JPS6314789A - 燐酸エステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔目的〕 本発明は、低狗性で、潰れた抗腫瘍作用を有する新規な
ｇＱ酸エステル肪導体又はその分子内雇にＰＡ”ｆる。

従来、環状の功脂質品導体とｌ〜では、例えは、特開昭
５９−８９６９８号公報に開示されている一般式 （式中、Ｒ７，Ｒ８及びＲ９（」、それぞれヒドロキシ
、アルコキシ、アルカノイルアミノ又は保護されたヒド
ロキシ；Ｍは低級アルキレン；Ｒ１０はプルキルアンモ
ニオ、環状アンモニオ又は環状アミノ；Ｒ１１はオキシ
ドアニオン又はヒドロキシをそれぞれ意味する。） で表される化合物か、抗腫瘍作用を示すことが公知であ
る。

本発明名らは、ＰＡＦ様作用を有する肪導体の合成とそ
の薬理活性について、長年にわたり鋭意研究を行い、既
知の環状の燐脂質訪導体、例えは上記化合物とは、全く
構造を異にする新規な環状エーテルを有する燐酸エステ
ル訪導体を合成し、このものが非常に毒性が弱く高用量
の投与か可能であること、かつ各柚抗腫瘍笑験系におい
て低用址の投与においても、優れた抗腫Ｗｔｆ占性を有
することケ見出し、本発明を完成した。

〔構成〕

本発明の看ｆ規な環状エーテルを有する燐酸エステル肪
導体又はその＋ｊＡは、 一般式 〔式中、ｍは０乃至２の整数を示し、Ｒ１は炭素数８乃
至２２個の１ａ釦又は分枝鎖アルキル基を示す。Ｒ２及
びＲ’のうち一方は、低級アルキル基又は低級脂肪族ア
シル基を示し、他方は、（式中、ｎは２乃至６のｕｉ＋
−示し、ＨＡ、　Ｒ５及びＲ６は同−又を１、異なって
、水素原子又は低級アルキル基を示１−か、又１ｔ、　
ｎ’及びＲ５は隣接する窒素原子と一緒になって５乃至
Ｔ−複素塩な形成するか、又＆’ｊ：　Ｒ’　、　　Ｒ
５及びＲ６は隣接する窒素原子と一緒になって５乃主Ｔ
員泡素芳査環を形成してもよい。

Ｙθは、アニオンを示す。）を示す。〕を有−（る。

上記一般式（Ｉｌにおいて、Ｒ１が示す炭素数８乃至２
２個の直ａまたは分枝鎖アルキル基としては、例えば３
−メチルへブチル、オクチル、３−メチルオクチル、３
−エチルヘプチル、ノニル、デシル、３−メチルノニル
、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３．７−シ
メチルオクチル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、
テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、１−メチ
ルペンタデシル、１４−メチルペンタデシル、１３．１
３−ジメチルテトラデシル、ヘプタデシル、１５−メチ
ルヘキサデシル、　オクタデシル、１−メチルヘプタデ
シル、ノナデシル、アイコシル、ヘナイコシル及びトコ
シルを挙げることができるか、好適には炭素数１０　乃
至２０個の１ｕ鎖または分枝鎖アルキル基である。

Ｒ２及びＲ５のうち、その一方が示す低級アルキル基並
びに、Ｒ’、　１５及びＲ６の定義における低級アルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ジチルイソグチル、５ｅｅ−ブチル
、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、　　５ｅ
ｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキ
シル、イソヘキシル及びｔ−ヘキシルを挙げることがで
きるが、好適には炭素数１乃至３個のアルキル基である
。

Ｒ２及びＲ３のうち、その−力が示す低級脂肪族アシル
基としでは、好適にはアセチル、プロピオニル、ｎ−フ
チリ）し、インブチリル、ペンタノイル、インペンタノ
イル、ヘキサノイル及びインヘキサノイルのようｔｒ、
炭素数２乃至６個の脂肪族アシル基を挙げることができ
、好適には炭素数２乃至４の低級脂肪族アシル基である
。

Ｒ’、　Ｒ５及びＲ６のうち、少くとも１個以上が水素
原子である場合（例えば、Ｒ６が水素原子である場合）
、置換基（■′）は、 Ｈ （式中、Ｒ’、　Ｒ５およびｎは前記と同意義である。

）として表わされることもある。

Ｒ４とＲ５が隣接する４素原子と一緒になって形成する
５乃至Ｔ員複素環は、窒素原子を少なくとも１つ含み、
酸素原子または硫黄原子を含んでもよい複素環であり、
例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼピン
、モルホリンおよびチオモルホリンか挙けられる。好適
には、ピペリジンである。

Ｒ’、　Ｒ５及びＲ６が隣接する窒素原子と一緒になっ
て形成する５乃至Ｔ負複素芳査環は、窒素原子を少なく
とも１つ含み、酸素原子または硫黄原子を営んでもよい
複索芳香環であり１例えばビロール、ピリジン、チアゾ
ール、オキサゾール、インキサゾール、ピリダジン、キ
ノリン、インキノリン、イミダゾール、テトラゾールお
よびトリアゾールを挙げることができる。上記、複素環
及び複素芳杏塚は、さらに、前記の低級アルキル基；ヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピ
ルのようなヒドロキシ低級アルキル基；メトキシ、エト
キシのような低級アルコキシ基：カルバモイル基又はフ
ッ素、塩素、臭素のよ５　ｉｓ　／・ロゲン原子などの
置換基を有していでもよく、好適には、ピリジンまたは
チアゾールである。

ＹＯは、アニオンを示し特に限定はないが、ＨＹとして
好適には、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロ
ゲン化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸；メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸のような低級アルキルスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のよう
なアリールスルホン酸、修酸、マレイン酸、乳酸、酒石
酸、フマール醸等の有機酸及びアルギニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸等のアミノ酸を挙けることかできる
。

また、化合物（ＩＩの壇としては、例えば化合物（Ｉ）
の置換基ｆｌ［）か （式中、Ｂはナトリウム、カリウムのようなアルカリ金
属原子を示し、ＲＡ、　Ｒ５，Ｈ６及びｎ　は前記と同
意義である。）で表わされるような塩の形で存在するこ
ともある。

本発明の化合物（Ｉ）は、エーテル環上に３個の不斉炭
素を有するので、各々かＲ配位、Ｓ配位である合計８棟
の立体異性体が存在するか、その各々、あるいはそれら
の混合体のいずれも本発明に包含される。

