、一般式［１］で表される化合物のうち一般式（２０ｄ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができる。
一方、一般式（２０ｃ）で表される化合物に対して、一般式（２０ｅ）（式中、Ｘ２０ａは脱離基であり、Ｒ２０ｄはＣ１－６アルキレン基であり、Ｒ２０ｅは保護されたカルボキシ基、保護されたリン酸基、保護されたホスホン酸基又は水素原子である。）で表される化合物を作用させて一般式（２０ｆ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができ、さらにＲ２０ａで表される保護基やＲ２０ｅに含まれる保護基の種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで、一般式［１］で表される化合物のうち一般式（２０ｇ）（式中、Ｒ２０ｆはカルボキシ基、リン酸基、ホスホン酸基、これらの陰イオン又は水素原子であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができる。
（スキーム２１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 国際公開番号ＷＯ２００８／１０５５１５に記載の方法で合成可能な一般式（２１ａ）（式中、Ｒ２１ａはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）を、一般的（２１ｂ）（式中、Ｒ２１ｂは「保護されたカルボキシ基、保護されたリン酸基又は保護されたホスホン酸基」から選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよいＣ１－６アルキル基である。）で表される化合物と縮合剤の存在下で反応を行うことで、一般式（２１ｃ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表させる化合物を得ることができる。これに対し、ｍ－クロロ過安息香酸等の酸化剤を塩基の存在下又は不存在下で作用させて、一般式（２１ｄ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができ、さらにＲ２１ａで表される保護基やＲ２１ｂに含まれる保護基の種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで、一般式［１］で表される化合物のうち一般式（２１ｅ）（式中、Ｒ２１ｃは「カルボキシ基、リン酸基又はホスホン酸基」から選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよいＣ１－６アルキル基であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができる。
（スキーム２２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 国際公開番号ＷＯ２００８／１０５５１５に記載の方法で合成可能な一般式（２２ａ）（式中、Ｒ２２ａはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表される化合物を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホルアミド酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル等の一般式（２２ｂ）（式中、Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃは同一又は異なってリン酸基の保護基であり、Ｒ２２ｄ及びＲ２２ｅは同一又は異なってＣ１－６アルキル基である。）で表される化合物と反応させ、さらにｍ－クロロ過安息香酸等の酸化剤を塩基の存在下又は不存在下で作用させることで、一般式（２２ｃ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができる。一般式（２２ｂ）で表される化合物の代わりに、リン酸ジエステル体や活性化されたリン酸誘導体を用いた一般的なリン酸エステル化反応によってリン酸エステル化を行ってもよい。リン酸ジエステルとしては例えばリン酸ジベンジルやリン酸ジブチルが、活性化されたリン酸誘導体としては例えばクロロリン酸ジエチルが、それぞれ挙げられる。一般式（２２ｃ）で表される化合物を、Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃで表される保護基の種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで一般式［１］で表される化合物のうち一般式（２２ｄ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができる。
（スキーム２３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 国際公開番号ＷＯ２００８／１０５５１５に記載の方法で合成可能な一般式（２３ａ）（式中、Ｒ２３ａはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）を、塩基の存在下メシルクロライド（ＭｓＣｌ）を用いて一般式（２３ｂ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）に変換した後、一般的（２３ｃ）（式中、Ｍ２３ａはＣ１－６アルキレン基である。）で表される化合物と塩基の存在下で反応を行うことで、一般式（２３ｄ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５のいずれか一つがＮである。）で表させる化合物を得ることができる。さらに、スキーム２２と同様の方法で、ヒドロキシ基のリン酸エステル化反応、Ｎオキシドへの酸化反応、脱保護反応を行うことで、一般式［１］で表される化合物のうち一般式（２３ｅ）（式中の記号は前記と同義である。但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－である。）で表される化合物を得ることができる。
　前記に示した合成法において、必要に応じて反応工程の順序を入れ替えることが可能である。例えば、一般式（６ａ）で表される化合物に対して、スキーム４記載の（４ｄ）との反応を実施した後にスキーム６記載の反応を実施し、さらにｍ－クロロ過安息香酸などの酸化剤を作用させて一般式（４ｅ）で表される化合物を得ることが可能である。また、反応各工程で得られた化合物及びそれらの中間体において、アミノ基、ヒドロキシ基、ホルミル基及びカルボキシ基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。
　特段の記載がない場合、前記反応で塩基を用いる場合の塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ｔ－ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、ピロリジン及びＮ－メチルモルホリンが挙げられる。
　酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸類が挙げられる。
　縮合剤としては例えば、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ化物塩、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン塩化物塩及びベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス－ピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
　触媒としては例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）ジクロロパラジウム及びヨウ化銅が挙げられる。
　配位子としては例えば、トリ－ｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリブチルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト、トリフェニルホスファイト、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル及び２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニルが挙げられる。
　酸化剤としては例えば、過マンガン酸カリウム、酸化クロム、二クロム酸カリウム、過酸化水素、ｍ－クロロ過安息香酸、尿素過酸化水素付加物／無水フタル酸、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等の無機及び有機過酸化物、二酸化セレン、酢酸鉛（IV）、次亜塩素酸ｔ－ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、及び１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オンが挙げられる。
　還元剤としては例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化錯化合物、ボラン類、ナトリウムならびにナトリウムアマルガムが挙げられる。
　金属塩としては例えば、塩化亜鉛、塩化ジルコニウム、塩化インジウム及び塩化マグネシウムが挙げられる。
　溶媒としては当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール等のアルコール系の溶媒）、不活性な溶媒（例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、又はシクロヘキサン等の炭化水素類）、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　また反応は、－７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択し、常圧下又は加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。
　本発明の化合物を医薬として用いるには、本発明の化合物を常用の賦形剤、増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤等を添加し、常用の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、注射剤、点滴剤等に調整し、経口剤、注射剤あるいは点滴剤として投与することができる。
　本発明の化合物中には、投与する際にプロドラッグとして機能する化合物も含まれる。プロドラッグとして機能する化合物は、好ましくはＲ９がリン酸基又は式［２］から選択される基である。さらに好ましくは、Ｒ９がリン酸基又は式［２］から選択される基であり、Ｗが下記式［９］から選択される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 である。式中のその他の記号は前記の通りである。プロドラッグとして機能する化合物群は、好ましくは以下のような特徴を有する。
（１）プロドラッグ化合物自体は、ＬｐｘＣ酵素阻害活性や抗菌活性を有していてもよいが、必須ではない。
（２）投与後、プロドラッグとして機能する官能基が体内の適当な酵素によって切断され、目的の薬理活性を示す化合物に変換される。この際、プロドラッグ自身に抗菌活性があれば、体内の酵素による切断を受けずにプロドラッグ体のままで薬効を示してもよい。また、プロドラッグ体及び体内の酵素により切断された化合物がともに混在していてもよい。
（３）プロドラッグ化する事により、水溶性の増大、薬効作用の増強や持続、副作用や毒性の軽減、安定性の向上などが期待される。特に好ましくは、水溶性の増大が期待される。例えば、注射剤あるいは点滴剤としてプロドラッグを使用する場合、投与液量の少量化等のような投与条件の改善が可能となり、有効成分量の増量化や、血中濃度の上昇による薬効の増強等が期待できる。
　本発明の化合物は、成人の患者に対して１日あたり１～３０００ｍｇを１回～数回に分けて投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。
　次に、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。
　特に記載のない場合、シリカゲルクロマトグラフィーにおける担体は関東化学株式会社製シリカゲル６０Ｎ、ＮＨ型シリカゲルクロマトグラフィーにおける担体は富士シリシア化学株式会社製クロマトレックスＮＨ－ＤＭ１０２０、逆相シリカゲルクロマトグラフィーにおける担体は株式会社ワイエムシイＯＤＳ－Ａ－ＡＡ１２Ｓ５０を用いた。分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーはメルク株式会社製ＰＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４を用いた。ＮＭＲスペクトルはプロトンＮＭＲを示し、内部基準としてテトラメチルシランを用いて、δ値をｐｐｍで示した。
　また、実施例中の略号を以下に示す。
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＨＰ：３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ：エチル
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
ＩＰＡ：２－プロパノール
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
Ｍｓ：メタンスルホニル
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（１：１）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｈ：フェニル
Ｐｉｖ：２，２－ジメチルプロパノイル
ＰＴＳ・Ｈ２Ｏ：ｐ－トルエンスルホン酸１水和物
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ｓ：シングレット
ｂｒ．ｓ．：ブロードシングレット（幅広いシングレット）
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｍ：マルチプレット
　実施例１
２－（ビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩（化合物１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （１）４－アミノピリジン（２４ｇ）のクロロホルム（４２０ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（５３ｍｌ）を加えた後、２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（３５ｍｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液を滴下して加え、０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物にクロロホルム／ヘキサン＝１／４の混合溶媒を加え、析出した固体を濾別して、２，２－ジメチル－Ｎ－（ピリジン－４－イル）プロパンアミド（白色固体）を得た（３８ｇ，８４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１７７（Ｍ－Ｈ）－ 
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.31 (9 H, s), 7.45 - 7.54 (3 H, m), 8.47 (2 H, d, J=6.4 Hz)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （２）実施例１－（１）で得た２，２－ジメチル－Ｎ－（ピリジン－４－イル）プロパンアミド（２０ｇ）のＴＨＦ（４５０ｍｌ）溶液に、－７０℃で２．６ｍｏｌ／ｌ－ｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（１００ｍｌ）を滴下し、０℃で３時間攪拌した。その後－７０℃でシュウ酸ジエチル（４１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加え、室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／ｌ－塩酸水溶液に注ぎジエチルエーテルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝６０／４０→３０／７０→クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９８／２→８５／１５）で精製して、（４－（（２，２－ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン－３－イル）（オキソ）酢酸エチル（褐色油状物）を得た（２３ｇ，７５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ２７７（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.36 (9 H, s), 1.45 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.51 (2 H, q, J=7.2 Hz), 8.66 (1 H, d, J=6.4 Hz), 8.74 (1 H, d, J=6.4 Hz), 8.93 (1 H, s), 11.49 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （３）１，４－ジヨードベンゼン（４２ｇ）をＴＨＦ（４２０ｍｌ）に溶解し－７８℃に冷却し２．６ｍｏｌ／ｌ－ｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（４９ｍｌ）を滴下した。－７８℃で１時間攪拌後、メトキシアセトニトリル（１８ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を－７８℃で滴下し、２時間攪拌した。－７８℃で４ｍｏｌ／ｌ－ＨＣｌ－酢酸エチル溶液を加えて１時間攪拌後、０℃に昇温し水を加えた後に分液し、抽出物を水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→７０／３０）で精製して、１－（４－ヨードフェニル）－２－メトキシエタノン（黄色固体）を得た（１７ｇ，５０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 3.50 (3 H, s), 4.64 (2 H, s), 7.66 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.84 (2 H, d, J=8.7 Hz)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 （４）実施例１－（２）で得た（４－（（２，２－ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン－３－イル）（オキソ）酢酸エチル（１８ｇ）にエタノール（４０ｍｌ）、水（９０ｍｌ）、水酸化カリウム（１８ｇ）を加え、１００℃で３０分間攪拌した。実施例１－（３）で得た１－（４－ヨードフェニル）－２－メトキシエタノン（１７ｇ）及びエタノール（５０ｍｌ）を加えて１００℃で１２時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸を加えｐＨ４に調整し反応液を濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて析出した固体を濾別により取り除き母液を濃縮した。この操作を３度繰り返して得られた残留物にヘキサン／酢酸エチル＝１／１の混合溶媒を加え析出した固体を濾別した。母液を濃縮し、水を加え析出した固体を濾別、乾燥し、２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸（薄黄土色固体）を得た（１７ｇ，６５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，４０５（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.67 (3 H, s), 7.81 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.98 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.76 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.24 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 （５）実施例１－（４）で得た２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸（１５ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）懸濁液に、Ｏ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ヒドロキシルアミン（５．０ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（８．５ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（６．０ｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に飽和食塩水を入れ、酢酸エチル／トルエン＝５／１の混合溶媒で抽出し飽和食塩水で３回洗浄した。水層を酢酸エチル／トルエン＝５／１の混合溶媒で２回抽出し、得られた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９５／５）で２回精製して、２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（９．１ｇ，４９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋，５０４（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.54 - 1.66 (3 H, m), 1.73 - 1.84 (3 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.72 (3 H, s), 4.05 - 4.11 (1 H, m), 5.22 - 5.25 (1 H, m), 7.80 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.97 - 7.98 (1 H, m), 8.75 (1 H, d, J=5.5 Hz), 9.22 (1 H, s), 11.98 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （６）実施例１－（５）で得た２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド（１．０ｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．５１ｇ）、ｍＣＰＢＡ（＞６５％）（０．７０ｇ）を順次加え、室温で３０分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し酢酸エチルで再結晶した。析出した固体を濾別し酢酸エチルで洗浄し乾燥して、２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（淡黄色固体）を得た（０．３７ｇ，３５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋，５２０（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.61 - 2.02 (5 H, m), 2.05 - 2.11 (1 H, m), 3.78 - 3.83 (1 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.15 - 4.22 (1 H, m), 5.45 - 5.48 (1 H, m), 7.53 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.60 - 7.65 (1 H, m), 7.79 - 7.83 (2 H, m), 7.88 - 7.93 (2 H, m), 8.82 (1 H, d, J=1.4 Hz), 11.53 (1 H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （７）実施例１－（６）で得た２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（２．１ｇ）のＤＭＥ（３２ｍｌ）懸濁液に、フェニルボロン酸（０．７４ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２４ｇ）、２ｍｏｌ／ｌ－炭酸ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を順次加え、８０℃の油浴中で１．５時間攪拌した。放冷後、反応液に３ｍｏｌ／ｌ－塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで２回抽出した。得られた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製した。得られた固体にエタノールを加え析出した固体を濾別しエタノールで洗浄し乾燥して、２－（ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（淡黄色固体）を得た（１．４ｇ，７４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋，４７０（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.51 - 1.86 (6 H, m), 3.59 - 3.65 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 5.21 (1 H, br. s.), 7.40 - 7.46 (1 H, m), 7.50 - 7.55 (2 H, m), 7.76 - 7.81 (2 H, m), 7.84 - 7.92 (2 H, m), 8.02 - 8.12 (3 H, m), 8.38 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 8.54 (1 H, d, J=1.8 Hz), 12.00 (1 H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （８）実施例１－（７）で得た２－（ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（１．３ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）懸濁液に、４ｍｏｌ／ｌ－ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（３０ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（３００ｍｌ）を加え１５分間攪拌した後、析出した固体を濾別した。これをジエチルエーテルで洗浄し乾燥して、２－（ビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩（淡黄色固体）を得た（１．１ｇ，９４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋，３８６（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.73 (3 H, s), 7.37 - 7.42 (1 H, m), 7.46 - 7.51 (2 H, m), 7.74 - 7.77 (2 H, m), 7.82 - 7.86 (2 H, m), 7.99 - 8.07 (3 H, m), 8.34 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 8.50 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.39 (1 H, br. s.)
