JP5227304B2 - 新規なヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、ウリジルジホスホ（ＵＤＰ）−３−Ｏ−アシル−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）に対して阻害活性を有する新規ヒドロキサム酸誘導体又はその塩ならびにそれらを有効成分として含有する抗菌薬に関する。
グラム陰性菌には、グラム陽性菌には存在しない脂質二重層からなる外膜が存在するため、薬剤透過性の問題からグラム陽性菌と比較して薬剤抵抗性が強い傾向にある。また、グラム陰性菌は複数の薬剤排出蛋白を持つことが知られており、これも薬剤抵抗性に関与していることが知られている（非特許文献１）。更に、外膜の主要な構成成分の一つであるリポポリサッカライド（ＬＰＳ）は、エンドトキシンとして毒性に大きく関与している。
グラム陰性菌の中でも、特に緑膿菌は各種の抗菌薬に自然耐性を示す傾向が強いことが知られている。緑膿菌は自然環境や生活環境中に広く常在するが、健常者には通常病原性を示さない弱毒細菌である。しかし、重篤な基礎疾患を持つ患者や、移植等により免疫抑制剤を使用するいわゆるコンプロマイズドホストといわれる患者、医療用カテーテルや気管挿管、外科手術等の医療行為を行っている患者に対しては、敗血症等の重篤な急性感染症を引き起こす病原菌となるため、緑膿菌は日和見感染症や院内感染症の重要な起因細菌の一つである。さらに近年は、医療現場において、本来緑膿菌に効果が期待される第３世代セフェム系薬、カルバペネム系薬、あるいはアミノ配糖体系薬等に耐性を獲得した緑膿菌がしばしば臨床分離されており（非特許文献２）、さらに上記３系薬全てに耐性を獲得した多剤耐性緑膿菌も分離されている（非特許文献３）。多剤耐性緑膿菌に感染すると有用な治療剤が殆どないことから、難治性の感染症疾患として世界的に大きな問題となっており、新規作用機序を有する薬剤の開発が切望されている。
ＵＤＰ−３−Ｏ−アシル−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）は、リピドＡ（外膜の構成成分であるＬＰＳの疎水性アンカー）の合成を担う酵素である。リピドＡ生合成は１０段階の反応からなるが、ＬｐｘＣはその生合成反応の第２段階を触媒し、ＵＤＰ−３−Ｏ−アシル−Ｎ−アセチルグルコサミンのアセチル基を離脱させる（非特許文献４）。リピドＡは外膜形成に必須な成分であり、結果的にグラム陰性菌の生存に必須である（非特許文献５）。ＬｐｘＣは、リピドＡ生合成過程において律速となる重要な酵素の一つであり、リピドＡ生合成に必須な酵素である。従って、ＬｐｘＣの活性を阻害する薬剤は、緑膿菌を含むグラム陰性菌、特に従来薬剤と異なる作用機序を有することから薬剤耐性緑膿菌に対して有効な抗菌剤になり得ることが強く期待される。
これまでに、ＬｐｘＣ阻害剤としては特許文献１〜４及び非特許文献６が知られているが、本発明の化合物がＬｐｘＣ阻害作用を有することは知られていない。また、本発明と類似の構造を有するヒドロキサム酸化合物が特許文献５及び６に開示されているが、これら化合物のＬｐｘＣ阻害作用は報告されていない。
国際公開９７／４２１７９号パンフレット 国際公開０４／００７４４４号パンフレット 国際公開０４／０６２６０１号パンフレット 国際公開０７／０６９０２０号パンフレット ＵＳ３，７９９，９２９パンフレット ＵＳ３，８７０，７１２パンフレット Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（２００２）Ｍａｒ １，３４，ｐ．６３４−６４０． Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２００３）Ｊａｎ １４，５１，ｐ．３４７−３５２． Ｊｐｎ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（２００６），５９（５），ｐ．３５５−３６３． Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）Ｄｅｃ ２２，２７０，ｐ．３０３８４−３０３９１． Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．（１９８７），１６９，ｐ．５４０８−５４１５． Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３），５，ｐ．５３９−５４１．
本発明の課題は、ＬｐｘＣを阻害することによって緑膿菌をはじめとするグラム陰性細菌及びその耐性菌に対して強い抗菌活性を示し医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
本発明者らは、ＬｐｘＣ阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を進めた結果、下記一般式［１］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩がこの目的を達成することを見出し、本発明を完結した。
以下、本発明を説明する。
本発明は、一般式［１］
Figure 0005227304
（式中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｌ1は、Ｃ1-6アルキレン基又は結合手を示し、
Ｚ1は、窒素原子、Ｎ+−Ｒ2（カウンターアニオンと塩を形成することができる。）又はＣ−Ｒ3を示し、
Ｚ2は、窒素原子、Ｎ+−Ｒ4A（カウンターアニオンと塩を形成することができる。）又はＣ−Ｒ5Aを示し、
Ｚ3は、窒素原子、Ｎ+−Ｒ4B（カウンターアニオンと塩を形成することができる。）又はＣ−Ｒ5Bを示し、
Ｚ4は、窒素原子、Ｎ+−Ｒ4C（カウンターアニオンと塩を形成することができる。）又はＣ−Ｒ5Cを示し、
Ｚ5は、窒素原子、Ｎ+−Ｒ4D（カウンターアニオンと塩を形成することができる。）又はＣ−Ｒ5Dを示し、
Ｒ2、Ｒ4A、Ｒ4B、Ｒ4C及びＲ4Dは、同一又は異なって、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、「ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基及びＣ1-6アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ3、Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C及びＲ5Dは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリール基、ヘテロ環基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒaより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、−ＮＲ6Ｒ7又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7を示し、
置換基群Ｒaは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリール基又はヘテロ環基を示し、
Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリール基及びへテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基及びＣ1-6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
また、Ｒ6及びＲ7は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
Ａ1は、２価のアリール基、２価の単環式複素環基（該２価のアリール基及び２価の単環式複素環基は、下記の置換基群Ｒbより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は−Ｃ≡Ｃ−を示し、
置換基群Ｒbは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ2-6アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基又はＣ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基及びＣ1-6アルコキシ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基及びＣ1-6アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｌ2は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ8−、−ＣＯＮＲ8−、−ＮＲ8ＣＯ−、２価のヘテロ環基、−（ＣＨ2）m−ＮＲ8−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−、−ＮＲ8−（ＣＨ2）m−、−Ｏ−（ＣＨ2）m−、−ＯＮ＝ＣＨ−、Ｃ2-4アルキレン基又は結合手を示し、
Ｒ8は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はアリール基を示し、
ｍは、１、２又は３を示し、
Ａ2は、２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ3-8シクロアルキレン基、Ｃ1-4アルキレン基又はＣ2-4アルケニレン基（該２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ3-8シクロアルキレン基、Ｃ1-4アルキレン基及びＣ2-4アルケニレン基は、下記の置換基群Ｒcより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
置換基群Ｒcは、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ2-6アルカノイル基又はアリール基を示し、
Ｗは、Ｒ9−Ｘ1−、Ｒ9−Ｘ2−Ｙ1−Ｘ1−、Ｒ9−Ｘ4−Ｙ1−Ｘ2−Ｙ3−Ｘ3−、Ｑ−Ｘ1−Ｙ2−Ｘ3−又はＱ−Ｘ1−Ｙ1−Ｘ2−Ｙ3−Ｘ3−を示し、
Ｙ2は、−Ｏ−、−ＮＲ10−、−ＣＯ−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＣＯＮＲ10−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ10ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ10−、−ＮＲ10ＣＯＮＲ11−又は結合手を示し、
Ｙ1及びＹ3は、同一又は異なって、−Ｏ−、−ＮＲ10−、−ＣＯ−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＣＯＮＲ10−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ10ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ10−又は−ＮＲ10ＣＯＮＲ11−を示し、
ｎは０、１又は２を示し、
Ｘ1及びＸ3は、同一又は異なって、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基又はＣ2-6アルキニレン基（該Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基及びＣ2-6アルキニレン基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手を示し、
Ｘ2及びＸ4は、同一又は異なって、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基又はＣ2-6アルキニレン基（該Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基及びＣ2-6アルキニレン基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｑは、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ9は、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、Ｒ11−ＯＮ＝ＣＲ12−、Ｒ11−ＯＮ＝ＣＲ12−ＮＨ−、Ｒ11−Ｏ−ＮＲ11−又はＮ≡Ｃ−ＮＲ11−、を示し、
Ｒ10及びＲ11は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ12は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アミノ基又はＣ1-6アルキルアミノ基を示し、
置換基群Ｒdは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ2-6アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレイド基、グアニジド基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ2-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アリール基及びヘテロ環基（該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びカルボキシ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示す。）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、強いＬｐｘＣ阻害作用を有し緑膿菌をはじめとするグラム陰性細菌に強い抗菌活性を有することから、医薬組成物として有用であり、これらを起因菌とする抗菌剤として有用である。
以下、更に詳細に本発明を説明する。
まず、本明細書で用いられている語句について説明する。
本発明において、「ｎ−」はノルマルを、「ｉ−」はイソを、「ｓ−」はセカンダリーを、「ｔ−」はターシャリーを、「ｃ−」はシクロを、「ｏ−」はオルトを、「ｍ−」はメタを、「ｐ−」はパラを意味する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基及び１，２−ジメチルプロピル基が挙げられる。
「Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」の水素原子のうち１つ又は複数がヒドロキシ基で置換されたアルキル基であり、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシペンチル基、５−ヒドロキシペンチル基、１−ヒドロキシヘキシル基、６−ヒドロキシヘキシル基、２−ヒドロキシメチル−１−ヒドロキシプロピル基、２，２−ジヒドロキシメチル−１−ヒドロキシプロピル基及び２−ヒドロキシメチル−１−ヒドロキシペンチル基が挙げられる。
「Ｃ1-6ハロアルキル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」の水素原子のうち１つ又は複数がハロゲン原子で置換されたアルキル基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基及び４−ブロモブチル基が挙げられる。
「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素原子数３から８個のシクロアルキル基であり、例えば、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ｃ−ヘキシル基、ｃ−ヘプチル基及びｃ−オクチル基が挙げられる。
「Ｃ2-6アルケニル基」とは、前記「アルキル基」の任意の位置に１個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から６個のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基及び２−ヘキセニル基が挙げられる。
「Ｃ2-6アルキニル基」とは、前記「アルキル基」の任意の位置に１個以上の三重結合を有し、炭素原子数２から６個を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−ヘキシニル基及び５−ヘキシニル基が挙げられる。
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−ブトキシ基、１−メチル−１−プロポキシ基、ｔ−ブトキシ基及び１−ペンチルオキシ基が挙げられる。
「Ｃ3-8シクロアルコキシ基」とは、炭素原子数３から８個のシクロアルコキシ基であり、例えば、ｃ−プロピルオキシ基、ｃ−ブチルオキシ基、ｃ−ペンチルオキシ基及びｃ−ヘキシルオキシ基が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキルチオ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキルチオ基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、２−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基及びｎ−ヘキシルチオ基が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキルアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、２−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、１，１−ジメチルプロピルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基及びｎ−ヘキシルアミノ基が挙げられる。
「ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキル基を２個有するジアルキルアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）アミノ基、ジ（２−ブチル）アミノ基、ジ（ｔ−ブチル）アミノ基、ジ（１，１−ジメチルエチル）アミノ基、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ基、ジイソペンチルアミノ基及びジ（ｎ−ヘキシル）アミノ基が挙げられる。
「Ｃ2-6アルカノイル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から６個のアルカノイル基であり、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基及びピバロイル基が挙げられる。
「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルコキシ基を有するカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びｉ−プロポキシカルボニル基が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキルアミノ基を有するカルボニル基であり、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基及びｉ−プロピルアミノカルボニル基が挙げられる。
「Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ基」とは、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基を有するアミノ基であり、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基、ｉ−プロポキシカルボニルアミノ基及びｔ−ブトキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキルスルホニル基であり、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基及びプロピルスルホニル基が挙げられる。
「アリール基」とは、炭素原子数６から１８個で構成される単環から４環式の芳香族炭素環式基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、テトラセニル基及びピレニル基が挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、前記アリール基にオキシ基が接続されたものであり、例えば、フェノキシ基及びナフチルオキシ基が挙げられる。
「縮合多環式炭化水素環基」とは、炭素原子数６から１８個で構成される２環から４環式の炭素環式基であり、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、テトラセニル基及びピレニル基等の２環から４環式のアリール基の他に、フルオレニル基、インデニル基及びアセナフチレニル等が挙げられる。
「部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基」とは、一部分が水素化された縮合多環式炭化水素環基であり、例えば、インダニル基及びアセナフテニル基が挙げられる。
「ヘテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた１から５個の原子を環構成原子として含む、単環式複素環基又は縮合環式複素環基である。ヘテロ原子が硫黄原子の場合はジオキシド体も本発明においては包含する。
「単環式複素環基」とは、上記ヘテロ環基のうちで、環内の原子数が３から８個で構成される単環式の複素環基であり、単環式飽和複素環基、単環式芳香族複素環基及び部分的に飽和された単環式芳香族複素環基が含まれる。
「縮合環式複素環基」とは、上記ヘテロ環基のうちで、環内の原子数が７から１４個で構成される縮合環式の複素環基であり、縮合環式飽和複素環基、縮合環式芳香族複素環基及び部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基が含まれる。
「単環式飽和複素環基」とは、飽和結合のみによって環が構成された単環式複素環基であり、１又は２個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、２，３−ジオキソピペラジニル基、オキソラニル基、ジチオラニル基及びチオラニル基が挙げられる。
「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基及びテトラゾリル基が挙げられる。
「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」とは、環を構成する結合の一部が飽和された単環式芳香族複素環基であり、１又は２個のオキソ基で置換されたものも含まれる。例えば、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、４Ｈ−１，３−オキサジニル基及び５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジニル基が挙げられる。
縮合環式飽和複素環基とは、飽和結合のみによって環が構成された縮合環式複素環基であり、１から３個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル基、デカヒドロキノリル基及びデカヒドロイソキノリル基が挙げられる。
「縮合環式芳香族複素環基」としては、例えば、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基（例えば、１，６−ナフチリジニル基、１，７−ナフチリジニル基、１，８−ナフチリジニル基）、キナゾリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基（例えば、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル基、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル基）、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基（例えば、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル基、ベンゾ［１，２，３］オキサジアゾリル基）、ベンゾチアジアゾリル基（例えば、［１，２，５］チアジアゾリル基、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル基）、インドリジニル基、ベンゾフラザニル基、チエノピリジル基（例えば、チエノ［２，３−ｂ］ピリジル基、［３，２−ｂ］ピリジル基）、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基（例えば、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基）、イミダゾピラジニル基（例えば、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル基）、ピラゾロピリミジニル基（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル基）、トリアゾロピリミジニル基（例えば、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル基）、チエノチエニル基（例えば、チエノ［２，３−ｂ］チエニル基、チエノ［３，２−ｂ］チエニル基）及びイミダゾチアゾリル基（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリル基）が挙げられる。
「部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」とは、環を構成する結合の一部が飽和された単環を有する縮合環式芳香族複素環基であり、１から３個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オニル基、２−ベンゾオキサゾリノニル基、オクタヒドロイソインドリル基、２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オニル基、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、１，４−ベンゾジオキサニル基、インドリニル基、クロマニル基、クロモニル基、イソインドリニル基、イソクロマニル基及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基が挙げられる。
「４から７員の含窒素飽和へテロ環」とは、上記単環式飽和複素環基のうちで、環内の原子数が４から７個で構成され環内に１又は２個の窒素原子を含む単環式の飽和複素環基である。１又は２個の酸素原子を環の構成原子として含んでもよく、１又は２個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基及び２，３−ジオキソピペラジニル基が挙げられる。
「Ｃ1-4アルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から４個のアルキレン基であり、例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）2−が挙げられる。
「Ｃ1-6アルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキレン基であり、例えば、上記「Ｃ1-4アルキレン基」の具体例に加えて、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）3−ＣＨ（ＣＨ3）−、−（ＣＨ2）2−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−、−（ＣＨ2）6−、−（ＣＨ2）3−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）3−が挙げられる。
「Ｃ3-8シクロアルキレン基」とは、炭素原子数３から８個のシクロアルカンから任意の２個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、１，２−ｃ−ペンチレン基、１，２−ｃ−ヘキシレン基、１，３−ｃ−ヘキシレン基、１，４−ｃ−ヘキシレン基及び１，３−ｃ−ヘプチレン基が挙げられる。
「Ｃ2-4アルケニレン基」とは、鎖中に１又は２個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から４個のアルケニレン基であり、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−、−（ＣＨ2）2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
「Ｃ2-6アルケニレン基」とは、鎖中に１又は２個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から６個のアルケニレン基であり、上記「Ｃ2-4アルケニレン基」の具体例に加えて、例えば、−（ＣＨ2）3−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）2−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−、−（ＣＨ2）4−ＣＨ＝ＣＨ−及び−（ＣＨ2）2−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ2Ｈ5）−が挙げられる。
「Ｃ2-6アルキニレン基」とは、鎖中に１又は２個以上の三重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から６個のアルキニレン基であり、例えば、前記「Ｃ2-6アルケニレン基」の二重結合部分の炭素原子から更に水素原子を除いてできる三重結合を有する２価基が挙げられる。
「２価のアリール基」とは、炭素原子数６から１８個で構成される単環、２環式、３環式又は４環式の芳香族炭素環から任意の２個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アズレン、フルオレン、フェナントレン、アントラセン及びピレンから任意の２個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
「２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基」とは、前記の「部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、インダニル基及びアセナフテニル基等から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
「２価の単環式芳香族複素環基」とは、前記の「単環式芳香族複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基及び１，２，４−トリアゾリル基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
「２価の単環式飽和複素環基」とは、前記の「単環式飽和複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、２，３−ジオキソピペラジニル基、オキソラニル基、ジチオラニル基及びチオラニル基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
「２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」とは、前記の「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、４Ｈ−１，３−オキサジニル基及び５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジニル基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
「２価の単環式複素環基」とは、前記の「単環式複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、上記「２価の単環式芳香族複素環基」、「２価の単環式飽和複素環基」及び「２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」の具体例が挙げられる。
「２価の縮合環式芳香族複素環基」とは、前記の「縮合環式芳香族複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基（例えば、１，６−ナフチリジニル基、１，７−ナフチリジルニ基、１，８−ナフチリジニル基）、キナゾリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基（例えば、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル基、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル基）、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基（例えば、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル基、ベンゾ［１，２，３］オキサジアゾリル基）、ベンゾチアジアゾリル基（例えば、［１，２，５］チアジアゾリル基、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル基）、インドリジニル基、ベンゾフラザニル基、チエノピリジル基（例えば、チエノ［２，３−ｂ］ピリジル基、［３，２−ｂ］ピリジル基）、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基（例えば、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基）、イミダゾピラジニル基（例えば、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル基）、ピラゾロピリミジニル基（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル基）、トリアゾロピリミジニル基（例えば、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル基）、チエノチエニル基（例えば、チエノ［２，３−ｂ］チエニル基、チエノ［３，２−ｂ］チエニル基）及びイミダゾチアゾリル基（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリル基）から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
「２価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」とは、前記の「部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、例えば、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オニル基、２−ベンゾオキサゾリノニル基、オクタヒドロイソインドリル基、２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オニル基、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、１，４−ベンゾジオキサニル基、インドリニル基、クロマニル基、クロモニル基、イソインドリニル基、イソクロマニル基及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基から任意の１個の水素原子を除いてできる２価基が挙げられる。
「２価のヘテロ環基」とは、前記の「ヘテロ環基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基であり、上記「２価の単環式複素環基」、「２価の単環式飽和複素環基」、「２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」、「２価の縮合環式芳香族複素環基」及び「２価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」の具体例が挙げられる。
「結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環」とは、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基が挙げられる。
「保護されてもよいヒドロキシ基」とは、無保護又は保護されたヒドロキシ基を意味する。
「保護されたヒドロキシ基」とは「ヒドロキシ基の保護基」で保護されたヒドロキシ基を意味する。
「ヒドロキシ基の保護基」とは、通常のヒドロキシ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、Ｗ．グリーンら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基等が挙げられる。例えば、Ｃ1-6アルコキシ基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基（メチル基、メトキシメチル基及びｔ−ブトキシメチル基など）、ベンジルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、「ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基（ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基及びｐ−クロロベンジル基など）、「ハロゲン原子及びアリール基」から選ばれる１から３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基及び９−フルオレニルメトキシカルボニル基など）、ベンゾイル基、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ2-6アルカノイル基（アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基及びピバロイル基など）、及び「Ｃ1-6アルキル基及びアリール基」から選ばれる同一又は異なる３個の置換基を有するシリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基及びｔ−ブチルジフェニルシリル基など）が挙げられる。
「保護されてもよいアミノ基」とは、無保護又は保護されたアミノ基を意味する。
「保護されたアミノ基」とは「アミノ基の保護基」で保護されたアミノ基を意味する。
「アミノ基の保護基」とは、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、Ｗ．グリーンら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基等が挙げられる。例えば、「ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基（ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基及びｐ−クロロベンジル基など）、「ハロゲン原子及びアリール基」から選ばれる１から３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基及び９−フルオレニルメトキシカルボニル基など）、アリル基、ジアルキルアミノアルキリデン基（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノメチレン基など）、ホルミル基、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ2-6アルカノイル基（アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基及びピバロイル基など）及びベンゾイル基が挙げられる。
「保護されてもよいカルボキシ基」とは、無保護又は保護されたカルボキシ基を意味する。
「保護されたカルボキシ基」とは「カルボキシ基の保護基」で保護されたカルボキシ基を意味する。
「カルボキシ基の保護基」とは、通常のカルボキシ保護基として使用し得るすべての基を含み、Ｗ．グリーンら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基等が挙げられる。例えば、Ｃ1-6アルコキシ基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基（メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基及びｔ−ブトキシメチル基など）及び「ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基（ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基及びｐ−クロロベンジル基など）が挙げられる。
「保護されてもよいホルミル基」とは、無保護又は保護されたホルミル基を意味する。
「保護されたホルミル基」とは、通常のホルミル保護基として使用し得るすべての基で保護されたホルミル基を含み、Ｗ．グリーンら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基が挙げられる。例えば、１，１−ジメトキシメチル基、１，１−ジエトキシメチル基、１，３−ジオキサニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジチアニル基及び１，３−ジチオラニル基が挙げられる。
「アセチレン基の保護基」とは、通常のアセチレン基水素原子の保護基として使用し得るすべての基を含み、Ｗ．グリーンら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基等が挙げられる。例えば、「Ｃ1-6アルキル基及びアリール基」から選ばれる同一又は異なる３個の置換基を有するシリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基及びｔ−ブチルジフェニルシリル基など）が挙げられる。
「脱離基」とは、例えば、ハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基及びｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。
「カウンターアニオン」とは、対になって存在する陰イオンのことであり、例えば、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、ＣｌＯ4 -、ＮＯ3 -、ＳＯ4 2-、ＣＯ3 2-、ＨＣＯ3 -及びＰＯ4 3-が挙げられる。
「抗菌剤」とは、グラム陽性細菌やグラム陰性細菌といった細菌に作用してその生育を抑制又は殺菌する能力を持つ物質を意味する。菌の繁殖を抑えたり、一部の菌を殺してその数を減少させたりするようなものでもよい。グラム陽性細菌としては、例えば、ブドウ球菌属（黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌など）、連鎖球菌属（化膿連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、肺炎球菌など）、腸球菌属（エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウムなど）が挙げられる。グラム陰性菌としては、例えば、シュードモナス属（緑膿菌など）、大腸菌属（大腸菌など）、クレブシエラ属（肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカなど）、ヘモフィルス属（インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌など）、ボルデテラ属(百日咳菌、気管支敗血症菌など)、セラチア属（セラチア・マルセッセンスなど）、プロテウス属（プロテウス・ミラビリスなど）エンテロバクター属（エンテロバクター・クロアカなど）、カンピロバクター属（カンピロバクター・ジェジュニなど）、シトロバクター属、ビブリオ属（腸炎ビブリオ、コレラ菌など）、モルガネラ属（モルガネラ・モルガニなど）、サルモネラ属（チフス菌、パラチフス菌など）、シゲラ属（赤痢菌など）、アシネトバクター属（アシネトバクター・バウマニー、アシネトバクター・カルコアセチカスなど）、レジオネラ属（レジオネラ・ニューモフィラなど）、バクテロイデス属（バクテロイデス・フラジリスなど）、ナイセリア属（淋菌、髄膜炎菌など）、モラキセラ属（モラキセラ・カタラーリスなど）、クラミジア属（クラミジア・トラコマティス、クラミジア・シッタシーなど）及びヘリコバクター属（ヘリコバクター・ピロリなど）が挙げられる。
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
すなわち、好ましいＲ1は水素原子である。
好ましいＬ1は結合手である。
好ましいＺ1は窒素原子又はＣ−Ｒ3であり、さらに好ましいＺ1はＣ−Ｒ3である。
Ｚ1における好ましいＲ3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アリール基、ヘテロ環基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は−ＮＲ6Ｒ7であり、さらに好ましいＲ3は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基又はＣ1-6アルキルアミノ基であり、よりさらに好ましいＲ3は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基又はＣ1-6アルキルアミノ基であり、最も好ましいＲ3は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基又はメチルアミノ基である。
Ｒ3における好ましいＲ6及びＲ7は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はＣ2-6アルカノイル基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基及びＣ2-6アルカノイル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、またＲ6及びＲ7は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよい。
好ましいＺ2は窒素原子又はＣ−Ｒ5Aであり、好ましいＺ3は窒素原子又はＣ−Ｒ5Bであり、好ましいＺ4は窒素原子又はＣ−Ｒ5Cであり、好ましいＺ5は窒素原子又はＣ−Ｒ5Dであり、これらの中でより好ましくは、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5のいずれか１つが窒素原子であり、さらに好ましくは、Ｚ3が窒素原子である。Ｚ2、Ｚ4及びＺ5は、より好ましくは、各々、Ｃ−Ｒ5A、Ｃ−Ｒ5C及びＣ−Ｒ5Dである。
Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5における好ましいＲ5A、Ｒ5B、Ｒ5C及びＲ5Dは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アリール基、ヘテロ環基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は−ＮＲ6Ｒ7であり、さらに好ましいＲ5A、Ｒ5B、Ｒ5C及びＲ5Dは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はＣ1-6アルキルアミノ基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基及びＣ1-6アルキルアミノ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、最も好ましいＲ5Aは水素原子であり、最も好ましいＲ5B、Ｒ5C及びＲ5Dは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、１から４個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）である。
Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C及びＲ5Dにおける好ましいＲ6及びＲ7は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はＣ2-6アルカノイル基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基及びＣ2-6アルカノイル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、またＲ6及びＲ7は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよい。
好ましいＡ1は２価のアリール基又は２価の単環式複素環基（該２価のアリール基及び２価の単環式複素環基は、置換基群Ｒb（Ｒbは前記と同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、さらに好ましいＡ1はフェニレン基又はピリジンジイル基（該フェニレン基及びピリジンジイル基は、置換基群Ｒb（Ｒbは前記と同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である。ここで、フェニレン基及びピリジンジイル基は、下記式［３］のように結合していることが好ましい。
Figure 0005227304
式中、ｅは、０、１、２、３又は４であり、ｆは０、１、２又は３である。
よりさらに好ましいＡ1はフェニレン基（該フェニレン基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ1-6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である。
好ましいＬ2は−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ8−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−、−ＮＲ8−（ＣＨ2）m−、−Ｏ−（ＣＨ2）m−、Ｃ2-4アルキレン基又は結合手であり、さらに好ましいＬ2は−Ｃ≡Ｃ−又は結合手である。
好ましいＡ2は２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ1-4アルキレン基又はＣ2-4アルケニレン基（該２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ1-4アルキレン基及びＣ2-4アルケニレン基は、置換基群Ｒc（Ｒcは前記と同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、さらに好ましいＡ2はフェニレン基、ナフチレン基、インダニレン基（該フェニレン基、ナフチレン基及びインダニレン基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ1-6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、２価の単環式芳香族複素環基、２価の単環式飽和複素環基、２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基（該２価の単環式芳香族複素環基、２価の単環式飽和複素環基及び２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた１から３個の原子を環構成原子として含み（より好ましくは、窒素原子及び酸素原子から任意に選ばれた１から２個の原子を環構成原子として含む４〜６員の単環式複素環基であり）、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ1-6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、２価の縮合環式芳香族複素環基又は２価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基（該２価の縮合環式芳香族複素環基及び２価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた１から４個の原子を環構成原子として含み（より好ましくは、窒素原子及び酸素原子から任意に選ばれた１から３個の原子を環構成原子として含む９〜１２員の二環式複素環基であり）、縮合環を構成する環の少なくとも一つがベンゼン環又はピリジン環であり、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ1-6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である。
よりさらに好ましいＡ2はフェニレン基、ピリジンジイル基、フランジイル基、キノリンジイル基、ベンゾイミダゾールジイル基、インドールジイル基、インドリンジイル基、ピロリジンジイル基、ピペリジンジイル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンジイル基、１，３−ベンゾジオキソールジイル基又は１，４−ベンゾジオキサンジイル基又はインダニレン基（該フェニレン基、ピリジンジイル基、フランジイル基、キノリンジイル基、ベンゾイミダゾールジイル基、インドールジイル基、インドリンジイル基、ピロリジンジイル基、ピペリジンジイル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンジイル基、１，３−ベンゾジオキソールジイル基又は１，４−ベンゾジオキサンジイル基及びインダニレン基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ1-6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、最も好ましいＡ2はフェニレン基又はピリジンジイル基（該フェニレン基及びピリジンジイル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ1-6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である。ここで、フェニレン基及びピリジンジイル基は、下記式［４］のように結合していることが好ましい。
Figure 0005227304
式中、ｇは、０、１、２、３又は４であり、ｈは０、１、２又は３である。
好ましいＷはＲ9−Ｘ1−、Ｒ9−Ｘ2−Ｙ1−Ｘ1−、Ｒ9−Ｘ4−Ｙ1−Ｘ2−Ｙ3−Ｘ3−、Ｑ−Ｘ1−Ｙ2−Ｘ3−又はＱ−Ｘ1−Ｙ1−Ｘ2−Ｙ3−Ｘ3−において各変数が下記のような場合である。
好ましいＹ2は−Ｏ−、−ＮＲ10−、−ＣＯ−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＣＯＮＲ10−、−Ｓ−、−ＮＲ10ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ10−又は結合手であり、より好ましいＹ2は−Ｏ−、−ＮＲ10−、−ＣＯ−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＣＯＮＲ10−又は結合手である。
好ましいＹ1及びＹ3は、同一又は異なって、−Ｏ−、−ＮＲ10−、−ＣＯ−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＣＯＮＲ10−、−Ｓ−、−ＮＲ10ＳＯ2−又は−ＳＯ2ＮＲ10−であり、より好ましいＹ1及びＹ3は、同一又は異なって、−Ｏ−、−ＮＲ10−、−ＣＯ−、−ＮＲ10ＣＯ−又は−ＣＯＮＲ10−である。
好ましいＸ1及びＸ3は同一又は異なって、Ｃ1-6アルキレン基（該Ｃ1-6アルキレン基は、置換基群Ｒd（Ｒdは、前記と同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手である。
好ましいＸ2及びＸ4は同一又は異なって、Ｃ1-6アルキレン基（該Ｃ1-6アルキレン基は、置換基群Ｒd（Ｒdは、前記と同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である。
Ｘ1とＸ3が直接結合してアルキレン基を形成する場合、その炭素数は１から６個であることが好ましい。
好ましいＲ9は水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、Ｒ11−ＯＮ＝ＣＲ12−、Ｒ11−ＯＮ＝ＣＲ12−ＮＨ−、Ｒ11−Ｏ−ＮＲ11−又はＮ≡Ｃ−ＮＲ11−であり、より好ましいＲ9は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基である。
好ましいＲ10及びＲ11は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はＣ3-8シクロアルキル基（該Ｃ1-6アルキル基及びＣ3-8シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びＣ1-6アルキルアミノ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、さらに好ましいＲ10及びＲ11は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はＣ3-8シクロアルキル基（該Ｃ1-6アルキル基及びＣ3-8シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びＣ1-6アルキルアミノ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、よりさらに好ましいＲ10及びＲ11は同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基である。
好ましいＲ12は水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はアミノ基である。
好ましいＱはＣ3-8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、置換基群Ｒd（Ｒdは、前記と同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、より好ましいＱはＣ3-8シクロアルキル基（該Ｃ3-8シクロアルキル基は、置換基群Ｒd（Ｒdは、前記と同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は式［２］
Figure 0005227304
で表される４から７員の含窒素飽和へテロ環であり、ｑが０、１、２、３又は４である。
好ましい置換基群Ｒdはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ2-6アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ2-6アルカノイル基又はＣ1-6アルキルチオ基であり、より好ましい置換基群Ｒdはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ2-6アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）又はＣ1-6ヒドロキシアルキル基である。
より好ましいＷは下記式［５］から選択される基であり、
Figure 0005227304
Ｘ1はＣ1-6アルキレン基（該Ｃ1-6アルキレン基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手であり、
Ｘ2及びＸ4は同一又は異なって、Ｃ1-6アルキレン基（該Ｃ1-6アルキレン基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
ｒは０、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｒ9は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基又はアミノ基であり、
Ｒ10は水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はＣ3-8シクロアルキル基（該Ｃ1-6アルキル基及びＣ3-8シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及び、Ｃ1-6アルキルアミノ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、より好ましくは、水素原子又はＣ1-6アルキル基であり、
ＱはＣ3-8シクロアルキル基（該Ｃ3-8シクロアルキル基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
Figure 0005227304
は４から７員の含窒素飽和へテロ環であり、
ｑは０、１、２、３又は４であり、
置換基群Ｒdはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ2-6アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）又はＣ1-6ヒドロキシアルキル基である。
本発明化合物のより好ましい形態は以下の通りである。
Figure 0005227304
式中、Ｋは、下記式［７］のいずれかで表され、他の置換基の定義及び好ましい態様は、上記した通りである。
Figure 0005227304
（Ｒb）e、（Ｒb）f、Ｌ2、Ａ2及びＷの定義並びに好ましい態様は、上記した通りである。
本発明化合物のさらに好ましい形態は以下の通りである。
Figure 0005227304
式中、Ｍは下記式［４］のいずれかで表され、他の置換基の定義及び好ましい態様は、上記した通りである。
Figure 0005227304
（Ｒc）g、（Ｒc）h及びＷの定義並びに好ましい態様は、上記した通りである。
また、本発明化合物の別の好ましい形態は以下の通りである。
すなわち、好ましいＲ1は水素原子である。
好ましいＬ1は結合手である。
好ましいＺ1は窒素原子又はＣ−Ｒ3であり、さらに好ましいＺ1はＣ−Ｒ3である。
Ｚ1における好ましいＲ3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基（該アミノ基は、「Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ2-6アルカノイル基及びＣ1-6アルキルスルホニル基」より選ばれる同一又は異なる１又は２個の置換基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はＣ3-8シクロアルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基及びＣ3-8シクロアルコキシ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基及びジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、さらに好ましいＲ3は水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基であり、よりさらに好ましいＲ3は水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基であり、最も好ましいＲ3は水素原子、メチル基、メトキシ基又はエトキシ基である。
好ましいＺ2は窒素原子又はＣ−Ｒ5Aであり、好ましいＺ3は窒素原子又はＣ−Ｒ5Bであり、好ましいＺ4は窒素原子又はＣ−Ｒ5Cであり、好ましいＺ5は窒素原子又はＣ−Ｒ5Dであり、これらの中でより好ましくは、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5のいずれか１つが窒素原子であり、さらに好ましくは、Ｚ3が窒素原子である。Ｚ2、Ｚ4及びＺ5は、より好ましくは、各々、Ｃ−Ｒ5A、Ｃ−Ｒ5C及びＣ−Ｒ5Dである。
Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5における好ましいＲ5A、Ｒ5B、Ｒ5C及びＲ5Dは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基であり、さらに好ましいＲ5A、Ｒ5B、Ｒ5C及びＲ5Dは、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基である。
好ましいＡ1は２価のアリール基又は２価の単環式複素環基（該２価のアリール基及び２価の単環式複素環基は、置換基群Ｒb（Ｒbは前記と同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、さらに好ましいＡ1はフェニレン基又は２価の単環式芳香族複素環基（該フェニレン基及び２価の単環式芳香族複素環基は、置換基群Ｒb（Ｒbは前記と同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、よりさらに好ましいＡ1はフェニレン基（該フェニレン基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ1−Ｃ6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である。
好ましいＬ2は−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、２価のヘテロ環基又は結合手であり、さらに好ましいＬ2は−Ｃ≡Ｃ−又は結合手である。
好ましいＡ2は２価のアリール基、２価のヘテロ環基、Ｃ1-4アルキレン基又はＣ2-4アルケニレン基（該２価のアリール基、２価のヘテロ環基、Ｃ1-4アルキレン基及びＣ2-4アルケニレン基は、置換基群Ｒc（Ｒcは前記と同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、さらに好ましいＡ2は２価のアリール基、２価のヘテロ環基又はＣ2-4アルキレン基（該２価のアリール基、２価のヘテロ環基及びＣ2-4アルキレン基は置換基群Ｒc（Ｒcは前記と同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、よりさらに好ましいＡ2は２価のアリール基又は２価のヘテロ環基（該２価のアリール基及び２価のヘテロ環基は、置換基群Ｒc（Ｒcは前記と同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、最も好ましいＡ2はフェニレン基（該フェニレン基は、置換基群Ｒc（Ｒcは前記と同様の意味を有する。）より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である。
好ましいＷはＲ9−Ｘ1−又はＲ9−Ｘ2−Ｙ1−Ｘ1−である。
好ましいＹ1は−Ｏ−、−ＮＲ10−又は−ＣＯＮＲ10−である。
好ましいＸ1はＣ1-6アルキレン基（該Ｃ1-6アルキレン基は、「ヒドロキシ基及びＣ1-6ヒドロキシアルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手である。
好ましいＸ2はＣ1-6アルキレン基（該Ｃ1-6アルキレン基は、「ヒドロキシ基及びＣ1-6ヒドロキシアルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である。
Ｘ1とＸ3が直接結合してアルキレン基を形成する場合、その炭素数は１から６個であることが好ましい。
好ましいＲ9は水素原子、アミノ基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基である。
好ましいＲ10は水素原子又はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１から４個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）である。
本発明の化合物には互変異性体、幾何異性体等の立体異性体及び光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも包含する。また、発明化合物及びその塩の各種水和物、溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
本発明において、薬学的に許容される塩とは、細菌感染症の化学療法及び予防において使用される塩を意味する。それらは例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー等の酸との塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩等の無機塩基との塩、モルホリン及びピペリジン等の有機アミン、ならびにアミノ酸との塩を挙げることができる。
本発明の化合物は、例えば、以下に示す方法によって合成することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
（スキーム１）
Figure 0005227304
一般式（１ａ）（式中、Ｒ1aはカルボキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物に、ナトリウムメトキシド等の塩基存在下で一般式（１ｂ）（式中の記号は前記と同義である。）で表されるヒドロキシルアミン化合物を反応させることで、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム２）
Figure 0005227304
一般式（２ａ）（式中、Ｒ2aはカルボキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、塩基性又は酸性条件下で加水分解反応を行うことで一般式（２ｂ）で表されるカルボン酸化合物を得ることができる。次いで一般式（２ｃ）（式中、Ｒ2bはヒドロキシ基の保護基又は水素原子であり、その他の記号は前記と同義である。）で表されるヒドロキシルアミン化合物を、縮合剤の存在下で反応させることで、一般式（２ｄ）で表される化合物を得ることができる。さらにＲ2bがヒドロキシ基の保護基の場合、その種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム３）
Figure 0005227304
一般式（３ａ）（式中、Ｘ3aは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、ビス（ピナコラト）ジボロン等のジボロン化合物と反応させることで、一般式（３ｂ）で表される化合物を得ることができる。さらに一般式（３ｂ）で表される化合物を、一般式（３ｃ）（式中、Ｘ3bは脱離基であり、Ｒ3aはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＲ1−ＯＲ3b（式中、Ｒ3bはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、カップリング反応を行うことで、一般式（３ｄ）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム４）
Figure 0005227304
一般式（４ａ）及び（４ｃ）（式中、Ｘ4a及びＸ4bは脱離基であり、Ｒ4aはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＲ1−ＯＲ4b（式中、Ｒ4bはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を用いて、スキーム３と同様の方法を用いて一般式（４ｄ）で表される化合物を得ることができる。なお、一般式（４ｃ）で表される化合物にビス（ピナコラト）ジボロン等のジボロン化合物と反応させた後に一般式（４ａ）で表される化合物と反応させても同様に一般式（４ｄ）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム５）
Figure 0005227304
一般式（５ａ）（式中、Ｘ5aは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、一般式（５ｂ）（式中、Ｒ5aはアセチレン基の保護基である。）で表される化合物と反応させた後、保護基Ｒ5aの種類に応じて適切な条件で脱保護を行うことで、一般式（５ｃ）で表される化合物を得ることができる。さらに一般式（５ｃ）で表される化合物を、一般式（５ｄ）（式中、Ｘ5bは脱離基であり、Ｒ5bはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＲ1−ＯＲ5c（式中、Ｒ5cはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、カップリング反応を行うことで、一般式（５ｅ）で表される化合物を得ることができる。なお、先に一般式（５ｄ）で表される化合物を一般式（５ｂ）で表される化合物と反応させ、脱保護を行ったのちに一般式（５ａ）で表される化合物と反応させても、同様に一般式（５ｅ）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム６）
Figure 0005227304
一般式（６ａ）（式中、Ｘ6aは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式（６ｂ）（式中、Ｒ6aは水素原子又はアミノ基の保護基であり、Ｒ6bは水素原子又はカルボキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）又は一般式（６ｃ）（式中、Ｒ6cは水素原子又はアミノ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム等の塩基の存在下、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン及びテトラヒドロフラン等と水の混合溶媒中で反応を行うことで、一般式（６ｄ）で表される化合物を得ることができる。さらに、一般式（６ｄ）で表される化合物に対して、カルボキシル基の適切な保護基を施すか又は一般式ＮＨＲ1−ＯＲ6d（式中、Ｒ6dはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と縮合剤の存在下で反応させることによって、一般式（６ｅ）（Ｒ6eは保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＲ1−ＯＲ6d（式中の記号は前記と同義である。）であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム４又は５の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
なお、一般式（６ｂ）で表される化合物のうち、Ｚ2が窒素原子である一般式（６ｆ）で表される化合物は、
Figure 0005227304
一般式（６ｇ）（式中、Ｘ6bは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物にｎ−ブチルリチウム等の有機金属試薬を作用させた後、一般式（６ｈ）（式中、Ｒ6fはカルボキシ基の保護基である。）で表される化合物を加えて反応させることで得ることができる。
（スキーム７）
Figure 0005227304
一般式（７ａ）（式中、Ｘ7aは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式（７ｂ）で表される化合物を縮合剤の存在下で反応させることで、又は一般式（７ａ）で表される化合物を塩化チオニル等を用いて酸ハライドに変換した後に一般式（７ｂ）で表される化合物と塩基の存在下で反応させることで、一般式（７ｃ）で表される化合物を得ることができる。一般式（７ｃ）で表される化合物をアンモニア存在下で加熱攪拌して一般式（７ｄ）で表される化合物を得ることができる。一般式（７ｄ）で表される化合物に二酸化セレン等の酸化剤を用いて反応を行うことで、一般式（７ｅ）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム８）
Figure 0005227304
一般式（８ａ）（式中、Ｘ8aは脱離基であり、Ｒ8aはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＲ1−ＯＲ8b（式中、Ｒ8bはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、ビス（ピナコラト）ジボロン等のジボロン化合物と反応させることで、一般式（８ｂ）で表される化合物を得ることができる。さらに一般式（８ｂ）で表される化合物を、一般式（８ｃ）（式中、Ｘ8bは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、カップリング反応を行うことで、一般式（８ｄ）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム９）
Figure 0005227304
一般式（９ａ）（式中、Ｘ9aは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、ビス（ピナコラト）ジボロン等のジボロン化合物と反応させることで、一般式（９ｂ）で表される化合物を得ることができる。さらに一般式（９ｂ）で表される化合物を、一般式（９ｃ）（式中、Ｘ9bは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、カップリング反応を行うことで、一般式（９ｄ）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム６の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１０）
Figure 0005227304
一般式（１０ａ）（式中、Ｘ10aは脱離基であり、Ｒ10aは−ＣＮ又は−ＣＯＮＭｅ−ＯＭｅであり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物に、一般式（１０ｂ）（式中、Ｍ10aは−Ｌｉ又は−ＭｇＢｒ等の金属塩であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を加えて反応させることで、一般式（１０ｃ）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム６又は９の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１１）
Figure 0005227304
一般式（１１ａ）（式中、Ｘ11aは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、ｎ−ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いて金属塩化させた後、一般式（１１ｂ）（式中、Ｒ11aは−ＣＮ又は−ＣＯNＭｅ−ＯＭｅであり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を加えて反応させることで、一般式（１１ｃ）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム６又は９の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１２）
Figure 0005227304
スキーム３、４、５又は８の方法に従って得られる一般式（１２ａ）（式中、Ｘ12aは脱離基であり、Ｒ12aはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＲ1−ＯＲ12b（式中、Ｒ12bはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式（１２ｂ）（式中、Ｒ12cは、Ｒ9−Ｘ2−、Ｒ9−Ｘ4−Ｙ1−Ｘ2−、Ｑ−Ｘ1−又はＱ−Ｘ1−Ｙ1−Ｘ2−であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、触媒の存在下又は不存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、反応を行うことで、一般式（１２ｃ）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１３）
Figure 0005227304
一般式（１３ａ）（式中、Ｘ13a及びＸ13bは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式（１３ｂ）（式中、Ｒ13aは、Ｒ9−Ｘ2−、Ｒ9−Ｘ4−Ｙ1−Ｘ2−、Ｑ−Ｘ1−又はＱ−Ｘ1−Ｙ1−Ｘ2−であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、触媒の存在下又は不存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、反応を行うことで、一般式（１３ｃ）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム４、５又は９の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１４）
Figure 0005227304
スキーム３、４、５又は８の方法に従って得られる一般式（１４ａ）（式中、Ｘ14aは隣接するメチレン基と一緒になって−Ｘ1−又は−Ｘ2−Ｙ3−Ｘ3−を形成する基であり、Ｒ14aはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＲ1−ＯＲ14b（式中、Ｒ14bはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式（１４ｂ）（式中、Ｘ14bは−Ｘ2−又は−Ｘ4−であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、塩化亜鉛等の金属塩の存在下又は不存在下で反応させることで、一般式（１４ｃ）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１５）
Figure 0005227304
スキーム３、４、５又は８の方法に従って得られる一般式（１５ａ）（式中、Ｘ15aは隣接するメチレン基と一緒になって−Ｘ1−又は−Ｘ2−Ｙ3−Ｘ3−を形成する基であり、Ｒ15aはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＲ1−ＯＲ15b（式中、Ｒ15bはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式（１５ｂ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、塩化亜鉛等の金属塩の存在下又は不存在下で反応させることで、一般式（１５ｃ）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１６）
Figure 0005227304
一般式（１６ａ）（式中、Ｘ16aは隣接するメチレン基と一緒になって−Ｘ1−又は−Ｘ2−Ｙ3−Ｘ3−を形成する基であり、Ｘ16bは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式（１６ｂ）（式中、Ｘ16cは−Ｘ2−又は−Ｘ4−であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアン化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、塩化亜鉛等の金属塩の存在下又は不存在下で反応させることで、一般式（１６ｃ）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム４、５又は９の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１７）
Figure 0005227304
スキーム３、４、５又は８の方法に従って得られる一般式（１７ａ）（式中、Ｘ17aは−Ｘ1−又は−Ｘ2−Ｙ3−Ｘ3−であり、Ｘ17bは脱離基であり、Ｒ17aはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＲ1−ＯＲ17b（式中、Ｒ17bはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式（１７ｂ）（式中、Ｘ17cは−Ｘ2−又は−Ｘ4−であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、塩基の存在下又は不存在下で反応を行うことで、一般式（１７ｃ）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１８）
Figure 0005227304
スキーム３、４、５又は８の方法に従って得られる一般式（１８ａ）（式中、Ｘ18aは−Ｘ1−Ｙ2−Ｘ3−又は−Ｘ1−Ｙ1−Ｘ2−Ｙ3−Ｘ3−であり、Ｘ18bは脱離基であり、Ｒ18aはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＲ1−ＯＲ18b（式中、Ｒ18bはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式（１８ｂ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、塩基の存在下又は不存在下で反応を行うことで、一般式（１８ｃ）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム１９）
Figure 0005227304
スキーム３、４、５又は８の方法に従って得られる一般式（１９ａ）で表される化合物（式中、Ｒ19aはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＲ1−ＯＲ19b（式中、Ｒ19bはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）であり、その他の記号は前記と同義である。）を、臭素やＮ−ブロモこはく酸イミド等の臭素化試薬を用いて反応を行うことで、一般式（１９ｂ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらに一般式（１９ｂ）で表される化合物を、触媒の存在下、塩基の存在下又は不存在下、配位子の存在下又は不存在下、カルバミン酸ｔ−ブチルと反応を行い、さらにｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護を行うことで、一般式（１９ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。一般式（１９ａ）、（１９ｂ）及び（１９ｃ）で表される化合物を用いて、スキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
（スキーム２０）
Figure 0005227304
スキーム３、４、５、８又は１９の方法に従って得られる一般式（２０ａ）で表される化合物（式中、Ｒ20aはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基又は−ＣＯＮＲ1−ＯＲ20b（式中、Ｒ20bはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）であり、その他の記号は前記と同義である。）と、一般式（２０ｂ）で表される化合物（式中、Ｒ20cは「ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、保護されてもよいアミノ基及び保護されてもよいカルボキシ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよいＣ1-5アルキル基又は水素原子である。）を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、塩化亜鉛等の金属塩の存在下又は不存在下で反応させることで、一般式（２０ｃ）で表される化合物を得ることができる。さらにスキーム１又は２の方法に従って、一般式［１］で表される化合物を得ることができる。
上記に示した合成法において、必要に応じて反応工程の順序を入れ替えることが可能である。例えば、一般式（６ａ）で表される化合物に対して、スキーム４記載の（４ｂ）との反応を実施した後にスキーム６記載の反応を実施して一般式（４ｄ）で表される化合物を得ることが可能である。また、反応各工程で得られた化合物及びそれらの中間体において、アミノ基、ヒドロキシ基、ホルミル基及びカルボキシ基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。
特段の記載がない場合、上記反応で塩基を用いる場合の塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、ピロリジン及びＮ−メチルモルホリンが挙げられる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸類が挙げられる。
縮合剤としては例えば、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン塩化物塩及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
触媒としては例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）ジクロロパラジウム及びヨウ化銅が挙げられる。
配位子としては例えば、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリブチルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト、トリフェニルホスファイト、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルが挙げられる。
酸化剤としては例えば、過マンガン酸カリウム、酸化クロム、二クロム酸カリウム、過酸化水素、尿素過酸化水素付加物／無水フタル酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等の無機及び有機過酸化物、二酸化セレン、酢酸鉛（IV）、次亜塩素酸ｔ−ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、及び１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンが挙げられる。
還元剤としては例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化錯化合物、ボラン類、ナトリウムならびにナトリウムアマルガムが挙げられる。
金属塩としては例えば、塩化亜鉛、塩化ジルコニウム、塩化インジウム及び塩化マグネシウムが挙げられる。
溶媒としては当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール等のアルコール系の溶媒）、不活性な溶媒（例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、又はシクロヘキサン等の炭化水素類）、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
また反応は、−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択し、常圧下又は加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。
本発明の化合物を医薬として用いるには、本発明の化合物を常用の賦形剤、増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤等を添加し、常用の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、注射剤、点滴剤等に調整し、経口剤、注射剤あるいは点滴剤として投与することができる。
本発明の化合物は、成人の患者に対して１日あたり１〜３０００ｍｇを１回〜数回に分けて投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。
次に、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。
特に記載のない場合、シリカゲルクロマトグラフィーにおける担体は関東化学株式会社製シリカゲル６０Ｎ、ＮＨ型シリカゲルクロマトグラフィーにおける担体は富士シリシア化学株式会社製クロマトレックスＮＨ−ＤＭ１０２０、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーはメルク株式会社製ＰＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ254を用いた。
また、実施例中の略号を以下に示す。
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｙ：シクロヘキシル
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＨＰ：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＤＩＡＤ：アゾビス（ギ酸イソプロピル）
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＰ：デスマーチンペリオディナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＴ−ＭＭ：４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン塩酸塩水和物
ＤＰＰＡ：アジドリン酸ジフェニル
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｐｐｐ：１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
Ｅｔ：エチル
ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
ＩＰＡ：２−プロパノール
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＫＨＭＤＳ：（ビス（トリメチルシリル）アミノ）カリウム
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＭＯＭ：メトキシメチル
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（１：１）
ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ2（ｄｂａ）3：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｈ：フェニル
Ｐｉｖ：２，２−ジメチルプロパノイル
ＰＰＴＳ：ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＰＴＳ・Ｈ2Ｏ：ｐ−トルエンスルホン酸１水和物
ＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＯＳＭＩＣ：トシルメチルイソシアニド
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＸＡＮＴＰＨＯＳ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン

実施例１
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物２４）

Figure 0005227304
（１）４’−ブロモアセトフェノン（１５ｇ）、イサチン（１０ｇ）の５０％エタノール水溶液（１００ｍｌ）に水酸化カリウム（１９ｇ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液を濃縮し酢酸を加えて析出した固体を濾別、乾燥して２−（４−ブロモフェニル）キノリン−４−カルボン酸（褐色固体）を得た（２０ｇ，９０％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 7.60 - 7.64 (1 H, m), 7.75 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.77 - 7.80 (1 H, m), 8.09 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.24 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.27 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例１−（１）で得た２−（４−ブロモフェニル）キノリン−４−カルボン酸（８．２ｇ）のクロロホルム（１６０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．９ｇ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２．９ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５．７ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（４．０ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）キノリン−４−カルボキサミド（赤紫色固体）を得た（７．３ｇ，６９％）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.66 (3 H, br. s.) 1.87 - 1.96 (2 H, m), 2.00 - 2.06 (1 H, m), 3.68 - 3.75 (1 H, m), 4.00 - 4.07 (1 H, m), 5.28 (1 H, s), 7.59 - 7.62 (1 H, m), 7.66 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.76 - 7.81 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 8.04 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.16 - 8.25 (2 H, m), 8.75 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（９．８ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ）、トリフルオロホウ素・ジエチルエーテル（６．１ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。０℃で１ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液を加えて１時間攪拌後、ＴＨＦを減圧下留去した。得られた水層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を減圧下濃縮し、乾燥して３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（無色油状物）を得た（８．５ｇ，９３％）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.80 - 1.90 (2 H, m), 2.64 - 2.69 (2 H, m), 3.66 (2 H, t, J=6.19 Hz), 7.07 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.40 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（４）実施例１−（３）で得られた３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（２．０ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．４ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．３８ｇ）、酢酸カリウム（２．７ｇ）を加え、１００℃で２．５時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７０／３０→４９／５１）で精製して、３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−オール（淡黄色油状物）を得た（２．２ｇ，９１％）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (12 H, s), 1.86 - 1.93 (2 H, m), 2.70 - 2.75 (2 H, m), 3.67 (2 H, t, J=6.42 Hz), 7.22 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（５）実施例１−（２）で得た２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）キノリン−４−カルボキサミド（０．２６ｇ）、実施例１−（４）で得た３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−オール（０．２２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（２．４ｍｌ）及びＤＭＦ（５．０ｍｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下８０℃で４時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルに希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をメタノールに懸濁させ、固体を濾取、乾燥し２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）キノリン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（０．２０ｇ，６４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）+，４８１（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55 - 1.66 (3 H, m), 1.73 - 1.84 (5 H, m), 2.65 - 2.70 (2 H, m), 3.43 - 3.47 (2 H, m), 3.59 - 3.63 (1 H, m), 4.06 - 4.11 (1 H, m), 4.50 (1 H, t, J=5.04 Hz), 5.20 - 5.22 (1 H, m), 7.34 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.66 - 7.69 (1 H, m), 7.71 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.83 - 7.87 (1 H, m), 7.88 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.14 - 8.19 (1 H, m), 8.21 (1 H, s), 8.40 (2 H, d, J=8.25 Hz), 11.96 (1 H, s)
Figure 0005227304
（６）実施例１−（５）で得た２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）キノリン−４−カルボキサミド（０．２０ｇ）にメタノール（４．０ｍｌ）、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（４．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムを加え析出した固体を濾取、乾燥し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド塩酸塩（黄色固体）を得た（０．１６ｇ，８９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）+，３９７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.70 - 1.76 (2 H, m), 2.62 - 2.66 (2 H, m), 3.41 (2 H, t, J=6.42 Hz), 7.31 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.63 - 7.67 (1 H, m), 7.67 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.81 - 7.84 (1 H, m), 7.85 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.14 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.16 (1 H, s), 8.19 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.37 (2 H, d, J=8.71 Hz), 11.44 (1 H, s)

実施例２
２−（４’−（ジメトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシキノリン−４−カルボキサミド（化合物１０）
Figure 0005227304
（１）実施例１−（１）で得た２−（４−ブロモフェニル）キノリン−４−カルボン酸（３．０ｇ）のクロロホルム（６０ｍｌ）溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２．６ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（２．１ｇ）、トリエチルアミン（１．９ｇ）を加え、室温で１日攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモフェニル）キノリン−４−カルボキサミド（橙色固体）を得た。（２．７ｇ，６８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３１（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 5.19 (2 H, s), 7.40 - 7.46 (3 H, m), 7.50 - 7.56 (3 H, m), 7.60 - 7.67 (3 H, m), 7.74 (1 H, t, J=7.79 Hz), 7.91 (2 H, d, J=7.79 Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.79 Hz), 8.09 (1 H, d, J=7.79 Hz), 8.64 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例２−（１）で得たＮ−（ベンジルオキシ）−２−（４−ブロモフェニル）キノリン−４−カルボキサミド（０．３０ｇ）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．２５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８０ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（２．８ｍｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）の懸濁液を８０℃で１日攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製して、Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（７１ｍｇ，２２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）+，４５７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 5.22 (2 H, s), 7.39 - 7.60 (6 H, m), 7.74 - 7.87 (7 H, m), 7.99 (2 H, d, J=7.79 Hz), 8.15 - 8.24 (3 H, m), 8.54 (1 H, s), 10.08 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例２−（２）で得た２−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）キノリン−４−カルボキサミド（７０ｍｇ）のメタノール（２．０ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−（４’−（ジメトキシメチル）ビフェニル−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド（淡黄色泡状物）を得た。（６０ｍｇ，７８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）+，５０３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.38 (6 H, s), 5.21 (2 H, s), 5.47 (1 H, s), 7.45 (3 H, d, J=6.88 Hz), 7.53 - 7.59 (5 H, m), 7.68 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.74 - 7.80 (4 H, m), 8.07 (1 H, d, J=7.79 Hz), 8.13 - 8.21 (3 H, m), 8.57 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例２−（３）で得たＮ−（ベンジルオキシ）−２−（４’−（ジメトキシメチル）ビフェニル−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド（６０ｍｇ）のメタノール（３．０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（６．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、クロロホルム及びメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製して、２−（４’−（ジメトキシメチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシキノリン−４−カルボキサミド（淡褐色固体）を得た（１３ｍｇ，２５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）+，４１３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.29 (3 H, s), 3.32 (3 H, s), 5.47 (1 H, s), 7.52 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.65 - 7.69 (1 H, m), 7.80 - 7.86 (3 H, m), 7.91 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.15 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.25 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.42 (2 H, d, J=8.25 Hz), 9.48 (1 H, s), 11.44 (1 H, s)

実施例３
４’−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）キノリン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩（化合物１７）
Figure 0005227304
（１）実施例１の方法に従って、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸及び実施例１−（２）で得た２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２−イルオキシ）キノリン−４−カルボキサミドから合成した４’−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）キノリン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸メチル塩酸塩（化合物１３，７０ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液に、０．５ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（０．８０ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液を加えて析出した固体を濾別し、水で洗浄して４’−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）キノリン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩（黄色固体）を得た（４０ｍｇ，５９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 7.67 - 7.71 (1 H, m), 7.84 - 7.89 (1 H, m), 7.94 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.07 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.17 (1 H, d, J=8.71 Hz), 8.21 - 8.24 (2 H, m), 8.46 (2 H, d, J=8.71 Hz), 11.46 (1 H, s)

実施例４
２−（４’−（１，３−ジチオラン−２−イル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシキノリン−４−カルボキサミド（化合物２８）
Figure 0005227304
（１）実施例１−（２）で得た２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）キノリン−４−カルボキサミド（０．３０ｇ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（０．２５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８１ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（２．８ｍｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）の懸濁液を８０℃で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、２−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）キノリン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（０．１５ｇ，４７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）+，４５１（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.64 - 2.06 (6 H, m), 3.70 - 3.76 (1 H, m), 4.04 - 4.10 (1 H, m), 5.27 - 5.32 (1 H, m), 7.55 - 7.60 (1 H, m), 7.76 - 7.80 (3 H, m), 7.82 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.92 (1 H, s), 7.99 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.17 - 8.25 (4 H, m), 9.06 (1 H, s), 10.07 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例４−（１）で得た２−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）キノリン−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）のクロロホルム（２．０ｍｌ）溶液に、０℃でエタン−１，２−ジチオール（１２ｍｇ）、トリフルオロホウ素・ジエチルエーテル（３３ｍｇ）を加え、０℃で２時間攪拌した。０℃で１ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液を加えて析出した固体を濾別した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／１）で精製して、２−（４’−（１，３−ジチオラン−２−イル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシキノリン−４−カルボキサミド（淡褐色固体）を得た（１５ｍｇ，３０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.37 - 3.41 (2 H, m), 3.54 - 3.58 (2 H, m), 5.83 (1 H, s), 7.64 - 7.70 (3 H, m), 7.75 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.83 - 7.87 (1 H, m), 7.89 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.15 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.21 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.42 (2 H, d, J=8.25 Hz), 9.50 (1 H, s), 11.44 (1 H, s)

実施例５
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，８−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物３０）
Figure 0005227304
（１）２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド（４．１ｇ）のＴＨＦ（５５ｍｌ）溶液に、−７０℃で２．６ｍｏｌ／ｌ−ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（２２ｍｌ）を滴下し、０℃で４時間攪拌した。その後−７０℃でシュウ酸ジエチル（８．３ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝５７／４３→３６／６４）で精製して、（２−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（橙色油状物）を得た（３．７ｇ，５７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (9 H, s), 1.43 (3 H, t, J=7.03 Hz), 4.42 (2 H, q, J=7.03 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=7.79, 5.04 Hz), 8.08 (1 H, dd, J=7.79, 1.83 Hz), 8.62 (1 H, dd, J=5.04, 1.83 Hz), 9.92 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例５−（１）で得た（２−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（３．０ｇ）の５０％エタノール水溶液（３０ｍｌ）に水酸化カリウム（２．８ｇ）を加え、室温で２０分攪拌後、４’−ブロモアセトフェノン（２．９ｇ）を加え、６時間加熱還流した。室温まで放冷後、水及び酢酸を加えて析出した固体を濾別し、乾燥して、２−（４−ブロモフェニル）−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸（淡褐色固体）を得た（２．９ｇ，８２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ３２９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 7.72 (1 H, dd, J=8.71, 4.13 Hz), 7.81 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.31 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.56 (1 H, s), 9.13 (1 H, dd, J=8.71, 1.83 Hz), 9.16 (1 H, dd, J=4.13, 1.83 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例５−（２）で得た２−（４−ブロモフェニル）−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸（２．８ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．３ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２．０ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１．４ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．９ｇ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝２５／７５→０／１００）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，８−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（３．１ｇ，８４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）+，４２６（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.51 - 2.12 (6 H, m), 3.70 - 3.80 (1 H, m), 4.15 - 4.23 (1 H, m), 5.31 - 5.42 (1 H, m), 7.35 - 7.43 (1 H, m), 7.52 - 7.67 (2 H, m), 7.81 - 7.90 (1 H, m), 7.93 - 8.07 (2 H, m), 8.52 (1 H, d, J=4.58 Hz), 9.01 - 9.11 (1 H, m), 9.91 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例５−（３）で得た２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，８−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．４３ｇ）、（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ボロン酸（０．２５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８１ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）のＤＭＦ（６．０ｍｌ）の懸濁液を８５℃で２１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をクロロホルムで洗浄して、２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，８−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（０．３１ｇ，６４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.57 - 1.84 (8 H, m), 2.66 - 2.71 (2 H, m), 3.43 - 3.47 (2 H, m), 3.60 - 3.66 (1 H, m), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 5.22 - 5.25 (1 H, m), 7.35 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.92 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.04 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.40 (1 H, s), 8.46 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.82 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.54 (1 H, s), 12.13 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例５−（４）で得た２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，８−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１１ｇ）のメタノール（２．０ｍｌ）溶液に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、固体を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，８−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（黄色固体）を得た（９４ｍｇ，９１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４００（Ｍ＋Ｈ）+，４２２（Ｍ＋Ｎａ）+，３９８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.73 - 1.80 (2 H, m), 2.66 - 2.70 (2 H, m), 3.45 (2 H, t, J=6.42 Hz), 7.36 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.83 (1 H, dd, J=8.25, 4.59 Hz), 7.93 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.43 (1 H, s), 8.48 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.86 (1 H, d, J=8.25 Hz), 9.23 (1 H, d, J=4.59 Hz), 11.66 (1 H, s)

実施例６
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物３１）
Figure 0005227304
（１）４−アミノピリジン（２４ｇ）のクロロホルム（４２０ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（５３ｍｌ）を加えた後、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（３５ｍｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液を滴下して加え、０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にクロロホルム／ヘキサン＝１／４の混合溶媒を加え、析出した固体を濾別して、２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド（白色固体）を得た（３８ｇ，８４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１７７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.31 (9 H, s), 7.45 - 7.54 (3 H, m), 8.47 (2 H, d, J=6.42 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例６−（１）で得た２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド（２０ｇ）のＴＨＦ（４５０ｍｌ）溶液に、−７０℃で２．６ｍｏｌ／ｌ−ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１００ｍｌ）を滴下し、０℃で３時間攪拌した。その後−７０℃でシュウ酸ジエチル（４１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加え、室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液に注ぎジエチルエーテルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝６０／４０→３０／７０→クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９８／２→８５／１５）で精製して、（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（褐色油状物）を得た（２３ｇ，７５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ２７７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.36 (9 H, s), 1.45 (3 H, t, J=7.18 Hz), 4.51 (2 H, q, J=7.18 Hz), 8.66 (1 H, d, J=6.42 Hz), 8.74 (1 H, d, J=6.42 Hz), 8.93 (1 H, s), 11.49 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（１２ｇ）の５０％エタノール水溶液（１１０ｍｌ）に水酸化カリウム（１０ｇ）を加え、９５℃で１時間攪拌後、４’−ブロモアセトフェノン（８．３ｇ）を加え、６時間加熱還流した。室温まで放冷後、酢酸を加えて析出した固体を濾別し、乾燥して、２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（淡褐色固体）を得た（１２．６ｇ，９６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ３２７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 7.79 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.96 (1 H, d, J=5.50 Hz), 8.28 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.41 (1 H, s), 8.75 (1 H, d, J=5.50 Hz), 10.03 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例６−（３）で得た２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（１０ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（４．９ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（７．８ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（５．５ｇ）、ＤＩＰＥＡ（５．２ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝３０／７０→０／１００→クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９５／５→８５／１５）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサン＝１／５の溶液に懸濁させ、固体を濾別し、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（白色固体）を得た（６．３ｇ，４８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.59 - 2.08 (6 H, m), 3.67 - 3.75 (1 H, m), 4.00 - 4.09 (1 H, m), 5.28 - 5.36 (1 H, m), 7.68 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.88 (1 H, d, J=5.04 Hz), 7.98 - 8.09 (3 H, m), 8.68 (1 H, d, J=5.04 Hz), 9.44 - 9.54 (1 H, m), 9.59 - 9.69 (1 H, m)
Figure 0005227304
（５）実施例６−（４）で得た２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（１．１ｇ）、（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ボロン酸（０．７５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３０ｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）の懸濁液を８５℃で５．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出後、水層をクロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９３／７）で精製した。得られた固体を酢酸エチルとヘキサンの混合溶液に懸濁させ、固体を濾別し、２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（白色固体）を得た（０．５５ｇ，４４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）+，４８２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.56 - 1.85 (8 H, m), 2.65 - 2.71 (2 H, m), 3.43 - 3.48 (2 H, m), 3.61 - 3.66 (1 H, m), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J=5.04 Hz), 5.22 - 5.26 (1 H, m), 7.35 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.92 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.04 (1 H, d, J=5.50 Hz), 8.40 (1 H, s), 8.46 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.82 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.55 (1 H, s), 12.13 (1 H, s)
Figure 0005227304
（６）実施例６−（５）で得た２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．５７ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（５．０ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、固体を濾別して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（黄色固体）を得た（０．４１ｇ，７８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４００（Ｍ＋Ｈ）+，３９８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.72 - 1.80 (2 H, m), 2.66 - 2.71 (2 H, m), 3.45 (2 H, t, J=6.42 Hz), 7.36 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.74 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.94 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.23 (1 H, d, J=6.42 Hz), 8.48 - 8.52 (3 H, m), 8.87 (1 H, d, J=6.42 Hz), 9.77 (1 H, s), 11.79 (1 H, s)

実施例７
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−６−メトキシキノリン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物３３）
Figure 0005227304
（１）５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．０ｇ）、４’−ブロモアセトフェノン（１．１ｇ）の５０％エタノール水溶液（１０ｍｌ）に水酸化カリウム（１．５ｇ）を加え、２時間加熱還流した。室温まで放冷後、析出した固体を濾別した。濾液に酢酸を加え、析出した固体を濾別し、エタノール及び水で洗浄、乾燥して、２−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（褐色固体）を得た（０．５４ｇ，２７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ３５８（Ｍ＋Ｈ）+，３５６（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.93 (3 H, s), 7.53 (1 H, dd, J=9.17, 2.75 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.09 (1 H, d, J=9.17 Hz), 8.14 (1 H, d, J=2.75 Hz), 8.22 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.47 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例７−（１）で得た２−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（０．５０ｇ）のクロロホルム（５．０ｍｌ）溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１９ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．５６ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．４５ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。析出した固体を濾別し、クロロホルム／ヘキサン＝１／１の混合溶媒で洗浄して、２−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）キノリン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（０．２６ｇ，４１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.57 - 1.82 (6 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.09 - 4.15 (1 H, m), 5.19 - 5.23 (1 H, m), 7.49 - 7.56 (2 H, m), 7.76 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.06 (1 H, d, J=9.17 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.23 (2 H, d, J=8.25 Hz), 11.92 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例７−（２）で得た２−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）キノリン−４−カルボキサミド（０．２６ｇ）、（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ボロン酸（０．２１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６６ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（２．３ｍｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）の懸濁液を９０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）キノリン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（８１ｍｇ，２３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）+，５１１（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.57 - 1.83 (8 H, m), 2.66 - 2.70 (2 H, m), 3.43 - 3.47 (2 H, m), 3.60 - 3.64 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.11 - 4.16 (1 H, m), 4.50 (1 H, t, J=5.04 Hz), 5.22 - 5.24 (1 H, m), 7.34 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.51 (1 H, dd, J=9.17, 2.75 Hz), 7.55 (1 H, d, J=2.75 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.07 (1 H, d, J=9.17 Hz), 8.16 (1 H, s), 8.35 (2 H, d, J=8.25 Hz), 11.93 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例７−（３）で得た２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）キノリン−４−カルボキサミド（７０ｍｇ）のメタノール（１．０ｍｌ）溶液に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を減圧下濃縮して得られた固体をメタノールで再結晶して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−６−メトキシキノリン−４−カルボキサミド塩酸塩（黄色固体）を得た（１５ｍｇ，２４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）+，４２７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.73 - 1.80 (2 H, m), 2.65 - 2.70 (2 H, m), 3.45 (2 H, t, J=6.42 Hz), 3.90 (3 H, s), 7.34 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.50 - 7.53 (1 H, m), 7.62 (1 H, d, J=2.29 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.08 (1 H, dd, J=9.17, 2.29 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.35 (2 H, d, J=8.25 Hz), 11.47 (1 H, s)

実施例８
６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物３５）
Figure 0005227304
（１）５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．０ｇ）、４’−ブロモアセトフェノン（１．０ｇ）の５０％エタノール水溶液（１０ｍｌ）に水酸化カリウム（１．３ｇ）を加え、２時間加熱還流した。室温まで放冷後、析出した固体を濾別し、濾液に酢酸を加え、析出した固体を再度濾別した。濾液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３／１）で精製して、６−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）キノリン−４−カルボン酸（赤褐色固体）を得た（０．３０ｇ，１７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４１（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 5.89 - 6.19 (2 H, m), 7.24 (1 H, dd, J=9.17, 2.29 Hz), 7.65 (1 H, d, J=2.29 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.83 (1 H, d, J=9.17 Hz), 8.14 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.27 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例８−（１）で得た６−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）キノリン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）のＴＨＦ溶液（３．０ｍｌ）に、２炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．１１ｇ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．４５ｍｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。水及び飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８／１）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−６−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）キノリン−４−カルボン酸（橙色固体）を得た（６０ｍｇ，３１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.52 (9 H, s), 7.73 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.80 (1 H, d, J=9.17 Hz), 7.99 (1 H, d, J=9.17 Hz), 8.18 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 9.77 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例８−（２）で得た２−（４−ブロモフェニル）−６−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）キノリン−４−カルボン酸（６０ｍｇ）のクロロホルム（２．０ｍｌ）溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１９ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３９ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（３１ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を減圧下濃縮し、乾燥して、ｔ−ブチル＝（２−（４−ブロモフェニル）−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）キノリン−６−イル）カルバマート（褐色固体）を得た（７０ｍｇ，９３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.52 - 2.08 (15 H, m), 3.70 - 3.79 (1 H, m), 4.03 - 4.11 (1 H, m), 5.26 - 5.32 (1 H, m), 6.81 (1 H, s), 7.61 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.77 (1 H, s), 7.88 - 8.11 (5 H, m), 9.03 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例８−（３）で得たｔ−ブチル＝（２−（４−ブロモフェニル）−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）キノリン−６−イル）カルバマート（７０ｍｇ）、（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ボロン酸（４７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（０．５２ｍｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）の懸濁液を９０℃で５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、ｔ−ブチル＝（２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）キノリン−６−イル）カルバマート（黄色固体）を得た（６０ｍｇ，７８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５９６（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.53 - 1.99 (17 H, m), 2.75 - 2.81 (2 H, m), 3.68 - 3.79 (3 H, m), 4.07 - 4.15 (1 H, m), 5.23 - 5.34 (1 H, m), 6.86 (1 H, s), 7.30 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.58 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.68 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.75 - 7.86 (2 H, m), 7.97 - 8.03 (2 H, m), 8.04 - 8.13 (2 H, m), 9.35 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例８−（４）で得たｔ−ブチル＝（２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）キノリン−６−イル）カルバマート（５６ｍｇ）のメタノール（１．０ｍｌ）溶液に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄して得られた固体に、再度メタノール（１．０ｍｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。析出した固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄して、６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（１５ｍｇ，３３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）+，４１２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.70 - 1.81 (2 H, m), 2.65 - 2.72 (2 H, m), 3.45 (2 H, t, J=6.42 Hz), 7.31 - 7.42 (4 H, m), 7.70 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.96 - 8.03 (2 H, m), 8.28 (2 H, d, J=8.71 Hz), 11.39 (1 H, s)

実施例９
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，７−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物３８）
Figure 0005227304
（１）３−アミノピリジン（４．７ｇ）のクロロホルム（７５ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（８．７ｍｌ）を加えた後、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（７．１ｍｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を滴下して加え、０℃で１時間、室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９６／４→８８／１２）で精製し、２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド（淡灰色固体）を得た（８．７ｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： １７７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (9 H, s), 7.27 (1 H, dd, J=8.25, 5.04 Hz), 7.50 (1 H, s), 8.14 - 8.21 (1 H, m), 8.34 (1 H, d, J=5.04 Hz), 8.56 (1 H, d, J=2.29 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例９−（１）で得た２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド（５．０ｇ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液に、−７０℃で２．６ｍｏｌ／ｌ−ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（２７ｍｌ）を滴下し、０℃で３時間攪拌した。その後−７０℃でシュウ酸ジエチル（１０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下して加え、室温まで昇温し、１．５時間攪拌した。１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液に反応液を加えジエチルエーテルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離９８／２→９４／６）で精製して、（３−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−４−イル）（オキソ）酢酸エチル（褐色油状物）を得た（２．６ｇ，３３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ２７７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.38 (9 H, s), 1.45 (3 H, t, J=7.34 Hz), 4.50 (2 H, q, J=7.34 Hz), 7.57 (1 H, d, J=5.04 Hz), 8.52 (1 H, d, J=5.04 Hz), 10.16 (1 H, s), 10.84 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例９−（２）で得た（３−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−４−イル）（オキソ）酢酸エチル（２．８ｇ）の５０％エタノール水溶液（３０ｍｌ）に水酸化カリウム（２．７ｇ）を加え、９５℃で１時間攪拌後、４’−ブロモアセトフェノン（２．１ｇ）を加え、８時間加熱還流した。室温まで放冷後、酢酸を加えて析出した固体を濾別した。得られた固体をクロロホルムに懸濁させ、固体を濾別して、２−（４−ブロモフェニル）−１，７−ナフチリジン−４−カルボン酸（淡褐色固体）を得た（１．５ｇ，４５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ３２７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 7.77 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.26 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.55 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.62 - 8.68 (2 H, m), 9.47 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例９−（３）で得た２−（４−ブロモフェニル）−１，７−ナフチリジン−４−カルボン酸（１．４ｇ）のＤＭＦ（１３ｍｌ）溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．５９ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．９３ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．６６ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｇ）を加え、室温で４１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝３９／６１→１８／８２）で精製し、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色泡状物）を得た（１．５ｇ，８８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.54 - 2.04 (6 H, m), 3.68 - 3.75 (1 H, m), 4.00 - 4.08 (1 H, m), 5.24 - 5.31 (1 H, m), 7.69 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.03 - 8.15 (4 H, m), 8.62 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.04 (1 H, s), 9.54 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例９−（４）で得た２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．２１ｇ）、実施例１−（４）で得た３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−オール（０．１８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）の懸濁液を８５℃で３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９３／７）で精製し、２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色泡状物）を得た（０．１９ｇ，７７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）+，４８２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 2.06 (8 H, m), 2.73 - 2.80 (2 H, m), 3.69 - 3.77 (3 H, m), 4.04 - 4.12 (1 H, m), 5.24 - 5.33 (1 H, m), 7.30 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.58 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.97 - 8.03 (1 H, m), 8.13 (1 H, s), 8.19 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.56 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.41 (1 H, s), 9.53 (1 H, s)
Figure 0005227304
（６）実施例９−（５）で得た２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１５ｇ）のメタノール（３．０ｍｌ）溶液に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた固体をクロロホルムに懸濁させ、固体を濾別して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，７−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（淡黄色固体）を得た（９８ｍｇ，７４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４００（Ｍ＋Ｈ）+，３９８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.73 - 1.79 (2 H, m), 2.66 - 2.71 (2 H, m), 3.45 (2 H, t, J=6.42 Hz), 7.35 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.92 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.25 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.46 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.54 (1 H, s), 8.71 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.61 (1 H, s), 11.65 (1 H, s)