また化合物（Ｉ）において、好適には、（１）ｍが０乃
至１の化合物 ＋２１　　Ｒ’が炭素数１０乃至２０個の直鎖又は分枝
鎖アルキル基である化合物 １３１　１２が炭素数２乃至４個の低級脂肪族アシル基
である化合物 ＋４１　　Ｒ’、　Ｒ５及びＲ６か同−又は異なって、
低級アルキル基を示す化合物 （６）ｎか２の化合物 （６１Ｈ３か式＋Ｉｌｌを示す化合物 （７）ｍか０乃至１を示し、Ｒ１が炭素数１０乃至２０
個の直鎖又は分枝釦アルキル基を示し、Ｒ２が炭素数２
乃至４個の低級脂肪族アシル基を示し、Ｒ５か式１１１
を示し、ｎが２を示し、ＲＡ、　Ｒ５及びＲ６か同−又
は異なって低級アルキル基を示す化合物 を挙げることかできる。

本発明の一般式（ｉｔを有する化合物の具体例としては
、例えは次の第１表及び第２表に記載する化合物を挙げ
ることがで、きるか、本発明はこれらの化合物に５１ｄ
　冗されるものではない。

第１表 第２表 ヌは 尚、上記例示化合物は、前記の様に８種の立体異性体か
存在するが、その各々、あるいはそれらの混合体のいず
れをも示す。

上記第１表及び第２表に例示した化合物のうちさらに好
適な化合物としては、（７１，（３１及び住ｚの化合物
である。

本発明の燐酸エステル誘導体ｆＩｌは、以下に記載する
方法によって製造することかできる。

Ａ法 （Ｋ） 上記式中、　２／及び８３′は低級アルキル基又は低級
脂肪族アシル基を示し、Ｘは、塩素、臭素、沃素のよう
なノ・ロゲン原子を示し、Ｒ，Ｒ。

Ｒ５，Ｒ’、　ｍ及びｎは前記と同意義を示す。

Ａ法は、本発明の一般式（１）において、Ｒ２が低級ア
ルキル基又は低級脂肪族アシル基である本発明化合物（
Ｉａ）の合成法であり、Ｂ法は、本発明の一般式ＣＩ）
において、Ｒ３が低級アルキル基又は低級脂肪族アシル
基である本発明化合物（Ｉｂ）の合成法である。

上記各工程における反応試薬及び反応条件を以下に述べ
る。

ステル化する工程（第１，５工程） 環状エーテル化合物（ＩＶａ）または（Ｎｂ）の置換基
であるヒドロキシ基に燐酸ジクロリド類（Ｖ）を溶媒中
で墳基の存在下に縮合させた後、水で処理し、燐酸エス
テル化合物（Ｍ）または（Ｘ）を製造する工程である。

使用されるＩ５Ｌ応溶傅としては、反応を（■害せず、
出発原料をある程度俗解するものであれば特に限定はな
いが、好適に−１、メチレンクロリド、クロロホルム、
１．２−ジクロロエタンのヨウナハロゲン化炭化水素；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類マタはベンゼン、トルエンのような芳
香族炭化水素が用いられる。

使用される塩基としては、アミン類であれは特に限定は
ないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ジエチルアミンまたはピリジンか用いられ
る。

反応温度および反応時ＩＪＩは、用いる出発物質、溶媒
および塩基の条件により異なるか、０°から１２０℃の
範囲で行う場合には２〜２４時間か好適である。

反応終了後、化合物ＣＭ）　ｆたは（Ｘ）は常法に従っ
て反応混合物からｉｐ、離することかできる。

例えば反応混合物浴液を濃縮し、残留物を常法例えは、
シリカケルカラムクロマトグラフィー、再結晶等により
精製して、純品を得ることかできる。

環状エーテル化合９／Ｊ（Ｎａ）または（■ｂ）の賑換
基であるヒドロキシ基に環状燐酸クロリド類（Ｖ［ｌ）
　’＆浴媒中で塩基の存在下に縮合させ、環状燐酸エス
テル化合物（■）または０１）を得る工程である。

反応温度か２０〜１２０℃で行われる以外は、反応溶媒
、塩基、反応時間および反応後の処理は前記１）項の第
１，５工程と同様に行いうる。

工程（第４，８工程） 側鎖末端にノ・ロゲノアルキル基を有する燐酸エステル
訪導体（Ｍ）または（Ｘ）を、アミン類（Ｋ）と溶媒中
で反尾、させｔ、：後、分子内塩として本発明化合物（
１ａ）または（１１３）を扮る工程である。

使用される反応溶媒としては、反応を阻害せず、出発原
料なあ７）程度′＃１解１−るものであれは特に限定は
ないか、如適にし］、メチレンクロリド、クロロホルム
のよ’）　７．Ｃノ・ロケン化炭化水素；メタノール、
エタノール、イソプロピルアルコールのような低級アル
コール力１；ジメチルホルムアミド；ジエチルニーデル
、グトラヒＦロフラン、ジオキサンのよう１エニーデル
類；アセトニトリルまたは水、あるいは、例えばクロロ
ホルム−ジメチルホルムアミド−イソプロピルアルコー
ル＝３：５：５のような２〜３釉の上記溶媒の￥昆合物
か用いられる。

反応温度およびｊ反応時間は、用いる出発物質および溶
媒の条ｆ（−により異なるか、２０〜８０℃の範囲で、
窒素雰囲気下、密封反応容器（例えば、封管）中で、１
〜４８時間反応させることか好適である。

反応終了後、目的化合物（Ｉａ）または（１ｂ）は常法
に従って反応混合物から単離することができる。例えば
反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製し、イオン又換慟脂（例えはロー
ム・アンド・）・−ス社製　ＭＢ−３か好適）または、
銀塩（例えば、炭酸銀、酢酸銀か好適）で処理すること
により、分子内塩である本発明化合物（Ｉａ）または（
ｌｌ））の純品をｈ）ることかできる。なお、ピリジン
を反応試薬および溶媒として用いる場合には、化合物の
分子内塩を直接得ることかできる。

ブた、目的物を他イオンとの塩に変換するには、それ自
体公知の方法により容易に行うことかできる。

側鎖末端に環状燐酸アルキルを有する燐酸エステル誘導
体（■）または（ＩＩ）を、アミン類（Ｋ）と溶媒中で
反応させ、直接に分子内塩として本発明化合物（Ｉａ）
または（Ｉｂ）を得る工程である。

反応溶媒、反応温度および反応時間は、前記ｌｌ１）項
の第４，８工程と同様に行い５る。

反応終了後、目的化合物（Ｉ８）または（１ｂ）は常法
に従って、反応混合物から単離することかできる。例え
は反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製すると、前記１ｌｌ）項と異な
り、直接に分子内塩として目的化合物（Ｉａ）または（
１ｂ）の純品を得ることができる。また、他の塩への渡
換は前記と同様に行いうる。