　実施例２
２－（４’－（３，４－ジヒドロキシブトキシ）ビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩（化合物５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （１）４－ヨードフェノール（５．５ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、５５％水素化ナトリウム（１．３ｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した。これに、２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エチル　４－メチルベンゼンスルホナート（７．５１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加え、８０℃の油浴中で３時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、１ｍｏｌ／ｌ－水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して、４－（２－（４－ヨードフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（無色油状物）を得た（７．９ｇ，９１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.36 (3 H, s), 1.42 (3 H, s), 1.99 - 2.08 (2 H, m), 3.61 - 3.66 (1 H, m), 4.00 - 4.14 (3 H, m), 4.25 - 4.31 (1 H, m), 6.64 - 6.70 (2 H, m), 7.51 - 7.58 (2 H, m)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （２）実施例２－（１）で得た４－（２－（４－ヨードフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（７．０ｇ）のＤＭＳＯ（４０ｍｌ）溶液に、酢酸カリウム（５．９ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．６ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８２ｇ）を順次加え、１００℃の油浴中で３時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過により濾別した。濾液に水を加え分液し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→８０／２０）にて精製して、２－（４－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（無色油状物）を得た（７．２ｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１（Ｍ＋Ｎａ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.26 (6 H, s), 1.33 (6 H, s), 1.36 (3 H, s), 1.42 (3 H, s), 2.01 - 2.10 (2 H, m), 3.62 - 3.67 (1 H, m), 4.06 - 4.17 (3 H, m), 4.25 - 4.33 (1 H, m), 6.85 - 6.91 (2 H, m), 7.71 - 7.77 (2 H, m)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （３）実施例２－（２）で得た２－（４－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．５２ｇ）を用い、実施例１－（７）と同様の方法で、２－（４’－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エトキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシカルバモイル）－１，６－ナフチリジン　６－オキシド（黄色固体）を得た（０．３０ｇ，４９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋，６１４（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.39 (3 H, s), 1.45 (3 H, s), 1.67 - 1.74 (2 H, m), 1.74 - 1.82 (1 H, m), 1.87 - 2.00 (2 H, m), 2.07 - 2.13 (3 H, m), 3.69 (1 H, dd, J=8.0, 7.1 Hz), 3.81 - 3.86 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.13 - 4.24 (4 H, m), 4.31 - 4.37 (1 H, m), 5.48 - 5.51 (1 H, m), 7.01 - 7.04 (2 H, m), 7.53 - 7.56 (1 H, m), 7.61 - 7.65 (3 H, m), 7.72 - 7.76 (2 H, m), 8.12 - 8.15 (2 H, m), 8.80 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.65 (1 H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 （４）実施例２－（３）で得た２－（４’－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エトキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシカルバモイル）－１，６－ナフチリジン　６－オキシド（７４ｍｇ）を用い、実施例１－（８）と同様の方法で、２－（４’－（３，４－ジヒドロキシブトキシ）ビフェニル－４－イル）－４－（ヒドロキシカルバモイル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン　６－オキシド塩酸塩（黄色固体）を得た（６２ｍｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋，４９０（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.64 - 1.71 (1 H, m), 1.93 - 2.00 (1 H, m), 3.29 - 3.34 (1 H, m), 3.35 - 3.40 (1 H, m), 3.64 - 3.69 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 4.12 - 4.17 (2 H, m), 7.05 - 7.09 (2 H, m), 7.71 - 7.75 (2 H, m), 7.81 - 7.84 (2 H, m), 8.01 - 8.07 (3 H, m), 8.37 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.1 Hz), 11.41 (1 H, br. s.)
　実施例３
Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩（化合物１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （１）１，４－ジヨードベンゼン（５．４ｇ）、４－アミノブタン－１－オール（１．４ｍｌ）、エチレングリコール（１．８ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５５ｍｇ）、リン酸カリウム（１．４ｇ）をＩＰＡ（１５ｍｌ）に懸濁し、８０℃で１９時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え不溶物を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１→１０／１）で精製して、褐色油状物（２．２ｇ）を得た。この褐色油状物（２．２ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２２ｇ）、酢酸カリウム（２．２ｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２．４ｇ）のＤＭＳＯ（２２ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で４時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加えトルエンで２回抽出し、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、４－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アミノ）ブタン－１－オール（褐色油状物）を得た（１．７ｇ、２工程収率３６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.32 (12 H, s), 1.65 - 1.75 (4 H, m), 3.17 - 3.20 (2 H, m), 3.67 - 3.71 (2 H, m), 6.58 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.7 Hz)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （２）実施例３－（１）で得た４－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アミノ）ブタン－１－オール（０．３７ｇ）、実施例１－（６）で得た２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（０．３７ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８１ｍｇ）に２ｍｏｌ／ｌ－炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、水（４ｍｌ）及びＤＭＥ（１２ｍｌ）を加えた懸濁液を、窒素雰囲気下９０℃で２．５時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製して、２－（４’－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（黄色油状物）を得た（０．１９ｇ、４８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５９（Ｍ＋Ｈ）＋，５５７（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.50 - 1.82 (10 H, m), 3.04 - 3.10 (2 H, m), 3.41 - 3.47 (2 H, m), 3.58 - 3.64 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 4.06 - 4.14 (1 H, m), 4.43 (1 H, t, J=5.0 Hz), 5.19 (1 H, br. s.), 5.90 (1 H, t, J=5.5 Hz), 6.67 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.55 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.99 - 8.05 (3 H, m), 8.33 - 8.37 (1 H, m), 8.53 (1 H, s), 11.96 (1 H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （３）実施例３－（２）で得た２－（４’－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（０．１９ｇ）にメタノール（３ｍｌ）、１，４－ジオキサン（３ｍｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ－ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（６ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え上澄を除去、固体にメタノールを加えて溶媒を減圧下留去、１，４－ジオキサンで洗浄して、Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩（黄色固体）を得た（０．１８ｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋，４７３（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.49 - 1.55 (2 H, m), 1.65 - 1.72 (2 H, m), 3.21 - 3.28 (2 H, m), 3.44 (2 H, t, J=6.2 Hz), 3.76 (3 H, s), 7.17 - 7.44 (2 H, m), 7.76 - 7.83 (2 H, m), 7.85 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.07 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.38 (1 H, dd, J=7.3, 2.1 Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.1 Hz), 11.43 (1 H, br. s.)
　実施例４
Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（３－ヒドロキシプロピル）ビフェニル－４－イル）－３，８－ジメトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩（化合物１６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 （１）実施例１－（４）で得た２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸（１０ｇ）のメタノール（４４ｍｌ）及びトルエン（６６ｍｌ）懸濁液に、氷冷下２ｍｏｌ／ｌ－トリメチルシリルジアゾメタン－へキサン溶液（２５ｍｌ）を滴下し、室温で３．５時間攪拌した。水冷下酢酸を加え、窒素雰囲気下室温で４０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９６／４）で精製して、２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（淡黄色固体）を得た（５．３ｇ，５２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.66 (3 H, s), 4.14 (3 H, s), 7.83 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.88 - 7.90 (2 H, m), 7.94 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.76 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.23 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 （２）実施例４－（１）で得た２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（５．３ｇ）の酢酸（４０ｍｌ）溶液に臭素（１．３ｍｌ）を滴下し、窒素雰囲気下、９０℃で４時間攪拌した。反応液を放冷後、１０％水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７５／２０→４０／６０）で精製して、８－ブロモ－２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（黄色固体）を得た（３．５ｇ，５５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９，５０１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.70 (3 H, s), 4.14 (3 H, s), 7.90 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.96 - 7.98 (2 H, m), 8.97 (1 H, s), 9.10 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （３）実施例４－（２）で得た８－ブロモ－２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（１．９ｇ）、（４－（３－ヒドロキシプロピル）フェニル）ボロン酸（０．７４ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４３ｇ）、２ｍｏｌ／ｌ－炭酸ナトリウム水溶液（５．６ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及びＤＭＦ（９．３ｍｌ）のＤＭＥ（６０ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和食塩水を加えクロロホルムで３回抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９５／５）で精製して、８－ブロモ－２－（４’－（３－ヒドロキシプロピル）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（黄褐色固体）を得た（１．７ｇ，９１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０７，５０９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.93 - 1.98 (2 H, m), 2.77 - 2.82 (2 H, m), 3.71 - 3.73 (2 H, m), 3.74 (3 H, s), 4.15 (3 H, s), 7.33 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.62 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.77 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.32 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.97 (1 H, s), 9.10 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 （４）実施例４－（３）で得た８－ブロモ－２－（４’－（３－ヒドロキシプロピル）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（１．７ｇ）の１，４－ジオキサン（８．５ｍｌ）及び水（８．５ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（０．８５ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１４ｇ）及び２－ジ－ｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．２５ｇ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１４時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、酢酸を加え中和して減圧下濃縮した。得られた残留物に水を加えて析出した固体を濾別、水及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して、黄色固体（０．５２ｇ）を得た。この黄色固体（０．５９ｇ）のメタノール（２．３ｍｌ）－トルエン（３．４ｍｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下、氷冷下２ｍｏｌ／ｌ－トリメチルシリルジアゾメタン－へキサン溶液（１．８ｍｌ）を滴下し、氷冷下４０分間、室温にて１．５時間攪拌した。水冷下酢酸を加え、室温にて３０分間攪拌した後に、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝４２／５８→０／１００）で精製して、２－（４’－（３－ヒドロキシプロピル）ビフェニル－４－イル）－３，８－ジメトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（黄色油状物）を得た（０．１５ｇ，１３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.92 - 1.99 (2 H, m), 2.76 - 2.81 (2 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.70 - 3.76 (2 H, m), 4.14 (3 H, s), 4.16 (3 H, s), 7.32 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.16 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.33 (1 H, s), 8.83 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （５）実施例４－（４）で得た２－（４’－（３－ヒドロキシプロピル）ビフェニル－４－イル）－３，８－ジメトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（０．１６ｇ）にエタノール（１．０ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）、ＴＨＦ（１．６ｍｌ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．８０ｍｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸を加え中和して減圧下濃縮した。得られた残留物に水を加えて析出した固体を濾別、水及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して、黄色固体（０．１１ｇ）を得た。この黄色固体（０．１１ｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（７０μｌ）、Ｏ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ヒドロキシルアミン（４７ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（６９ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５１ｍｇ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、２－（４’－（３－ヒドロキシプロピル）ビフェニル－４－イル）－３，８－ジメトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（０．１３ｇ、６５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋，５４２（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm1.53 - 1.76 (3 H, m), 1.90 - 1.99 (4 H, m), 2.00 - 2.04 (1 H, m), 2.76 - 2.82 (2 H, m), 3.68 - 3.78 (6 H, m), 4.02 - 4.10 (1 H, m), 4.13 (3 H, s), 5.29 (1 H, br. s.), 7.33 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.14 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.28 (1 H, s), 9.09 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 （６）実施例４－（５）で得た２－（４’－（３－ヒドロキシプロピル）ビフェニル－４－イル）－３，８－ジメトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド（０．１１ｇ）のクロロホルム（２．０ｍｌ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（＞６５％）（０．１０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（５２ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８／１）で精製して、２－（４’－（３－ヒドロキシプロピル）ビフェニル－４－イル）－３，８－ジメトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（黄色固体）を得た（４５ｍｇ、４１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋，５５８（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm1.56 - 1.64 (3 H, m), 1.72 - 1.82 (5 H, m), 2.65 - 2.70 (2 H, m), 3.41 - 3.47 (2 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 4.04 (3 H, s), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 4.50 (1 H, t, J=5.3 Hz), 5.19 (1 H, s), 7.34 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.06 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.16 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.21 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.96 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 （７）実施例４－（６）で得た２－（４’－（３－ヒドロキシプロピル）ビフェニル－４－イル）－３，８－ジメトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（３６ｍｇ）のメタノール（０．５０ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（１．０ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／ｌ－ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムを加え析出した固体を濾別、乾燥し、Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（３－ヒドロキシプロピル）ビフェニル－４－イル）－３，８－ジメトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩（黄色固体）を得た（３２ｍｇ，９７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋，４７４（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.73 - 1.79 (2 H, m), 2.65 - 2.70 (2 H, m), 3.45 (2 H, t, J=6.4 Hz), 3.74 (3 H, s), 4.04 (3 H, s), 7.34 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.69 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.05 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.14 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.19 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.37 (1 H, s)
　実施例５
８－ブロモ－Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（２－ヒドロキシエトキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩（化合物１７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 （１）２－（４－ブロモフェノキシ）エタノール（６．５ｇ）のジエチルエーテル（２００ｍｌ）溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸１水和物（１．９ｇ）、ＤＨＰ（８．２ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して無色油状物（８．１ｇ）を得た。この無色油状物（２．０ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２７ｇ）、酢酸カリウム（２．０ｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２．２ｇ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下１００℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液にクロロホルムを加え不溶物をセライトにて濾別し濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９５／５→８０／２０）で２回精製して、２－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（黄色油状物）を得た（１．２ｇ，５３％）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (12 H, s), 1.49 - 1.67 (4 H, m), 1.70 - 1.77 (1 H, m), 1.80 - 1.89 (1 H, m), 3.50 - 3.56 (1 H, m), 3.80 - 3.85 (1 H, m), 3.87 - 3.92 (1 H, m), 4.03 - 4.08 (1 H, m), 4.16 - 4.20 (2 H, m), 4.69 - 4.72 (1 H, m), 6.92 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.7 Hz)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 （２）実施例４－（２）で得た８－ブロモ－２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（０．２９ｇ）、実施例５－（６）で得た２－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．２２ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６６ｍｇ）に、２ｍｏｌ／ｌ－炭酸ナトリウム水溶液（０．８６ｍｌ）、水（５．０ｍｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）及びＤＭＥ（５．０ｍｌ）を加えた懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和食塩水を加えクロロホルムで3回抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９５／５）で精製して、８－ブロモ－３－メトキシ－２－（４’－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（淡黄色固体）を得た（０．１３ｇ，３９％）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.51 - 1.69 (4 H, m), 1.72 - 1.80 (1 H, m), 1.82 - 1.90 (1 H, m), 3.53 - 3.58 (1 H, m), 3.73 (3 H, s), 3.84 - 3.89 (1 H, m), 3.89 - 3.95 (1 H, m), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 4.15 (3 H, s), 4.19 - 4.28 (2 H, m), 4.71 - 4.76 (1 H, m), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.62 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.31 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.97 (1 H, s), 9.09 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 （３）実施例５－（２）で得た８－ブロモ－３－メトキシ－２－（４’－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（０．１３ｇ）にエタノール（０．７０ｍｌ）、水（０．７０ｍｌ）、ＴＨＦ（１．３ｍｌ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．３６ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸を加え中和して減圧下濃縮した。得られた残留物に水を加えて析出した固体を濾別、水及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して、黄色固体（８７ｍｇ）を得た。この黄色固体（８７ｍｇ）のＤＭＦ（１．４ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５μｌ）、Ｏ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ヒドロキシルアミン（３４ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４５ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、８－ブロモ－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－２－（４’－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド（淡黄色油状物）を得た（８３ｍｇ，６２％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：６７８，６８０（Ｍ＋Ｈ）＋，６７６，６７８（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm1.51 - 1.96 (11 H, m), 1.99 - 2.04 (1 H, m), 3.53 - 3.58 (1 H, m), 3.72 - 3.76 (1 H, m), 3.81 (3 H, s), 3.84 - 3.89 (1 H, m), 3.90 - 3.95 (1 H, m), 4.06 - 4.12 (2 H, m), 4.21 - 4.26 (2 H, m), 4.73 - 4.76 (1 H, m), 5.29 (1 H, br. s.), 7.06 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.30 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.93 (1 H, s), 9.39 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （４）実施例５－（３）で得た８－ブロモ－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－２－（４’－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド（６６ｍｇ）のクロロホルム（１．３ｍｌ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（＞６５％）（５２ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、８－ブロモ－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－２－（４’－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（黄色固体）を得た（２６ｍｇ，３８％）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.41 - 1.82 (12 H, m), 3.43 - 3.49 (1 H, m), 3.58 - 3.64 (2 H, m), 3.73 - 3.79 (1 H, m), 3.81 (3 H, s), 3.93 - 3.98 (1 H, m), 4.06 - 4.13 (1 H, m), 4.18 - 4.23 (2 H, m), 4.68 (1 H, t, J=3.7 Hz), 5.20 (1 H, br. s.), 7.10 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.15 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 11.99 (1 H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 （５）実施例５－（４）で得た８－ブロモ－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－２－（４’－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（１４ｍｇ）のメタノール（０．２０ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（０．４０ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／ｌ－ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（０．２０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムを加え析出した固体を濾別、乾燥し、８－ブロモ－Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（２－ヒドロキシエトキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩（淡黄色固体）を得た（１４ｍｇ，８７％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２６，５２８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.75 (2 H, t, J=5.0 Hz), 3.80 (3 H, s), 4.06 (2 H, t, J=5.0 Hz), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.85 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.14 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.49 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.89 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.41 (1 H, s)