実施例１０
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物３９）
Figure 0005227304
（１）実施例６−（３）で得た２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．３４ｇ）にクロロホルム（５．０ｍｌ）、塩化オキサリル（０．２７ｍｌ）を加え６０℃で３時間攪拌した。放冷後、反応液にクロロホルム（１０ｍｌ）を加え、氷冷下で２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）、Ｎ−メチルヒドロキルアミン塩酸塩（０．３３ｇ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合溶液を加え室温で２日間攪拌した。１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液で中和後、反応溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（６７ｍｇ，１９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８（Ｍ＋Ｈ）+，３５６（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.46 (3 H, s), 7.81 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.01 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.31 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.79 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.23 (1 H, s), 10.33 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例１０−（１）で得た２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（３６ｍｇ）、実施例１−（４）と同様の方法で得た２−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５５ｍｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（８．２ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（０．４０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．８０ｍｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下、８０℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルに希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１、２回展開）にて精製し、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（褐色固体）を得た（１３ｍｇ，２５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９６（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.42 - 1.53 (4 H, m), 1.60 - 1.67 (1 H, m), 1.71 - 1.79 (1 H, m), 1.85 - 1.92 (2 H, m), 2.68 - 2.75 (2 H, m), 3.34 - 3.40 (2 H, m), 3.47 (3 H, s), 3.64 - 3.70 (1 H, m), 3.73 - 3.78 (1 H, m), 4.54 - 4.58 (1 H, m), 7.36 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.90 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.01 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.45 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.79 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.22 (1 H, s), 10.34 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例１０−（２）で得たＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（１２ｍｇ）にメタノール（１．０ｍｌ）、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（２．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、クロロホルムを加え固体を濾取、乾燥し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（褐色固体）を得た（７．９ｍｇ，７７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.73 - 1.80 (2 H, m), 2.66 - 2.70 (2 H, m), 3.43 - 3.47 (2 H, m), 3.47 (3 H, s), 7.35 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.92 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.20 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.44 - 8.55 (3 H, m), 8.84 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.39 (1 H, s), 10.53 (1 H, s)

実施例１１
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物４５）
Figure 0005227304
（１）３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（２．３ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（０．１５ｍｌ）を加え３時間加熱還流した。反応液を放冷後、反応溶媒を半分量までに濃縮し水を加えた後に炭酸ナトリウムにて中和した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後に抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下濃縮し３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸メチル（淡褐色油状物）を得た（２．４ｇ，定量的）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.61 (2 H, t, J=7.57 Hz), 2.90 (2 H, t, J=7.57 Hz), 3.67 (3 H, s), 7.08 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.40 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例１−（４）の方法に従って実施例１１−（１）で得た３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸メチル（１．２ｇ）から３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピオン酸メチル（無色透明油状物）を得た（０．８５ｇ，５９％（２工程収率））。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (12 H, s), 2.63 (2 H, t, J=7.79 Hz), 2.96 (2 H, t, J=7.79 Hz), 3.66 (3 H, s), 7.21 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例１１−（２）で得た３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピオン酸メチル（０．４２ｇ）、実施例６−（４）で得た２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．５１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６９ｍｇ）、フッ化セシウム（０．４４ｇ）をＤＭＥ（４ｍｌ）に懸濁させ１００℃で２日間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で順次洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝３０／７０→０／１００）で精製して、３−（４’−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチル（黄色固体）を得た（０．２０ｇ，３２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１０（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55 - 1.66 (3 H, m), 1.74 - 1.85 (3 H, m), 2.70 (2 H, t, J=7.57 Hz), 2.93 (2 H, t, J=7.57 Hz), 3.61 (3 H, s), 3.61 - 3.67 (1 H, m), 4.05 - 4.15 (1 H, m), 5.24 (1 H, s), 7.38 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.92 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.03 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.39 (1 H, s), 8.45 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.82 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.55 (1 H, s), 12.12 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例１１−（３）で得た３−（４’−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチル（０．１４ｇ）に４０％メチルアミン−メタノール溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９５／５→９０／１０）にて精製して、２−（４’−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（７３ｍｇ，５２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１（Ｍ＋Ｈ）+，５０９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55 - 1.68 (3 H, m), 1.73 - 1.86 (3 H, m), 2.41 (2 H, t, J=7.79 Hz), 2.57 (3 H, d, J=4.59 Hz), 2.88 (2 H, t, J=7.79 Hz), 3.58 - 3.68 (1 H, m), 4.04 - 4.14 (1 H, m), 5.24 (1 H, s), 7.35 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.79 (1 H, q, J=4.59 Hz), 7.91 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.04 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.39 (1 H, s), 8.45 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.82 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.55 (1 H, s), 12.12 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例１１−（４）で得た２−（４’−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（６５ｍｇ）にメタノール（２．０ｍｌ）、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え析出した固体を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（黄色固体）を得た（５４ｍｇ，４２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）+，４４９（Ｍ＋Ｎａ）+，４２５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.42 (2 H, t, J=7.79 Hz), 2.57 (3 H, d, J=4.59 Hz), 2.88 (2 H, t, J=7.79 Hz), 7.35 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.81 (1 H, q, J=4.59 Hz), 7.94 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.27 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.51 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.52 (1 H, s), 8.88 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.79 (1 H, s), 11.83 (1 H, s)

実施例１２
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，５−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物４７）
Figure 0005227304
（１）３−アミノ−２−ブロモピリジン（２．０ｇ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．８ｇ）、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１．４ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を減圧下濃縮し、乾燥して、Ｎ−（２−ブロモピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（褐色油状物）を得た（２．８ｇ，９４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ２５５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.36 (9 H, s), 7.25 - 7.31 (1 H, m), 8.04 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=3.21 Hz), 8.67 - 8.75 (1 H, m)
Figure 0005227304
（２）実施例１２−（１）で得たＮ−（２−ブロモピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．９ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、−７８℃で２．６ｍｏｌ／ｌ−ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（８．５ｍｌ）を滴下し、０℃で３時間攪拌した。その後−７８℃でシュウ酸ジエチル（０．９７ｇ）を加え、室温まで昇温し、１５分攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、（３−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−２−イル）（オキソ）酢酸エチル（淡青色油状物）を得た（０．７８ｇ，３６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ２７７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.37 (9 H, s), 1.42 (3 H, t, J=7.03 Hz), 4.49 (2 H, q, J=7.03 Hz), 7.52 (1 H, dd, J=8.71, 4.59 Hz), 8.41 (1 H, d, J=4.59 Hz), 9.18 (1 H, d, J=8.71 Hz), 11.08 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例１２−（２）で得た（３−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−２−イル）（オキソ）酢酸エチル（０．７８ｇ）、４’−ブロモアセトフェノン（０．５６ｇ）の５０％エタノール水溶液（１６ｍｌ）に水酸化カリウム（０．７２ｇ）を加え、２時間加熱還流した。室温まで放冷後、酢酸を加えて析出した固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄、乾燥して、２−（４−ブロモフェニル）−１，５−ナフチリジン−４−カルボン酸（白色固体）を得た（０．７０ｇ，７６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ３２７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 7.68 (1 H, dd, J=8.25, 3.90 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.87 (1 H, s), 8.21 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.32 (1 H, dd, J=8.25, 1.83 Hz), 8.88 (1 H, dd, J=3.90, 1.83 Hz)
Figure 0005227304
（４）実施例１２−（３）で得た２−（４−ブロモフェニル）−１，５−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．２０ｇ）のクロロホルム（２．０ｍｌ）溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（８５ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１８ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．１４ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を減圧下濃縮し、乾燥して、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−カルボキサミド（褐色固体）を得た（０．２０ｇ，９２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.52 - 2.06 (6 H, m), 3.73 - 3.78 (1 H, m), 4.19 - 4.24 (1 H, m), 5.23 - 5.25 (1 H, m), 7.69 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.75 (1 H, dd, J=8.71, 4.13 Hz), 8.17 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.58 (1 H, dd, J=8.71, 1.60 Hz), 8.96 (1 H, dd, J=4.13, 1.60 Hz), 9.05 (1 H, s), 13.50 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例１２−（４）で得た２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．２０ｇ）、実施例１−（４）で得た３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−オール（０．２０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５４ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（１．９ｍｌ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）の懸濁液を１１０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（８１ｍｇ，３６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）+，４８２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.52 - 2.06 (8 H, m), 2.77 - 2.80 (2 H, m), 3.72 - 3.78 (3 H, m), 4.20 - 4.24 (1 H, m), 5.24 - 5.26 (1 H, m), 7.33 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.75 (1 H, dd, J=8.71, 4.13 Hz), 7.78(2 H, d, J=8.71 Hz), 8.36 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.60 (1 H, d, J=8.71 Hz), 8.94 (1 H, d, J=4.13 Hz), 9.13 (1 H, s), 13.54 (1 H, s)
Figure 0005227304
（６）実施例１２−（５）で得た２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−カルボキサミド（７０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄、乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，５−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（黄色固体）を得た（１５ｍｇ，２４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４００（Ｍ＋Ｈ）+，３９８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.74 - 1.80 (2 H, m), 2.65 - 2.70 (2 H, m), 3.45 (2 H, t, J=6.42 Hz), 7.35 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.71 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.89 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.94 (1 H, dd, J=8.25, 4.13 Hz), 8.42 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.63 (1 H, dd, J=8.25, 1.83 Hz), 8.75 (1 H, s), 9.08 (1 H, dd, J=4.13, 1.83 Hz), 12.12 (1 H, s)

実施例１３
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（化合物４８）
Figure 0005227304
（１）２−アミノアセトフェノン（１．０ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．５ｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１８ｇ）を加え、０℃で４−ブロモベンゾイルクロリド（１．８ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／クロロホルム＝５／１）で精製して、Ｎ−（２−アセチルフェニル）−４−ブロモベンズアミド（白色固体）を得た（１．０ｇ，４４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.73 (3 H, s), 7.18 (1 H, t, J=7.57 Hz), 7.60 - 7.68 (3 H, m), 7.92 - 7.99 (3 H, m), 8.95 (1 H, d, J=8.71 Hz), 12.74 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例１３−（１）で得たＮ−（２−アセチルフェニル）−４−ブロモベンズアミド（０．８３ｇ）に、エタノール（８．０ｍｌ）、８ｍｏｌ／ｌ−アンモニア−メタノール溶液（２．０ｍｌ）を加え、封管して１００℃で１４時間攪拌した。室温まで放冷後、生じた固体を濾別し、乾燥して、２−（４−ブロモフェニル）−４−メチルキナゾリン（白色固体）を得た（０．７３ｇ，９３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.01 (3 H, s), 7.60 (1 H, t, J=8.25 Hz), 7.65 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.87 (1 H, t, J=8.25 Hz), 8.06 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.09 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.51 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例１３−（２）で得た２−（４−ブロモフェニル）−４−メチルキナゾリン（０．５０ｇ）に、ピリジン（５．０ｍｌ）、二酸化セレン（０．３７ｇ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝4／１）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸（淡褐色固体）を得た（０．２０ｇ，３７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 7.76 - 7.81 (3 H, m), 8.05 - 8.13 (2 H, m), 8.34 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.50 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（４）実施例１３−（３）で得た２−（４−ブロモフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸（０．２０ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（８５ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１８ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．１４ｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）キナゾリン−４−カルボキサミド（白色固体）を得た（０．１４ｇ，５５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.66 - 2.03 (6 H, m), 3.71 - 3.78 (1 H, m), 4.15 - 4.20 (1 H, m), 5.16 - 5.24 (1 H, m), 7.66 - 7.72 (3 H, m), 7.93 - 7.99 (1 H, m), 8.11 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.44 (2 H, d, J=8.71 Hz), 9.24 (1 H, d, J=8.25 Hz), 10.40 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例１３−（４）で得た２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）キナゾリン−４−カルボキサミド（０．１４ｇ）、実施例１−（４）で得た３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−オール（０．１７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）の懸濁液を１２０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）キナゾリン−４−カルボキサミド（白色固体）を得た（７５ｍｇ，４８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）+，４８２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.66 - 2.04 (8 H, m), 2.78 - 2.82 (2 H, m), 3.72 - 3.79 (3 H, m), 4.11 - 4.22 (1 H, m), 5.21 - 5.26 (1 H, m), 7.33 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.64 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.66 - 7.71 (1 H, m), 7.78 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.93 - 7.98 (1 H, m), 8.14 (1 H, d, J=8.71 Hz), 8.63 (2 H, d, J=8.71 Hz), 9.26 (1 H, d, J=8.71 Hz), 10.49 (1 H, s)
Figure 0005227304
（６）実施例１３−（５）で得た２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）キナゾリン−４−カルボキサミド（７０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾別し、メタノール及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）キナゾリン−４−カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（２２ｍｇ，３７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４００（Ｍ＋Ｈ）+，３９８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.73 - 1.80 (2 H, m), 2.66 - 2.71 (2 H, m), 3.43 - 3.47 (2 H, m), 4.47 - 4.53 (1 H, m), 7.35 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.77 - 7.81 (1 H, m), 7.88 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.07 - 8.15 (2 H, m), 8.63 (1 H, d, J=7.79 Hz), 8.72 (2 H, d, J=8.25 Hz), 9.57 (1 H, s), 11.79 (1 H, s)

実施例１４
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物４９）
Figure 0005227304
（１）４’−ブロモアセトフェノン（１．５ｇ）に２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール（１．４ｇ）、塩化銅（Ｉ）（０．３７ｇ）、炭酸セシウム（３．３ｇ）、ジピバロイルメタン（１．６ｍｌ）、ＮＭＰ（８．０ｍｌ）を加え窒素雰囲気下１２０℃で１８時間攪拌した。反応液を放冷後、ｔ−ブチルメチルエーテルを加え不溶物をセライトにて濾別し濾液を０．５ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８０／２０→５０／５０）にて精製し、１−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（黄土色油状物）を得た（１．６ｇ，８１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７９（Ｍ＋Ｎａ）+，２５５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 - 1.45 (1 H, m), 2.57 (3 H, s), 2.90 (2 H, t, J=6.42 Hz), 3.89 - 3.96 (2 H, m), 6.99 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.26 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.93 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（０．８４ｇ）の５０％エタノール水溶液（２０ｍｌ）に水酸化カリウム（０．７０ｇ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。実施例１４−（１）で得た１−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（０．８１ｇ）を加え、１００℃で更に１４時間攪拌した。室温まで放冷後、酢酸を加えて析出した固体を濾別し、水、クロロホルムで洗浄、乾燥して、２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（淡黄色固体）を得た（０．８８ｇ，７６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）+，３８５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.75 (2 H, t, J=6.88 Hz), 3.63 (2 H, t, J=6.88 Hz), 4.58 - 4.74 (1 H, m), 7.07 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.14 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.31 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.00 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.36 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.53 (1 H, s), 8.75 - 8.85 (1 H, m), 9.99 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例１４−（２）で得た２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．１９ｇ）に、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（９１ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．１０ｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９０／１０）にて精製して、２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（０．２１ｇ，８８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）+，４８４（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55 - 1.66 (3 H, m), 1.73 - 1.84 (3 H, m), 2.75 (2 H, t, J=6.88 Hz), 3.60 - 3.67 (3 H, m), 4.05 - 4.12 (1 H, m), 4.67 (1 H, t, J=5.27 Hz), 5.20 - 5.25 (1 H, m), 7.06 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.16 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.31 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.99 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.30 (1 H, s), 8.37 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.79 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.51 (1 H, s), 12.09 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例１４−（３）で得た２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１６ｇ）にメタノール（２．０ｍｌ）、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（４．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムを加え析出した固体を濾取、乾燥し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（黄色固体）を得た（０．１３ｇ，９２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）+，４２４（Ｍ＋Ｎａ）+，４００（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.76 (2 H, t, J=6.88 Hz), 3.64 (2 H, t, J=6.88 Hz), 7.08 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.18 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.32 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.29 (1 H, d, J=6.42 Hz), 8.46 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.48 (1 H, s), 8.88 (1 H, d, J=6.42 Hz), 9.81 (1 H, s), 11.88 (1 H, s)

実施例１５
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物５０）
Figure 0005227304
（１）５−ヘキシン−１−オール（７４ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に実施例６−（４）で得た２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．２１ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（１８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６．６ｍｇ）、トリエチルアミン（７６ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で２時間撹拌し、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９ｍｇ）を加え室温で２０時間、８０℃で２時間攪拌した。室温まで放冷後に反応溶媒を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／0→９７／３）で精製して、２−（４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（赤褐色固体）を得た（０．１０ｇ，４６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）+，４４４（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.56 - 1.65 (7 H, m), 1.75 - 1.84 (3 H, m), 2.27 - 2.31 (2 H, m), 3.44 - 3.48 (2 H, m), 3.60 - 3.65 (1 H, m), 4.06 - 4.12 (1 H, m), 4.45 (1 H, t, J=5.04 Hz), 5.20 - 5.24 (1 H, m), 7.61 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.01 - 8.04 (1 H, m), 8.34 - 8.37 (3 H, m), 8.79 - 8.85 (1 H, m), 9.54 (1 H, s), 12.10 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例１５−（１）で得た２−（４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（３９ｍｇ）にメタノール（１．０ｍｌ）、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（２．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムを加え析出した固体を濾取、乾燥し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（淡褐色固体）を得た（２８ｍｇ，７９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）+，３８４（Ｍ＋Ｎａ）+，３６０（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55 - 1.66 (4 H, m), 2.44 - 2.56 (2 H, m), 3.42 - 3.50 (2 H, m), 7.64 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.24 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.41 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.47 (1 H, s), 8.88 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.79 (1 H, s), 11.79 (1 H, s)

実施例１６
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（６−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物５１）
Figure 0005227304
（１）５−ヘキシン−１−オール（０．９８ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に４’−ブロモアセトフェノン（１．６ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．２８ｇ）、トリフェニルホスフィン（５３ｍｇ）、トリエチルアミン（１．０ｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で２０分撹拌し、ヨウ化銅（Ｉ）（３１ｍｇ）を加え８０℃で７時間攪拌した。室温まで放冷し、反応溶媒を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７５／２５→５０／５０）で精製して、１−（４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）エタノン（褐色油状物）を得た（１．６ｇ，７３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.53 - 1.63 (4 H, m), 2.45 - 2.49 (2 H, m), 2.57 (3 H, s), 3.42 - 3.47 (2 H, m), 4.44 (1 H, t, J=5.27 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.92 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例１６−（１）で得た１−（４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）エタノン（１．１ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（０．１１ｇ）を加え水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。セライト濾過により不溶物を濾別し母液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７０／３０→５０／５０）で精製して、１−（４−（６−ヒドロキシヘキシル）フェニル）エタノン（褐色固体）を得た（１．０ｇ，９３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２２１（Ｍ＋Ｈ）+，２４３（Ｍ＋Ｎａ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.24 - 1.34 (4 H, m), 1.36 - 1.43 (2 H, m), 1.54 - 1.61 (2 H, m), 2.55 (3 H, s), 2.62 - 2.66 (2 H, m), 3.34 - 3.39 (2 H, m), 4.32 (1 H, t, J=5.27 Hz), 7.34 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.87 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（０．８４ｇ）をエタノール（５．０ｍｌ）、水（２．０ｍｌ）に溶解し水酸化カリウム（０．７０ｇ）を加え１００℃で２時間攪拌した。この反応液に、実施例１６−（２）で得た１−（４−（６−ヒドロキシヘキシル）フェニル）エタノン（０．６９ｇ）をエタノール（５．０ｍｌ）に溶解した溶液を加え１００℃で２８時間攪拌した。放冷後、酢酸を加えて析出した固体を濾別し、クロロホルムで洗浄、乾燥して、２−（４−（６−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（薄灰色固体）を得た（０．１６ｇ，１５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.31 - 1.35 (4 H, m), 1.39 - 1.45 (2 H, m), 1.60 - 1.66 (2 H, m), 2.68 (2 H, t, J=7.57 Hz), 3.38 (2 H, t, J=6.42 Hz), 7.42 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.00 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.26 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.51 (1 H, s), 8.78 (1 H, d, J=5.96 Hz), 10.00 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例１６−（３）で得た２−（４−（６−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．１６ｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８６ｍｇ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（８１ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１３ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．１０ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１０）にて精製して、２−（４−（６−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（無色透明油状物）を得た（０．１５ｇ，７３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）+，４４８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.30 - 1.37 (4 H, m), 1.39 - 1.45 (2 H, m), 1.56 - 1.67 (5 H, m), 1.75 - 1.83 (3 H, m), 2.69 (2 H, t, J=7.57 Hz), 3.36 - 3.40 (2 H, m), 3.60 - 3.64 (1 H, m), 4.06 - 4.12 (1 H, m), 4.33 (1 H, t, J=5.27 Hz), 5.21 - 5.23 (1 H, m), 7.43 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.00 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.27 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.30 (1 H, s), 8.79 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.52 (1 H, s), 12.08 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例１６−（４）で得た２−（４−（６−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１２ｇ）のメタノール（２．０ｍｌ）の溶液に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（４．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた固体をクロロホルムで洗浄、濾過し母液を濃縮して得られた固体を酢酸エチルにて洗浄、濾過しＮ−ヒドロキシ−２−（４−（６−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（淡黄色固体）を得た（０．４１ｇ，４０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６（Ｍ＋Ｈ）+，３８８（Ｍ＋Ｎａ）+，３６４（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.29 - 1.37 (4 H, m), 1.39 - 1.45 (2 H, m), 1.60 - 1.68 (2 H, m), 2.70 (2 H, t, J=7.57 Hz), 3.38 (2 H, t, J=6.42 Hz), 7.47 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.27 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.35 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.47 (1 H, s), 8.87 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.80 (1 H, s), 11.83 (1 H, s)

実施例１７
２−（４’−（３−（アセチルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物５４）
Figure 0005227304
（１）実施例１−（３）で得た３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（１．０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、フタルイミド（１．４ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．４ｇ）、２．２ｍｏｌ／ｌ−ＤＥＡＤ−トルエン溶液（４．２ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、２−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（桃色固体）を得た（１．５ｇ，９４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.98 - 2.05 (2 H, m), 2.62 - 2.66 (2 H, m), 3.73 (2 H, t, J=7.11 Hz), 7.07 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.35 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.70-7.72 (2 H, m), 7.81-7.84 (2 H, m)
Figure 0005227304
（２）実施例１７−（１）で得られた２−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．３ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、ヒドラジン１水和物（１．０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。１ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を減圧下濃縮し、乾燥して、３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−アミン（無色油状物）を得た（０．５８ｇ）。特に精製することなく次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１４（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.64 - 1.85 (2 H, m), 2.54 - 2.78 (4 H, m), 7.06 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.39 (2 H, d, J=8.35 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例１７−（２）で得られた３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−アミン（０．５８ｇ）に、無水酢酸（５．０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２０／１）で精製して、Ｎ−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）アセトアミド（白色固体）を得た（０．５２ｇ，５５％（２工程収率））。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５４（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.77 - 1.86 (2 H, m), 1.96 (3 H, s), 2.57 - 2.64 (2 H, m), 3.22 - 3.34 (2 H, m), 5.43 (1 H, s), 7.05 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.40 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（４）実施例１７−（３）で得られたＮ−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）アセトアミド（０．２５ｇ）のＤＭＳＯ（３．０ｍｌ）溶液に、ビス （ピナコラト）ジボロン（０．３２ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（４０ｍｇ）、酢酸カリウム（０．２９ｇ）を加え、１３０℃で２時間攪拌した。水に反応液を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２０／１）で精製して、Ｎ−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）アセトアミド（黄色油状物）を得た（０．２０ｇ，６８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０４（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (12 H, s), 1.80 - 1.87 (2 H, m), 1.94 (3 H, s), 2.64 - 2.70 (2 H, m), 3.24 - 3.31 (2 H, m), 5.38 (1 H, s), 7.19 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.73 (2 H, d, J=7.79 Hz)
Figure 0005227304
（５）実施例１７−（４）で得られたＮ−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）アセトアミド（０．２３ｇ）、実施例６−（４）で得た２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．２０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５４ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（１．９ｍｌ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）の懸濁液を１１０℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／１）で精製して、２−（４’−（３−（アセチルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（０．１２ｇ，４７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）+，５２３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.57 - 1.84 (11 H, m), 2.63 - 2.67 (2 H, m), 3.05 - 3.10 (2 H, m), 3.60 - 3.65 (1 H, m), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 5.21 - 5.26 (1 H, m), 7.36 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.87 - 7.94 (3 H, m), 8.03 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.39 (1 H, s), 8.45 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.82 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.55 (1 H, s), 12.13 (1 H, s)
Figure 0005227304
（６）実施例１７−（５）で得た２−（４’−（３−（アセチルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１１ｇ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄、乾燥して、２−（４’−（３−（アセチルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（橙色固体）を得た（７５ｍｇ，８１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）+，４３９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.69 - 1.78 (2 H, m), 1.82 (3 H, s), 2.62 - 2.69 (2 H, m), 3.04 - 3.11 (2 H, m), 7.37 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.76 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.90 - 7.99 (3 H, m), 8.38 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.54 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.61 (1 H, s), 8.92 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.88 (1 H, s), 11.94 (1 H, s)