本発明の原料化合物（Ｎａ）又は（Ｉｉ’ｂ）は、新規
な化合物であり、例えばり下の反応式に示１″ように、
ｄｌ−酒石酸（店）から立体特異的に製造できる。さら
に、原料である酒石酸（Ｘｌｌ）として、ｄ体又は１体
を使用することにより、本発明の原料化合物（ｙａ　）
又は（Ｒｌｂ）＆よ光学活性体として製造できる。

０Ｉｌｌ）　　　　　　　（ＸＩＩ［）　　　　　　　
　　（島）（ＸＶ）　　　　　　　（Ｘｖ）　　　　　
　　　　　（ＸＶｎ）（３８，４８）（Ｘ■）（ｙａ） （欽）　　　　　　　　　　　　（ＸＸ）　　（３８，
４８）（Ｘｉ　　　　　　　　　　　（■ｂ）（ＸＸＩ
Ｉ）　　　　　　　　　　　　（ＸＸ１［１）ＯＲ３′ （ＩＶＩ）　） （ＸＸＶｎ） 式中、１１．　Ｂ２’及びＩｔ５’は前記と同意義を示
し、Ｒ１２，１１３及びＲ１４は通常用いられるヒドロ
キシ基の保護基であり、例えげ」り下の保艙基群のうち
異なる群の保＠犀な与げることができ、それらはそれぞ
れ選択的に他の１ｈ′課基１１］゛と区別して除去しう
るものをノＩ＜−４゜ ジフェニルメチル、”）フェニルメチル、α−ナフチル
ジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメ
チル、ｐ−（ｐ−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジ
フェニルメチルのようなジまたはトリアリールジメチル
基Ｂ手；テトラヒドロビラン−２−イル、３−ブロモテ
トラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒド
ロビラン−４−イル、テトラヒドロチオビラン−２−イ
ル、４−メトギシテトラヒドロチオビラン−４−イルの
ような１トラヒドロピラニル基抑；トリメチルシリル、
トリエチルシリル、イソブロビルジメナルシリル、　　
ｔｅｒｔ−フェルメチルシリル、メチルジイソプロピル
シリル、メチルジーｔ−：／チルシリル、ジフェニルｔ
−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなシリ
ル基群；またはベンジル、ｐ−メトキシベンジル、０−
ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロペンシ
ル、ｐ−シアノベンジルのような置換されていてもよい
ベンジル基群。

好適には、Ｒ１２はベンジル基群が、Ｈ１５はテトラヒ
ドロピラニル基群が、Ｒ１４は、シリル基群か用いられ
る。さらに好適には、Ｒ１２はベンジル基、Ｒ１５はテ
トラヒドロビラン−２−イル基及びＲ１４はｔｅｒ　ｔ
−ブチルジメチルシリル基である。

２は塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子；メタンス
ルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホ
ニルオキシ基またはベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−）
ルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオ
キシ基を示す。

Ｒ１５は低級アルキル基を示す。

以下に、上記反応の反応条件を説明する。

第９工程は、Ｌ−酒石酸（Ｘ１１）を、大野ら、テトラ
ヘドロンレターズ、２３巻、３５０７負、１９８２年Ｃ
０ｈｎｏ、　ｅｔ＊ａ１．、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔ、、　２３．３５０７゜（１９８２）　］に
記載の方法と類似の方法により、３位の酸素原子か保護
基Ｒ１２で置換された化合物（ｘｎ＋）を合成する工程
である。上記方法に従えは、化合物（ＸＪｉｌ）のヒド
ロキシ基の保護基はベンジル基群であるか、７５ｒ　Ｗ
ｉにより、１級ヒドロキシ基を保護したのち、又は、保
瞳しないで、常法に従い、前ｎ１２他のヒドロキシ基の
保護基群の基と置換することもできる。

第１０工程は、化合物（ｘｎ＋）を、（ａｔクロム酢−
ビリジンを用いるコリンズ１１化、（ｂ）ジシクロへキ
シルカルポジイミド−ジメチルスルホキシドを用いるモ
ファット酸化、（Ｃ）シュウ酸ジクロリドとトリエチル
アミンを用いるスワン酸化又は（ｄｉ二酸化イオウとビ
リジンを用いる酸化により、ヒドロキシ基を酸化してア
ルデヒド化合９１）　（ＸＩ’／）を製造する工程であ
る。

第１１工程は、化合物（Ｘ［Ｖ）を、グリニヤール試薬
　Ｒ’ＭｇＢｒと、テトラヒドロフラン、ジエチルコー
ル化合物（ＸＶ）を製造する工程である。

第１２工程は、化合物（ＸＶ）のヒドロキシ基を、求核
性脱離基に変換し、化合物（ＸＭ）　　を製造する工程
であり、例えば、（ａｌチオニルクロリドの様な通常ヒ
ドロキシ基をハロゲン原子に変換できる試薬を用いて）
・ロゲン化、（ｂｌ低斂アルキルスルホニルハライドを
用いて低級アルキルスルホニルオキシ化又は（ｃｌアリ
ールスルホニルハライトヲ用いてアリールスルホニルオ
キシ化により実施される。溶媒は好適には、ベンゼンの
ような芳香族炭化水素類を用い、塩基の存在下（好適に
はトリエチルアミン）に、θ〜２０″Ｃで反応をｂなう
のが好ましい。

第１３工程は、化合物（ＸＶ）を閉環し、化合物（Ｘ■
）を製造する工程である。反応は、メタノール、エタノ
ールのようなアルコール類溶媒中、希塩酸、希イ訛酸の
ような鴇鉱酸を用いて行なわれ、０〜５０℃、好適には
室温にて、２〜２４時間実施される。

生成物（ＸＶＵ）は、２位のα拝、β体の混合物である
ので、この異性体をクロマトグラフィー（展開温媒とし
ては、ヘキャン及びエーテル若しくは酢酸エチルのｎ７
４合浴ｔｌνが好適である。）で分離し、以下の工程に
使用する。

第１４工程は、化合物（ＸＶＩＩ　）のヒドロキシ基を
、常法によりアルキル化（例えば、溶媒中（好適にはジ
メチルホルムアミド又はへキサメチルホスホロトリアミ
ド）、塩基（好適にはナトリウムヒドリド）の存在下、
アルギルハライドを反応させる）又は常法により、アシ
ル化（例えは、饅媒中（好適にはベンゼン、トルエンの
ような芳香族炭化水素類、又はメチレンクロリド、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類）、塩基（好適
には、ビリジン、トリエチルアミンのような有機塩基類
）の存在下、酸ハライド又は酸無水物を反応させる）す
ることにより、化金物（■）を製造する工程である。