　実施例６
３－クロロ－Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（２－ヒドロキシエトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩（化合物１８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （１）文献（ジャーナル　オブ　ヘテロサイクリック　ケミストリー、１９９７年、３４巻、４４１－４４４頁）記載の（４－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン－３－イル）グリオキシル酸エチル（３．０ｇ）のエタノール（４５ｍｌ）及び水（４５ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（６．９ｇ）を加え、１時間加熱還流した。１－（４－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシエタノン（２．２ｇ）を添加して１時間加熱還流後、１－（４－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシエタノン（２．２ｇ）を追加して１時間加熱還流し、さらに１－（４－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシエタノン（２．２ｇ）を添加して１時間加熱還流した。室温に冷却し、不溶物を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸でｐＨ４．５に調整した。析出した固体を濾別し、水及びＩＰＥで洗浄することにより、２－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸（黄色固体）を得た（２．７ｇ，７７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.74 (2 H, d, J=8.8 Hz), 8.20 (1 H, d, J=6.4 Hz), 8.34 (2 H, d, J=8.8 Hz), 8.52 (1 H, d, J=6.4 Hz), 10.61 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 （２）実施例６－（１）で得た２－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸（２．０ｇ）のオキシ塩化リン（４０ｍｌ）懸濁液を６時間加熱還流した。放冷後、減圧下で濃縮し、メタノール（２０ｍｌ）を加え、３０～４０℃で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、ＩＰＥを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整した。濾別した固形物にクロロホルムを加え、不溶物を濾別し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝６０／４０→３０／７０）で精製して、２－（４－ブロモフェニル）－３－クロロ－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（紫色固体）を得た（１．３ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.17 (3 H, s), 7.64 - 7.74 (4 H, m), 7.96 (1 H, dd, J=6.0, 0.9 Hz), 8.85 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.20 (1 H, d, J=0.9 Hz)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 （３）実施例６－（２）で得た２－（４－ブロモフェニル）－３－クロロ－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（０．５３ｇ）、実施例５－（１）で得た２－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．５６ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６ｇ）、炭酸セシウム（１．４ｇ）のＤＭＦ（６．０ｍｌ）懸濁液を窒素雰囲気下８０℃で６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝６５／３５→４５／５５）で精製して、３－クロロ－２－（４’－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（淡黄色固体）を得た（０．２６ｇ，３６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 1.58 (2 H, m), 1.59 - 1.69 (2 H, m), 1.73 - 1.80 (1 H, m), 1.82 - 1.90 (1 H, m), 3.52 - 3.58 (1 H, m), 3.84 - 3.89 (1 H, m), 3.90 - 3.95 (1 H, m), 4.06 - 4.15 (1 H, m), 4.17 (3 H, s), 4.20 - 4.25 (2 H, m), 4.69 - 4.77 (1 H, m), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.60 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.99 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.84 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.20 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 （４）実施例６－（３）で得た３－クロロ－２－（４’－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（０．１３ｇ）にエタノール（０．７０ｍｌ）、水（０．７０ｍｌ）、ＴＨＦ（１．３ｍｌ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．４０ｍｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸を加え中和して減圧下濃縮した。得られた残留物に水を加えて析出した固体を濾別、水及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して、黄色固体（０．１１ｇ）を得た。この黄色固体（０．１１ｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６５μｌ）、Ｏ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ヒドロキシルアミン（４５ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（６０ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４３ｍｇ）を加え、室温で２１時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、３－クロロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－２－（４’－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（５３ｍｇ，３６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６０４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.62 - 2.08 (12 H, m), 3.56 (1 H, br. s.), 3.74 (1 H, br. s.), 3.84 - 3.96 (2 H, m), 4.07 - 4.15 (2 H, m), 4.19 - 4.27 (2 H, m), 4.72 - 4.77 (1 H, m), 5.40 (1 H, br. s.), 7.06 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.70 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.52 (1 H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 （５）実施例６－（４）で得た３－クロロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－２－（４’－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド（４０ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍｌ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（＞６５％）（５４ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、３－クロロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－２－（４’－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（黄色固体）を得た（７．３ｍｇ，１８％）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.66 - 2.08 (12 H, m), 3.55 (1 H, ddd, J=10.9, 5.4, 5.3 Hz), 3.75 - 3.96 (3 H, m), 4.07 - 4.16 (2 H, m), 4.20 - 4.27 (2 H, m), 4.72 - 4.76 (1 H, m), 5.40 (1 H, br. s.), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.87 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.04 - 8.09 (1 H, m), 8.87 (1 H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 （６）実施例６－（５）で得た３－クロロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－２－（４’－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（７．３ｍｇ）のメタノール（０．２０ｍｌ）、１，４－ジオキサン（０．３０ｍｌ）の溶液に、４ｍｏｌ／ｌ－ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（０．２０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムを加え析出した固体を濾別、乾燥し、３－クロロ－Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（２－ヒドロキシエトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩（褐色油状物）を得た（４．３ｍｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.72 - 3.77 (2 H, m), 4.06 (2 H, t, J=5.0 Hz), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.82 (4 H, m), 8.10 (1 H, d, J=6.9 Hz), 8.47 (1 H, dd, J=6.9, 1.8 Hz), 8.54 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.48 (1 H, s)
　実施例７
Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（メトキシアセチル）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩（化合物２６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 （１）実施例１－（３）で得た１－（４－ヨードフェニル）－２－メトキシエタノン（１０ｇ）のＤＭＳＯ（１００ｍｌ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．５ｇ）、酢酸カリウム（１１ｇ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。放冷後、反応液を飽和食塩水に注ぎ酢酸エチル／トルエン＝４：１混合溶媒で３回抽出、抽出物をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２回（１回目：ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→５０／５０、２回目：ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→６０／４０）精製して、２－メトキシ－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタノン（褐色油状物）を得た（６．９ｇ，６９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.35 (12 H, s) 3.50 (3 H, s) 4.71 (2 H, s) 7.66 - 7.92 (4 H, m)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 （２）実施例１－（６）で得た２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（０．１０ｇ）、実施例７－（１）で得た２－メトキシ－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタノン（７９ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ－炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）のＤＭＥ（２ｍｌ）懸濁液を窒素雰囲気下８０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーで２回（１回目：クロロホルム／メタノール＝１０／１、２回目：酢酸エチル）精製して、２－（４’－（メトキシアセチル）ビフェニル－４－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（黄色固体）を得た（１２ｍｇ，１１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.45 - 1.83 (6 H, m) 3.36 (3 H, s) 3.52 - 3.63 (1 H, m) 3.75 (3 H, s) 3.96 - 4.16 (1 H, m) 4.82 (2 H, s) 5.12 - 5.21 (1 H, m) 7.85 - 7.98 (4 H, m) 8.02 (2 H, d, J=8.3 Hz) 8.04 - 8.13 (3 H, m) 8.34 (2 H, d, J=6.0 Hz) 8.52 (1 H, s) 11.97 (1 H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 （３）実施例７－（２）で得た２－（４’－（メトキシアセチル）ビフェニル－４－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（１１ｍｇ）に４ｍｏｌ／ｌ－ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（０．２５ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（０．７５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（メトキシアセチル）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩（淡褐色固体）を得た（２．６ｍｇ，２６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.53 (3 H, s) 3.73 (3 H, s) 4.82 (2 H, s) 7.86 - 7.98 (4 H, m) 7.95 - 8.15 (5 H, m) 8.34 (1 H, dd, J=7.1, 1.8 Hz) 8.49 (1 H, d, J=1.8 Hz) 9.52 (1 H, br. s.) 11.38 (1 H, br. s)
　実施例８
Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－１，７－ナフチリジン－４－カルボキサミド　７－オキシド２塩酸塩（化合物３１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 （１）３－アミノピリジン（４．７ｇ）のクロロホルム（７５ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（８．７ｍｌ）を加えた後、２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（７．１ｍｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を滴下して加え、０℃で１時間、室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９６／４→８８／１２）で精製し、２，２－ジメチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド（淡灰色固体）を得た（８．７ｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： １７７（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (9 H, s), 7.27 (1 H, dd, J=8.3, 5.0 Hz), 7.50 (1 H, s), 8.14 - 8.21 (1 H, m), 8.34 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.56 (1 H, d, J=2.3 Hz)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 （２）実施例８－（１）で得た２，２－ジメチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド（５．０ｇ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液に、－７０℃で２．６ｍｏｌ／ｌ－ｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（２７ｍｌ）を滴下し、０℃で３時間攪拌した。その後－７０℃でシュウ酸ジエチル（１０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下して加え、室温まで昇温し、１．５時間攪拌した。１ｍｏｌ／ｌ－塩酸水溶液に反応液を加えジエチルエーテルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９８／２→９４／６）で精製して、（３－（（２，２－ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン－４－イル）（オキソ）酢酸エチル（褐色油状物）を得た（２．６ｇ，３３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ２７７（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.38 (9 H, s), 1.45 (3 H, t, J=7.3 Hz), 4.50 (2 H, q, J=7.3 Hz), 7.57 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.52 (1 H, d, J=5.0 Hz), 10.16 (1 H, s), 10.84 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 （３）実施例８－（２）で得た（３－（（２，２－ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン－４－イル）（オキソ）酢酸エチル（２．８ｇ）の５０％エタノール水溶液（３０ｍｌ）に水酸化カリウム（２．７ｇ）を加え、９５℃で１時間攪拌後、４－ブロモアセトフェノン（２．１ｇ）を加え、８時間加熱還流した。室温まで放冷後、酢酸を加えて析出した固体を濾別した。得られた固体をクロロホルムに懸濁し、固体を濾別して、２－（４－ブロモフェニル）－１，７－ナフチリジン－４－カルボン酸（淡褐色固体）を得た（１．５ｇ，４５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ３２７（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 7.77 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.26 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.55 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.62 - 8.68 (2 H, m), 9.47 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 （４）実施例８－（３）で得た２－（４－ブロモフェニル）－１，７－ナフチリジン－４－カルボン酸（１．４ｇ）のＤＭＦ（１３ｍｌ）溶液に、Ｏ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ヒドロキシルアミン（０．５９ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．９３ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．６６ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｇ）を加え、室温で４１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝３９／６１→１８／８２）で精製し、２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，７－ナフチリジン－４－カルボキサミド（淡黄色泡状物）を得た（１．５ｇ，８８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.54 - 2.04 (6 H, m), 3.68 - 3.75 (1 H, m), 4.00 - 4.08 (1 H, m), 5.24 - 5.31 (1 H, m), 7.69 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.03 - 8.15 (4 H, m), 8.62 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.04 (1 H, s), 9.54 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 （５）実施例８－（４）で得た２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，７－ナフチリジン－４－カルボキサミド（５０ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍｌ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（＞６５％）（４６ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（２８ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，７－ナフチリジン－４－カルボキサミド　７－オキシド（黄色固体）を得た（３９ｍｇ，７５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４，４４６（Ｍ＋Ｈ）＋，４４２，４４４（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.67 - 2.13 (6 H, m), 3.83 (1 H, br. s.), 4.22 (1 H, br. s.), 5.40 (1 H, br. s.), 7.68 - 7.73 (1 H, m), 7.73 - 7.78 (3 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.63 (1 H, br. s.), 11.17 (1 H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 （６）実施例８－（５）で得た２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，７－ナフチリジン－４－カルボキサミド　７－オキシド（３９ｍｇ）、実施例３－（１）で得た４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニルアミノ）ブタン－１－オール（３９ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ－炭酸ナトリウム水溶液（０．１５ｍｌ）及び水（０．３０ｍｌ）のＤＭＥ（１．６ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で２．５時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和食塩水を加えクロロホルムで３回抽出した。溶媒を減圧下留去し、残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製して、２－（４’－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，７－ナフチリジン－４－カルボキサミド　７－オキシド（黄色固体）を得た（３３ｍｇ，７２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９（Ｍ＋Ｈ）＋，５２７（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.67 - 1.84 (7 H, m), 1.89 - 2.03 (2 H, m), 2.07 - 2.15 (1 H, m), 3.25 (2 H, t, J=6.6 Hz), 3.74 (2 H, t, J=6.2 Hz), 3.81 - 3.90 (1 H, m), 4.23 - 4.31 (1 H, m), 5.44 (1 H, br. s.), 6.73 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.64 (1 H, d, J=6.0 Hz), 7.70 (1 H, d, J=6.0 Hz), 7.77 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.23 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.62 (1 H, br. s.), 11.61 (1 H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 （７）実施例８－（６）で得た２－（４’－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，７－ナフチリジン－４－カルボキサミド　７－オキシド（２４ｍｇ）のメタノール（０．３０ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（０．３０ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／ｌ－ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（０．３０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムを加え析出した固体を濾別、乾燥し、Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－１，７－ナフチリジン－４－カルボキサミド　７－オキシド２塩酸塩（淡黄色固体）を得た（１７ｍｇ，７２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋，４４３（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.48 - 1.57 (2 H, m), 1.60 - 1.70 (2 H, m), 3.17 (2 H, br. s.), 3.44 (2 H, t, J=6.4 Hz), 7.07 (2 H, br. s.), 7.71 (2 H, br. s.), 7.85 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.19 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.31 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 8.36 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.98 (1 H, br. s.), 11.65 (1 H, br. s.)