実施例１８
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物５７）
Figure 0005227304
（１）実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（１．０ｇ）の５０％エタノール水溶液（１０ｍｌ）に水酸化カリウム（０．９０ｇ）を加え、２時間加熱還流したのちに４−ブロモプロピオフェノン（０．８０ｇ）を加えさらに５時間加熱還流した。室温まで放冷後、酢酸を加えて析出した固体を濾別、水及びクロロホルムで洗浄、乾燥して、２−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（白色固体）を得た（０．７１ｇ，７８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３，３４５（Ｍ＋Ｈ）+，３４１，３４３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δppm 2.41 (3 H, s), 7.57 - 7.67 (2 H, m), 7.70 - 7.80 (2 H, m), 7.95 (1 H, d, J=5.71 Hz), 8.77 (1 H, d, J=5.71 Hz), 9.24 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例１８−（１）で得た２−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．５０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２６ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．４１ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．２９ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９２／８） で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（０．６０ｇ，９２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２，４４４（Ｍ＋Ｈ）+，４４０，４４２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.62 - 1.79 (3 H, m), 1.88 - 1.96 (2 H, m), 2.02 - 2.08 (1 H, m), 2.52 (3 H, s), 3.70 - 3.76 (1 H, m), 4.05 - 4.12 (1 H, m), 5.41 (1 H, s), 7.44 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.67 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.70 (1 H, d, J=5.50 Hz), 8.41 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.29 - 9.34 (1 H, m)
Figure 0005227304
（３）実施例１８−（２）で得た２−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．２３ｇ）、実施例１−（４）で得た３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−オール（０．２０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６３ｍｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）の懸濁液を８５℃にて３．５時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９２／８）にて２回精製し、酢酸エチルにて洗浄することで、２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（０．１５ｇ，５４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）+，４９６（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.51 - 1.79 (4 H, m), 1.90 - 1.99 (3 H, m), 2.00 - 2.07 (1 H, m), 2.60 (3 H, s), 2.76 - 2.81 (2 H, m), 3.70 - 3.76 (3 H, m), 4.04 - 4.10 (1 H, m), 5.38 (1 H, s), 7.33 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.59 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.64 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.87 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.59 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.36 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例１８−（３）で得た２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１５ｇ）の４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（５．０ｍｌ）の懸濁液を室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾別し、酢酸エチル及びクロロホルムで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（黄色固体）を得た（８５ｍｇ，６２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.72 - 1.81 (2 H, m), 2.48 (3 H, s), 2.65 - 2.72 (2 H, m), 3.45 (2 H, t, J=6.42 Hz), 7.35 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.69 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.84 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.05 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.79 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.26 (1 H, s), 11.38 (1 H, s)

実施例１９
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物５８）
Figure 0005227304
（１）１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）エタノン（１．１ｇ）、２−アミノエタノール（０．３７ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７６ｍｇ）、Ｌ−プロリン（９２ｍｇ）、リン酸３カリウム（１．７ｇ）をＤＭＳＯ（４．０ｍｌ）に懸濁させ１００℃で２０時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチルにて洗浄、濾取、乾燥し１−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）エタノン（黄色固体）を得た（０．３４ｇ，３３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５６（Ｍ＋Ｈ）+，２５４（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.57 (3 H, s), 3.12 - 3.17 (2 H, m), 3.55 - 3.59 (2 H, m), 4.73 (1 H, t, J=5.27 Hz), 5.94 (1 H, t, J=5.96 Hz), 6.69 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.54 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.71 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（０．８４ｇ）にエタノール（１０ｍｌ）、２ｍｏｌ／ｌ−水酸化カリウム水溶液（２．８ｍｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。実施例１９−（１）で得た１−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）エタノン（０．３４ｇ）を加え、１００℃で更に７時間攪拌した。室温まで放冷後、酢酸を加えて析出した固体を濾別し、水、クロロホルムで洗浄、乾燥して、２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（黄色固体）を得た（０．４２ｇ，８６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.13 - 3.19 (2 H, m), 3.55 - 3.61 (2 H, m), 6.72 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.58 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.99 - 8.05 (1 H, m), 8.36 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.57 (1 H, s), 8.79 (1 H, m), 10.01 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例１９−（２）で得た２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．４２ｇ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｇ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．３８ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．３１ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．２２ｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液をクロロホルム／メタノール＝９０／１０の混合溶媒で希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９５／５）にて精製して、２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（０．２１ｇ，４０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）+，４８３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.56 - 1.67 (3 H, m), 1.75 - 1.85 (3 H, m), 3.14 - 3.19 (2 H, m), 3.56 - 3.61 (2 H, m), 3.61 - 3.66 (1 H, m), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 4.74 (1 H, t, J=5.50 Hz), 5.24 (1 H, s), 5.91 (1 H, t, J=5.73 Hz), 6.72 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.59 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.01 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.35 (1 H, s), 8.38 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.80 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.52 (1 H, s), 12.12 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例１９−（３）で得た２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１５ｇ）に１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（３．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾別し、クロロホルム及びクロロホルム／メタノール＝９０／１０で洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黒色固体）を得た（０．１５ｇ，定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）+，４２３（Ｍ＋Ｎａ）+，３９９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.26 (2 H, t, J=5.96 Hz), 3.63 (2 H, t, J=5.96 Hz), 6.99 - 7.09 (2 H, m), 7.75 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.91 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.36 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.50 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.58 (1 H, s), 8.90 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.86 (1 H, s), 11.94 (1 H, s)

実施例２０
Ｎ−ヒドロキシ−２−（１−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物６１）
Figure 0005227304
（１）実施例１−（３）で得た３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（４．1ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１１ｍｌ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）溶液に、クロロメチルメチルエーテル（４．５ｇ）を加えて室温で３日間攪拌した。氷冷下、メタノールを加えたのちに減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／1０→７５／２５）で精製して、１−ブロモ−４−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）ベンゼン（無色油状物）を得た（０．４７ｇ，９５％）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.86 - 1.92 (2 H, m), 2.64 - 2.70 (2 H, m), 3.37 (3 H, s), 3.53 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.63 (2 H, s), 7.07 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.40 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（２）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．６ｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１．７ｇ）、リン酸３カリウムｎ水和物（４．２ｇ）のトルエン（２２ｍｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下、実施例２０−（１）で得た１−ブロモ−４−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）ベンゼン（３．６ｇ）、イソニペコチン酸エチル（２．７ｇ）を加え１００℃にて１７時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加えセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→７０／３０）で精製して１−（４−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（黄色油状物）を得た（１．０ｇ，３５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.25 - 1.30 (3 H, m), 1.83 - 1.92 (4 H, m), 1.99 - 2.05 (2 H, m), 2.37 - 2.44 (1 H, m), 2.60 - 2.65 (2 H, m), 2.70 - 2.77 (2 H, m), 3.37 (3 H, s), 3.54 (2 H, t, J=6.42 Hz), 3.57 - 3.63 (2 H, m), 4.16 (2 H, q, J=7.34 Hz), 4.63 (2 H, s), 6.87 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.09 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例２０−（２）で得た１−（４−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（０．１０ｇ）のペンタン（１．５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、１．０ｍｏｌ／ｌ−トリメチルシリルメチルリチウム−ペンタン溶液（０．６１ｍｌ）を加え、氷冷下２時間攪拌した。さらにメタノールを加え室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、ペンタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８５／１５→６０／４０）で精製して、１−（１−（４−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）フェニル）ピペリジン−４−イル）エタノン（黄色油状物）を得た（０．５８ｇ，６３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０６（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.78 (2 H, dd, J=13.07, 3.90 Hz), 1.85 - 1.91 (2 H, m), 1.94 - 2.01 (2 H, m), 2.19 (3 H, s), 2.39 - 2.45 (1 H, m), 2.59 - 2.65 (2 H, m), 2.69 - 2.75 (2 H, m), 3.37 (3 H, s), 3.54 (2 H, t, J=6.42 Hz), 3.63 - 3.68 (2 H, m), 4.63 (2 H, s), 6.87 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.09 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（４）実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（０．３１ｇ）の５０％エタノール水溶液（３．０ｍｌ）に水酸化カリウム（０．２８ｇ）を加え、２時間加熱還流したのちに実施例２０−（３）で得た１−（１−（４−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）フェニル）ピペリジン−４−イル）エタノン（０．３６ｇ）を加えさらに１５時間加熱還流した。室温まで放冷後、酢酸を加えて析出した固体を濾別、水及びクロロホルムで洗浄、乾燥して、２−（１−（４−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（淡黄色固体）を得た（０．１５ｇ，３１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）+，４３４（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.75 - 1.81 (2 H, m), 1.93 - 2.01 (2 H, m), 2.03 - 2.09 (2 H, m), 2.53 - 2.57 (2 H, m), 2.79 - 2.86 (2 H, m), 3.16 - 3.23 (1 H, m), 3.26 (3 H, s), 3.44 (2 H, t, J=6.42 Hz), 3.76 - 3.84 (2 H, m), 4.56 (2 H, s), 6.92 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.06 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.94 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.76 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.99 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例２０−（４）で得た２−（１−（４−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．１２ｇ）の３０％メタノール水溶液に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルにて洗浄、乾燥して、２−（１−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（黄色固体）を得た（０．１３ｇ，定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）+，３９０（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.68 - 1.77 (2 H, m), 2.29 - 2.41 (2 H, m), 2.51 - 2.54 (2 H, m), 2.63 - 2.71 (3 H, m), 3.39 - 3.45 (2 H, m), 3.49 - 3.59 (2 H, m), 3.68 - 3.80 (3 H, m), 7.34 - 7.46 (2 H, m), 7.59 - 7.83 (2 H, m), 8.17 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.88 (1 H, d, J=5.96 Hz), 10.15 (1 H, s)
Figure 0005227304
（６）実施例２０−（５）で得た２−（１−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．１１ｇ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（４８ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（７８ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（５３ｍｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９２／８）で２回精製して、２−（１−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（４３ｍｇ，３１％（２工程収率））。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）+，４８９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.57 - 1.77 (4 H, m), 1.83 - 1.96 (4 H, m), 1.96 - 2.03 (1 H, m), 2.05 - 2.16 (4 H, m), 2.60 - 2.68 (2 H, m), 2.80 - 2.91 (2 H, m), 3.01 - 3.12 (1 H, m), 3.64 - 3.73 (3 H, m), 3.78 (2 H, d, J=11.00 Hz), 3.98 - 4.08 (1 H, m), 5.27 (1 H, s), 6.94 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.13 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.53 (1 H, s), 7.82 (1 H, d, J=5.50 Hz), 8.67 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.54 (1 H, d, J=1.83 Hz), 9.62 (1 H, s)
Figure 0005227304
（７）実施例２０−（６）で得た２−（１−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（４３ｍｇ）のメタノール（０．８０ｍｌ）懸濁液に、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．４０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、析出した固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（１−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（３４ｍｇ，８２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）+，４２９（Ｍ＋Ｎａ）+，４０５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.69 - 1.76 (2 H, m), 2.28 - 2.38 (2 H, m), 2.46 - 2.50 (2 H, m), 2.63 - 2.70 (2 H, m), 3.38 - 3.44 (2 H, m), 3.44 - 3.53 (1 H, m), 3.68 - 3.77 (4 H, m), 7.34 - 7.47 (2 H, m), 7.64 - 7.80 (2 H, m), 7.83 (1 H, s), 8.11 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.85 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.67 (1 H, s), 11.67 - 11.75 (1 H, m)

実施例２１
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物７２）
Figure 0005227304
（１）文献（ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー、１９９７年、３４巻、４４１−４４４頁）記載の（４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）グリオキシル酸エチル（５．９ｇ）、ホスホノ酢酸トリエチル（５．４ｇ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し−７８℃で１５％−カリウムヘキサメチルジシラジド−トルエン溶液（６４ｇ）を滴下した。−７８℃で４時間撹拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７５／２５→４５／５５）で精製して、（２Ｚ）−２−（４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−ブテン二酸ジエチル（茶褐色油状物）を得た（３．６ｇ，５０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５（Ｍ＋Ｈ）+，３６３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.32 - 1.37 (6 H, m), 1.53 (9 H, s), 4.28 (2 H, q, J=6.88 Hz), 4.35 (2 H, q, J=7.03 Hz), 6.08 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.16 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.31 (1 H, s), 8.47 (1 H, d, J=5.96 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例２１−（１）で得た（２Ｚ）−２−（４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−ブテン二酸ジエチル（３．２ｇ）に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（３２ｍｌ）を加え室温で１６時間攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール（２０ｍｌ）、クロロホルム（１０ｍｌ）に溶解しトリエチルアミン（１．５ｇ）を加え３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、ＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９８／２）にて精製して、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸エチル（黄土色固体）を得た（０．７３ｇ，４７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１９（Ｍ＋Ｈ）+，２１７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.37 (3 H, t, J=7.34 Hz), 4.42 (2 H, q, J=7.34 Hz), 7.00 (1 H, s), 7.27 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.52 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.28 (1 H, s), 12.31 - 12.45 (1 H, m)
Figure 0005227304
（３）実施例２１−（２）で得た２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸エチル（０．１１ｇ）にトリクロロホスフィンオキシド（２．０ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下１０５℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液を濃縮し得られた残渣をトルエンに溶解し、氷冷した酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の攪拌混合溶液に徐々に加えた。分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後に溶媒を減圧下濃縮し２−クロロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸エチル（茶褐色固体）を得た（０．１０ｇ，８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３７（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.42 (3 H, t, J=7.11 Hz), 4.50 (2 H, q, J=7.11 Hz), 7.98 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.89 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.95 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）４−（４’−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１０ｇ）にトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を加え室温で１８時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣にヘキサンを加え生じた固体を濾取、乾燥し４−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（黄土色固体）を得た（８．１ｇ，８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.41 - 2.45 (2 H, m), 3.09 - 3.13 (2 H, m), 3.51 - 3.55 (2 H, m), 6.11 - 6.15 (1 H, m), 7.25 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.44 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（５）実施例２１−（４）で得た４−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（６．０ｇ）にクロロホルムを加え溶解後、２炭酸ジ−ｔ−ブチル（６．１ｇ）を加え室温で２時間攪拌した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）にて精製して、４−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（白色固体）を得た（７．５ｇ，８８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.49 (9 H, s), 2.46 - 2.51 (2 H, m), 3.61 - 3.65 (2 H, m), 4.03 - 4.09 (2 H, m), 5.99 - 6.09 (1 H, m), 7.24 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.45 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（６）実施例２１−（５）で得た４−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（３．４ｇ）、プロパルギルアルコール（０．８４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．２ｇ）、トリエチルアミン（１．５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１９ｇ）をＴＨＦ（３５ｍｌ）に懸濁し脱気後、窒素雰囲気下８０℃で１０時間攪拌後、プロパルギルアルコール（０．８４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．２ｇ）、トリエチルアミン（１．５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１９ｇ）を加え８０℃で１０時間攪拌した。反応液を放冷後、セライト濾過により不溶物を濾別し、母液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８０／２０→６０／４０）で精製して、４−（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（褐色油状物）を得た（１．５ｇ，４８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６（Ｍ＋Ｎａ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.49 (9 H, s), 2.49 - 2.54 (2 H, m), 3.62 - 3.65 (2 H, m), 4.06 - 4.10 (2 H, m), 4.51 (2 H, s), 6.05 - 6.12 (1 H, m), 7.32 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.40 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（７）実施例２１−（６）で得た４−（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（１．４ｇ）をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．２ｇ）、クロロメチルメチルエーテル（０．５５ｇ）を加え室温で１５時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→８０／２０）にて精製して、４−（４−（３−（メトキシメトキシ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（褐色油状物）を得た（１．２ｇ，７２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０（Ｍ＋Ｎａ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.49 (9 H, s), 2.47 - 2.54 (2 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.60 - 3.66 (2 H, m), 4.06 - 4.10 (2 H, m), 4.45 (2 H, s), 4.78 (2 H, s), 6.04 - 6.12 (1 H, m), 7.32 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.41 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（８）実施例２１−（７）で得た４−（４−（３−（メトキシメトキシ）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（０．５０ｇ）をエタノール（５．０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（０．１０ｇ）を加え水素雰囲気下室温で１４時間攪拌した。セライト濾過により不溶物を濾別し母液を濃縮して、４−（４−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルを得た（０．４４ｇ，８７％）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.49 (9 H, s), 1.88 - 1.94 (2 H, m), 2.47 - 2.55 (2 H, m), 2.66 - 2.72 (2 H, m), 3.38 (3 H, s), 3.55 (2 H, t, J=6.42 Hz), 3.60 - 3.66 (2 H, m), 4.03 - 4.10 (2 H, m), 4.63 (2 H, s), 5.96 - 6.09 (1 H, m), 7.17 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（９）実施例２１−（８）で得た４−（４−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（０．４４ｇ）をエタノール（４．０ｍｌ）に溶解し酸化白金(IV)（４４ｍｇ）を加え水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。セライト濾過により不溶物を濾別し母液を濃縮して、４−（４−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを得た（０．４４ｇ，定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６（Ｍ＋Ｎａ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.48 (9 H, s), 1.55 - 1.65 (2 H, m), 1.78 - 1.84 (2 H, m), 1.88 - 1.94 (2 H, m), 2.58 - 2.64 (1 H, m), 2.66 - 2.70 (2 H, m), 2.75 - 2.84 (2 H, m), 3.37 (3 H, s), 3.53 - 3.57 (2 H, m), 4.16 - 4.31 (2 H, m), 4.63 (2 H, s), 7.11 - 7.13 (2 H, m), 7.13 - 7.16 (2 H, m)
Figure 0005227304
（１０）実施例２１−（９）で得た４−（４−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．４４ｇ）をメタノール（５．０ｍｌ）に溶解し、１ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液（１０ｍｌ）を加え１時間加熱還流した。放冷後に濃縮し水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２に調整した後に酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９８／２）にて精製して、３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパン−１−オール（白色固体）を得た（０．１４ｇ，５３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.58 - 1.66 (2 H, m), 1.79 - 1.84 (2 H, m), 1.86 - 1.93 (2 H, m), 2.54 - 2.62 (1 H, m), 2.66 - 2.71 (2 H, m), 2.71 - 2.77 (2 H, m), 3.16 - 3.21 (2 H, m), 3.66 - 3.70 (2 H, m), 7.11 - 7.18 (4 H, m)
Figure 0005227304
（１１）実施例２１−（３）で得た２−クロロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸エチル（９６ｍｇ）、実施例２１−（１０）で得た３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパン−１−オール（０．１０ｇ）のクロロホルム（２．５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．１２ｇ）を加え室温で１時間攪拌後、６０℃で１時間攪拌した。放冷後に３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）プロパン−１−オール（６２ｍｇ）を加え室温で２日間撹拌した後に反応液を濃縮した。得られた粗生成物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７５／２５→４０／６０）にて精製して、２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸エチル（黄色固体）を得た（０．１１ｇ，５３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.49 (3 H, t, J=7.34 Hz), 1.72 - 1.81 (2 H, m), 1.86 - 1.92 (2 H, m), 2.00 - 2.06 (2 H, m), 2.67 - 2.72 (2 H, m), 2.82 - 2.88 (1 H, m), 3.10 - 3.16 (2 H, m), 3.69 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.53 (2 H, q, J=7.34 Hz), 4.80 - 4.86 (2 H, m), 7.13 - 7.18 (4 H, m), 7.48 (1 H, d, J=5.96 Hz), 7.61 (1 H, s), 8.53 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.68 (1 H, s)
Figure 0005227304
（１２）実施例２１−（１１）で得た２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸エチル（０．１０ｇ）にエタノール（２ｍｌ）、水（０．５０ｍｌ）、２ｍｏｌ／ｌ水酸化カリウム水溶液（０．１３ｍｌ）を加え３０分間加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸を加え中和した後に濃縮した。水を加えて生じた析出物を濾取、乾燥し、２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（白色固体）を得た（９２ｍｇ，９７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）+，３９０（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.59 - 1.66 (2 H, m), 1.65 - 1.72 (2 H, m), 1.88 - 1.93 (2 H, m), 2.54 - 2.57 (2 H, m), 2.83 - 2.89 (1 H, m), 3.08 - 3.15 (2 H, m), 3.37 - 3.41 (2 H, m), 4.77 - 4.86 (2 H, m), 7.10 - 7.13 (2 H, m), 7.15 - 7.18 (2 H, m), 7.44 (1 H, d, J=5.96 Hz), 7.70 (1 H, s), 8.45 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.55 (1 H, s)
Figure 0005227304
（１３）実施例２１−（１２）で得た２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（９２ｍｇ）に、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）、トリエチルアミン（３６ｍｇ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（４１ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（６８ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（４８ｍｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を濃縮後、クロロホルムに溶解し飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９０／１０）で精製した後に分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８／１）で精製して、２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（６３ｍｇ，５５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）+，４８９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.54 - 1.65 (5 H, m), 1.65 - 1.71 (2 H, m), 1.73 - 1.80 (3 H, m), 1.88 - 1.94 (2 H, m), 2.54 - 2.58 (2 H, m), 2.83 - 2.91 (1 H, m), 3.07 - 3.13 (2 H, m), 3.37 - 3.42 (2 H, m), 3.57 - 3.62 (1 H, m), 4.03 - 4.10 (1 H, m), 4.44 (1 H, t, J=5.27 Hz), 4.76 - 4.86 (2 H, m), 5.14 - 5.17 (1 H, m), 7.10 - 7.13 (2 H, m), 7.14 - 7.18 (2 H, m), 7.38 - 7.42 (2 H, m), 8.44 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.02 (1 H, s), 11.88 (1 H, s)
Figure 0005227304
（１４）実施例２１−（１３）で得た２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（５２ｍｇ）のメタノール（１．０ｍｌ）溶液に１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、析出した固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（３２ｍｇ，６３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）+，４０５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.62 - 1.72 (4 H, m), 1.94 - 2.01 (2 H, m), 2.53 - 2.58 (2 H, m), 2.91 - 2.99 (1 H, m), 3.19 - 3.30 (2 H, m), 3.32 - 3.37 (2 H, m), 3.39 (2 H, t, J=6.42 Hz), 7.10 - 7.14 (2 H, m), 7.15 - 7.20 (2 H, m), 7.68 - 7.72 (2 H, m), 8.52 (1 H, d, J=6.88 Hz), 9.27 - 9.30 (1 H, m), 9.60 - 9.67 (1 H, m), 11.74 (1 H, s)

実施例２２
Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物７５）
Figure 0005227304
（１）４−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（１．６ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下５０％水素化ナトリウム（０．６０ｇ）を加え３０分攪拌後、クロロメチルメチルエーテル（１．２ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）アセトフェノン（無色油状物）を得た（１．７ｇ，８６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.62 (3 H, s), 3.53 (3 H, s), 5.28 (2 H, s), 7.17 - 7.22 (1 H, m), 7.38 (1 H, d, J=1.83 Hz), 7.60 (1 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例２２−（１）で得た４−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）アセトフェノン（０．８１ｇ）、実施例１−（４）で得た３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−オール（１．２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３６ｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）の懸濁液を１１０℃で３時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製した後、ＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、１−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（メトキシメトキシ）ビフェニル−４−イル）エタノン（灰色油状物）を得た（０．９０ｇ，９２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.90 - 1.96 (2 H, m), 2.67 (3 H, s), 2.75 - 2.79 (2 H, m), 3.55 (3 H, s), 3.70 - 3.74 (2 H, m), 5.35 (2 H, s), 7.26 - 7.31 (3 H, m), 7.39 (1 H, d, J=1.83 Hz), 7.54 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例２２−（２）で得た１−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（メトキシメトキシ）ビフェニル−４−イル）エタノン（０．９０ｇ）、実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（０．８０ｇ）の５０％エタノール水溶液（２０ｍｌ）に水酸化カリウム（０．８７ｇ）を加え、４時間加熱還流した。室温まで放冷後、酢酸を加えて析出した固体を濾別し、クロロホルムで洗浄、乾燥して、２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（メトキシメトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（黄色固体）を得た（１．０ｇ，７９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）+，４４３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.73 - 1.80 (2 H, m), 2.66 - 2.70 (2 H, m), 3.39 (3 H, s), 3.45 (2 H, t, J=6.19 Hz), 5.43 (2 H, s), 7.34 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.48 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.53 (1 H, s), 7.68 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.93 - 7.97 (2 H, m), 8.41 (1 H, s), 8.74 (1 H, d, J=5.96 Hz), 10.07 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例２２−（３）で得た２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（メトキシメトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ）にＴＨＦ（２０ｍｌ）、水（２ｍｌ）、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、３０分間加熱還流した。室温まで放冷後、析出した固体を濾別し、クロロホルムで洗浄、乾燥して、２−（３−ヒドロキシ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（褐色固体）を得た（０．７７ｇ，７８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）+，３９９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.69 - 1.75 (2 H, m), 2.62 - 2.66 (2 H, m), 3.39 - 3.43 (2 H, m), 7.29 - 7.35 (4 H, m), 7.65 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.31 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.34 - 8.37 (1 H, m), 8.88 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.93 (1 H, d, J=3.21 Hz), 10.09 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例２２−（４）で得た２−（３−ヒドロキシ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．７７ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．３６ｇ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．４１ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．６８ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．５４ｇ）を加え、室温で１５時間、６０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を水及びクロロホルムで洗浄、乾燥して、２−（３−ヒドロキシ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（０．６５ｇ，７４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５００（Ｍ＋Ｈ）+，４９８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.51 - 1.86 (8 H, m), 2.64 - 2.70 (2 H, m), 3.42 - 3.47 (2 H, m), 3.51 - 3.59 (1 H, m), 4.01 - 4.09 (1 H, m), 4.52 (1 H, s), 5.11 - 5.17 (1 H, m), 7.28 - 7.36 (4 H, m), 7.69 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.99 (1 H, d, J=5.50 Hz), 8.27 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.53 (1 H, s), 8.76 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.77 (1 H, s)
Figure 0005227304
（６）実施例２２−（５）で得た２−（３−ヒドロキシ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．６５ｇ）の１，４−ジオキサン（４５ｍｌ）、メタノール（９．０ｍｌ）の溶液に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾別し、クロロホルム及び水で洗浄、乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（褐色固体）を得た（０．３８ｇ，６５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.73 - 1.79 (2 H, m), 2.65 - 2.70 (2 H, m), 3.45 (2 H, t, J=6.42 Hz), 7.32 - 7.40 (4 H, m), 7.71 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.26 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.39 (1 H, d, J=8.71 Hz), 8.61 (1 H, s), 8.87 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.67 (1 H, s), 11.76 (1 H, s)