第１５工程は、化合物（Ｘ■）のヒドロキシ基の保Ｍ基
を除去し、本発明の原料化合物（Ｒ８）を製造する工程
である。ヒドロキシ基の保護基かジまたはトリアリール
メチル基群の場合は、保護基の脱離は例えば、トリフル
オロ酢酸、塩酸、酢酸のような酸によって行われる。ヒ
ドロキシ基の保護基かベンジル基群の場合は、その脱離
は還元により行われ、好適には、溶媒中（例えは、メタ
ノール、エタノールのようなアルコール類又はテトラヒ
ドロフランのようなエーテル類）、パラジウム−炭素を
触媒とした接触還元か用いられる。また、ヒドロキシ基
の保岐基がシリル基訃の場合は、その脱離反応にはフッ
素アニオンを用いるが、テトラブチルアンモニウムフル
オリドの使用が好ましい。さらに、ヒドロキシ基の保護
基かテトラヒドロピラニル基群の場合には脱離は酸によ
って（例えば酢酸、トシル酸）、行われる。

第１６エ程は、化合物（ＸＶＵ）のヒドロキシ基を前記
第９■稈にＨＵ」りしだ株′ｎ基と異なる群の保り基で
保護し、化合物（ＸＫ）を？〜Ｙる反応であり、好適に
はテトラヒドロピラニル基群の保護基が用いられ、反応
は常法に従い、酸の存在下実施される。

第１Ｔ工程は、第１５工程と同様の工程であり、化合物
（ＸＫ）のヒドロキシ基の保護基を除去して化合物（Ｘ
Ｘ）を製造する］−楊である。

第１８工程し１、第１４工程と同様の工程であり、化合
物（ＸＸ）をアルキル化ヌはアシル化して化合物（ＸＸ
Ｉ）を製造する工程である。

第１９工程は、第１５工程と同様の工程であり、化合物
（ＸＸｔ）のヒドロキシ基の保護基を除去して、本発明
の原料化合物（ｙｂ）を製造する工程である。

第２０工程は、化合物（Ｘｌｌｌ　）のヒドロキシ基を
、第１２工程と同様にして１．＞１ζ俵性脱離基に変換
した後、これをシアン化アルカリ金属と反応させ、シア
ノ化合物を映遺し、このシアン基な加水分解してカルボ
ン酸とし、さらに、低級アルキル基でカルホキシ基をエ
ステル化し、原料化合物（ｘｔｎ）より主鎖の炭素数の
１つ多い化合物（諜）を製造する工程であり、各工程は
常法に従い、実施される。

第２１工程は、化合物（ＸＸＩＩ）のインプロピリデン
基を常法により脱離し、第１級ヒドロキシ基を選択的に
Ｒ１４基（例えばトリ低級アルキルシリル基群、好適に
はｔｅｒｔ−ブチルジメチル　シリル基）で保護し、さ
らに第２級ヒドロキシ基を、保護基Ｒ１３（例えばテト
ラヒドロピラニル基群、好適にはテトラヒドロビラン−
２−イル）で常法に従い、保護し、さらにエステル部分
を、溶媒中（好適には、トルエン；エチルエーテル、テ
トラヒドロフランのようなエーテル類）で、ジイソブチ
ルアルミニウムヒドリドのような金用還元剤を用いて、
−５０’（ＩＩ’−Ｍ温で、３０分〜２時間還元するこ
とにより、アルテヒド化合物（ｘｘｎ＋）を、ｌ！！遺
する工程である。

第２２工程は、化合物（ｘｘｎ＋）を前記第１１〜１２
工権と同様にして順次処理し、化合物（ｘ■）より主鎖
の炭素数の１つ多い化合物（ＸＸＮ　）を製造する工程
である。

第２３工程は、化合′吻（ｘｘｈ’）の　ヒドロキシ基
の保護基Ｒ１４を、第１５工程の記載に準じて　選択的
に除去した化合物を、卵、１３工程と同様に処理１−る
ことにより閉環し、化合物（ＸＸＶ）を製造する工程で
ある。この１村に４・（いても、４１成物（ＸＸＶ　）
は２位かαＨ８及びＩ杯の？ｈ’；−％ｒ物として徨ら
れるので、り【１７トグシノイー（１１（開溶媒として
は、ヘキャン及びニーフル７、シ＜け自１師エチルの混
合Ｒ−ツ媒か釣軸で漆、イ、。）Ｋより異４＜ｉ体を分
離し、以下の］−Ａ′、’、に使用′４／）。

第２４工程は、化Ｉ物（ＸＸＶ）の、ヒドロキシ基の保
技基■ζ１２又け１（１３を、第１５工札）の記載に準
じて、如月ｊし、−力の’ＩＭｆ　Ｆ＋☆基へ・選択的
に除去し、このヒドロキシ〃４．な、第１４工程と回（
求にしてアルキル化又はアシル化した抜、もう一方のヒ
ドロキシ基の作画を除去し、本ツ？、明の原料化合物（
ｙａ）又は（ｊ／ｂ）を製造する」−程である。

第２５工程は、化合物（Ｘ１ｌｌ　）σノヒドロキシ基
をアシル化、例えばメタンスルホニル、トルエンスルホ
ニル、トリフルオロメタンスルホニルまたはトリフルオ
ロアセチル化しエステルを合成した後、アシルオキシ基
をヨードで置換し、さらにマロン酸ジ低級アルキルと反
応させ、化合物（ＸＸ’Ｖ＞を製造する工程である。

第２６エ程は、化合物（ｘｘＭ）を、例えは塩化ナトリ
ウムＤＭ８０水ｈａと加熱し脱炭酸スることにより、カ
ルボキシ基の保護基Ｒ１５を保持したまま、（Ｘ■）の
主録の炭素数か２炭素増炭した化合物（ＸＸ■）を製造
する工程である。

第２７エ程は、化合物（ＸＸ’＋’ｌｌ）を前記第２１
〜２２工程と同様にして処理し、化合物（ｘ■）より、
主知の炭素数か２個増加した化合物（ＸＸ用）を製造す
る工程である。

第２８工桂は、第２３工程と同様の工程であり、化合物
（ＸＸ用）を原料として閉環した化合物（ｘｘｐｃ）を
製造する工程である。この工程において得られた化合物
（ＸＸＸ）も２位がα体及びβ体の混合物であり、クロ
マトグラフィー（展開溶媒としく３５） ては、ヘキサン及びエーテル若しくは酢酸エチルの混合
溶媒か好適である。）により、異性体を分離し、以下の
工程に使用する。