　実施例９
Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（４－ヒドロキシブトキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩（化合物３２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 （１）４－ヨードフェノール（２．０ｇ）、４－（ベンジルオキシ）ブタン－１－オール（１．６ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．６ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を氷冷下攪拌し、２．２ｍｏｌ／ｌ－ＤＥＡＤ－トルエン溶液（６．２ｍｌ）を加え１時間攪拌、その後室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、１－（４－（ベンジルオキシ）ブトキシ）－４－ヨードベンゼン（無色油状物）を得た（１．７ｇ，４８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.75 - 1.81 (2 H, m), 1.84 - 1.91 (2 H, m), 3.54 (2 H, t, J=6.4 Hz), 3.94 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.51 (2 H, s), 6.65 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.27 - 7.37 (5 H, m), 7.53 (2 H, d, J=8.7 Hz)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 （２）実施例９－（１）で得た１－（４－（ベンジルオキシ）ブトキシ）－４－ヨードベンゼン（１．７ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１３ｇ）、酢酸カリウム（１．３ｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．４ｇ）のＤＭＳＯ（１６ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で２．５時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加えクロロホルムで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、無色油状物（１．３ｇ）を得た。この無色油状物（０．１５ｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、７．５％パラジウム炭素触媒（５０ｍｇ）を加え水素雰囲気下室温で１３時間攪拌した。セライト濾過により不溶物を濾別し、溶媒を減圧下留去して無色油状物（０．１２ｇ）を得た。この無色油状物（８４ｍｇ）、実施例１－（６）で得た２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（０．１０ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ－炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）のＤＭＥ（３ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下９０℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、酢酸エチルで洗浄して２－（４’－（４－ヒドロキシブトキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（黄色固体）を得た（８ｍｇ、３工程収率５．９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋，５５８（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.56 - 1.64 (5 H, m), 1.74 - 1.82 (5 H, m), 3.44 - 3.50 (2 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.03 - 4.07 (2 H, m), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 4.47 (1 H, t, J=5.0 Hz), 5.20 (1 H, br. s.), 7.06 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.06 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.34 - 8.38 (1 H, m), 8.54 (1 H, s), 11.98 (1 H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 （３）実施例９－（２）で得た２－（４’－（４－ヒドロキシブトキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（８ｍｇ）に１，４－ジオキサン（１ｍｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ－ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾別しジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（４－ヒドロキシブトキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩（黄色固体）を得た（６ｍｇ，７７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋，４７４（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.56 - 1.62 (2 H, m), 1.75 - 1.81 (2 H, m), 3.47 (2 H, t, J=6.4 Hz), 3.75 (3 H, s), 4.05 (2 H, t, J=6.6 Hz), 7.06 (2 H, d, J=9.2 Hz), 7.72 (2 H, d, J=9.2 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.1 Hz), 8.05 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.37 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.51 (1 H, d, J=2.1 Hz), 11.40 (1 H, s)
　実施例１０
Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド３塩酸塩（化合物３５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 （１）（４－ブロモフェニル）酢酸（２．２ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２．９ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．０ｇ）、ＤＩＰＥＡ（４．４ｍｌ）及びピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１．９ｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチル／トルエン＝５／１で抽出した。抽出物を水で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、４－（（４－ブロモフェニル）アセチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（白色固体）を得た（３．６ｇ，９４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.45 (9 H, s), 3.25 - 3.30 (2 H, m), 3.36 - 3.43 (4 H, m), 3.58 - 3.62 (2 H, m), 3.69 (2 H, s), 7.12 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.45 (2 H, d, J=8.3 Hz)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 （２）実施例１０－（１）で得た４－（（４－ブロモフェニル）アセチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１．５ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（５０４ｍｇ）、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．５ｍｌ）を加え氷冷下２時間攪拌した。反応液にエタノール（６０ｍｌ）を加え８５℃で３時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝５６／３４→０／１００→酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）で精製して、４－（２－（４－ブロモフェニル）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（白色固体）を得た（１．４ｇ，９５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.46 (9 H, s), 2.41 - 2.47 (4 H, m), 2.55 - 2.59 (2 H, m), 2.72 - 2.78 (2 H, m), 3.43 - 3.48 (4 H, m), 7.07 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.40 (2 H, d, J=8.3 Hz)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 （３）実施例１０－（２）で得た４－（２－（４－ブロモフェニル）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（７３９ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８２ｍｇ）、酢酸カリウム（５８９ｍｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．０ｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下１００℃で５時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水洗浄した。水層を酢酸エチルで３回抽出、抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９５／５）で精製して、薄褐色固体（８２３ｍｇ）を得た。この薄褐色固体（１２０ｍｇ）、実施例１－（６）で得た２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（１００ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ－炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）のＤＭＥ（３ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製して、４－（２－（４’－（３－メトキシ－６－オキシド－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）カルバモイル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（黄色固体）を得た（５５ｍｇ、２工程収率４１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６８５（Ｍ＋Ｈ）＋，６８３（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.40 (9 H, s), 1.56 - 1.64 (3 H, m), 1.73 - 1.81 (3 H, m), 2.39 - 2.43 (4 H, m), 2.55 - 2.60 (2 H, m), 2.78 - 2.83 (2 H, m), 3.28 - 3.37 (4 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 5.20 (1 H, br. s.), 7.37 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.07 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.35 - 8.38 (1 H, m), 8.55 (1 H, s), 11.98 (1 H, br)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 （４）実施例１０－（３）で得た４－（２－（４’－（３－メトキシ－６－オキシド－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）カルバモイル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（５５ｍｇ）に１，４－ジオキサン（２ｍｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ－ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾別し１，４－ジオキサンで洗浄して、Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド３塩酸塩（褐色固体）を得た（３１ｍｇ，４９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋，４９８（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.50 - 2.53 (4 H, m), 3.15 - 3.20 (2 H, m), 3.37 - 3.51 (6 H, m), 3.78 (3 H, s), 7.45 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.78 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.05 - 8.10 (3 H, m), 8.40 - 8.42 (1 H, m), 8.59 (1 H, s), 9.88 - 10.05 (2 H, m), 11.49 (1 H, br. s.), 12.20 (1 H, br. s.)
　実施例１１
Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－（（４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（化合物３６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 （１）４－ヨードアニリン（１０ｇ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、クロロギ酸（２－クロロエチル）（６．６ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→７５／２５）で精製して、４－ヨードフェニルカルバミン酸　２－クロロエチル（淡桃色固体）を得た（１４ｇ，９５％）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 3.72 - 3.75 (2 H, m), 4.41 - 4.44 (2 H, m), 6.67 (1 H, s), 7.17 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.3 Hz)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 （２）実施例１１－（１）で得た２－クロロエチル（４－ヨードフェニル）カルバマート（１４ｇ）のエタノール（２１０ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（１２ｇ）のエタノール（３００ｍｌ）溶液を加え、１２時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝６５／３５→０／１００）で精製して、２－（（４－ヨードフェニル）アミノ）エタノール（淡褐色固体）を得た（１１ｇ，９６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.60 - 1.67 (1 H, m), 3.22 - 3.30 (2 H, m), 3.79 - 3.90 (2 H, m), 3.95 - 4.09 (1 H, m), 6.44 (2 H, d, J=9.2 Hz), 7.43 (2 H, d, J=9.2 Hz)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 （３）実施例１１－（２）で得た２－（（４－ヨードフェニル）アミノ）エタノール（５．２ｇ）、トリエチルアミン（８．０ｍｌ）、トリメチルシリルアセチレン（４０ｍｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．４２ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２０ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え抽出し、抽出物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９２／８）にて２回精製して、２－（（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）エタノール（黒色油状物）を得た（３．９ｇ，８５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋，２３２（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.23 (9 H, s), 3.29 - 3.33 (2 H, m), 3.82 - 3.87 (2 H, m), 4.08 - 4.20 (1 H, m), 6.54 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.7 Hz)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 （４）実施例１１－（３）で得た２－（（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）エタノール（３．９ｇ）、炭酸カリウム（４．７ｇ）のメタノール（７５ｍｌ）懸濁液を室温で１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水、酢酸エチルを加え抽出し、抽出物を減圧下濃縮した。残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９２／８）で精製して、２－（（４－エチニルフェニル）アミノ）エタノール（黒色油状物）を得た（１．８ｇ，６９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.62 - 1.66 (1 H, m), 2.96 (1 H, s), 3.31 (2 H, t, J=5.3 Hz), 3.82 - 3.87 (2 H, m), 4.14 - 4.22 (1 H, m), 6.56 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.32 (2 H, d, J=8.7 Hz)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 （５）実施例１－（６）で得た２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（０．２６ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、実施例１１－（４）で得た２－（（４－エチニルフェニル）アミノ）エタノール（０．６４ｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２９ｍｇ）、ヨウ化銅（I）（１６ｍｇ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製した。得られた固体をメタノールで洗浄し乾燥して、橙色固体（０．２６ｇ）を得た。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／２５％アンモニア水溶液＝９０／９／１→クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９０／１０→８０／２０）で精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し乾燥して、２－（４－（（４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（橙色固体）を得た（０．１５ｇ，５３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３（Ｍ＋Ｈ）＋，５５５（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55 - 1.66 (3 H, m), 1.71 - 1.81 (3 H, m), 3.14 (2 H, q, J=5.7 Hz), 3.56 (2 H, q, J=5.7 Hz), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 4.06 - 4.13 (1 H, m), 4.73 (1 H, t, J=5.7 Hz), 5.20 (1 H, br. s.), 6.16 (1 H, t, J=5.7 Hz), 6.60 - 6.64 (2 H, m), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.61 - 7.65 (2 H, m), 7.98 - 8.04 (3 H, m), 8.36 (1 H, dd, J=7.3, 2.1 Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.1 Hz), 11.97 (1 H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 （６）実施例１１－（５）で得た２－（４－（（４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（５６ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１．０ｍｌ）懸濁液に、４ｍｏｌ／ｌ－ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え１０分間攪拌した後、析出した固体を濾別した。これをクロロホルム（４．０ｍｌ）に加え攪拌しながら、０．３ｍｏｌ／ｌ－トリエチルアミン－クロロホルム溶液（１．０ｍｌ）を加え１０分間攪拌した。析出した固体を濾別しクロロホルムで洗浄し乾燥して、Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－（（４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（赤色固体）を得た（３３ｍｇ，７０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋，４６９（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.14 (2 H, t, J=6.0 Hz), 3.56 (2 H, t, J=6.0 Hz), 3.74 (3 H, s), 6.18 (1 H, br. s.), 6.62 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.99 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.36 (1 H, dd, J=7.3, 2.3 Hz), 8.51 (1 H, d, J=1.8 Hz), 9.57 (1 H, br. s.), 11.39 (1 H, s)
　実施例１２
Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチルアミノ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩（化合物３７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 （１）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（０．２０ｇ）、４－ブロモアニリン（０．２８ｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．３８ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．２６ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９４／６）で精製し、Ｎ－（４－ブロモフェニル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド（白色固体）を得た（０．３５ｇ，９５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８４，２８６（Ｍ＋Ｈ）＋，２８２，２８４（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.82 - 1.96 (4 H, m), 2.45 - 2.51 (1 H, m), 3.43 - 3.49 (2 H, m), 4.05 - 4.10 (2 H, m), 7.10 (1 H, br. s.), 7.41 - 7.45 (4 H, m)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 （２）実施例１２－（１）で得たＮ－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド（０．３５ｇ）のＴＨＦ（７．０ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ）、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．３４ｍｌ）を加え室温で３．５時間攪拌した。反応液にエタノール（１４ｍｌ）を加え３時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、残留物に飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→６５／３５）で精製して、４－ブロモ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アニリン（淡黄色固体）を得た（０．２９ｇ，８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０，２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.30 - 1.40 (2 H, m), 1.66 - 1.72 (2 H, m), 1.77 - 1.88 (1 H, m), 3.00 (2 H, d, J=6.4 Hz), 3.35 - 3.42 (2 H, m), 3.96 - 4.03 (2 H, m), 6.47 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.24 (2 H, d, J=8.7 Hz)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 （３）実施例１２－（２）で得た４－ブロモ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アニリン（０．２９ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６３ｍｇ）、酢酸カリウム（０．３６ｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．４３ｇ）のＤＭＳＯ（２．９ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下１００℃で４時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加え酢酸エチルで２回抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→６５／３５）で精製して、褐色油状物（９５ｍｇ）を得た。この褐色油状物（９５ｍｇ）、実施例１－（６）で得た２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（０．１１ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ－炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）のＤＭＥ（１ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和食塩水を加えクロロホルムで３回抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９４／６）で精製し、酢酸エチルで洗浄して３－メトキシ－２－（４’－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（橙色固体）を得た（７３ｍｇ，２８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５８５（Ｍ＋Ｈ）＋，５８３（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.35 - 1.46 (2 H, m), 1.65 - 2.03 (8 H, m), 2.07 - 2.13 (1 H, m), 3.12 (2 H, br. s.), 3.42 (2 H, t, J=10.8 Hz), 3.81 - 3.86 (1 H, m), 3.87 (3 H, s), 3.91 - 3.97 (1 H, m), 3.99 - 4.05 (2 H, m), 4.19 - 4.25 (1 H, m), 5.50 (1 H, br. s.), 6.72 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.52 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.60 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.11 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.78 (1 H, s), 11.71 (1 H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 （４）実施例１２－（３）で得た３－メトキシ－２－（４’－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（１０ｍｇ）のメタノール（０．１０ｍｌ）、１，４－ジオキサン（０．２０ｍｌ）の溶液に、４ｍｏｌ／ｌ－ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（０．１０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルム及びジエチルエーテルを加え析出した固体を濾別、乾燥し、Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩（褐色固体）を得た（７．４ｍｇ，７２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋，４９９（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.18 - 1.29 (2 H, m), 1.66 - 1.74 (2 H, m), 1.76 - 1.88 (1 H, m), 2.95 - 3.02 (2 H, m), 3.25 - 3.32 (2 H, m), 3.74 (3 H, s), 3.87 (2 H, dd, J=11.2, 3.0 Hz), 6.74 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.99 - 8.04 (3 H, m), 8.35 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 8.50 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.39 (1 H, s)
　実施例１３
Ｎ－ヒドロキシ－７－（４’－（４－ヒドロキシブチルアミノ）ビフェニル－４－イル）－１，８－ナフチリジン－５－カルボキサミド　１－オキシド２塩酸塩（化合物３８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 （１）２，２－ジメチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）プロパンアミド（４．１ｇ）のＴＨＦ（５５ｍｌ）溶液に、－７０℃で２．６ｍｏｌ／ｌ－ｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（２２ｍｌ）を滴下し、０℃で４時間攪拌した。その後－７０℃でシュウ酸ジエチル（８．３ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／ｌ－塩酸水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝５７／４３→３６／６４）で精製して、（２－（（２，２－ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン－３－イル）（オキソ）酢酸エチル（橙色油状物）を得た（３．７ｇ，５７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.34 (9 H, s), 1.43 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.42 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=7.8, 5.0 Hz), 8.08 (1 H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 8.62 (1 H, dd, J=5.0, 1.8 Hz), 9.92 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 （２）実施例１３－（１）で得た（２－（（２，２－ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン－３－イル）（オキソ）酢酸エチル（３．０ｇ）の５０％エタノール水溶液（３０ｍｌ）に水酸化カリウム（２．８ｇ）を加え、室温で２０分攪拌後、４’－ブロモアセトフェノン（２．９ｇ）を加え、６時間加熱還流した。室温まで放冷後、水及び酢酸を加えて析出した固体を濾別し、乾燥して、２－（４－ブロモフェニル）－１，８－ナフチリジン－４－カルボン酸（淡褐色固体）を得た（２．９ｇ，８２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ３２９（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 7.72 (1 H, dd, J=8.7, 4.1 Hz), 7.81 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.31 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.56 (1 H, s), 9.13 (1 H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 9.16 (1 H, dd, J=4.1, 1.8 Hz)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 （３）実施例１３－（２）で得た２－（４－ブロモフェニル）－１，８－ナフチリジン－４－カルボン酸（２．８ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、Ｏ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ヒドロキシルアミン（１．３ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２．０ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．４ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．９ｇ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝２５／７５→０／１００）で精製して、２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，８－ナフチリジン－４－カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（３．１ｇ，８４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋，４２６（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.51 - 2.12 (6 H, m), 3.70 - 3.80 (1 H, m), 4.15 - 4.23 (1 H, m), 5.31 - 5.42 (1 H, m), 7.35 - 7.43 (1 H, m), 7.52 - 7.67 (2 H, m), 7.81 - 7.90 (1 H, m), 7.93 - 8.07 (2 H, m), 8.52 (1 H, d, J=4.6 Hz), 9.01 - 9.11 (1 H, m), 9.91 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 （４）実施例１３－（３）で得た２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，８－ナフチリジン－４－カルボキサミド（０．４３ｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（＞６５％）（０．４０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．２１ｇ）を加え、０℃で３０分間次いで室温で２時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９７／３→９０／１０）で精製して、７－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，８－ナフチリジン－５－カルボキサミド　１－オキシド（黄色固体）を得た（０．３８ｇ，８６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４，４４６（Ｍ＋Ｈ）＋，４４２，４４４（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.44 - 1.84 (6 H, m) 3.50 - 3.64 (1 H, m) 3.85 - 4.10 (1 H, m) 5.09 - 5.17 (1 H, m) 7.53 (1 H, dd, J=8.5, 6.2 Hz) 7.81 (2 H, d, J=8.7 Hz) 7.95 (1 H, d, J=8.5 Hz) 8.31 (2 H, d, J=8.7 Hz) 8.44 (1 H, s) 8.77 (1 H, d, J=6.2 Hz) 12.01 (1 H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 （５）実施例１３－（４）で得た７－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，８－ナフチリジン－５－カルボキサミド　１－オキシド（０．１０ｇ）、実施例３－（１）で得た４－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アミノ）ブタン－１－オール（８５ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ－炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液を窒素雰囲気下８５℃で７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８／１）で精製して、７－（４’－（４－ヒドロキシブチルアミノ）ビフェニル－４－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，８－ナフチリジン－５－カルボキサミド　１－オキシド（褐色固体）を得た（２４ｍｇ，２０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９（Ｍ＋Ｈ）＋，５２７（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.44 - 1.64 (7 H, m) 1.67 - 1.80 (3 H, m) 2.97 - 3.08 (2 H, m) 3.39 - 3.43 (2 H, m) 3.53 - 3.61 (1 H, m) 3.98 - 4.08 (1 H, m) 4.40 (1 H, t, J=5.0 Hz) 5.10 - 5.17 (1 H, m) 5.91 (1 H, t, J=5.5 Hz) 6.65 (2 H, d, J=8.7 Hz) 7.48 (1 H, dd, J=8.5, 6.4 Hz) 7.56 (2 H, d, J=8.7 Hz) 7.79 (2 H, d, J=8.7 Hz) 7.93 - 8.03 (1 H, m) 8.36 (2 H, d, J=8.7 Hz) 8.41 (1 H, s) 8.75 (1 H, d, J=6.4 Hz) 12.04 (1 H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 （６）実施例１３－（５）で得た７－（４’－（４－ヒドロキシブチルアミノ）ビフェニル－４－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，８－ナフチリジン－５－カルボキサミド　１－オキシド（２１ｍｇ）にメタノール（１ｍｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ－ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え析出した固体を濾別しジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ－ヒドロキシ－７－（４’－（４－ヒドロキシブチルアミノ）ビフェニル－４－イル）－１，８－ナフチリジン－５－カルボキサミド　１－オキシド２塩酸塩（黄土色固体）を得た（７．０ｍｇ，４０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋，４４３（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6+D2O) δppm 1.38 - 1.55 (2 H, m) 1.55 - 1.67 (2 H, m) 3.15 (2 H, t, J=6.9 Hz) 3.39 - 3.42 (2 H, m) 6.90 - 7.13 (2 H, m) 7.56 (1 H, dd, J=8.7, 6.0 Hz) 7.65 - 7.76 (2 H, m) 7.85 (2 H, d, J=8.3 Hz) 8.07 (1 H, d, J=8.7 Hz) 8.34 - 8.47 (3 H, m) 8.84 (1 H, d, J=6.0 Hz)
　実施例１４
Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩（化合物５５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 （１）４’－フルオロアセトフェノン（０．４０ｇ）、３－（ピペリジン－４－イル）プロパン－１－オール（０．４１ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７３ｇ）を加え、１５０℃で３日間攪拌した。室温に放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、１－（４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－イル）フェニル）エタノン（褐色固体）を得た（０．２２ｇ，３０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.16 - 1.39 (4 H, m), 1.40 - 1.55 (1 H, m), 1.56 - 1.67 (2 H, m), 1.72 - 1.87 (2 H, m), 2.50 (3 H, s), 2.73 - 2.93 (2 H, m), 3.60 - 3.69 (2 H, m), 3.81 - 3.95 (2 H, m), 6.85 (2 H, d, J=9.2 Hz), 7.84 (2 H, d, J=9.2 Hz)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 （２）実施例１４－（１）で得た１－（４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－イル）フェニル）エタノン（０．２２ｇ）、実施例６－（２）で得た（４－（（２，２－ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン－３－イル）（オキソ）酢酸エチル（０．２３ｇ）の５０％エタノール水溶液（４．０ｍｌ）に水酸化カリウム（０．２６ｇ）を加え、８時間加熱還流した。室温まで放冷し酢酸を加えた後、固体が析出するまで溶媒を減圧下留去した。析出した固体を濾別、クロロホルム及び水で洗浄、乾燥して、２－（４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸（褐色固体）を得た（８３ｍｇ，２５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋，３９０（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.17 - 1.29 (4 H, m), 1.39 - 1.51 (3 H, m), 1.69 - 1.80 (2 H, m), 2.73 - 2.85 (2 H, m), 3.32 - 3.42 (2 H, m), 3.87 - 3.95 (2 H, m), 4.41 (1 H, s), 7.07 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.72 - 7.79 (2 H, m), 8.05 (1 H, s), 8.14 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.55 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.95 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 （３）実施例１４－（２）で得た２－（４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸（８０ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、Ｏ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ヒドロキシルアミン（３６ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５９ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４７ｍｇ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、２－（４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド（褐色固体）を得た（４５ｍｇ，４５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋，４８９（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.29 - 2.14 (15 H, m), 2.88 (2 H, s), 3.62 - 3.75 (3 H, m), 3.86 - 3.96 (3 H, m), 4.03 - 4.10 (1 H, m), 5.25 - 5.35 (1 H, m), 7.00 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1 H, d, J=6.0 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.08 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.26 (1 H, s), 8.69 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.54 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 （４）実施例１４－（３）で得た２－（４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド（２００ｍｇ）のクロロホルム（２．０ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１０３ｍｇ）を加え、氷冷下ｍＣＰＢＡ（＞６５％）（１８４ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、２－（４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（黄色油状物）を得た（９ｍｇ，４％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.40 - 1.55 (2H, m), 1.55 - 2.05 (11H, m), 2.10 - 2.30 (2H, m), 3.20 - 3.40 (2H, m), 3.55 - 3.65 (2H, m), 3.65 - 3.75 (1H, m),3.95 - 4.10 (2H, m), 4.10 - 4.25 (1H, m), 5.22 - 5.32 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J=6.0, 0.9 Hz), 8.22 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.35 (1H, s), 8.47 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.75 (1H, d, J=6.0 Hz), 9.59 (1H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 （５）実施例１４－（４）で得た２－（４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（３４ｍｇ）のエタノール（１．０ｍｌ）溶液に４ｍｏｌ／ｌ－ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾別して、Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩（暗褐色固体）を得た（８ｍｇ，２４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋，４２１（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.42 - 1.58 (2H, m), 1.58 - 1.74 (2H, m), 1.82 - 2.00 (1H, m), 2.00 - 2.18 (4H, m), 3.52 - 3.68 (2H, m), 3.94 - 4.12 (2H, m), 4.24 - 4.42 (2H, m), 8.26 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.48 - 8.60 (1H, m), 8.60 - 8.70 (1H, m), 8.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.84 - 8.94 (1H, m), 9.96 - 10.16 (1H, m)

　実施例１５