実施例２３
４−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−３−カルボン酸塩酸塩（化合物８２）
Figure 0005227304
（１）１，３−ジブロモベンゼン（４．１ｇ）、塩化アルミニウム（５．６ｇ）懸濁液中に塩化アセチル（１．５ｍｌ）を窒素雰囲気下、室温にて滴下し、４．５時間加熱還流した。室温まで放冷した後に、氷冷下、反応液を氷水中に少しずつ加え、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝１００／０→９０／１０）で精製して、１−（２，４−ジブロモフェニル）エタノン（黄色油状物）を得た（４．５ｇ，７６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７８（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.62 (3 H, s), 7.37 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.52 (1 H, dd, J=8.25, 1.83 Hz), 7.81 (1 H, d, J=1.83 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例２３−（１）で得た１−（２，４−ジブロモフェニル）エタノン（１．０ｇ）、実施例１−（４）で得た３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−オール（１．３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４２ｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸水素ナトリウム水溶液（７．２ｍｌ）のＤＭＦ（１４ｍｌ）の懸濁液を８５℃にて３．５時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→４０／６０）にて精製し、酢酸エチルにて洗浄することで、１−（３−ブロモ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）エタノン（黄色固体）を得た（０．６１ｇ，５１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３３，３３５（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.93 (2 H, dd, J=8.71, 6.88 Hz), 2.67 (3 H, s), 2.75 - 2.80 (2 H, m), 3.71 (2 H, t, J=6.42 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.56 - 7.58 (2 H, m), 7.84 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（１．６ｇ）の５０％エタノール水溶液（１９ｍｌ）に水酸化カリウム（１．４ｇ）を加え、２時間加熱還流したのちに実施例２３−（２）で得た１−（３−ブロモ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）エタノン（１．９ｇ）を加えさらに４時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液を減圧下濃縮した。残渣に水及び酢酸を加えて析出した固体を濾別、水及びクロロホルムで洗浄、乾燥して、２−（３−ブロモ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（淡黄色固体）を得た（１．６ｇ，６１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３，４６５（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.71 - 1.80 (2 H, m), 2.64 - 2.71 (2 H, m), 3.41 - 3.48 (2 H, m), 7.36 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.78 (1 H, d, J=3.67 Hz), 7.86 - 7.89 (1 H, m), 8.06 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.10 (1 H, d, J=1.83 Hz), 8.30 (1 H, s), 8.86 (1 H, d, J=5.96 Hz), 10.13 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例２３−（３）で得た２−（３−ブロモ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（１．６ｇ）のＤＭＦ（１６ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７０ｍｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．６１ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．９４ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．６８ｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９２／８）で２回精製して、２−（３−ブロモ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（１．１ｇ，５４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６２，５６４（Ｍ＋Ｈ）+，５６０，５６２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.53 - 2.09 (8 H, m), 2.72 - 2.79 (2 H, m), 3.66 - 3.75 (3 H, m), 4.05 (1 H, s), 5.31 (1 H, s), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.53 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.63 - 7.65 (2 H, m), 7.89 (1 H, d, J=5.50 Hz), 7.98 (1 H, s), 8.65 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.69 (1 H, s), 10.00 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例２３−（４）で得た２−（３−ブロモ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．２０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４２ｍｇ）、炭酸セシウム（４０ｍｇ）のＤＭＦ（４．１ｍｌ）の懸濁液に、水（０．４０ｍｌ）、トリブチルアミン（０．１０ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下１００℃にて１１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８６／１４）にて２回精製することで、４’−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（黄色固体）を得た（２２ｍｇ，１１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２６（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.49 - 1.61 (3 H, m), 1.62 - 1.69 (2 H, m), 1.69 - 1.78 (3 H, m), 2.53 - 2.59 (2 H, m), 2.80 - 2.86 (1 H, m), 3.51 - 3.58 (1 H, m), 3.94 - 4.00 (1 H, m), 4.39 - 4.46 (1 H, m), 4.48 - 4.54 (1 H, m), 5.02 - 5.05 (1 H, m), 7.05 - 7.09 (2 H, m), 7.26 (2 H, s), 7.88 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.91 (2 H, d, J=5.96 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=7.79 Hz), 8.79 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.49 (1 H, s)
Figure 0005227304
（６）実施例２３−（５）で得た４’−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（２２ｍｇ）のメタノール（０．４４ｍｌ）懸濁液に、１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（０．４０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固することで、４−（４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−３−カルボン酸塩酸塩（黄色固体）を得た（１３ｍｇ，６５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.62 - 1.69 (2 H, m), 2.54 - 2.59 (2 H, m), 2.82 - 2.88 (1 H, m), 3.34 - 3.38 (2 H, m), 7.07 - 7.15 (4 H, m), 7.35 - 7.38 (1 H, m), 7.94 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.03 - 8.08 (2 H, m), 8.11 - 8.14 (1 H, m), 8.84 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.64 (1 H, s), 11.41 (1 H, s)

実施例２４
２−（４’−（（２−アミノエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド３塩酸塩（化合物８５）
Figure 0005227304
（１）実施例６の方法に従って１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）エタノンから合成した２−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１０ｇ）、（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（４８ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．８ｍｇ）、Ｌ−プロリン（４．６ｍｇ）、リン酸３カリウム（０．１７ｇ）をＤＭＳＯ（０．５０ｍｌ）に懸濁させ１００℃で１４時間攪拌し、（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（４８ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．８ｍｇ）、Ｌ−プロリン（４．６ｍｇ）を追加し更に１００℃で２４時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和食塩水を加え酢酸エチル／メタノール＝９／１の混合溶媒で３回抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９７／３）で精製し、更に分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、（２−（（４’−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（黄褐色固体）を得た（２３ｍｇ，２０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５８４（Ｍ＋Ｈ）+，５８２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.40 (9 H, s), 1.54 - 1.67 (3 H, m), 1.72 - 1.86 (3 H, m), 3.07 - 3.19 (4 H, m), 3.58 - 3.65 (1 H, m), 4.05 - 4.12 (1 H, m), 5.22 (1 H, s), 5.99 (1 H, s), 6.71 (2 H, d, J=8.71 Hz), 6.93 (1 H, s), 7.59 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.00 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.35 (1 H, s), 8.38 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.79 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.54 (1 H, s), 12.12 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例２４−（１）で得た（２−（（４’−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２３ｍｇ）にメタノール（２．０ｍｌ）、１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（１．０ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え析出した固体を濾別し、２−（４’−（（２−アミノエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド３塩酸塩（濃褐色固体）を得た（１７ｍｇ，５７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４００（Ｍ＋Ｈ）+，４３８（Ｍ＋Ｋ）+，３９８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.01 (2 H, t, J=6.42 Hz), 3.37 (2 H, t, J=6.42 Hz), 6.78 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.67 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.26 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.45 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.48 (1 H, s), 8.86 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.76 (1 H, s)

実施例２５
２−（３−アミノ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物８８）
Figure 0005227304
（１）実施例２０−（１）で得られた１−ブロモ−４−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）ベンゼン（５．０ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．８１ｇ）、酢酸カリウム（６．１ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．９ｇ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下、９０℃にて４時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝１００／０→８０／２０）にて精製して、２−（４−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（黄色油状物）を得た（４．７ｇ，７９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９（Ｍ＋Ｎａ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (12 H, s), 1.92 (2 H, dd, J=8.71, 6.42 Hz), 2.70 - 2.75 (2 H, m), 3.37 (3 H, s), 3.53 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.63 (2 H, s), 7.21 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例２５−（１）で得た２−（４−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．３ｇ）、４−ブロモ−２−ニトロフェノール（３．８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０ｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）のＤＭＦ（０．１０ｌ）の懸濁液を８５℃にて２時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝１００／０→７５／２５）にて精製することで、４’−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−３−ニトロビフェニル−４−オール（黄色油状物）を得た（２．９ｇ，５２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.93 - 1.99 (2 H, m), 2.75 - 2.79 (2 H, m), 3.39 (3 H, s), 3.58 (2 H, t, J=6.19 Hz), 4.65 (2 H, s), 7.23 (1 H, d, J=8.71 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.49 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.83 (1 H, dd, J=8.71, 2.29 Hz), 8.31 (1 H, d, J=2.29 Hz), 10.58 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例２５−（２）で得た４’−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−３−ニトロビフェニル−４−オール（２．０ｇ）、トリエチルアミン（１．７ｍｌ）のクロロホルム（４０ｍｌ）の溶液に、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４ｍｌ）を少しずつ加え３０分間攪拌した。水を加えてクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→７５／２５）で精製して、（４’−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−３−ニトロビフェニル−４−イル）トリフルオロメタンスルホナート（黄色油状物）を得た（２．４ｇ，８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２（Ｍ＋Ｎａ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.96 (2 H, dd, J=9.17, 6.19 Hz), 2.77 - 2.81 (2 H, m), 3.39 (3 H, s), 3.58 (2 H, t, J=6.19 Hz), 4.65 (2 H, s), 7.35 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.49 - 7.54 (3 H, m), 7.90 (1 H, dd, J=8.48, 2.29 Hz), 8.34 (1 H, d, J=2.29 Hz)
Figure 0005227304
（４）実施例２５−（３）で得た（４’−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−３−ニトロビフェニル−４−イル）トリフルオロメタンスルホナート（２．０ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．２５ｇ）、酢酸カリウム（１．５ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．２５ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝１００／０→７５／２５）にて精製して、２−（４’−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−３−ニトロビフェニル−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（黄色油状物）を得た（１．３ｇ，７３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５（Ｍ＋Ｎａ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.44 (12 H, s), 1.96 (2 H, dd, J=9.40, 6.42 Hz), 2.76 - 2.80 (2 H, m), 3.39 (3 H, s), 3.58 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.65 (2 H, s), 7.32 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.61 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.86 - 7.89 (1 H, m), 8.38 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例２５−（４）で得た２−（４’−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−３−ニトロビフェニル−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９３ｇ）、実施例２１−（３）で得た２−クロロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸エチル （０．５７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２６ｇ）、リン酸3カリウムｎ水和物（０．８０ｇ）、トルエン（２０ｍｌ）の懸濁液を８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８０／２０→４０／６０）にて精製して、２−（４’−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−３−ニトロビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸エチル（黄色油状物）を得た（０．５９ｇ，５４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.49 - 1.54 (3 H, m), 1.94 - 2.02 (2 H, m), 2.78 - 2.84 (2 H, m), 3.41 (3 H, s), 3.60 (2 H, t, J=6.19 Hz), 4.58 (2 H, q, J=7.34 Hz), 4.67 (2 H, s), 7.38 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.62 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.80 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.96 - 7.99 (2 H, m), 8.20 (1 H, s), 8.29 (1 H, d, J=1.83 Hz), 8.86 (1 H, d, J=5.96 Hz), 10.25 (1 H, s)
Figure 0005227304
（６）実施例２５−（５）で得た２−（４’−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−３−ニトロビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸エチル（０．４５ｇ）、鉄粉（０．７０ｇ）のエタノール（１４ｍｌ）懸濁液を７０℃にて３０分間攪拌し、濃塩酸（０．６５ｍｌ）を加え９０℃で２時間加熱還流した。反応液をセライト濾過し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８０／２０→４０／６０）で精製し、２−（３−アミノ−４’−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸エチル（橙色油状物）を得た（０．１７ｇ，４０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.53 (3 H, t, J=7.11 Hz), 1.97 (2 H, dd, J=9.63, 6.42 Hz), 2.75 - 2.81 (2 H, m), 3.40 (3 H, s), 3.59 (3 H, t, J=6.42 Hz), 4.57 - 4.62 (2 H, m), 4.66 - 4.67 (2 H, m), 6.56 - 6.63 (2 H, m), 7.04 (1 H, d, J=1.83 Hz), 7.09 (1 H, dd, J=8.25, 1.83 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.59 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.86 - 7.94 (2 H, m), 8.79 (1 H, d, J=5.96 Hz), 10.10 (1 H, s)
Figure 0005227304
（７）実施例２５−（６）で得た２−（３−アミノ−４’−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸エチル（０．１７ｇ）のエタノール（３．４ｍｌ）、クロロホルム（１．３ｍｌ）溶液に２ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール溶液（３．４ｍｌ）を加え、６０℃にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮、乾固することで、２−（３−アミノ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸エチル２塩酸塩（０．１７ｇ）（緑褐色固体）を得た（０．２１ｇ，定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.46 (3 H, t, J=7.11 Hz), 1.73 - 1.78 (2 H, m), 2.65 - 2.70 (2 H, m), 3.45 (2 H, t, J=6.42 Hz), 4.54 (2 H, q, J=7.11 Hz), 7.03 - 7.06 (1 H, m), 7.24 (1 H, d, J=1.83 Hz), 7.33 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.62 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.06 (1 H, d, J=8.71 Hz), 8.29 (1 H, d, J=6.42 Hz), 8.66 (1 H, s), 8.84 (1 H, d, J=6.42 Hz), 9.92 (1 H, s)
Figure 0005227304
（８）実施例２５−（７）で得た２−（３−アミノ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸エチル2塩酸塩（０．１７ｇ）のエタノール（３．８ｍｌ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧下濃縮した。残渣に水及び酢酸を加えて析出した固体を濾別、水及びクロロホルムで洗浄、乾燥して、２−（３−アミノ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（赤色固体）を得た（０．１４ｇ，定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４００，（Ｍ＋Ｈ）+，３９８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.72 - 1.80 (2 H, m), 2.64 - 2.70 (2 H, m), 3.43 - 3.46 (2 H, m), 4.52 (1 H, s), 7.00 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.19 (1 H, s), 7.32 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.60 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.98 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.03 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.51 (1 H, s), 8.76 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.96 (1 H, s)
Figure 0005227304
（９）実施例２５−（８）で得た２−（３−アミノ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．１４ｇ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９０ｍｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（６４ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１０ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（７５ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９２／８）で２回精製して、２−（３−アミノ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（０．１１ｇ，６５％（３工程収率））。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）+，４９７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.61 - 1.77 (3 H, m), 1.86 - 1.98 (4 H, m), 1.99 - 2.05 (1 H, m), 2.74 - 2.81 (2 H, m), 3.69 - 3.75 (3 H, m), 4.05 (1 H, s), 5.28 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 7.02 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.76 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.81 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.73 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.28 (1 H, br. s.), 9.58 (1 H, s)
Figure 0005227304
（１０）実施例２５−（９）で得た２−（３−アミノ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１１ｇ）のメタノール（２．２ｍｌ）懸濁液に、１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（１．１ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、析出した固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄することで、２−（３−アミノ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（９９ｍｇ，９１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）+，４１３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.69 - 1.76 (2 H, m), 2.62 - 2.68 (2 H, m), 3.41 (2 H, t, J=6.42 Hz), 7.04 (1 H, dd, J=8.71, 1.83 Hz), 7.25 (1 H, d, J=1.83 Hz), 7.31 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.60 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.16 (1 H, d, J=8.71 Hz), 8.44 - 8.48 (2 H, m), 8.85 (1 H, d, J=6.42 Hz), 9.75 (1 H, s), 11.89 (1 H, d, J=2.29 Hz)

実施例２６
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物８９）
Figure 0005227304
（１）４−フルオロアセトフェノン（０．４０ｇ）、３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール（０．４１ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７３ｇ）を加え、１５０℃で３日間攪拌した。室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、１−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）エタノン（褐色固体）を得た（０．２２ｇ，３０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.16 - 1.39 (4 H, m), 1.40 - 1.55 (1 H, m), 1.56 - 1.67 (2 H, m), 1.72 - 1.87 (2 H, m), 2.50 (3 H, s), 2.73 - 2.93 (2 H, m), 3.60 - 3.69 (2 H, m), 3.81 - 3.95 (2 H, m), 6.85 (2 H, d, J=9.17 Hz), 7.84 (2 H, d, J=9.17 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例２６−（１）で得た１−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）エタノン（０．２２ｇ）、実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（０．２３ｇ）の５０％エタノール水溶液（４．０ｍｌ）に水酸化カリウム（０．２６ｇ）を加え、８時間加熱還流した。室温まで放冷し酢酸を加えた後、固体が析出するまで溶媒を減圧下留去した。生じた固体を濾別、クロロホルム及び水で洗浄、乾燥して、２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（褐色固体）を得た（８３ｍｇ，２５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）+，３９０（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.17 - 1.29 (4 H, m), 1.39 - 1.51 (3 H, m), 1.69 - 1.80 (2 H, m), 2.73 - 2.85 (2 H, m), 3.32 - 3.42 (2 H, m), 3.87 - 3.95 (2 H, m), 4.41 (1 H, s), 7.07 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.72 - 7.79 (2 H, m), 8.05 (1 H, s), 8.14 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.55 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.95 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例２６−（２）で得た２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（８０ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３６ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５９ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（４７ｍｇ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（褐色固体）を得た（４５ｍｇ，４５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）+，４８９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.29 - 2.14 (15 H, m), 2.88 (2 H, s), 3.62 - 3.75 (3 H, m), 3.86 - 3.96 (3 H, m), 4.03 - 4.10 (1 H, m), 5.25 - 5.35 (1 H, m), 7.00 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.86 (1 H, d, J=5.96 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.08 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.26 (1 H, s), 8.69 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.54 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例２６−（３）で得た２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（４５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）、メタノール（０．５０ｍｌ）の溶液に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。析出した固体を濾別し、クロロホルムで洗浄、乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（褐色固体）を得た（１５ｍｇ，３４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）+，４０５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.19 - 1.29 (4 H, m), 1.44 - 1.55 (3 H, m), 1.76 - 1.82 (2 H, m), 2.91 - 3.01 (2 H, m), 3.38 - 3.42 (2 H, m), 3.98 - 4.04 (2 H, m), 7.15 - 7.24 (2 H, m), 8.26 (1 H, d, J=6.42 Hz), 8.36 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.46 (1 H, s), 8.81 (1 H, d, J=6.42 Hz), 9.76 (1 H, s), 11.89 (1 H, s)

実施例２７
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物９１）
Figure 0005227304
（１）４−ヨードアニリン（１０ｇ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、クロロギ酸（２−クロロエチル）（６．６ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→７５／２５）で精製して、２−クロロエチル（４−ヨードフェニル）カルバマート（淡桃色固体）を得た（１４ｇ，９５％）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.72 - 3.75 (2 H, m), 4.41 - 4.44 (2 H, m), 6.67 (1 H, s), 7.17 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例２７−（１）で得た２−クロロエチル（４−ヨードフェニル）カルバマート（１４ｇ）のエタノール（２１０ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（１２ｇ）のエタノール（３００ｍｌ）溶液を加え、１２時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝６５／３５→０／１００）で精製して、２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）エタノール（淡茶色固体）を得た（１１ｇ，９６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６４（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.60 - 1.67 (1 H, m), 3.22 - 3.30 (2 H, m), 3.79 - 3.90 (2 H, m), 3.95 - 4.09 (1 H, m), 6.44 (2 H, d, J=9.17 Hz), 7.43 (2 H, d, J=9.17 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例２７−（２）で得た２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）エタノール（５．０ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．９５ｇ）、酢酸カリウム（５．６ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．３ｇ）のＤＭＳＯ（５０ｍｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下、１００℃にて１時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝６０／４０→３５／６５）にて精製して、２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エタノール（淡黄色油状物）を得た（３．４ｇ，６８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６４（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.32 (12 H, s), 1.91 (1 H, s), 3.31 - 3.33 (1 H, m), 3.33 - 3.36 (2 H, m), 3.84 (2 H, d, J=4.13 Hz), 6.62 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.64 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（４）実施例２７−（３）で得た２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エタノール（１．１ｇ）、実施例１８−（２）で得た２−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（１．３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３４ｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ）のＤＭＦ（１３ｍｌ）の懸濁液を８５℃にて４時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９０／１０）にて精製し、クロロホルム：酢酸エチル：へキサン＝１：３：３の混合溶媒にて洗浄することで、２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（0．９３ｇ，６３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５００（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.56 - 1.65 (3 H, m), 1.73 - 1.84 (3 H, m), 3.16 (2 H, q, J=5.50 Hz), 3.29 (3 H, s), 3.56 - 3.65 (3 H, m), 4.05 - 4.19 (1 H, m), 4.71 (1 H, t, J=5.50 Hz), 5.16 - 5.31 (1 H, m), 5.81 (1 H, t, J=5.50 Hz), 6.71 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.54 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.67 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.73 - 7.76 (2 H, m), 7.95 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.76 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.23 (1 H, s), 11.93 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例２７−（４）で得た２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．９３ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）懸濁液に、１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（１０ｍｌ）加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、析出した固体を濾別し酢酸エチル、クロロホルムで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミドド２塩酸塩（黄色固体）を得た（０．８６ｇ，９５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）+，４１３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.50 (3 H, s), 3.25 (2 H, t, J=5.96 Hz), 3.63 (2 H, t, J=5.96 Hz), 6.98 - 7.06 (2 H, m), 7.68 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.73 - 7.75 (2 H, m), 7.80 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.12 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.81 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.30 (1 H, s), 11.40 (1 H, s)

実施例２８
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−５−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物９２）
Figure 0005227304
（１）実施例１−（３）で得た３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（９．５ｇ）、ピリジン（５．７ｍｌ）、トリエチルアミン（６．０ｍｌ）のクロロホルム（９１ｍｌ）溶液に、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（７．０ｍｌ）のクロロホルム（７．０ｍｌ）溶液を氷冷下加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝１００／０→８５／１５）で精製して、（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）ピバラート（無色油状物）を得た（１４．６ｇ，定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９，３０１（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (9 H, s), 1.90 - 1.96 (2 H, m), 2.62 - 2.66 (2 H, m), 4.06 (2 H, t, J=6.42 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.40 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例２８−（１）で得た（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）ピバラート（１０ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１．１ｇ）、酢酸カリウム（９．９ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０ｇ）のＤＭＳＯ（５０ｍｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下、１００℃にて３時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝１００／０→８０／２０）にて精製して、（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）ピバラート（黄色油状物）を得た（７．５ｇ，６５％（２工程収率））。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (9 H, s), 1.34 (12 H, s), 1.95 (2 H, dd, J=9.17, 6.42 Hz), 2.68 - 2.73 (2 H, m), 4.06 (2 H, t, J=6.42 Hz), 7.19 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.74 (2 H, d, J=7.79 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例６−（３）で得た２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（３．９ｇ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３．０ｇ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液に室温にて２時間、１時間加熱還流し、メタノール（９．０ｍｌ）を加えて５５℃にて６時間攪拌した。室温まで放冷後、減圧下濃縮し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７０／３０→２０／８０）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（白色固体）を得た（１．３ｇ，３２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３，３４５（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.13 (3 H, s), 7.71 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.01 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.14 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.48 (1 H, s), 8.84 (1 H, d, J=5.96 Hz), 10.16 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例２８−（３）で得た２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（５０ｍｇ）、実施例２８−（２）で得た（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）ピバラート（６３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４８ｍｇ）の７５％ＤＭＥ水溶液（１．０ｍｌ）の懸濁液を８５℃にて１時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）にて精製することで、２−（４’−（３−（（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（黄色固体）を得た（５３ｍｇ，７２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.23 (9 H, s), 2.00 - 2.04 (2 H, m), 2.74 - 2.80 (2 H, m), 4.09 - 4.16 (5 H, m), 7.31 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.62 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.79 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.03 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.32 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.56 (1 H, s), 8.83 (1 H, d, J=5.96 Hz), 10.16 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例２８−（４）で得た２−（４’−（３−（（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（１．４ｇ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液に、６５％ｍＣＰＢＡ（１．３ｇ）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９７／３）にて精製し、２−（４’−（３−（（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル６−オキシド（黄色油状物）を得た（０．８７ｇ，６０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.23 (9 H, s), 1.98 - 2.05 (2 H, m), 2.75 - 2.79 (2 H, m), 4.09 - 4.14 (5 H, m), 7.31 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.62 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.79 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.34 Hz), 8.29 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.38 (1 H, dd, J=7.34, 1.83 Hz), 8.66 (1 H, s), 9.85 (1 H, d, J=1.83 Hz)
Figure 0005227304
（６）実施例２８−（５）で得た２−（４’−（３−（（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル６−オキシド（３２ｍｇ）のトリクロロホスフィンオキシド（１．６ｍｌ）溶液を４時間加熱還流した。室温まで放冷後、減圧下濃縮した残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下濃縮することで、５−クロロ−２−（４’−（３−（（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（黄色固体）を得た（７９ｍｇ，定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.23 (9 H, s), 2.02 (2 H, dd, J=8.94, 6.42 Hz), 2.74 - 2.79 (2 H, m), 4.09 (3 H, s), 4.12 (2 H, t, J=6.42 Hz), 7.31 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.78 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.96 - 7.98 (1 H, m), 8.05 (1 H, s), 8.28 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.55 (1 H, d, J=5.96 Hz)
Figure 0005227304
（７）実施例２８−（６）で得た５−クロロ−２−（４’−（３−（（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（３３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．０ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液に、室温にて２．０ｍｏｌ／ｌ−メチルジンククロリド−ＴＨＦ溶液（０．２０ｍｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）にて精製することで、２−（４’−（３−（（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−５−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（黄色固体）を得た（１８ｍｇ，５７％（２工程収率））。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.23 (9 H, s), 1.99 - 2.04 (2 H, m), 2.75 - 2.78 (2 H, m), 2.88 (3 H, s), 4.10 (3 H, s), 4.12 (2 H, t, J=6.42 Hz), 7.31 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.77 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.88 (1 H, d, J=5.96 Hz), 7.98 (1 H, s), 8.27 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.66 (1 H, d, J=5.96 Hz)
Figure 0005227304
（８）実施例２８−（７）で得た２−（４’−（３−（（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−５−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．１１ｇ）のエタノール（２．５ｍｌ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍｌ）を加え、８５℃で５時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧下濃縮した。残渣に水及び酢酸を加えて析出した固体を濾別、水及びクロロホルムで洗浄、乾燥して、２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−５−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（赤色固体）を得た（６９ｍｇ，７５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.73 - 1.80 (2 H, m), 2.66 - 2.71 (2 H, m), 2.92 (3 H, s), 3.41 - 3.48 (2 H, m), 4.50 (1 H, s), 7.34 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.71 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.86 (1 H, d, J=5.96 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.28 - 8.33 (1 H, m), 8.45 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.62 (1 H, d, J=5.96 Hz)
Figure 0005227304
（９）実施例２８−（８）で得た２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−５−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（６４ｍｇ）のＤＭＦ（０．８０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３４ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４６ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（３８ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９２／８）で精製し、酢酸エチルにて洗浄することで、２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（４２ｍｇ，５２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）+，４９６（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.64 - 1.78 (3 H, m), 1.89 - 1.99 (4 H, m), 2.00 - 2.04 (1 H, m), 2.77 - 2.81 (2 H, m), 3.03 (3 H, s), 3.49 (1 H, s), 3.70 - 3.77 (3 H, m), 4.01 - 4.07 (1 H, m), 5.33 (1 H, s), 7.33 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.77 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.86 (1 H, d, J=5.96 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.22 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.64 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.82 - 8.88 (1 H, m)
Figure 0005227304
（１０）実施例２８−（９）で得た２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（４３ｍｇ）のメタノール（０．７０ｍｌ）懸濁液に、１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（０．５０ｍｌ）加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、析出した固体を濾別し酢酸エチルで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−５−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（黄色固体）を得た（３７ｍｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）+，４１２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.73 - 1.79 (2 H, m), 2.66 - 2.71 (2 H, m), 3.01 (3 H, s), 3.43 - 3.47 (2 H, m), 7.35 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.92 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.06 - 8.16 (1 H, m), 8.35 - 8.42 (1 H, m), 8.51 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.71 (1 H, d, J=5.96 Hz), 11.45 (1 H, s)