第２９工程は、第２４工程と同様の工程であり、化合物
（ＸＸＸ）を原料として本発明の原料化合物（ｙａ）又
は（■ｂ）を製造する工程である。

上記各工程のｆｓｃ比、終了後、目的化合物は常法に従
って反応混合物から単１１１１１　ｊることかできる。

例えは、再結晶、分１１■用７１Ｊ　ＩＩクロマトグラ
フィー、カラムクロマトグラフィー等により精製して、
純品を得ることかできる。

Ｄ−酒石酸　　　　　　　　　（Ｎａ）　　　　　　　
　（■ｂ）（ＸＸＸ　）　　　　　　　　　　　　（Ｘ
ＸＭ）尚、Ｌ−酒石酸の代りに、Ｄ−酒石酸を原料とし
て使用することにより、配位の異なったトランスジオー
ル型の誘導体を上記と同様の工程により立体特異的に合
成することができ、又、メソ酒石酸を原料として使用す
ることにより、シスジオール型の誘導体を前記と同様の
工程により立体特異的に合成することができる。

さらに、第３０工栓に示１ように、保腹されていないヒ
ドロキシ基は、光延反応及び、エステルの加水分解によ
り、逆配位のヒドロキシ基に変換することができるので
、この反応を実施することにより、配位の異なる全ての
異性体を合成することかできる。反応は、ジメチルアゾ
ジカルボキシレート、トリフェニルホスフィン及び安息
香酸、酢酸のような有機酸を試薬として用い、反応溶媒
としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はな
いか、好適には、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭
化水素類又は、エチルエーテル、テトラヒドロフランの
ようなエーテル類を挙けることができ、ｏｌ：〜１００
℃で実施される。

〔効果〕

本発明の新規な燐酸エステル誘導体は、抗腫瘍剤として
種々の悪性腫瘍の治療に有効であり、かつ毒性か非常に
弱いので尚用量の投与も可能であり、顕著な延命効果を
奏する。又、本発明化合物ＣＩ）は抗炎症作用も有する
。

本発明の化合物（Ｉ）の投与形態としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤など
による経口投与、または注射剤若しくは坐剤などによる
非経口投与を挙げることかできる。その便用前は症状、
年金などにより異なるが、１日０．１〜１００　ｍｖｋ
ｇ体沖で、１回または数回に分けて投与することかでき
る。

以下に、実施例、参考例および試験例を挙げ、本発明を
更に具体的に説明する。

参考例３の化合物（０，８８３９）とジイソプロピルエ
チルアミン（０，８６震／　）の１．２−ジクロロエタ
ン（１５ｍｌ）俗准に２−クロロ−２−オキソ−１、３
，２−ジオキサホスポラン（０，７０８ｆｌ　）を加え
、８０℃の油浴上で１５時間加熱攪拌した。放冷後溶媒
を溜去し、残渣をアセトニトリル（１０ｍｌ　）に溶か
した。水冷下でトリメチルアミンガスを通じて約２ｆを
吸収させ、封管に移して８０℃の油浴上で３６時間加熱
した。溶媒を間去し、残渣をシリカゲル（４０ダ）を用
いたカラムクロマトグラフィーにかけた。メチレンクロ
リド−メタノール−水（６５：　３５　：　５　）で浴
出される分画な集め、さらにローパーＢカラムを用いた
カラムクロマトグラフィーにより精製した。

上記溶媒糸で噴出される分画な集めて表記の化合物（ｏ
、ａｓｓ　Ｆｌ　）を白色粉末として舟だ。

ｍｐ　１３１　〜１３７１１１″。

ＮＭＲ、；＜ベクトル（ＣＪＯＤ、　ｐｐｍ：）　：０
．７５〜１．９０　（３１Ｈ，ｍ、　　Ｃ１５Ｈ３１）
２、１５　（３Ｈ，ｓ　１ＯＣＯＣＨ３）■ ３．２５　（９Ｈ，Ｓ、　−Ｎ（ＣＨ５）５　）３．５
５〜４．５０　　（８Ｈ，ｍ） ５．２２　（ＩＨ，ｍ、　−ＣＨ−０Ａ、）元素分析：
　Ｃ２６Ｈ５２０７ＮＰ−０，５Ｈ２Ｏとして計算値：
　Ｃ，５Ｂ、８４　；　Ｈ，１０，０６；　Ｎ、２．６
４　；　Ｐ、５．８４実側値：　Ｃ，５８，３８；　Ｈ
，９，９１；　Ｎ、　２．５８　；　Ｐ、５．９１径考
例４の化合ｑ９ＩＪ（０，５３４ｇ　）を用い、実施例
１と同様に操作して表記の化合物（０，４３１１）を白
色粉末として得た。ｍｐ　９６〜１０４’Ｃ’。

ＮＭＲ７，ペクト／ｌ／　（ＣＤ３０１）、　ｐｐｍ’
：）　；０１５〜１．９０　（３１１１，ｍ、　−Ｃ１
５Ｈ３１）２．０８　（３Ｈ，Ｓ、　−０ＣＯＣＨ，）
中 ３．２４　　（９Ｈ，８，−Ｎ（ＣＨ３）３　）３．５
５〜４．６５　　（８Ｈ，ｍ　　）５．３７　　（Ｈ（
、ｍ、　　−ＣＨ−０Ａｃ　）元素分析：　Ｃ２６Ｈ５
２ＮＯ７Ｐ・１．５１１２０として計算値：　Ｃ，５８
５１；　Ｈ，１００７；　Ｎ、２．６２　；Ｐ、５．８
０ 実６４リイ直　：　　Ｃ，５８２９：　　Ｈ，９，８９
；　　Ｎ、２．６０　　；　　Ｐ、５．５７参考例６の
化合物（０，７０４９）を用い、実施例１のように操作
して表記の化合物（Ｑ、７７４ｆ　）を粘稠な液体とし
て得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３００．　ｐｐｍ；）　：０．
７〜１．８５　（３１Ｈ，ｍ、　−Ｃ，５Ｈ３１）■ ３−２６　（９Ｈ１Ｓ、　　Ｎ（ＣＨｓ）ｙ、　）３．
４０　（３Ｈ，Ｓ、　　ＯＣＨ３）３．５５　ヘ４．１
０　（６Ｈ，ｍ　）４．１０〜４．５０　（３Ｈ，ｍ　
） 参考例４の化合物（０，７２０ｆ　）、２−フロモエチ
ルホスホロジクロリテート（０，７３３９）及ヒドリエ
チルアミン（０５禦ｔ）のメチレンクロリド（１０厘／
）＃液を室温で６日間攪拌した。