３－アミノ－２－（ビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩（化合物６２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 （１）実施例１－（２）で得た（４－（（２，２－ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン－３－イル）（オキソ）酢酸エチル（４．０ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）及び水（６０ｍｌ）溶液に、４０℃で水酸化カリウム（８．１ｇ）を加え、１時間２０分加熱還流した。７５℃に冷却し、Ｎ－（２－（４－ブロモフェニル）－２－オキソエチル）アセタミド（３．７ｇ）を添加し、１時間加熱還流した。室温に冷却後、減圧下で濃縮し、６ｍｏｌ／ｌ－塩酸でｐＨ４．２に調整した。析出物を濾別し、ＩＰＥ次いで水（３回）で洗浄し、３－（アセチルアミノ）－２－（４－ブロモフェニル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸（黄色固体）を得た（４．４ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.87 (3H, s), 7.68 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.82 (1H, d, J=5.8 Hz), 9.38 (1 H, s), 10.12 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 （２）実施例１５－（１）で得た３－（アセチルアミノ）－２－（４－ブロモフェニル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸（１．６ｇ）の水（１５ｍｌ）懸濁液に、水酸化カリウム（２．３ｇ）を加え、７時間加熱還流した。室温に冷却し、２ｍｏｌ／ｌ－塩酸でｐＨ７に調整した後、水を加え、析出物を濾別し、３－アミノ－２－（４－ブロモフェニル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸（黄色固体）を得た（１．４ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.83 (1 H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 （３）実施例１５－（２）で得た３－アミノ－２－（４－ブロモフェニル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボン酸（０．２９ｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、Ｏ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ヒドロキシルアミン（０．５９ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１３ｇ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（０．３２ｇ）を加え、室温で２７時間攪拌した。反応液に水を加え，不溶物を濾別した。濾液に酢酸エチルを加え，６ｍｏｌ／ｌ－塩酸でｐＨ４に調整後，抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、３－アミノ－２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド（橙色固体）を得た（０．１６ｇ，４２％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 2.05 (6H, m), 3.62 - 3.72 (1H, m), 4.01 - 4.14 (1H, m), 5.16 - 5.39 (3H, m), 7.56 - 7.64 (2H, m), 7.67 - 7.73 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.26 - 8.36 (1H, m), 9.45 (1H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 （４）実施例１５－（３）で得た３－アミノ－２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド（０．１５ｇ）のクロロホルム（１．５ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（８５ｍｇ）及びｍＣＰＢＡ（＞６５％）（０．１６ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、３－アミノ－２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（黄色固体）を得た（５３ｍｇ，３４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１，４５９（Ｍ＋Ｈ）＋，４５９，４５７（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 2.10 (6H, m), 3.71 - 3.80 (1H, m), 4.13 - 4.24 (1H, m), 5.34 - 5.51 (3H, m), 7.48 - 7.59 (2H, m), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.96 (1H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 （５）実施例１５－（４）で得た３－アミノ－２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（２８ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１．０ｍｌ）溶液に、フェニルボロン酸（１５ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１９ｍｇ）及び水（１．０ｍｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。室温に冷却後、クロロホルム及び水を加え、１ｍｏｌ／ｌ－塩酸でｐＨ５に調整し、クロロホルムで２回抽出した。得られた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、３－アミノ－２－（ビフェニル－４－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（黄色油状物）を得た（１７ｍｇ，６１％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.58 - 2.00 (6H, m), 3.75 - 3.84 (1H, m), 4.14 - 4.25 (1H, m), 5.38 - 5.50 (3H, m), 7.38 - 7.46 (1H, m), 7.46 - 7.76 (6H, m), 7.76 - 7.86 (4H, m), 8.90 (1H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 （６）実施例１５－（５）で得た３－アミノ－２－（ビフェニル－４－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（１７ｍｇ）のエタノール（０．３ｍｌ）懸濁液に、４ｍｏｌ／ｌ－ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（０．３ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液にＩＰＡ及びＩＰＥを加え、固体を濾別し、ＩＰＡ及びＩＰＥで洗浄し、３－アミノ－２－（ビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩（黄色固体）を得た（６ｍｇ，３６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋，３７１（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 5.65 - 5.85 (2H, m), 7.39 - 7.46 (1H, m), 7.49 - 7.55 (2H, m), 7.74 - 7.80 (2H, m), 7.80 - 7.84 (3H, m), 7.85 - 7.90 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J=7.1, 2.0 Hz), 8.44 - 8.50 (1H, m), 11.40 (1H, s)
実施例１６
４－（４－（（４’－（４－（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブトキシ）－４－オキソ酪酸塩酸塩（化合物７４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 （１）４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（４．００ｇ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（７．５４ｇ）及び２－（４－ブロモブトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．００ｇ）を加え、５０～６０℃で３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（４．０ｍｌ）を追加し、８０℃で３０分間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル及び水を加え、６ｍｏｌ／ｌ－塩酸でｐＨ６に調整し、有機層を分取した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製して、２－（４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ブトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（淡黄色油状物）を得た（７．７０ｇ，１００％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (12H, s), 1.45 - 2.02 (10H, m), 3.39 - 3.54 (2H, m), 3.74 - 3.92 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.56 - 4.63 (1H, m), 6.86 - 6.92 (2H, m), 7.71 - 7.77 (2H, m)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 （２）実施例１６－（１）で得た２－（４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ブトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（３．６０ｇ）の１，４－ジオキサン（９．０ｍｌ）溶液に、６ｍｏｌ／ｌ－塩酸（１．０ｍｌ）を加えて室温で２．５時間攪拌後１，４－ジオキサン（９．０ｍｌ）及び６ｍｏｌ／ｌ－塩酸（４．０ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→５０／５０）で精製して、４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ブタン－１－オール（無色油状物）を得た（０．８８ｇ，３１％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (12H, s), 1.71 - 1.80 (2H, m), 1.84 - 1.94 (2H, m), 3.68 - 3.77 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=6.1 Hz), 6.86 - 6.92 (2H, m), 7.70 - 7.78 (2H, m)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 （３）実施例１－（５）で得た２－（４－ヨードフェニル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド（４００ｍｇ）及び実施例１６－（２）で得た４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ブタン－１－オール（２７８ｍｇ）の１，４－ジオキサン（４．０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９１ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ）及び水（４．０ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下３０分間加熱還流した。反応液を放冷後、水及び酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／ｌ－塩酸でｐＨ５．５に調整し有機層を分取した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）で精製して、２－（４’－（４－ヒドロキシブトキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド（黄色泡状物）を得た（２７２ｍｇ，６３％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 - 2.10 (10H, m), 3.68 - 3.80 (3H, m), 3.75 (3H, s), 4.03 - 4.12 (3H, m), 5.29 (1H, br. s.), 6.98 - 7.05 (2H, m), 7.58 - 7.65 (2H, m), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.12 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.73 (1H, d, J=5.8 Hz), 9.16 (1H, s), 9.50 (1H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 （４）実施例１６－（３）で得た２－（４’－（４－ヒドロキシブトキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド（２７０ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍｌ）、コハク酸モノ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（７６ｍｇ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（１１０ｍｇ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。コハク酸モノ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（１１０ｍｇ）を追加し、室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え１ｍｏｌ／ｌ－塩酸でｐＨ５．５に調整後、酢酸エチルを加えて有機層を分取し、抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、コハク酸＝ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（４’－（３－メトキシ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル（黄色油状物）を得た（８１ｍｇ，２３％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.45 (9H, s), 1.50 - 2.10 (10H, m), 2.50 - 2.62 (4H, m), 3.60 - 3.80 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.02 - 4.13 (3H, m), 4.14 - 4.24 (2H, m), 5.31 (1H, br. s.), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.11 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.68 (1H, d, J=5.9 Hz), 9.35 (1H, br. s.), 9.48 (1H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 （５）実施例１６－（４）で得たコハク酸＝ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（４’－（３－メトキシ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル（８０ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍｌ）溶液に、氷冷下７７％ｍＣＰＢＡ（５１ｍｇ）及び炭酸水素ナトリウム（２９ｍｇ）を加えて１０分間攪拌後、室温で１時間攪拌した。反応液を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、コハク酸＝ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（４’－（３－メトキシ－６－オキシド－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル（黄色固体）を得た（７６ｍｇ，９３％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.35 - 2.15 (10H, m), 1.45 (9H, s), 2.51 - 2.63 (4H, m), 3.75 - 3.88 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.03 - 4.09 (2H, m), 4.11 - 4.23 (3H, m), 5.43 (1H, br. s.), 6.97 - 7.04 (2H, m), 7.55 - 7.66 (3H, m), 7.74 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.75 - 7.81 (1H, m), 8.12 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.88 (1H, s), 11.00 - 11.15 (1H, m)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 （６）実施例１６－（５）で得たコハク酸＝ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（４’－（３－メトキシ－６－オキシド－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル（７０ｍｇ）に、４ｍｏｌ／ｌ－ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌後、１，４－ジオキサン（１．０ｍｌ）及び水（５０μｌ）を加えて室温で１０分間攪拌した。反応液にＩＰＥを加えて上澄液を除去する操作を４回繰り返しすことで黄色固体（３０ｍｇ）を得た。得られた固体に４ｍｏｌ／ｌ－ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（０．５ｍｌ）、１，４－ジオキサン（０．５ｍｌ）及び水（５０μｌ）を加えて室温で２時間攪拌し、ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を加えて室温で７．５時間攪拌後、室温で１４時間放置した。析出物を濾別して、１，４－ジオキサン及びＩＰＥで洗浄し、４－（４－（（４’－（４－（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブトキシ）－４－オキソ酪酸塩酸塩（黄色固体）を得た（１２ｍｇ，２０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７６（Ｍ＋Ｈ）＋，５７４（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.70 - 1.86 (4H, m), 2.30 - 2.70 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.02 - 4.14 (4H, m), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.03 (1H, d, J=7.1 Hz), 8.05 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.36 (1H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.52 (1H, d, J=2.1 Hz), 11.40 (1H, s)
実施例１７
４－（ジメチルアミノ）酪酸＝４－（（４’－（４－（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル２塩酸塩（化合物７８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 （１）実施例９－（２）で得た２－（４’－（４－ヒドロキシブトキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド（９１２ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）懸濁液に、４－（ジメチルアミノ）酪酸塩酸塩（０．３３ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．５６ｍｌ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（０．３７ｇ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。反応液に水を加え析出物を濾別し、４－（ジメチルアミノ）酪酸＝４－（（４’－（３－メトキシ－６－オキシド－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル（黄色固体）を得た（３１５ｍｇ，２９％）。また、濾液を酢酸エチルで６回逆抽出し、合わせた抽出物を減圧下濃縮した。残留物にＩＰＥを加えて濾別し、ＩＰＥで洗浄することで４－（ジメチルアミノ）酪酸＝４－（（４’－（３－メトキシ－６－オキシド－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル（黄色固体）を得た（２６６ｍｇ，２４％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 - 2.15 (12H, m), 2.20 - 2.42 (10H, m), 3.75 - 3.89 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.15 - 4.24 (3H, m), 5.44 - 5.48 (1H, m), 6.97 - 7.06 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.69 - 7.77 (1H, m), 7.74 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.13 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.84 (1H, d, J=1.7 Hz)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 （２）４ｍｏｌ／ｌ－ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液（８．０ｍｌ）に実施例１７－（１）で得た４－（ジメチルアミノ）酪酸＝４－（（４’－（３－メトキシ－６－オキシド－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル（１５０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（８．０ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液にＩＰＥを加えて上澄液を除去する操作を２回繰り返した後、残留物に酢酸エチルを加えて上澄液を除去する操作を２回繰り返した。得られた残留物に酢酸エチルを加えて攪拌し、析出物を濾別して、４－（ジメチルアミノ）酪酸＝４－（（４’－（４－（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル２塩酸塩（黄色固体）を得た（１３３ｍｇ，９０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋，５８７（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.72 - 1.94 (6H, m), 2.43 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.75 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.01 - 3.08 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.04 - 4.16 (4H, m), 7.07 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.02 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.06 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.37 (1H, dd, J=7.3, 2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.76 (1H, br. s.), 11.41 (1H, s)
実施例１８
Ｎ－（カルボキシメチル）－４－（４－（（４’－（４－（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソブタン－１－アミニウム（化合物７９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 （１）実施例１７－（１）で得た４－（ジメチルアミノ）酪酸＝４－（（４’－（３－メトキシ－６－オキシド－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル（７００ｍｇ）のＴＨＦ（１４ｍｌ）懸濁液に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５ｍｌ）を加え室温で６６時間攪拌した。ＴＨＦ（７．０ｍｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５μｌ）を加えて室温で８時間攪拌した後、ＴＨＦ（３．５ｍｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１μｌ）を追加して室温で３時間攪拌した。析出物を濾別し、ＴＨＦ及びクロロホルムで洗浄することによりＮ－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）－４－（４－（（４’－（３－メトキシ－６－オキシド－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソブタン－１－アミニウムブロミド（黄色固体）を得た（８４０ｍｇ，９３％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.35 - 2.15 (12H, m), 1.51 (9H, s), 2.46 - 2.56 (2H, m), 3.59 (6H, s), 3.78 - 3.92 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.94 - 4.11 (4H, m), 4.14 - 4.27 (3H, m), 4.61 (2H, s), 5.49 (1H, br. s.), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.57 - 7.69 (3H, m), 7.73 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.12 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.75 - 8.83 (1H, m), 11.67 (1H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 （２）実施例１８－（１）で得たＮ－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）－４－（４－（（４’－（３－メトキシ－６－オキシド－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソブタン－１－アミニウムブロミド（２９７ｍｇ）のアニソール（０．５ｍｌ）懸濁液に、ＴＦＡ（２．５ｍｌ）を加えて室温で４．５時間攪拌後、３９時間室温で放置した。反応液にＩＰＥを加えて上澄液を除去する操作を２回繰り返した後、残留物に酢酸エチルを加えて上澄液を除去する操作を２回繰り返して黄色固体（２８０ｍｇ）を得た。得られた固体（１４０ｍｇ）の水（１００ｍｌ）懸濁液に１ｍｏｌ／ｌ－水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８に調整し溶解させ、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水→水／アセトニトリル＝７０／３０）で精製し、Ｎ－（カルボキシメチル）－４－（４－（（４’－（４－（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソブタン－１－アミニウム（黄色固体）を得た（６１ｍｇ，５５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６４７（Ｍ）＋，６４６（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.68 - 1.95 (6H, m), 2.26 - 2.40 (2H, m), 3.10 (6H, s), 3.41 - 3.55 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.99 - 4.17 (4H, m), 6.99 - 7.09 (2H, m), 7.64 - 7.87 (4H, m), 7.96 - 8.10 (3H, m), 8.27 - 8.38 (1H, m), 8.52 (1H, br. s.), 9.50 - 9.60 (1H, m), 10.20 (1H, br. s.)