実施例２９
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物９３）
Figure 0005227304
（１）実施例６−（５）の方法に従って４−ホルミルフェニルボロン酸から合成した２−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（４５ｍｇ）、２−アミノエタノール（９．２ｍｇ）にメタノール（２．０ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、メタノール（２．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（６．３ｍｇ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリガゲル薄層クロマトグラフィー（富士シリシア化学株式会社製ＮＨ型ＴＬＣプレート、クロロホルム／メタノール＝４／１）にて精製し、２−（４’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（２９ｍｇ，５７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）+，４９７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.49 - 1.63 (3 H, m), 1.69 - 1.85 (3 H, m), 2.59 (2 H, t, J=5.96 Hz), 3.46 - 3.50 (2 H, m), 3.51 - 3.56 (1 H, m), 3.77 (2 H, s), 4.00 - 4.08 (1 H, m), 4.46 - 4.53 (1 H, m), 5.11 (1 H, s), 7.47 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.90 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.95 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.36 (1 H, s), 8.40 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.73 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.85 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例２９−（１）で得た２−（４’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２６ｍｇ）にメタノール（２．０ｍｌ）、１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（２．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え析出した固体を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（１９ｍｇ，７５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）+，４３７（Ｍ＋Ｎａ）+，４１３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.97 - 3.03 (2 H, m), 3.68 - 3.72 (2 H, m), 4.21 - 4.27 (2 H, m), 7.70 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.91 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.99 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.15 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.46 (1 H, s), 8.52 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.85 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.12 - 9.19 (1 H, m), 9.70 (1 H, s), 11.75 (1 H, s)

実施例３０
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物１０４）
Figure 0005227304
（１）１，４−ジヨードベンゼン（４２ｇ）をＴＨＦ（４２０ｍｌ）に溶解し−７８℃に冷却し２．６ｍｏｌ／ｌ−ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（４９ｍｌ）を滴下した。−７８℃で１時間攪拌後、メトキシアセトニトリル（１８ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下し、２時間攪拌した。−７８℃で４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−酢酸エチル溶液を加えて１時間攪拌後、０℃に昇温し水を加えた後に分液し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→７０／３０）で精製して、１−（４−ヨードフェニル）−２−メトキシエタノン（黄色固体）を得た（１７ｇ，５０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.50 (3 H, s), 4.64 (2 H, s), 7.66 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.84 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（１８ｇ）にエタノール（４０ｍｌ）、水（９０ｍｌ）、水酸化カリウム（１８ｇ）を加え、１００℃で３０分間攪拌した。実施例３０−（１）で得た１−（４−ヨードフェニル）−２−メトキシエタノン（１７ｇ）及びエタノール（５０ｍｌ）を加えて１００℃で１２時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸を加えｐＨ４に調整し反応液を濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて生じた固体を濾取により取り除き母液を濃縮した。この操作を３度繰り返して得られた残留物にヘキサン／酢酸エチル＝１／１の混合溶媒を加え生じた固体を濾別した。母液を濃縮し、水を加え生じた固体を濾取、乾燥し、２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（薄黄土色固体）を得た（１７ｇ，６５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）+，４０５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.67 (3 H, s), 7.81 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.98 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.76 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.24 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例３０−（２）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（１５ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）懸濁液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（５．０ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（８．５ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（６．０ｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に飽和食塩水を入れ、酢酸エチル／トルエン＝５／１の混合溶媒で抽出し飽和食塩水で３回洗浄した。水層を酢酸エチル／トルエン＝５／１の混合溶媒で２回抽出し、得られた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９５／５）で２回精製して、２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（９．１ｇ，４９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）+，５０４（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.54 - 1.66 (3 H, m), 1.73 - 1.84 (3 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.72 (3 H, s), 4.05 - 4.11 (1 H, m), 5.22 - 5.25 (1 H, m), 7.80 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.97 - 7.98 (1 H, m), 8.75 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.22 (1 H, s), 11.98 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例３０−（３）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（１．５ｇ）、実施例２７−（３）で得た２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エタノール（１．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３２ｇ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（４．１ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及びＤＭＥ（３０ｍｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下８５℃で５時間攪拌した。反応液を放冷後、クロロホルムに希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９２／８）で精製して、２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄褐色固体）を得た（０．８６ｇ，８５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）+，５１３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.54 - 1.67 (3 H, m), 1.74 - 1.84 (3 H, m), 3.16 (2 H, m), 3.56 - 3.64 (3 H, m), 3.73 (3 H, s), 4.05 - 4.14 (1 H, m), 4.71 (1 H, t, J=5.50 Hz), 5.22 - 5.26 (1 H, m), 5.85 (1 H, t, J=5.73 Hz), 6.71 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.77 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.96 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.07 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.74 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.20 (1 H, s), 11.98 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例３０−（４）で得た２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．５０ｇ）にメタノール（５．０ｍｌ）、１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（５．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、析出した固体を濾取し酢酸エチル、クロロホルムで洗浄し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（赤褐色固体）を得た（０．４１ｇ，８５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）+，４２９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.28 (2 H, m), 3.65 (2 H, t, J=5.73 Hz), 3.82 (3 H, s), 7.11 - 7.19 (2 H, m), 7.75 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.14 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.21 (1 H, d, J=6.42 Hz), 8.81 (1 H, d, J=6.42 Hz), 9.32 (1 H, s), 11.51 (1 H, s)

実施例３１
４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−６−メチル−１，６−ナフチリジン−６−イウム１／２ヨウ化物塩、１／２塩酸塩（化合物９５）
Figure 0005227304
（１）実施例６−（５）で得た２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（６０ｍｇ）、ヨードメタン（７５μｌ）のアセトン（１．８ｍｌ）の懸濁液を、５時間加熱還流した。室温まで放冷後、析出した固体を濾別し、アセトンで洗浄することで、２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−６−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−６−イウムヨウ化物塩（黄色固体）を得た（６９ｍｇ，８９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９８（Ｍ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.56 - 1.69 (3 H, m), 1.74 - 1.82 (3 H, m), 1.82 - 1.87 (2 H, m), 2.66 - 2.71 (2 H, m), 3.42 - 3.48 (2 H, m), 3.61 - 3.67 (1 H, m), 4.02 - 4.10 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J=5.27 Hz), 4.55 (3 H, s), 5.27 (1 H, s), 7.37 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.77 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.57 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.63 (1 H, d, J=6.88 Hz), 8.75 (1 H, s), 8.96 (1 H, d, J=6.88 Hz), 10.09 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例３１−（１）で得た２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−６−メチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−６−イウムヨウ化物塩（５３ｍｇ）のメタノール（１．０ｍｌ）懸濁液に、１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、析出した固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄することで、４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−６−メチル−１，６−ナフチリジン−６−イウムの塩化物塩及びヨウ化物塩混合物（黄色固体）を得た（９９ｍｇ，９１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４（Ｍ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.72 - 1.80 (2 H, m), 2.66 - 2.72 (2 H, m), 3.42 - 3.49 (2 H, m), 4.52 (1 H, t, J=5.04 Hz), 4.56 (3 H, s), 7.37 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.77 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.00 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.58 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.63 (1 H, d, J=6.88 Hz), 8.72 (1 H, s), 8.95 - 8.98 (1 H, m), 9.85 (1 H, s), 10.11 (1 H, s), 12.00 (1 H, s)

実施例３２
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド３塩酸塩（化合物９８）
Figure 0005227304
（１）４−フルオロアセトフェノン（１．０ｇ）、１−フェニルピペラジン（１．２ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９ｇ）を加え、１２０℃で１２時間攪拌した。室温まで放冷後、水を加え、析出した固体を濾別した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄、乾燥して、１−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）エタノン（褐色固体）を得た（１．１ｇ，５５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.54 (3 H, s), 3.33 - 3.36 (4 H, m), 3.50 - 3.54 (4 H, m), 6.90 - 6.94 (3 H, m), 6.98 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.29 - 7.33 (2 H, m), 7.91 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例３２−（１）で得た１−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）エタノン（０．５０ｇ）、実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（０．５０ｇ）の５０％エタノール水溶液（１０ｍｌ）に水酸化カリウム（０．５４ｇ）を加え、３日間加熱還流した。室温まで放冷し、析出した固体を濾別した。濾液に酢酸を加え、固体が析出するまで溶媒を減圧下留去した。生じた固体を濾別し、クロロホルム及び水で洗浄、乾燥して、２−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（褐色固体）を得た（２０ｍｇ，２．７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）+，４０９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.27 - 3.31 (4 H, m), 3.46 - 3.54 (4 H, m), 6.79 - 6.85 (1 H, m), 6.98 - 7.29 (6 H, m), 7.89 (1 H, d, J=5.50 Hz), 8.25 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.38 (1 H, s), 8.69 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.93 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例３２−（２）で得た２−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（１５ｍｇ）のＤＭＦ（０．３０ｍｌ）溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（８．６ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１４ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１１ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、２−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（１４ｍｇ，７５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）+，５０８（Ｍ−Ｈ）-
Figure 0005227304
（４）実施例３２−（３）で得た２−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（１４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．２０ｍｌ）、メタノール（０．１０ｍｌ）の溶液に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．１０ｍｌ）を加え、室温で１５分攪拌した。溶媒を減圧下濃縮し、乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド３塩酸塩（赤色固体）を得た（２．６ｍｇ，１８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）+，４２４（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.35 (4 H, d, J=5.04 Hz), 3.58 - 3.61 (4 H, m), 6.84 - 6.89 (1 H, m), 7.07 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.21 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.26 - 7.30 (2 H, m), 8.19 (1 H, d, J=6.42 Hz), 8.37 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.41 (1 H, s), 8.80 (1 H, d, J=6.42 Hz), 9.71 (1 H, s), 11.79 (1 H, s)

実施例３３
６−（カルボキシメチル）−４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−６−イウム塩化物塩（化合物１００）
Figure 0005227304
（１）実施例６−（５）で得た２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１０ｇ）、ブロモ酢酸エチル（２５μｌ）のアセトン（２．５ｍｌ）の懸濁液を、１８時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８６／１４）で精製して、６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−６−イウム臭化物塩（黄色固体）を得た（１７ｍｇ，１３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７０．４（Ｍ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.29 (3 H, t, J=7.11 Hz), 1.56 - 1.67 (3 H, m), 1.71 - 1.80 (3 H, m), 1.79 - 1.86 (2 H, m), 2.65 - 2.72 (2 H, m), 3.41 - 3.48 (2 H, m), 4.28 (2 H, q, J=7.11 Hz), 4.52 (2 H, t, J=5.27 Hz), 5.24 (1 H, s), 5.87 (2 H, s), 7.38 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.78 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.32 (1 H, s), 8.60 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.73 (1 H, d, J=6.88 Hz), 8.79 (1 H, s), 9.02 (1 H, d, J=6.88 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例３３−（１）で得た６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−６−イウム臭化物（０．１１ｇ）のエタノール（０．５０ｍｌ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応液に酢酸を加えたのち、減圧下濃縮、乾固することで、６−（カルボキシメチル）−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−６−イウム（赤色固体）を得た（４８ｍｇ，定量的）。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δppm 1.56 - 1.71 (3 H, m), 1.82 - 1.87 (3 H, m), 2.02 - 2.12 (2 H, m), 2.71 - 2.81 (2 H, m), 3.57 - 3.67 (3 H, m), 4.09 - 4.15 (1 H, m), 5.15 - 5.22 (1 H, m), 5.30 (2 H, s), 7.36 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.69 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.40 (1 H, d, J=7.34 Hz), 8.53 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.67 (1 H, d, J=7.34 Hz), 8.80 (1 H, s), 10.58 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例３３−（２）で得た６−（カルボキシメチル）−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−６−イウム（４８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．７０ｍｌ）の懸濁液に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．７０ｍｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、析出した固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄することで、６−（カルボキシメチル）−４−（（ヒドロキシアミノ）カルボニル）−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−６−イウム塩化物塩（黄色固体）を得た（６．８ｍｇ，３５％（２工程収率））。
ＭＳ（ＦＡＢ）：４５８（Ｍ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.70 - 1.80 (2 H, m), 2.65 - 2.73 (2 H, m), 3.42 - 3.48 (2 H, m), 4.48 - 4.54 (1 H, m), 5.13 (2 H, s), 7.37 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.76 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.54 (1 H, d, J=6.88 Hz), 8.57 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.71 (1 H, s), 8.87 (1 H, d, J=6.88 Hz), 9.96 - 10.02 (1 H, m)

実施例３４
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（化合物１０１）
Figure 0005227304
（１）４−ヨード安息香酸（５０ｇ）のアセトニトリル（４５０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１００ｍｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３１ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５８ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（４１ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８０／２０→５０／５０）で精製することで、４−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（黄色油状物）を得た（５７ｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.35 (3 H, s), 3.54 (3 H, s), 7.43 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.76 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例３４−（１）で得た４−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（５７ｇ）のＴＨＦ（１１００ｍｌ）溶液に、４０℃にて、１．０ｍｏｌ／ｌ−エチルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（４００ｍｌ）を加え、６０℃で２０分間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液に反応液を少しずつ加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣にＩＰＡを加えて８０℃にて再結晶を行った。析出した固体を濾別、乾燥し、また母液は減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８６／１４）で精製することで１−（４−ヨードフェニル）プロパン−１−オン（白色固体）を得た（４３ｇ，８６％）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.22 (3 H, t, J=7.34 Hz), 2.96 (2 H, q, J=7.34 Hz), 7.67 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（４４ｇ）の５０％エタノール水溶液（４５０ｍｌ）に水酸化カリウム（４０ｇ）を加え１．５時間加熱還流したのちに実施例３４−（２）で得た１−（４−ヨードフェニル）プロパン−１−オン（４３ｇ）を加えさらに１５時間加熱還流した。室温まで放冷後、酢酸を加えて析出した固体を濾別、水及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して、２−（４−ヨードフェニル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（白色固体）を得た（３２ｇ，５２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）+，３８９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.41 (3 H, s), 7.47 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.92 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.96 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.77 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.24 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例３４−（３）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（３０ｇ）のＤＭＦ（３００ｍｌ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１４ｇ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１３ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２１ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１５ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に氷冷下、水を加え、酢酸エチル：トルエン＝５：１の混合溶媒で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）で２回精製して、２−（４−ヨードフェニル）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（３０ｇ，８０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）+，４８８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.61 - 1.80 (3 H, m), 1.85 - 2.01 (2 H, m), 2.07 (1 H, d, J=10.09 Hz), 2.51 (3 H, s), 3.69 - 3.77 (1 H, m), 4.07 - 4.18 (1 H, m), 5.45 (1 H, s), 7.29 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.56 (1 H, d, J=5.96 Hz), 7.87 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.21 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.25 (1 H, s), 10.77 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（５）実施例２７−（２）で得た２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）エタノール（５．２ｇ）、トリエチルアミン（８．０ｍｌ）、トリメチルシリルアセチレン（４０ｍｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）ジクロリド（０．４２ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２０ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９２／８）にて２回精製することで、２−（（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）エタノール（黒色油状物）を得た（３．９ｇ，８５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３４（Ｍ＋Ｈ）+，２３２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.23 (9 H, s), 3.29 - 3.33 (2 H, m), 3.82 - 3.87 (2 H, m), 4.08 - 4.20 (1 H, m), 6.54 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（６）実施例３４−（５）で得た２−（（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）エタノール（３．９ｇ）、炭酸カリウム（４．７ｇ）のメタノール（７５ｍｌ）懸濁液を室温で１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水、酢酸エチルを加え抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９２／８）にて精製することで、２−（（４−エチニルフェニル）アミノ）エタノール（黒色油状物）を得た（１．８ｇ，６９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６２（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.62 - 1.66 (1 H, m), 2.96 (1 H, s), 3.31 (2 H, t, J=5.27 Hz), 3.82 - 3.87 (2 H, m), 4.14 - 4.22 (1 H, m), 6.56 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.32 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（７）実施例３４−（６）で得た２−（（４−エチニルフェニル）アミノ）エタノール（０．４４ｇ）、実施例３４−（４）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２．０ｇ）、トリエチルアミン（１．６ｍｌ）のＴＨＦ（９．０ｍｌ）溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（６０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル、クロロホルムにて抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→８９／１１）、（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝１５／１→クロロホルム／メタノール９０／１０）にて２回精製することで、２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黒色油状物）を得た（０．５８ｇ，３９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２３（Ｍ＋Ｈ）+，５２１（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55 - 1.67 (3 H, m), 1.73 - 1.83 (3 H, m), 3.14 (2 H, q, J=5.65 Hz), 3.31 (3 H, s), 3.53 - 3.58 (2 H, m), 3.61 (1 H, d, J=11.00 Hz), 4.04 - 4.17 (1 H, m), 4.72 (1 H, t, J=5.50 Hz), 5.16 - 5.32 (1 H, m), 6.13 (1 H, t, J=5.73 Hz), 6.62 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.60 - 7.65 (2 H, m), 7.64 - 7.69 (2 H, m), 7.97 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.77 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.25 (1 H, s), 11.93 (1 H, s)
Figure 0005227304
（８）実施例３４−（７）で得た２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）懸濁液に、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。析出した固体を濾別し、酢酸エチル及びクロロホルムで洗浄した。続いて得られた半分の量の固体（２６ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（５０μｌ）を加え室温で４時間攪拌した。析出した固体を濾別し、水、酢酸エチルで洗浄、乾燥することで、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（茶色固体）を得た（１５ｍｇ，７５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）+，４３７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.42 (3 H, s), 3.12 - 3.16 (2 H, m), 3.54 - 3.58 (2 H, m), 4.72 (1 H, t, J=5.50 Hz), 6.13 (1 H, t, J=5.73 Hz), 6.62 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.61 - 7.68 (4 H, m), 7.96 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.76 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.20 (1 H, s), 9.58 (1 H, s), 11.33 (1 H, s)

実施例３５
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミドのナトリウム塩（化合物１１１）
Figure 0005227304
（１）実施例３４−（７）で得た２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（４２ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）懸濁液に、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．２５ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。続いて０℃にて２ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）加え２０分間攪拌した。析出した固体を濾別し、水で洗浄、乾燥することで、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミドのナトリウム塩（黄色固体）を得た（３６ｍｇ，９７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.37 (3 H, s), 3.08 - 3.18 (2 H, m), 3.56 (2 H, t, J=6.19 Hz), 4.75 (1 H, br. s.), 6.11 (1 H, t, J=5.96 Hz), 6.61 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.56 - 7.64 (4 H, m), 7.78 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.50 (1 H, br. s.), 8.59 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.38 (1 H, s)

実施例３６
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド１／２硫酸塩（化合物３）
Figure 0005227304
（１）３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（６．４ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、室温でＤＨＰ（３．０ｍｌ）及びＰＰＴＳ（１．５ｇ）を加え、同温度で２時間２０分攪拌した。炭酸水素ナトリウム及び水を加え、有機層を分取し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９５／５→９０／１０）で精製して、２−（３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（無色油状物）を得た（８．２ｇ，９２％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.48 - 1.63 (4 H, m), 1.66 - 1.76 (1 H, m), 1.78 - 1.94 (3 H, m), 2.60 - 2.73 (2 H, m), 3.39 (1 H, dt, J=9.63, 6.43 Hz), 3.46 - 3.54 (1 H, m), 3.76 (1 H, dt, J=9.63, 6.43 Hz), 3.82 - 3.91 (1 H, m), 4.54 - 4.59 (1 H, m), 7.07 (2 H, d, J=8.29 Hz), 7.39 (2 H, d, J=8.29 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例３６−（１）で得た２−（３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．９ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．８４ｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．６２ｇ）を加え、窒素雰囲気下トリエチルアミン（２０ｍｌ）を加えて、７０〜８０℃でトリメチルシリルアセチレン（２８ｍｌ）を滴下し、同温度で２０分間攪拌した。６０〜７０℃でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．８４ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６２ｇ）及びトリエチルアミン（２０ｍｌ）を追加し、７０〜８０℃でトリメチルシリルアセチレン（２８ｍｌ）を滴下し、同温度で２５分間攪拌した。さらに、６０〜７０℃でビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）ジクロリド（０．８４ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６２ｇ）及びトリエチルアミン（２０ｍｌ）を加え、７０〜８０℃でトリメチルシリルアセチレン（１８ｍｌ）を滴下し、室温で終夜放置した。酢酸エチル及び水を加え、６ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液でｐＨ５．５に調整した後、有機層を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９５／５→９０／１０）で精製して褐色油状物（４．７ｇ）を得た。この油状物（４．６ｇ）のＴＨＦ（８．０ｍｌ）溶液に、室温で２ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍｌ）及びメタノール（８．０ｍｌ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、２ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液でｐＨ５に調整した後、有機層を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝１００／０→９２／８）での精製を４回繰り返して、２−（３−（４−エチニルフェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（無色油状物）を得た（０．４５ｇ，１１％（２工程収率））。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 1.61 (4 H, m), 1.69 - 1.75 (1 H, m), 1.81 - 1.95 (3 H, m), 2.65 - 2.77 (2 H, m), 3.03 (1 H, s), 3.39 (1 H, dt, J=9.75, 6.46 Hz), 3.47 - 3.52 (1 H, m), 3.76 (1 H, dt, J=9.75, 6.46 Hz), 3.83 - 3.89 (1 H, m), 4.54 - 4.57 (1 H, m), 7.15 (2 H, d, J=8.17 Hz), 7.41 (2 H, d, J=8.17 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例２１−（３）で得た２−クロロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸エチル（０．１４ｇ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（４２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ）及び実施例３６−（２）で得た２−（３−（４−エチニルフェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３６ｇ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。セライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、２−（（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）フェニル）エチニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸エチル（褐色油状物）を得た（０．２６ｇ，９７％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.43 - 1.65 (4 H, m), 1.52 (3 H, t, J=7.17 Hz), 1.70 - 1.78 (1 H, m), 1.80 - 1.99 (3 H, m), 2.70 - 2.84 (2 H, m), 3.42 (1 H, dt, J=9.63, 6.37 Hz), 3.47 - 3.55 (1 H, m), 3.79 (1 H, dt, J=9.63, 6.37 Hz), 3.81 - 3.93 (1 H, m), 4.54 - 4.61 (1 H, m), 4.58 (2 H, q, J=7.17 Hz), 7.26 (2 H, d, J=7.93 Hz), 7.61 (2 H, d, J=7.93 Hz), 7.97 (1 H, d, J=5.74 Hz), 8.17 (1 H, s), 8.83 (1 H, d, J=5.74 Hz), 10.16 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例３６−（３）で得た２−（（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）フェニル）エチニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸エチル（０．１４ｇ）のメタノール（３．０ｍｌ）溶液に、室温で２ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（１６μｌ）を加え、同温度で２時間１５分攪拌した。２ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（１６μｌ）を追加し、室温で１時間４０分攪拌した。さらに２ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（４８μｌ）を加え、終夜放置した。２ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（１６μｌ）を加え、室温で６．５時間攪拌した。メタノール（１．０ｍｌ）、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）及び２ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（８０μｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、酢酸でｐＨ４．５に調整した後、析出物を濾別し、ＩＰＥ及びヘキサンで洗浄し、２−（（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）フェニル）エチニル）−１，６−ナフリチジン−４−カルボン酸（黄色固体）を得た（８０ｍｇ，６０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.40 - 1.52 (4 H, m), 1.55 - 1.68 (1 H, m), 1.68 - 1.79 (1 H, m), 1.82 - 1.89 (2 H, m), 2.65 - 2.80 (2 H, m), 3.20 - 3.50 (2 H, m), 3.61 - 3.76 (2 H, m), 4.52 - 4.58 (1 H, m), 7.37 (2 H, d, J=7.91 Hz), 7.67 (2 H, d, J=7.91 Hz), 7.97 - 8.02 (1 H, m), 8.17 (1 H, s), 8.86 (1 H, br s), 10.08 (1 H, br s)
Figure 0005227304
（５）実施例３６−（４）で得た２−（（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）フェニル）エチニル）−１，６−ナフリチジン−４−カルボン酸（４０ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２６ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（２１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２３μｌ）及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１６ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した後ＤＩＰＥＡ（２３μｌ）を追加し、同温度で１時間攪拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、濾過し、濾液の有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（（４−（３−（テトロヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）フェニル）エチニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡褐色固体）を得た（３０ｍｇ，６１％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 1.80 (9 H, m), 1.82 - 1.98 (5 H, m), 2.70 - 2.84 (2 H, m), 3.42 (1 H, dt, J=9.75, 6.49 Hz), 3.48 - 3.54 (1 H, m), 3.68 - 3.75 (1 H, m), 3.79 (1 H, dt, J=9.75, 6.49 Hz), 3.84 - 3.90 (1 H, m), 3.98 - 4.08 (1 H, m), 4.57 - 4.59 (1 H, m), 5.23 - 5.28 (1 H, m), 7.26 (2 H, d, J=7.93 Hz), 7.60 (2 H, d, J=7.93 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.93 (1 H, d, J=5.99 Hz), 8.81 (1 H, d, J=5.99 Hz), 8.90 (1 H, s), 9.68 (1 H, s)
Figure 0005227304
（６）実施例３６−（５）で得たＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（（４−（３−（テトロヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）フェニル）エチニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液に、硫酸（１９ｍｇ）の水（８０μｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にイソプロピルアルコールを加え、固形物を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド１／２硫酸塩（褐色固体）を得た（１１ｍｇ，７１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８（Ｍ＋Ｈ）+，３４６（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 1.72 - 1.79 (2 H, m), 2.65 - 2.75 (2 H, m), 3.44 (2 H, t, J=6.19 Hz), 7.37 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.67 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.04 (1 H, d, J=5.79 Hz), 8.84 (1 H, d, J=5.79 Hz), 9.57 (1 H, s)