トリエチルアミン（０，５ｍｌ　）と水（１，０ｍｌ　
）を加えて室温で４時間撹拌した後、反応液をメチレン
クロリド（２０ｄ）で猫釈し、１０％塩酸及び水で洗っ
た。有機１曽を乾燥、濃縮し、残沿をシリカゲル（３０
ｆｌ　）を用いた　カラムクロマトグラフィーにかけた
。メチレンクロリド−メタノール（２０：　１〜１０　
：　１　）で溶出される分画な集メチ、（ｚＲ”、　ａ
ｓ”、　４ｓ”　）−４−７セ）　キシ−２−ペンタデ
シルテトラヒドロフラン−３−イル　２−ブロモエチル
　小スフニー）　（０，５８２ｇ）を得た。

薄層クロマトグラフィー（シリカゲル板；メチレンクロ
リド−メタノール、５：１）：Ｒｆ　Ｏ，５１ 上記の化合物（０，５８２１）、チアゾール（０，７６
耐）およびトルエン（２，０ｍｌ　）の混合物を８０′
ｃの油浴上で４日間加熱攪拌した。電媒を溜去し、残渣
をシリカゲル（２０ｆ　）を用いたカラムクマドグラフ
ィーにかけた。メタノール−メチレンクロリド（１：　
１０　）によって未反応の上記プロモエチル　ホスフェ
−）　（０，３８９１）　カ溶出された後、メチレンク
ロリド−メタノール−水（６０：　３５　：　５　）に
よって溶出される分画を集めて（２Ｒ黄、　３８黄、４
８＋）−４−アセトキシ−２−ペンタテシルテトラヒド
ロビラン−３−イル２−チアゾリオエチル　ホスフェー
ト　ズロミド（０，１ｏｏ　９　）を粘稠な油状物とし
て得た。これをテトラヒドロフラン−水（９５：　５．
　５１Ｉ＋／）に浴かし、イオン交換樹脂（ＭＢ−３）
（２厘ｌ）のカラムに通じた。溶出液を繰返して６回同
じカラムに通じ、最後にカラムをテトラヒドロフラン−
水（９５：　５　）で洗った。　浴出液と洗液を合わせ
て濃縮し、残渣をローパーＡカラムを用いた中圧液体ク
ロマトグラフィーにかケタ。

メチレンクロリド−メタノール−水（６０：　３５：５
）で溶出される分画を集めて懺記の化合物（０，０７７
ｐ　）を粘稠な油状物として得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３０Ｄ、　ｐｐｍ）　：０．７
〜１．８５　（３１Ｈ，ｍ、−Ｃ，５Ｈ３１）２．０２
　（３Ｈ，Ｓ、　−０ＣＯＣＨ，）３．４５〜５．０　
　　（８Ｈ，ロ１　）５．２０　　（ＩＨ，ｍ、−ＣＩ
−ＯＡｃ　　）８．２４．　　ｓ、５２．　　ｔｏ、２
０　　（％１８．■、チアソ゛−ル環のプロトン） ピリジン（２５，Ｅｌ　ｍｌ　）のメチレンクロリド（
４００ｍｌ　）　浴液を水冷下で１５℃とし、無水クロ
ム酸（１６，０１）を一度に加えた。混合液を室温で１
５分間攪拌し、氷水浴中で０〜５℃に冷却した。ｄｊ−
３−０−ベンジル−１，２−０−イソプロピリデンスレ
イトール（大野らの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ　２３３５０７　（１９８２）　）　　に
従ってｄｌ−１石酸より合成）（５，０４Ｎ）のメチレ
ンクロリド（１０ｇｌ）溶液を加え、　室温で３０分間
攪拌した。反応液をエーテル（６００ｍ／）で希釈し、
５％水酸化す）　ＩＪウム水溶液、冷５％塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、及び水でＩ１１＃４次洗った
。有機層を乾燥、濃縮すると（２Ｒ”、　３８養）−２
−ベンジルオキシ−３，４−イソプロピリデンジオキシ
ブタナール（４，６４１）か得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ　３　＊　ｐｐ”　）　”
３．６〜４．５　（４Ｈ，ｍ　） ４６７　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１２Ｈｚ、　　０ＣＲ
２Ｐｈ　）７．３２　（５Ｈ，Ｆ、　　０６Ｈ５）９．
７０　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝＝１．５Ｈｚ、　−ＣＨ
ｏ　）べ／タデシルプロミド（８，７３ＩＩ　）、　−
＝ｒクネシウム（０，７３ｆｌ　）とテトラヒドロフラ
ン（１００ｍｌ）の混合物に少雪のヨウ素ケ加えて２時
間加熱還流した。反応液を５〜６　’Ｃに冷ハｊし、上
記の粗アルデヒド（４，６４１）のテトラヒドロフラン
（１０ｇ／）溶液を一度に加えた。室温で３０分間攪拌
した後、反応液をエーテル（２００ｍｌ　）で希釈し、
冷５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で
１１次６二った。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカ
ゲル（２００ｆ　）　′に用いたカラムクロマトグラフ
ィーにかけた。ヘキサン−酢酸エチル（１０：　１〜５
：１）で浴出される分画な集めて表記の化合物（２抽の
４位異性体の混合物、５．８（Ｍｌ）を結晶として得た
。

ｍｐ　４４　Ｎ４７　’Ｃ３ ｌＲスペクトル（ｃｓＥｃｌ、、　ｔ＊−’　）二３ｓ
ｏｏ　（−ＯＨ）マススペクトル（ｍｌｅ　）　：　４
４７　（Ｍ”−ＣＨ３）元素分析：　Ｃ，Ｈ５ｏ０４と
して 計算値：　Ｃ，７５，２８；　Ｉ（、１０，８９実測値
：　Ｃ，７４，９９；　Ｈ，１１，０１４−オール （４Ｂ） 診考例１の化合物（５，００７１１＞と　トリエチルア
ミン（３０肩ｌ）のベンゼン（１００ｍｌ）溶液に、メ
タンスルホン酸クロリド（１，０９ｍｌ　）のペンゼ／
（１０ｍ／）溶液を水冷下で滴下した。室温で３０分間
攪拌した後、反応液を水（１００ｍｌ）で洗い、乾燥し
、濃縮した。油状の残渣をメタノール（１００耐）、１
０％塩酸（３胃ｌ）及びテトラヒドロフラン（６ｍｌ　
）の混合物に溶かし、室温テ１３時間攪拌した。メタノ
ールとテトラヒドロフランを減圧下に溜去し、残渣に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで２回
抽出した。抽出液を水洗後、乾燥濃縮し、残渣（４，４
０’！　）をシリカゲル（１ｓｏ　ｙ　）を用いたカラ
ムクロマトグラフィーにかけた。エーテル−ヘキサン（
１：２〜１：１）で浴出される分画な染めて、より極性
の低い（２ｓも３Ｒ”、　４Ｂ”　）−３−ベンジルオ
キシ−２−ペンタデシルテトラヒドロフラン−４−オー
ル（Ａ柱体Ｉ　、　　２．３４８１）を結晶として得た
。ｍｐ５７〜５８５℃　（ヘキサン）。