実施例１９
リン酸＝４－（（４’－（４－（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル２ナトリウム塩（化合物８５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 （１）実施例１６－（３）で得た２－（４’－（４－ヒドロキシブトキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド（１．７１ｇ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）、アセトニトリル（２５ｍｌ）及びＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホルアミド酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．０ｍｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（０．６６ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。氷冷下７７％ｍＣＰＢＡ（１．４１ｇ）を添加して１０分間攪拌後、室温で４５分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、塩化メチレンを加え、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝５／１）で精製して、リン酸＝ジ－ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（４’－（３－メトキシ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル（黄色固体）を得た（１．３７ｇ，５９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７３６（Ｍ＋Ｈ）＋，７３４（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.48 (18H, s), 1.56 - 2.10 (10H, m), 3.60 - 3.80 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.96 - 4.18 (5H, m), 5.28 - 5.35 (1H, m), 6.96 - 7.04 (2H, m), 7.58 - 7.64 (2H, m), 7.68 - 7.75 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.11 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.65 (1H, d, J=6.0 Hz), 9.47 (1H, s), 9.55 (1H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 （２）実施例１９－（１）で得たリン酸＝ジ－ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（４’－（３－メトキシ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル（１．３７ｇ）のクロロホルム（６．５ｍｌ）溶液に、氷冷下７７％ｍＣＰＢＡ（０．８３ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（０．４７ｇ）を加えて１０分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、リン酸＝ジ－ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（４’－（３－メトキシ－６－オキシド－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル（黄色固体）を得た（１．０１ｇ，７２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７５２（Ｍ＋Ｈ）＋，７５０（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 (18H, s), 1.62 - 2.16 (10H, m), 3.78 - 3.94 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.02 - 4.28 (5H, m), 5.51 (1H, br. s.), 6.95 - 7.05 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.55 - 7.70 (3H, m), 7.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.14 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.80 (1H, d, J=1.7 Hz), 11.76 (1H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 （３）実施例１９－（２）で得たリン酸＝ジ－ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（４’－（３－メトキシ－６－オキシド－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル（５００ｍｇ）のアニソール（１．０ｍｌ）懸濁液に、ＴＦＡ（５．０ｍｌ）を加え室温で３．５時間攪拌後、アニソール（１．０ｍｌ）を追加し３．５時間攪拌した。反応液にＩＰＥを加えて６４時間室温で放置して上澄液を除去後、残留物にＩＰＥを加えて上澄液を除去した。得られた残留物（０．３７ｇ）の水（２０ｍｌ）懸濁液に０．５ｍｏｌ／ｌ－水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７に調整し溶解させ、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水→水／アセトニトリル＝９０／１０）で精製し、リン酸＝４－（（４’－（４－（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル２ナトリウム塩（黄色固体）を得た（２９０ｍｇ，７３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５４（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (400 MHz, D2O) δppm 1.62 - 1.83 (4H, m), 3.65 (3H, s), 3.73 - 3.80 (2H, m), 4.00 - 4.07 (2H, m), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.96 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.25 (1H, dd, J=7.3, 2.1 Hz), 8.75 (1H, d, J=2.1 Hz)
実施例２０
リン酸＝３－（４－（（４’－（４－（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブトキシ）－１－メチル－３－オキソプロピル＝エステルナトリウム塩（化合物９５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 （１）実施例１６－（３）で得た２－（４’－（４－ヒドロキシブトキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド（１．５９ｇ）のＴＨＦ（３２ｍｌ）懸濁液に、氷冷下ＤＩＰＥＡ（１．０１ｍｌ）及びＭｓＣｌ（０．３４ｍｌ）を加え、氷冷下１時間攪拌した後、ＤＩＰＥＡ（１．０１ｍｌ）及びＭｓＣｌ（０．３４ｍｌ）を追加し、１時間攪拌した。さらにＤＩＰＥＡ（１．０１ｍｌ）及びＭｓＣｌ（０．３４ｍｌ）を追加し、１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加えて有機層を分取し、抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン＝３／１）で精製して、メタンスルホン酸＝４－（（４’－（３－メトキシ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル（黄色固体）を得た（４６３ｍｇ，２５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６２２（Ｍ＋Ｈ）＋，６２０（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.54 - 2.10 (10H, m), 3.03 (3H, s), 3.53 - 3.56 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.04 - 4.14 (3H, m), 4.35 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.31 (1H, br. s.), 6.98 - 7.05 (2H, m), 7.58 - 7.67 (2H, m), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.11 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.66 (1H, d, J=5.9 Hz), 9.41 (1H, s), 9.46 (1H, s)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 （２）実施例２０－（１）で得たメタンスルホン酸＝４－（（４’－（３－メトキシ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル（０．４６ｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、３－ヒドロキシ酪酸（０．２１ｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液及び炭酸カリウム（０．３１ｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌した後４０～５０℃で８．５時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル及び水を加え１ｍｏｌ／ｌ－塩酸でｐＨ５に調整し、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝１０／１）で精製後、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝５／１）で精製し、さらに分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン＝３／１）で精製し、３－ヒドロキシ酪酸＝４－（（４’－（３－メトキシ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル（黄色固体）を得た（０．１９ｇ，４１％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.18 - 1.35 (3H, m), 1.50 - 2.10 (10H, m), 2.35 - 2.69 (2H, m), 3.53 - 3.56 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.02 - 4.26 (6H, m), 5.20 - 5.40 (1H, m), 6.58 - 7.04 (2H, m), 7.58 - 7.66 (2H, m), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.11 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.65 (1H, d, J=5.9 Hz), 9.46 (1H, s), 9.47 (1H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 （３）実施例２０－（２）で得た３－ヒドロキシ酪酸＝４－（（４’－（３－メトキシ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル（１３４ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホルアミド酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１３４μｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（４５ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。氷冷下７７％ｍＣＰＢＡ（９５ｍｇ）を添加し、室温で１時間攪拌した後、氷冷下７７％ｍＣＰＢＡ（９５ｍｇ）を追加し、室温で１時間攪拌した。反応液を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、３－（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）酪酸＝４－（（４’－（３－メトキシ－６－オキシド－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル（黄色固体）を得た（３４ｍｇ，１９％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.20 - 2.17 (13H, m), 1.48 (18H, s), 2.40 - 2.90 (2H, m), 3.65 - 3.95 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 - 4.30 (5H, m), 4.70 - 5.40 (1H, m), 5.51 (1H, br. s.), 7.02 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.53 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.57 - 7.68 (3H, m), 7.74 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.14 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.79 (1H, s), 11.76 (1H, br. s.)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 （４）実施例２０－（３）で得た３－（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）酪酸＝４－（（４’－（３－メトキシ－６－オキシド－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）アミノ）カルボニル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル（６５ｍｇ）のアニソール（０．４ｍｌ）懸濁液に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を加え室温で２日間攪拌した後、反応液にＩＰＥを加えて析出物を濾別した。得られた固体の水懸濁液に０．１ｍｏｌ／ｌ－水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．５に調整し溶解させ、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水→水／アセトニトリル＝７５／２５）で精製した。得られた固体を水に溶解させ０．１ｍｏｌ／ｌ－塩酸及び０．１ｍｏｌ／ｌ－水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４に調整し、減圧下濃縮した。残留物にメタノールを加えて不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した後アセトンを加えて濾別し、リン酸＝３－（４－（（４’－（４－（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブトキシ）－１－メチル－３－オキソプロピル＝エステルナトリウム塩（黄色固体）を得た（１２ｍｇ，２３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６４０（Ｍ－Ｈ）－
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.30 - 1.39 (3H, m), 1.75 - 1.95 (4H, m), 2.46 - 2.80 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.00 - 4.35 (4H, m), 4.63 - 4.82 (1H, m), 7.04 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.63 - 7.70 (2H, m), 7.77 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.08 - 8.16 (3H, m), 8.40 (1H, dd, J=7.3, 1.9 Hz), 8.81 - 8.84 (1H, m)
　以下、前記実施例１から２０の方法と同様にして、表１に示す化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表１中の実施例番号とは、前記の実施例自体又は前記のいずれの実施例に基づいて表１に示す化合物を製造したかを示すものである。
表１中の略語を以下に示す。
Ｆｒｅｅ：塩を形成していない（フリー体）
ＨＣｌ：塩酸塩
Ｎａ：ナトリウム塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
 　表１で記載されている化合物名は、以下の通りである。
化合物１　２－（ビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物２　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（２－ヒドロキシエトキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物３　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物４　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物５　２－（４’－（３，４－ジヒドロキシブトキシ）ビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物６　２－（４’－（シアノメチル）ビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物７　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４－（キノリン－６－イル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物８　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物９　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３’－メトキシビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物１０　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（３－ヒドロキシプロピル）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物１１　２－（４－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）フェニル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物１２　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物１３　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－ヒドロキシビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物１４　２－（４－（６－シアノピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物１５　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物１６　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（３－ヒドロキシプロピル）ビフェニル－４－イル）－３，８－ジメトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物１７　８－ブロモ－Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（２－ヒドロキシエトキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物１８　３－クロロ－Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（２－ヒドロキシエトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物１９　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（トリフルオロメトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物２０　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（２－メトキシエトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物２１　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－プロピルビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物２２　２－（４’－フルオロビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物２３　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－メチルビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物２４　２－（４’－アセチルビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物２５　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（メチルスルホニル）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物２６　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（メトキシアセチル）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物２７　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物２８　２－（４－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）フェニル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物２９　２－（３’－フルオロ－４’－メトキシビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物３０　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（モルホリン－４－イル）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物３１　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－１，７－ナフチリジン－４－カルボキサミド　７－オキシド２塩酸塩、
化合物３２　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（４－ヒドロキシブトキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物３３　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（（６－ヒドロキシヘキシル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物３４　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物３５　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド３塩酸塩、
化合物３６　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－（（４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド、
化合物３７　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチルアミノ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物３８　Ｎ－ヒドロキシ－７－（４’－（４－ヒドロキシブチルアミノ）ビフェニル－４－イル）－１，８－ナフチリジン－５－カルボキサミド　１－オキシド２塩酸塩、
化合物３９　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－（６－（（５－ヒドロキシペンチル）オキシ）ピリジン－３－イル）フェニル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物４０　４’－（４－（ヒドロキシカルバモイル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－カルボン酸塩酸塩、
化合物４１　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（ヒドロキシカルバモイル）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物４２　４’－（４－（ヒドロキシカルバモイル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－カルボン酸メチル塩酸塩、
化合物４３　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４－（（４－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル）エチニル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド、
化合物４４　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物４５　４’－（４－（ヒドロキシカルバモイル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩、
化合物４６　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（プロピルカルバモイル）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物４７　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（３－（２－ヒドロキシエトキシ）プロポキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物４８　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロポキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物４９　２－（４－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物５０　２－（４－（フラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物５１　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（メチルアミノ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物５２　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４－（２－フェニルエチル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物５３　２－（４’－（２－（シクロプロピルアミノ）エトキシ）ビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物５４　２－（ビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メチル－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物５５　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物５６　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物５７　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－ニトロビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物５８　２－（４’－（（３－シアノプロピル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物５９　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－３－メチル－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物６０　２－（４’－アミノビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物６１　２－（３’－フルオロ－４’－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物６２　３－アミノ－２－（ビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物６３　２－（４’－ｔｅｒｔ－ブチルビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物６４　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物６５　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（４－（モルホリン－４－イル）ブトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物６６　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（３－（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物６７　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（（５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）ペンチル）オキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物６８　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（（５－ヒドロキシペンタノイル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物６９　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（（４－ヒドロキシペンチル）アミノ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物７０　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（３－（ピペリジン－４－イル）プロポキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物７１　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ブトキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物７２　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（３－（ピリジン－３－イル）プロポキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物７３　１，４’－ビピペリジン－１’－カルボン酸＝４－（（４’－（４－（ヒドロキシカルバモイル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル２塩酸塩、
化合物７４　４－（４－（（４’－（４－（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブトキシ）－４－オキソ酪酸塩酸塩、
化合物７５　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ブトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド、
化合物７６　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（４－ヒドロキシブトキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メチル－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物７７　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（（４－ヒドロキシペンチル）オキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物７８　４－（ジメチルアミノ）酪酸＝４－（（４’－（４－（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル２塩酸塩、
化合物７９　Ｎ－（カルボキシメチル）－４－（４－（（４’－（４－（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソブタン－１－アミニウム、