薄層クロマトグラフィー（シリカケル板、溶媒系；ヘキ
ザンー酢酸エチル、１：１）：Ｒｆ　Ｏ，７６゜ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１５１ｖｐｍ　）　：０１〜
１．８　（３１１１，ｔｎ、　　０１５Ｈ３１）１．８
８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　−０１（）３．５〜
４．１　（４１１，ｍ　） ４．２７　（ＩＨ，ｍ、　Ｃ（４）−１１）４．６２　
（２Ｈ，ＡＢｑ、　　Ｊ：＝＝１３Ｈｚ、　　ｏｃＨ２
ｐｂ　）７．３７　（５Ｈ，ｓ、　−Ｃ６Ｈ５）マス・
スペクトル（ｍｌｅ）　：　４Ｑ４（Ｍ”）。

３８６　（Ｍ”−Ｈ２Ｏ） 元素分析：　Ｃ２６ＨａａＯ５として より極性の商い（２Ｒ−４，３Ｒセ、　４８莢）−３−
ベンジルオキシ−２−ベンタテシルテトラヒドロフラン
−４−オール（異性体Ｉｔ、　　１．８１２Ｆ　）を結
晶として得た。　ｌ叩、５８５〜６０ｈ（ヘキサン）。

薄層クロマトグラフィー（シリカケル＆、浴ｔζｒ１） 媒系；ヘキサンー酢酸エチル、１：１）二ＲｆＯ，６４
゜ ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃ１５．　ｐｐｍ　）　：０．
７〜１．９　（３１Ｈ，ｍ、−Ｃ，５Ｈ３，）２、ＩＱ
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ、　−ＯＨ）３．６０
　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ１＝１０．　　Ｊ２＝２．５
）１ｚ、　　ｃ（ｓ）　　Ｈ）３．６８　（ＩＨ，ｄｄ
、　Ｊｌ：＝４．　Ｊ２＝ＩＨｚ、　Ｃ（３）　Ｈ）３
．９９　（ＩＨ，ｄｔ、　　Ｊ１＝＝７．５．　　Ｊ２
＝４１（ｚ、　Ｃ（２）　−Ｈ）４．１４　（ＩＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ、＝＝１０．　Ｊ、２＝５．　Ｃ（５）　−Ｈ
）４．３１　（ＩＨ，ｍ、　Ｃ（４）−Ｈ）７．３５　
（５Ｈ，ｓ、　−Ｃ６Ｈ５）マススペクトル＜ｍｌｅ）
　：　４０４（Ｍ”）、　　３８６（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）。

元素分析：　Ｃ２６Ｈ４４０３として 計算値：Ｃ１１γ１７　；　Ｈ，１０，９６実測値：　
Ｃ，７７，１５；　Ｈ，１０，９９゜−３−オール 参考例２の異性体Ｉ　（１，０６７９）、無水酢酸（４
ｍｌ　）およびピリジン（２ｍｌ　）の混合物を室温で
４時間攪拌した休、氷水中に注ぐ。酢酸エチルで２回抽
出し、抽出液を１０％」π酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水浴液、および水で１１泊次洗った。乾燥後、溶媒を溜
去し、油状のＪＡ渣（１１５９ｆｌ　）をメタノール（
４５ｔｌ）に浴かした。

１０　％パラジウム炭素（ｏ、ｓ　ｙ　）を加え、４気
圧の水素ガスと１０時間振りませた。触媒を１去後、溶
媒を溜去ｌ〜、固体のへ渣（０，９８１１）をシリカゲ
ル（３０ν）を用いｔニカラムクロマトグラフイーにか
けた。ヘギリーンー酢噛エチｙ（３：１）で浴出される
外曲１を果みて表記の化合物（ｏ、ａｓｓ　ｙ　）　Ｙ
舟た。

ｍｌ）　６０．５〜６１５℃（ヘキャン）。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊＢ＋１）２０．　ｐｐｍ　
）０．７〜１．８５　　（３１Ｈ，ｍ、　　　Ｃ１５Ｈ
３１）２．１０　　（３Ｈ，ｓ、−０ＣＯＣＨ３）３．
６３　（ＩＨ，ｄｔ、　　Ｊ、＝Ｊ２＝６Ｈｚ、　　Ｃ
（２）　−Ｈ）３．８２　　（ＩＪ　　ｄｄ、Ｊ、＝６
Ｈｚ、Ｊ２−＝２．５Ｈｚ、Ｃ（３）−＋１）３．９１
　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊｌ：１０．５Ｈｚ、　　Ｊ２
＝２．５Ｈｚ、　　Ｃ（５）−Ｈ） ４．０６　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ１＝＝ＩＱ、５Ｈｚ
、　　Ｊ２”５Ｈ２，Ｃ（５）−１（）４、ｓｌ（ＩＨ
，ｄｄｃｌ＋　　Ｊ１＝＝５）ｉｚ、　Ｊ２＝：Ｊ３＝
＝２．５Ｈ２゜Ｃ（４）−Ｈ） マススペクトル（ｍｌｅ）　：　３５７（Ｍ”＋１）、
　３５Ｂ（Ｍ＋）２９６（Ｍ”−ＡｃＯＨ） 元素分析：Ｃ２，Ｈ４ｏ０４として 計算値：　Ｃ，７０，７４；　Ｈ，１１，３１実測値：
　Ｃ，？０．６０　；　Ｈ，１１，４１３−オール 参考例２の異＋＋　１４−　ＩＩ　（０，５２５Ｅｌ　
）を用い、参考例３のように（ＩＶ・作を行い、表口１
２の化合物（０，５５８１）を結晶として１１［４・た
、　ｍｐ　７２．５〜７３．５℃（ヘキサン）。

ＮＭＲスペクトル（ｃｎｃｊ、十＋〕２ｏ、　ｐｐｍ）
　：０．７〜１．８５　（３１ｔｌ、　Ｉｎ、Ｃ１５Ｈ
５１）ＬｏＢ（３Ｈ，ｓ、　−０ＣＯＣ：Ｊ　）３．６
５　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ１＝１０．５１１ｚ、　　Ｊ
２＝２．５ｎｚ。

Ｃ（５）−ｎ） ３．８４　（ＩＨ＋　ｄｔ＋　　Ｊｌ：＝６Ｈｚ、　　
Ｊ２＝３．５Ｈｚ。

Ｃ（２）−Ｈ） ４−０７　（ＩＨｌｄｄ、Ｊ１＝１５Ｈｚ、　Ｊ２＝＝
１）１ｚ。

Ｃ（３）−ｎ） ４．２９　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ、＝ｔｏ、５ｔｔｚ
、　　Ｊ２＝６Ｈｚ。

Ｃ（５）−Ｈ） ５．０５　（ｉｎ、　ｄｄｃＬ　Ｊ、＝ｆｉ）ｌｚ、　
Ｊ２＝２．５Ｈｚ。

Ｊ５：ＩＨ２，Ｃ（４）　Ｈ） マススペクトル（ｒｎ／ｅ　）　：　３５７　（Ｍ＋千
１　）。

３５６　（Ｍ＋）、　　　２９６　（Ｍ”−ＡｃＯＨ）
元素分析：　Ｃ２１Ｈ４００４として Ｃ鴫Ａ） 計算値：　Ｃ，７０，７４；　）１．１１．３１央測位
：　Ｃ，？０．６０　；　Ｈ，１１，４１水素化す）　
ＩＪウム（５５％鉱油懸濁物、　　０．１６７ｇ）をジ
メチルホルムアミド（１０譚ｌ）中に懸濁し、参考例２
の異性体Ｉ　（１，２９Ｏｆ　）を少しずつ加えた。室
温で３０分間攪拌後、ヨウ化メチル（１，９８ｗｒｌ　
）を加えてさらに１６時間室温で攪拌した。反応液を水
（１Ｏｈｏ中に注さ゛、エーテルで２回抽出する。抽出
液を水洗、乾燥、濃縮して、油状の残渣（１，４５９）
をシリカゲル（４８ＩＩ　）を用いたカラムクロマトグ
ラフィーにかけた。ヘキサン−エーテル（１０：１）で
溶出される分画な集めて表記の化合物（１，１０２ｇ）
を無色油状物として慢た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＪ３．　ｐｐｍ　）　：０．
７〜１．９　（３１１（、Ｉｎ、−Ｃ１５Ｈ，、）３．
３３　（３Ｈ＋　ｓ、　　０ＣＨ５）３．５０〜４．１
５　（５８，ｍ　） ４．６０　（２Ｈ，Ａ）１−ｔ、　Ｊ＝１３．５Ｈｚ、
　−０ＣＨ２Ｐｈ　）７．３７　（５Ｈ，ｍ、　　Ｃ６
Ｈ６）マススペクト＃　（ｍ／ｅ）　：　４１８（Ｍ＋
）、　３２７（Ｍ＋−Ｃ，Ｈ７） 元素分析：Ｃ２７Ｈ４６０５として 計算値：　Ｃ，？？、４５　；　Ｉｆ、　１１．０８１
大４　？ｌ１ｌＩｊ（［、：　　ｃ、　　７Ｌ４２　　
；　　Ｈ，１１，００−オール 参考例５の化合物（１，０５２’ｉ／　）、１０ｑｂパ
ラジウム炭素およびメタノール（５０譚ｌ）の混合物を
４気圧の水素ガスと１０時間室温で振り混ぜた。触媒を
沢去した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（１６９
）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。メチレ
ンクロリド−ヘキサン−エーテル（１Ｇ　：　１Ｇ　：
　１　）で溶出される分画な集めて、表記の化合物（０
，７４９１）　　を白色ロウ状物として得た。ｍｐ　３
４〜３５℃。

ＮＭＲスペクト＃　（ＣＤＣＪ３．　ｐｐｍ　）　：０
．８〜１．８５　（３１Ｈ，ｍ、　−０１５Ｈ３１）２
．１７　（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ、　−ＯＨ）３
．４０　（３Ｈ，５ＩＯＣＨ５） ３．５〜４．１　（５Ｈ，ｍ　） マススペクトル（ｒｎ／ｅ）　：　３２９（Ｍ＋＋１　
）　。

２９７　（Ｍ＋−ＯＭｅ　） 元素分析：Ｃ２ｏＨ４ｏ０６として 計ｐ、値：　Ｃ，７３，１２；　Ｈ，１２，２１実測値
：　Ｃ，？３．０５　；　Ｈ，１２，６４試験例１゜ 抗腫瘍作用 １群５匹のＩＣＲ／ＪＣＩ　？ウス（雌性、８週令）の
腹腔内に、ザルコーマ１８０肺瘍細胞１×１０５個を移
植した。移植の翌日、減菌生理食塩水ば溶かした試験化
合物を腹腔内に１回投与し、その投与群および対照群の
生イｆ期間を観察した。

抗腫瘍効果は延命率（ＩＬＳ　）および６０　　日生存
率で表わし、延命率は次式によって算出した。

Ｔ　ｒｅａ　ｔ　、は化合物投んイ１トのイ均生存日数
を示し、Ｃｏｎｔ、は無処置対１１（ｉｌｌ＝の咋均生
イＩ日数を示す。

表３　ザルコーマ１８０にｌレイる抗ルＩＩ揚効果表３
から明らかなように、本発明化合物（１１の上記２検体
は、２０〜５０■／ｋｇの投与量において、対照群に比
し約２．５倍生存させることかでき、実施例１の化合物
は、５匹中２匹を、実施例２の化合物は５匹中１匹を６
０日生存させることができ、非常に優れた抗腫瘍作用を
示した。

試験例２゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ｍは０乃至２の整数を示し、Ｒ＾１は炭素数８
   乃至２２個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す。Ｒ＾２
   及びＲ＾３のうち一方は、低級アルキル基又は低級脂肪
   族アシル基を示し、他方は、式▲数式、化学式、表等が
   あります▼（II） 又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II′） （式中、ｎは２乃至６の整数を示し、Ｒ＾４、Ｒ＾５及
   びＲ＾６は同一又は異なつて、水素原子又は低級アルキ
   ル基を示すか、又はＲ＾４及びＲ＾５は隣接する窒素原
   子と一緒になつて５乃至７員複素環を形成するか、又は
   Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は隣接する窒素原子と一緒に
   なつて５乃至７員複素芳香環を形成してもよい。 Ｙ＾■は、アニオンを示す。）を示す。〕を有する燐酸
   エステル誘導体又はその塩。