化合物８０　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）オキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物８１　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（２－ヒドロキシプロポキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物８２　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物８３　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４－（（４－（１，４－オキサゼパン－４－イルメチル）フェニル）エチニル）フェニル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド、
化合物８４　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－（（４－（（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド、
化合物８５　リン酸＝４－（（４’－（４－（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブチル＝エステル２ナトリウム塩、
化合物８６　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）プロポキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物８７　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（２－（モルホリン－４－イル）エトキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物８８　Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（４’－（３－（チオモルホリン－４－イル）プロポキシ）ビフェニル－４－イル）－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物８９　２－（４’－（３－（アゼチジン－１－イル）プロポキシ）ビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物９０　４－（３－（（４’－（４－（ヒドロキシカルバモイル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）プロピル）チオモルホリン　１－オキシド２塩酸塩、
化合物９１　２－（４’－（３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）プロポキシ）ビフェニル－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド２塩酸塩、
化合物９２　Ｎ－ヒドロキシ－２－（４’－（３－ヒドロキシプロポキシ）ビフェニル－４－イル）－３－メトキシ－１，６－ナフチリジン－４－カルボキサミド　６－オキシド塩酸塩、
化合物９３　リン酸＝３－（（４’－（４－（ヒドロキシカルバモイル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）プロピル＝エステル２ナトリウム塩、
化合物９４　リン酸＝２－（（４’－（４－（ヒドロキシカルバモイル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）エチル＝エステル２ナトリウム塩、
化合物９５　リン酸＝３－（４－（（４’－（４－（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）－３－メトキシ－６－オキシド－１，６－ナフチリジン－２－イル）ビフェニル－４－イル）オキシ）ブトキシ）－１－メチル－３－オキソプロピル＝エステルナトリウム塩。
　試験例
　本発明化合物の作用は以下の試験により確認された。
　試験例１　ＬｐｘＣ酵素阻害活性評価試験
　ＬｐｘＣ酵素活性は、ＬｐｘＣとその基質であるＵＤＰ－３－Ｏ－（Ｒ－３－ヒドロキシデカノイル）－Ｎ－アセチルグルコサミンを反応させ、その反応生成物の量を生成物に存在するアミノ基を定量することによって測定した。
具体的には、１２．５ｎｇの緑膿菌ＬｐｘＣ酵素（緑膿菌から染色体ＤＮＡを調製し、ＬｐｘＣ特異的プライマーを用いたＰＣＲ法（ポリメラーゼ連鎖反応法）により緑膿菌ＬｐｘＣ遺伝子を取得し、これをベクターに組み込み、大腸菌を用いて発現して取得した。）に８０μｍｏｌ／ｌのＵＤＰ－３－Ｏ－（Ｒ－３－ヒドロキシデカノイル）－Ｎ－アセチルグルコサミン（和光純薬）を加え、室温で４０分間インキュベートした。この反応は、０．０２％ブリッジ３５及び８０μｍｏｌ／ｌ－ジチオトレイトールを含む４０ｍｍｏｌ／ｌ－ヘペス緩衝液（ｐＨ８．０）中で実施した。反応液に０．２ｍｏｌ／ｌ－ボラックスを添加して反応を終了後、無水ジオキサンに溶解した０．５ｍｇ／ｍｌ－フルオレサミンを添加し、反応生成物の量を励起波長／蛍光波長＝３９０ｎｍ／４９５ｎｍで検出した。様々な濃度の被検化合物を前記反応中に共存させることにより阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が５０％抑制される際の被検化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求め、ＬｐｘＣ酵素阻害活性の指標とした。代表的な化合物の試験結果を表２に示す。表に示す通り、被検化合物はＬｐｘＣ酵素に対して阻害活性を示した。
　試験例２　抗菌活性評価試験
　最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定はＣＬＳＩ（クリニカル　アンド　ラボラトリー　スタンダーズ　インスティテュート）標準法に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
　細菌として、緑膿菌（ＡＴＣＣ２７８５３株）を用いた。ハートインフュージョン寒天培地で１晩培養した被検菌体を掻き取り，マクファーランド　０．５相当に懸濁し、これを１０倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液０．００５ｍｌを、被検化合物を含むカチオン調整ミューラーヒントン培地に接種し、３５℃にて１８時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をもってＭＩＣとした。代表的な化合物の試験結果を表２に示す。表に示す通り、被検化合物は緑膿菌に対して抗菌活性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
 　試験例３　生理食塩水への溶解度測定試験
　過剰量の披験化合物に生理食塩水を加え懸濁させ、１ｍｏｌ／ｌ－水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７～８付近に調整した後、室温で２４時間振とうした。この懸濁液を遠心処理（１１０００ｒｐｍ）し、得られた上清を５０％アセトニトリル／水混液で希釈し、ＨＰＬＣにて定量した。実施例７９、８５、９３および９４の化合物の生理食塩水（ｐH７～８）に対する溶解度は、５ｍｇ／ｍｌ以上であった。
　試験例４　緑膿菌を用いたマウス全身感染防御試験
（１）接種菌液の調製
ハートインフュージョン寒天培地で３７℃、１６時間培養した緑膿菌臨床分離株（ＴＳ８８株）を５％ムチン－生理食塩液に懸濁し、これを接種菌液とした。
（２）感染
接種菌液０．５ｍｌを雄性ＩＣＲ系マウス（４週齢、日本ＳＬＣ）腹腔内へ接種した（３～６×１０５ＣＦＵ／マウス）。
（３）治療
菌接種１時間後、被験化合物の１０％ヒドロキシプロピル化βシクロデキストリン／２．５％マンニトール水溶液（Ａ液）または生理食塩水溶液を尾静脈内投与した。一群を６匹または８匹とし、被験化合物の投与量は２５ｍｇ／ｋｇとした。プロドラッグ体である化合物７９と８５の投与群については、活性本体である化合物３２に換算した場合に２５ｍｇ／ｋｇとなるよう、いずれも各３２ｍｇ／ｋｇを投与した。
（４）効果の判定
感染治療効果は、菌接種７日後の生存割合（生存数／治療数）を指標とした。非治療群では菌接種１～２日後において全例が死亡したが、被験化合物投与群では菌接種７日後において表３に示した生存例が認められ、ｉｎ　ｖｉｖｏでの抗緑膿菌活性が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149

Claims (12)

  1. 一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Ｖ２は、Ｃ－Ｒ２又はＮ＋－Ｏ－を示し、
    Ｖ３は、Ｃ－Ｒ３又はＮ＋－Ｏ－を示し、
    Ｖ４は、Ｃ－Ｒ４又はＮ＋－Ｏ－を示し、
    Ｖ５は、Ｃ－Ｒ５又はＮ＋－Ｏ－を示し、
    但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アリール基、ヘテロ環基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒａより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、－ＮＲ６Ｒ７又は－ＣＯＮＲ６Ｒ７を示し、
    置換基群Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい。）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、アリール基又はヘテロ環基を示し、
    Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリール基及びへテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基及びＣ１－６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    また、Ｒ６及びＲ７は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
    Ａ１は、２価のアリール基、２価の単環式複素環基（該２価のアリール基及び２価の単環式複素環基は、下記の置換基群Ｒｂより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は－Ｃ≡Ｃ－を示し、
    置換基群Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ２－６アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基又はＣ１－６アルコキシ基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基及びＣ１－６アルコキシ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基及びＣ１－６アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    Ｌは、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡Ｃ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ８－、－ＣＯＮＲ８－、－ＮＲ８ＣＯ－、２価のヘテロ環基、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ８－、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、－ＮＲ８－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－、－ＯＮ＝ＣＨ－、Ｃ２－４アルキレン基又は結合手を示し、
    Ｒ８は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基又はアリール基を示し、
    ｍは、１、２又は３を示し、
    Ａ２は、２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ３－８シクロアルキレン基、Ｃ１－４アルキレン基又はＣ２－４アルケニレン基（該２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ３－８シクロアルキレン基、Ｃ１－４アルキレン基及びＣ２－４アルケニレン基は、下記の置換基群Ｒｃより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    置換基群Ｒｃは、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ２－６アルカノイル基又はアリール基を示し、
    Ｗは、Ｒ９－Ｘ１－、Ｒ９－Ｘ２－Ｙ１－Ｘ１－、Ｒ９－Ｘ４－Ｙ１－Ｘ２－Ｙ３－Ｘ３－、Ｑ－Ｘ１－Ｙ２－Ｘ３－又はＱ－Ｘ１－Ｙ１－Ｘ２－Ｙ３－Ｘ３－を示し、
    Ｙ２は、－Ｏ－、－ＮＲ１０－、－ＣＯ－、－ＮＲ１０ＣＯ－、－ＣＯＮＲ１０－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＯＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＮＲ１０ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１０－、－ＯＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＲ１０－、－ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１－又は結合手を示し、
    Ｙ１及びＹ３は、同一又は異なって、－Ｏ－、－ＮＲ１０－、－ＣＯ－、－ＮＲ１０ＣＯ－、－ＣＯＮＲ１０－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＯＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＮＲ１０ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１０－、－ＯＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＲ１０－又は－ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１－を示し、
    ｎは０、１又は２を示し、
    Ｘ１及びＸ３は、同一又は異なって、Ｃ１－１０アルキレン基、Ｃ２－１０アルケニレン基、Ｃ２－１０アルキニレン基（該Ｃ１－１０アルキレン基、Ｃ２－１０アルケニレン基及びＣ２－１０アルキニレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手を示し、
    Ｘ２及びＸ４は、同一又は異なって、Ｃ１－１０アルキレン基、Ｃ２－１０アルケニレン基又はＣ２－１０アルキニレン基（該Ｃ１－１０アルキレン基、Ｃ２－１０アルケニレン基及びＣ２－１０アルキニレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    Ｑは、Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、Ｒ１０－Ｏ－ＮＲ１１－ＣＯ－、Ｒ１１－ＯＮ＝ＣＲ１２－、Ｒ１１－ＯＮ＝ＣＲ１２－ＮＨ－、Ｒ１１－Ｏ－ＮＲ１１－、Ｎ≡Ｃ－ＮＲ１１－、リン酸基又は下記式［２］から選択される基を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     式［２］中、
    Ｒ２１は、Ｃ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、下記の置換基群Ｒｐより選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、下記の置換基群Ｒｐより選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    又は、Ｒ２２及びＲ２３は、結合する窒素原子と共に一緒になって４から７員の含窒素飽和へテロ環（該４から７員の含窒素飽和へテロ環は、下記の置換基群Ｒｐより選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよく、
    Ｒｐは、カルボキシ基、リン酸基、ホスホン酸基又は下記式［３］から示される基を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     式［３］中、
    Ｒ２４及びＲ２５は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、カルボキシ基、リン酸基又はホスホン酸基で置換されてもよい。）を示し、
    又は、Ｒ２４及びＲ２５は、結合する窒素原子と共に一緒になって４から７員の含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、
    Ｒ２６はＣ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、カルボキシ基、リン酸基、ホスホン酸基又はこれらの陰イオンで置換されてもよい。）を示し、
    Ｒ２７及びＲ２８は、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル基を示し、
    又は、Ｒ２７及びＲ２８は、結合する４級化された窒素原子と共に一緒になって４から７員の含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、
    Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、アミノ基又はＣ１－６アルキルアミノ基を示し、
    置換基群Ｒｄは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ２－６アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレイド基、グアニジド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ２－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、アリール基又はヘテロ環基（該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びカルボキシ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示す。）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 一般式［１］
    （式中、
    Ｖ２は、Ｃ－Ｒ２又はＮ＋－Ｏ－を示し、
    Ｖ３は、Ｃ－Ｒ３又はＮ＋－Ｏ－を示し、
    Ｖ４は、Ｃ－Ｒ４又はＮ＋－Ｏ－を示し、
    Ｖ５は、Ｃ－Ｒ５又はＮ＋－Ｏ－を示し、
    但し、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４及びＶ５のいずれか一つがＮ＋－Ｏ－であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アリール基、ヘテロ環基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒａより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、－ＮＲ６Ｒ７又は－ＣＯＮＲ６Ｒ７を示し、
    置換基群Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい。）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、アリール基又はヘテロ環基を示し、
    Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリール基及びへテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基及びＣ１－６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    また、Ｒ６及びＲ７は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
    Ａ１は、２価のアリール基、２価の単環式複素環基（該２価のアリール基及び２価の単環式複素環基は、下記の置換基群Ｒｂより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は－Ｃ≡Ｃ－を示し、
    置換基群Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ２－６アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基又はＣ１－６アルコキシ基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基及びＣ１－６アルコキシ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基及びＣ１－６アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    Ｌは、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡Ｃ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ８－、－ＣＯＮＲ８－、－ＮＲ８ＣＯ－、２価のヘテロ環基、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ８－、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、－ＮＲ８－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－、－ＯＮ＝ＣＨ－、Ｃ２－４アルキレン基又は結合手を示し、
    Ｒ８は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基又はアリール基を示し、
    ｍは、１、２又は３を示し、
    Ａ２は、２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ３－８シクロアルキレン基、Ｃ１－４アルキレン基又はＣ２－４アルケニレン基（該２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ３－８シクロアルキレン基、Ｃ１－４アルキレン基及びＣ２－４アルケニレン基は、下記の置換基群Ｒｃより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    置換基群Ｒｃは、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ２－６アルカノイル基又はアリール基を示し、
    Ｗは、Ｒ９－Ｘ１－、Ｒ９－Ｘ２－Ｙ１－Ｘ１－、Ｒ９－Ｘ４－Ｙ１－Ｘ２－Ｙ３－Ｘ３－、Ｑ－Ｘ１－Ｙ２－Ｘ３－又はＱ－Ｘ１－Ｙ１－Ｘ２－Ｙ３－Ｘ３－を示し、
    Ｙ２は、－Ｏ－、－ＮＲ１０－、－ＣＯ－、－ＮＲ１０ＣＯ－、－ＣＯＮＲ１０－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＯＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＮＲ１０ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１０－、－ＯＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＲ１０－、－ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１－又は結合手を示し、
    Ｙ１及びＹ３は、同一又は異なって、－Ｏ－、－ＮＲ１０－、－ＣＯ－、－ＮＲ１０ＣＯ－、－ＣＯＮＲ１０－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＯＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＮＲ１０ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１０－、－ＯＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＲ１０－又は－ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１－を示し、
    ｎは０、１又は２を示し、
    Ｘ１及びＸ３は、同一又は異なって、Ｃ１－１０アルキレン基、Ｃ２－１０アルケニレン基、Ｃ２－１０アルキニレン基（該Ｃ１－１０アルキレン基、Ｃ２－１０アルケニレン基及びＣ２－１０アルキニレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手を示し、
    Ｘ２及びＸ４は、同一又は異なって、Ｃ１－１０アルキレン基、Ｃ２－１０アルケニレン基又はＣ２－１０アルキニレン基（該Ｃ１－１０アルキレン基、Ｃ２－１０アルケニレン基及びＣ２－１０アルキニレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    Ｑは、Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、Ｒ１０－Ｏ－ＮＲ１１－ＣＯ－、Ｒ１１－ＯＮ＝ＣＲ１２－、Ｒ１１－ＯＮ＝ＣＲ１２－ＮＨ－、Ｒ１１－Ｏ－ＮＲ１１－又はＮ≡Ｃ－ＮＲ１１－を示し、
    Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、アミノ基又はＣ１－６アルキルアミノ基を示し、
    置換基群Ｒｄは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ２－６アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレイド基、グアニジド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ２－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、アリール基及びヘテロ環基（該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びカルボキシ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示す。）
    で表される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｖ２がＣ－Ｒ２であり、
    Ｖ３がＮ＋－Ｏ－であり、
    Ｖ４がＣ－Ｒ４であり、
    Ｖ５がＣ－Ｒ５である、
    請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ａ１がフェニレン基（該フェニレン基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１－６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    Ｌが－Ｃ≡Ｃ－又は結合手であり、
    Ａ２が２価のアリール基（該２価のアリール基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１－６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、２価の単環式芳香族複素環基、２価の単環式飽和複素環基、２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基（該２価の単環式芳香族複素環基、２価の単環式飽和複素環基及び２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた１から３個の原子を環構成原子として含み、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１－６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、２価の縮合環式芳香族複素環基又は２価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基（該２価の縮合環式芳香族複素環基及び２価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた１から４個の原子を環構成原子として含み、縮合環を構成する環の少なくとも一つがベンゼン環又はピリジン環であり、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１－６アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である、
    請求項１から３いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ａ２がフェニレン基又はピリジンジイル基（該フェニレン基及びピリジンジイル基は、１から４個のハロゲン原子で置換されてもよい。）である、
    請求項１から４いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基又はＣ１－６アルキルアミノ基であり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキルアミノ基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基及びＣ１－６アルキルアミノ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい。）」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である、
    請求項１から５いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. ＷがＲ９－Ｘ１－、Ｒ９－Ｘ２－Ｙ１－Ｘ１－、Ｒ９－Ｘ４－Ｙ１－Ｘ２－Ｙ３－Ｘ３－、Ｑ－Ｘ１－Ｙ２－Ｘ３－又はＱ－Ｘ１－Ｙ１－Ｘ２－Ｙ３－Ｘ３－であり、
    Ｙ２が－Ｏ－、－ＮＲ１０－、－ＣＯ－、－ＮＲ１０ＣＯ－、－ＣＯＮＲ１０－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－、－ＯＣＯ－又は結合手であり、
    Ｙ１及びＹ３が同一又は異なって、－Ｏ－、－ＮＲ１０－、－ＣＯ－、－ＮＲ１０ＣＯ－、－ＣＯＮＲ１０－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－又は－ＯＣＯ－であり、
    Ｘ１及びＸ３が、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキレン基（該Ｃ１－６アルキレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手であり、
    Ｘ２及びＸ４が同一又は異なって、Ｃ１－６アルキレン基（該Ｃ１－６アルキレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    ＱがＣ３－８シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    Ｒ９が水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいカルボキシ基又はＲ１０－Ｏ－ＮＲ１１－ＣＯ－であり、
    Ｒ１０及びＲ１１が同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はＣ３－８シクロアルキル基（該Ｃ１－６アルキル基及びＣ３－８シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びＣ１－６アルキルアミノ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    置換基群Ｒｄがハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい。）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ２－６アルカノイル基である、
    請求項１から６いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. ＷがＲ９－Ｘ１－、Ｒ９－Ｘ２－Ｙ１－Ｘ１－、Ｒ９－Ｘ４－Ｙ１－Ｘ２－Ｙ３－Ｘ３－、Ｑ－Ｘ１－Ｙ２－Ｘ３－又はＱ－Ｘ１－Ｙ１－Ｘ２－Ｙ３－Ｘ３－であり、
    Ｙ２が－Ｏ－、－ＮＲ１０－、－ＯＣＯ－又は結合手であり、
    Ｙ１及びＹ３が同一又は異なって、－Ｏ－、－ＮＲ１０－又は－ＯＣＯ－であり、
    Ｘ１及びＸ３が同一又は異なって、Ｃ１－６アルキレン基（該Ｃ１－６アルキレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手であり、
    Ｘ２及びＸ４が同一又は異なって、Ｃ１－６アルキレン基（該Ｃ１－６アルキレン基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    ＱがＣ３－８シクロアルキル基（該Ｃ３－８シクロアルキル基は、下記の置換基群Ｒｄより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、テトラヒドロピラニル基又は式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される４から７員の含窒素飽和へテロ環であり、
    ｑが０、１、２、３又は４であり、
    置換基群Ｒｄがハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい。）又はＣ１－６ヒドロキシアルキル基であり、
    Ｒ９が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はシアノ基であり、
    Ｒ１０が水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はＣ３－８シクロアルキル基（該Ｃ１－６アルキル基及びＣ３－８シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びシアノ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である、
    請求項７記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ９がリン酸基又は式［２］から選択される基である、
    請求項１又は請求項３から６いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 請求項１から請求項９の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  11. 請求項１から請求項９の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するＬｐｘＣ阻害剤。
  12. 請求項１から請求項９の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する抗菌剤。
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