実施例３７
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド１／２硫酸塩（化合物８）
Figure 0005227304
（１）４−ブロモベンズアルデヒド（９．３ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３８ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．７０ｇ）、トリエチルアミン（１１ｍｌ）を加え、室温でトリメチルシリルアセチレン（５．２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で１時間４５分攪拌後、トリメチルシリルアセチレン（０．６９ｍｌ）を追加し、同温度で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、ヘキサンを加えてセライト濾過後、減圧下で濾液を濃縮し、黄土色固形物（１１ｇ）を得た。この固形物（３．５ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）懸濁液に、炭酸カリウム（０．２４ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。無水硫酸マグネシウム及びシリカゲルを加え、濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、茶色固体（２．１ｇ）を得た。この固形物（１．０ｇ）にメタノール（８．０ｍｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。水を加え、減圧下で溶媒を留去し、水、酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液でｐＨ１に調整した後にセライト濾過した。濾液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液に無水硫酸マグネシウム及びシリカゲルを加えた。濾別後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物の塩化メチレン（７．０ｍｌ）溶液にＰＴＳ・Ｈ2Ｏ（７３ｍｇ）及びＤＨＰ（０．７０ｍｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した後に終夜放置した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、活性炭処理後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾別した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、２−（（４−エチニルベンジル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（黄色油状物）を得た（０．２９ｇ，１７％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 1.90 (6 H, m), 3.06 (1 H, s), 3.52 - 3.57 (1 H, m), 3.87 - 3.93 (1 H, m), 4.50 (1 H, d, J=12.59 Hz), 4.71 (1 H, t, J=3.40 Hz), 4.78 (1 H, d, J=12.59 Hz), 7.32 (2 H, d, J=7.99 Hz), 7.47 (2 H, d, J=7.99 Hz)
Figure 0005227304
（２）４’−ブロモアセトフェノン（０．３３ｇ）のＤＭＦ（０．５０ｍｌ）溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（５８ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３１ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．０ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下５８〜７０℃で実施例３７−（１）で得た２−（（４−エチニルベンジル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５ｇ）のＤＭＦ（０．５０ｍｌ）溶液を滴下し、７０℃で１．５時間攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、セライト濾過した後、濾液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し、１−（４−（（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）エタノン（淡褐色固体）を得た（０．３６ｇ，６５％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.54 - 1.92 (6 H, m), 2.62 (3 H, s), 3.53 - 3.59 (1 H, m), 3.89 - 3.95 (1 H, m), 4.53 (1 H, d, J=12.39 Hz), 4.72 (1 H, t, J=3.60Hz), 4.81 (1 H, d, J=12.39 Hz), 7.38 (2 H, d, J=8.39 Hz), 7.53 (2 H, d, J=8.39 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.19 Hz), 7.94 (2 H, d, J=8.19 Hz)
Figure 0005227304
（３）文献（ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー、１９９７年、３４巻、４４１−４４４頁）記載の（４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル）グリオキシル酸エチル（０．２１ｇ）のエタノール（５．０ｍｌ）及び水（５．０ｍｌ）の混合溶液に、水酸化カリウム（０．１４ｇ）を加え、１時間加熱還流した。実施例３７−（２）で得た１−（４−（（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）エタノン（０．２８ｇ）及び１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）を加え、１．５時間加熱還流した後、１，４−ジオキサン（４．０ｍｌ）を追加し、９．５時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にＩＰＥを加え、５０％酢酸水溶液でｐＨ５に調整し、固形物を濾別した。固形物をＩＰＥで洗浄し、２−（４−（（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（黄色固体）を得た（８０ｍｇ，２４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.45 - 1.60 (4 H, m), 1.65 - 1.80 (2 H, m), 3.40 - 3.51 (1 H, m), 3.75 - 3.85 (1 H, m), 4.51 (1 H, d, J=13.19 Hz), 4.70 - 4.75 (2 H, m), 7.43 (2 H, d, J=8.19 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.19 Hz), 7.79 (2 H, d, J=8.39 Hz), 8.05 (1 H, d, J=5.79 Hz), 8.43 (2 H, d, J=8.39 Hz), 8.60 (1 H, s), 8.82 (1 H, d, J=5.79 Hz), 10.03 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例３７−（３）で得た２−（４−（（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（８０ｍｇ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）懸濁液に、室温でＷＳＣ・ＨＣｌ（４６ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（３７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（４２μｌ）及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２８ｍｇ）を加え、同温度で５．５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝５０／５０→３０／７０）で精製し、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４−（（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（４１ｍｇ，４２％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 2.01 (12 H, m), 3.53 - 3.62 (1 H, m), 3.65 - 3.75 (1 H, m), 3.85 - 3.95 (1 H, m), 3.97 - 4.10 (1 H, m), 4.54 (1 H, d, J=12.39 Hz), 4.68 - 4.74 (1 H, m), 4.82 (1 H, d, J=12.39 Hz), 5.25 - 5.35 (1 H, m), 7.39 (2 H, d, J=8.19 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.19 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.19 Hz), 7.98 (1 H, d, J=5.79 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.21 (2 H, d, J=8.19 Hz), 8.82 (1 H, d, J=5.79 Hz), 8.92 (1 H, br s), 9.67 (1 H, br s)
Figure 0005227304
（５）実施例３７−（４）で得たＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４−（（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（４０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）及び水（０．５０ｍｌ）の混合溶液に、室温で硫酸（７３μｌ）を加え、４０〜４５℃で３時間攪拌した。室温に冷却し、水及びクロロホルムを加え、固形物を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド１／２硫酸塩（黄色固体）を得た（２２ｍｇ，６９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）+，３９４（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4.55 (2H, s), 7.41 (2H, d, J=7.99 Hz), 7.58 (2H, d, J=7.99Hz), 7.80 (2H, d, J=7.99 Hz), 8.09 (1H, d, J=5.99Hz), 8.40 (1H, s), 8.45 (2H, d, J=7.99 Hz), 8.84 (1H, d, J=5.99 Hz), 9.66 (1H, s), 11.65 (1H, s)

実施例３８
Ｎ，５−ジヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物１９）
Figure 0005227304
（１）１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）エタノン（２０ｇ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（０．９５ｇ）、酢酸パラジウム（０．８２ｇ）、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムブロミド（２３ｇ）、酢酸カリウム（３５ｇ）及びアクリル酸ｎ−ブチル（１０ｍｌ）を加え、１２０℃で６時間攪拌した。室温に冷却し、反応液を水に注ぎ、析出物を濾別し、水で洗浄した。固形物を酢酸エチルで溶解させ、無水硫酸マグネシウム及びシリカゲルを加えてセライト濾過後、減圧下で濾液を濃縮した。残渣にヘキサンを加えて固形物を濾別し、（２Ｅ）−３−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）アクリル酸ｎ−ブチル（薄茶色固体）を得た（１８ｇ，７６％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.98 (3 H, t, J=7.33 Hz), 1.41 - 1.50 (2 H, m), 1.67 - 1.74 (2 H, m), 2.64 (3 H, s), 4.23 (2 H, t, J=6.69 Hz), 6.50 (1 H, d, J=16.11 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.66 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.55 Hz), 7.72 (1 H, d, J=16.11 Hz), 8.04 (2 H, d, J=8.55 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例３８−（１）で得た（２Ｅ）−３−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）アクリル酸ｎ−ブチル（１７．０ｇ）のＴＨＦ（５１０ｍｌ）溶液に、室温でギ酸ナトリウム（３６ｇ）、酢酸（３０ｍｌ）及び１０％パラジウム炭素触媒（３．４ｇ）の水（１７０ｍｌ）懸濁液を加え、５０℃で５時間攪拌した。室温に冷却してからセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液に水を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整し、有機層を分取した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物（１７ｇ）を得た。この油状物（１７ｇ）のＴＨＦ（６８０ｍｌ）溶液に、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（４．４ｇ）を分割添加し、室温で２時間攪拌した。氷冷した反応液にアセトンを滴下後、酢酸エチル及び水を加え、６ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液でｐＨ５に調整し、有機層を分取した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧下で溶媒を留去することにより、薄黄色固体（１３ｇ）を得た。この固形物（１３ｇ）のクロロホルム（１．３ｌ）に溶液に、５０℃で二酸化マンガン（８８ｇ）を分割添加し、５０〜６０℃で１時間攪拌した。二酸化マンガン（８８ｇ）を追加し、５０〜６０℃で４時間攪拌した後、セライト濾過し、クロロホルムで洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、残留物にヘキサンを加え、固形物を濾別し、１−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）エタノン（薄黄色固体）を得た（１１ｇ，８３％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.25 - 1.35 (1 H, br s), 1.91 - 1.99 (2 H, m), 2.64 (3 H, s), 2.75 - 2.80 (2 H, m), 3.70 - 3.74 (2 H, m), 7.31 (2 H, d, J=8.41 Hz), 7.57 (2 H, d, J=8.41 Hz), 7.68 (2 H, d, J=8.53 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.53 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例３８−（２）で得た１−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）エタノン（５．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＤＨＰ（２．７ｍｌ）及びＰＴＳ・Ｈ2Ｏ（０．３７ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧下で溶媒を留去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）で精製し、１−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）エタノン（無色油状物）を得た（６．５ｇ，９８％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 1.65 (4 H, m), 1.70 - 1.78 (1 H, m), 1.80 - 1.91 (1 H, m), 1.97 (2 H, quintet, J=7.09 Hz), 2.64 (3 H, s), 2.70 - 2.85 (2 H, m,), 3.44 (1 H, dt, J=9.75, 6.49 Hz), 3.48 - 3.55 (1 H, m), 3.81 (1 H, dt, J=9.75, 6.49 Hz), 3.85 - 3.93 (1 H, m), 4.58 - 4.62 (1 H, m), 7.31 (2 H, d, J=8.39 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.39 Hz), 7.68 (2 H, d, J=8.79 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.79 Hz)
Figure 0005227304
（４）文献（ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー、１９９７年、３４巻、４４１−４４４頁）記載の（４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル）グリオキシル酸エチル（５．７ｇ）のエタノール（４５ｍｌ）溶液に、水（５０ｍｌ）及び水酸化カリウム（５．４ｇ）を加え、１時間加熱還流した。実施例３８−（３）で得た１−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）エタノン（６．５ｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）溶液を添加して１４時間加熱還流後、水酸化カリウム（３．２ｇ）を追加し、６．５時間加熱還流した。室温に冷却し、減圧下で溶媒を留去し、水を加え、酢酸でｐＨ４．５に調整した。析出物を濾別し、イソプロピルアルコール及びＩＰＥで洗浄し、２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（黄色固体）を得た（４．７ｇ，５２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.41 - 1.54 (4 H, m), 1.58 - 1.68 (1 H, m), 1.69 - 1.86 (1 H, m), 1.88 (2 H, quintet, J=6.89 Hz), 2.66 - 2.77 (2 H, m), 3.14 - 3.60 (2 H, m), 3.67 (1 H, dt, J=9.75, 6.57 Hz), 3.72 - 3.81 (1 H, m), 4.54 - 4.59 (1 H, m), 7.36 (2 H, d, J=8.03 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.03 Hz), 7.90 (2 H, d, J=8.53 Hz), 8.03 (1 H, d, J=5.86 Hz), 8.43 (2 H, d, J=8.53 Hz), 8.59 (1 H, s), 8.80 (1 H, d, J=5.86 Hz), 10.02 (1H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例３８−（４）で得た２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（３．０ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下２ｍｏｌ／ｌ−トリメチルシリルジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液（４．８ｍｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。氷冷下さらに２ｍｏｌ／ｌ−トリメチルシリルジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液（１．６ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。水冷下酢酸を加え、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝６５／３５→３０／７０）で精製した。得られた固形物にＩＰＥを加えて濾別し、２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（薄黄色固体）を得た（２．２ｇ，７０％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 1.66 (4 H, m), 1.71 - 1.79 (1 H, m), 1.81 - 1.91 (1 H, m), 1.94 - 2.03 (2 H, m), 2.74 - 2.83 (2 H, m,), 3.46 (1 H, dt, J=9.79, 6.67 Hz), 3.49 - 3.56 (1 H, m), 3.83 (1 H, dt, J=9.79, 6.67 Hz), 3.86 - 3.93 (1 H, m), 4.14 (3 H, s), 4.58 - 4.62 (1 H, m), 7.33 (2 H, d, J=7.99 Hz), 7.62 (2 H, d, J=7.99 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.39 Hz), 8.03 (1 H, d, J=5.79 Hz), 8.32 (2 H, d, J=8.39 Hz), 8.56 (1 H, s), 8.83 (1 H, d, J=5.79 Hz), 10.16 (1 H, s)
Figure 0005227304
（６）実施例３８−（５）で得た２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．２０ｇ）のクロロホルム（４．０ｍｌ）溶液に、氷冷下７５％ｍＣＰＢＡ（０．１１ｇ）を分割添加し、室温で１時間攪拌後、氷冷下７５％ｍＣＰＢＡ（４８ｍｇ）を追加し、室温で２．５時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９７／３）で精製し、２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル−６−オキシド（黄色油状物）を得た（０．２５ｇ，定量的）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.51 - 1.67 (4 H, m), 1.70 - 1.78 (1 H, m), 1.81 - 1.91 (1 H, m), 1.99 (2 H, quintet, J=7.07 Hz), 2.74 - 2.83 (2 H, m,), 3.46 (1 H, dt, J=9.75, 6.52 Hz), 3.49 - 3.56 (1 H, m), 3.82 (1 H, dt, J=9.75, 6.52 Hz), 3.86 - 3.93 (1 H, m), 4.11 (3 H, s), 4.59 - 4.62 (1 H, m), 7.33 (2 H, d, J=8.27 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.27 Hz), 7.79 (2 H, d, J=8.53 Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.31 Hz), 8.29 (2 H, d, J=8.53 Hz), 8.38 (1 H, dd, J=7.31, 1.84 Hz), 8.65 (1 H, s), 9.84 (1 H, d, J=1.84 Hz)
Figure 0005227304
（７）実施例３８−（６）で得た２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル−６−オキシド（０．２０ｇ）の無水酢酸（２．０ｍｌ）溶液を１４０〜１５０℃で１．５時間攪拌した。室温に冷却し、キシレンを加え、減圧下で溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテル、ＩＰＥ及び酢酸エチルを加え、固形物を濾別し、５−アセトキシ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（褐色固体）を得た（０．１３ｇ，６１％（２工程収率））。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.49 - 1.66 (4 H, m), 1.70 - 1.78 (1 H, m), 1.81 - 1.90 (1 H, m), 1.98 (2 H, quintet, J=7.09 Hz), 2.73 - 2.82 (2 H, m,), 2.85 (3 H, s), 3.45 (1 H, dt, J=9.59, 6.59 Hz), 3.48 - 3.55 (1 H, m), 3.82 (1 H, dt, J=9.59, 6.59 Hz), 3.86 - 3.94 (1 H, m), 4.07 (3 H, s), 4.58 - 4.62 (1 H, m), 6.89 (1 H, d, J=7.99 Hz), 7.32 (2 H, d, J=7.99 Hz), 7.60 (2 H, d, J=7.99 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.59 Hz), 7.78 (1 H, s), 8.21 (2 H, d, J=8.59 Hz), 8.21 (1 H, d, J=7.99 Hz)
Figure 0005227304
（８）実施例３８−（７）で得た５−アセトキシ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．１３ｇ）のメタノール（１．０ｍｌ）懸濁液に、水冷下２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（５０ｍｇ）、メタノール（１．０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。水冷下２ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（０．３６ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌後、２０％水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍｌ）を追加し、４０〜５０℃で１時間攪拌した。さらに２０％水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍｌ）を加え、４０〜５０℃で３．５時間攪拌した。室温に冷却し、水を加え、２ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液でｐＨ３．６に調整した。析出物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、５−ヒドロキシ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（褐色固体）を得た（９８ｍｇ，８５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.42 - 1.54 (4 H, m), 1.58 - 1.67 (1 H, m), 1.68 - 1.80 (1 H, m), 1.82 - 1.93 (2 H, m), 2.66 - 2.74 (2 H, m,), 3.24 - 3.47 (2 H, m), 3.63 - 3.71 (1 H, m), 3.72 - 3.80 (1 H, m), 4.54 - 4.58 (1 H, m), 6.64 (1 H, d, J=6.99 Hz), 7.34 (2 H, d, J=8.39 Hz), 7.43 (1 H, d, J=6.99 Hz), 7.66 - 7.73 (3 H, m), 7.82 (2 H, d, J=8.59 Hz), 8.27 (2 H, d, J=8.59 Hz)
Figure 0005227304
（９）実施例３８−（８）で得た５−ヒドロキシ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（９１ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）懸濁液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５０ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（４０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（４５μｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３１ｍｇ）及びＤＭＦ（１．０ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。ＷＳＣ・ＨＣｌ（２２ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１９μｌ）及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１３ｍｇ）を追加し、室温で１．５時間攪拌した。さらにＷＳＣ・ＨＣｌ（３６ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（２９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３２μｌ）及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２２ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＤＭＦ（１．０ｍｌ）を追加し、室温で２時間攪拌した後、終夜放置した。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９８／２）で精製し、５−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡橙色固体）を得た（７０ｍｇ，６４％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 2.08 (14 H, m), 2.72 - 2.82 (2 H, m,), 3.45 (1 H, dt, J=9.39, 6.49 Hz), 3.49 - 3.56 (1 H, m), 3.64 - 3.73 (1 H, m), 3.82 (1 H, dt, J=9.39, 6.49 Hz), 3.86 - 3.93 (1 H, m), 3.99 - 4.11 (1 H, m), 4.58 - 4.63 (1 H, m), 5.34 - 5.46 (1 H, m), 6.92 (1 H, d, J=7.19 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.19 Hz), 7.38 - 7.44 (1 H, m), 7.55 (2 H, d, J=8.19 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.19 Hz), 7.90 (1 H, s), 8.14 (2 H, d, J=8.19 Hz), 9.79 (1H, br s), 10.08 (1 H, br s)
Figure 0005227304
（１０）実施例３８−（９）で得た５−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（６２ｍｇ）のエタノール（３．０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）の混合溶液に、水冷下３．５ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール溶液（１．５ｍｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルムを加え、固形物を濾別し、Ｎ，５−ジヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（黄色固体）を得た（４８ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）+，４１４（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 1.73 - 1.81 (2 H, m), 2.64 - 2.72 (2 H, m), 3.46 (2 H, t, J=6.47 Hz), 6.78 (1 H, d, J=7.31 Hz), 7.36 (2 H, d, J=8.17 Hz), 7.52 (1 H, d, J=7.31 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.17 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.87 (2 H, d, J=8.51 Hz), 8.31 (2 H, d, J=8.51 Hz)

実施例３９
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−５−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物２９）
Figure 0005227304
（１）実施例２８−（３）で得た２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．６５ｇ）のクロロホルム（１５ｍｌ）懸濁液に、氷冷下７５％ｍＣＰＢＡ（０．５２ｇ）を加え、同温度で３０分間攪拌後、室温で１時間攪拌した。氷冷下７５％ｍＣＰＢＡ（８７ｍｇ）を追加し、室温で５．５時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９５／５→９４／６）で精製し、２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル−６−オキシド（黄色油状物）を得た（０．７２ｇ，定量的）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.10 (3 H, s), 7.70 (2 H, d, J=8.67 Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.31 Hz), 8.10 (2 H, d, J=8.67 Hz), 8.42 (1 H, dd, J=7.31, 1.94 Hz), 8.58 (1 H, s), 9.87 (1 H, d, J=1.94 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例３９−（１）で得た２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル−６−オキシド（０．５５ｇ）の無水酢酸（６．０ｍｌ）懸濁液を１４０〜１５０℃で１．５時間攪拌した。室温に冷却し、ジエチルエーテル及びヘキサンを加え、固形物を濾別し、５−アセトキシ−２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（淡褐色固体）を得た（０．２９ｇ，４７％（２工程収率））。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.84 (3 H, s), 4.06 (3 H, s), 6.85 (1 H, d, J=8.29 Hz), 7.67 (2 H, d, J=8.67 Hz), 7.71 (1 H, s), 8.02 (2 H, d, J=8.67 Hz), 8.21 (1 H, d, J=8.29 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例３９−（２）で得た５−アセトキシ−２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．１５ｇ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）懸濁液に、室温で２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（７９ｍｇ）のメタノール（１．０ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で１．５時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、２ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液でｐＨ７．７に調整した後、固形物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、２−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（微褐色固体）を得た（０．１２ｇ，８９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.89 (3 H, s), 6.73 (1 H, d, J=7.39 Hz), 7.55 (1 H, d, J=7.39 Hz), 7.76 (2 H, d, J=8.79 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.23 (2 H, d, J=8.79 Hz)
Figure 0005227304
（４）実施例３９−（３）で得た２−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．１２ｇ）のベンゼン（４．０ｍｌ）懸濁液に、炭酸銀（９１ｍｇ）を加え、５０〜６０℃で１時間攪拌した。室温に冷却し、ヨウ化メチル（２０μｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌後、ベンゼン（４．０ｍｌ）を追加し、ヨウ化メチル（１．３ｍｌ）、炭酸銀（０．１８ｇ）を分割添加しながら５０〜６０℃で１３時間攪拌した。セライト濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、２−（４−ブロモフェニル）−５−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（白色固体）を得た（０．１０ｇ，８２％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.04 (3 H, s), 4.12 (3 H, s), 7.55 (1 H, d, J=5.79 Hz), 7.67 (2 H, d, J=8.59 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.05 (2 H, d, J=8.59 Hz), 8.27 (1 H, d, J=5.79 Hz)
Figure 0005227304
（５）実施例３９−（４）で得た２−（４−ブロモフェニル）−５−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（９２ｍｇ）及び実施例３６−（１）で得た２−（３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランに対し、実施例１−（４）と同様の操作を行うことで得た２−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９４ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（６８ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下７０〜８０℃で３．５時間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライト濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８０／２０→７０／３０）で精製し、５−メトキシ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（微黄色油状物）を得た（９４ｍｇ，７４％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.49 - 1.65 (4 H, m), 1.70 - 1.78 (1 H, m), 1.82 - 1.91 (1 H, m), 1.93 - 2.02 (2 H, m), 2.74 - 2.83 (2 H, m), 3.45 (1 H, dt, J=9.75, 6.49 Hz), 3.47 - 3.55 (1 H, m), 3.82 (1 H, dt, J=9.75, 6.49 Hz), 3.86 - 3.93 (1 H, m), 4.05 (3 H, s), 4.12 (3 H, s), 4.58 - 4.62 (1 H, s), 7.32 (2 H, d, J=8.29 Hz), 7.58 (1 H, d, J=6.12 Hz), 7.60 (2 H, d, J=8.29 Hz), 7.76 (2 H, d, J=8.53 Hz), 7.88 (1 H, s), 8.24 (2 H, d, J=8.53 Hz), 8.26 (1 H, d, J=6.12 Hz)
Figure 0005227304
（６）実施例３９−（５）で得た５−メトキシ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（７７ｍｇ）のメタノール（１．０ｍｌ）及びＴＨＦ（１．０ｍｌ）の混合溶液に、室温で２０％水酸化ナトリウム水溶液（９０μｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。２０％水酸化ナトリウム水溶液（９０μｌ）を追加し、４０〜５０℃で３時間攪拌後、さらに２０％水酸化ナトリウム水溶液（９０μｌ）を加えて４０〜５０℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、水を加え、２ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液でｐＨ３．７に調整した。酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を２ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液でｐＨ３．５に調整した後に酢酸エチルで抽出し、有機層を分取した。さらに水層を２ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液でｐＨ２．８に調整し酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧下で溶媒を留去することにより、５−メトキシ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（微黄色固体）を得た（８０ｍｇ，定量的）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.42 - 1.52 (4 H, m), 1.60 - 1.66 (1 H, m), 1.68 - 1.78 (1 H, m), 1.84 - 1.92 (2 H, m), 2.66 - 2.74 (2 H, m), 3.30 - 3.48 (2 H, m), 3.67 (1 H, dt, J=9.59, 6.39 Hz), 3.72 - 3.78 (1 H, m), 4.04 (3 H, s), 4.54 - 4.58 (1 H, m), 7.36 (2 H, d, J=8.39 Hz), 7.58 (1 H, d, J=6.19 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.39 Hz), 7.87 (2 H, d, J=8.39 Hz), 8.26 (1 H, s), 8.30 (1 H, d, J=6.19 Hz), 8.44 (2 H, d, J=8.39 Hz)
Figure 0005227304
（７）実施例３９−（６）で得た５−メトキシ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（７５ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５８ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（４６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５２μｌ）及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３５ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、５−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（白色固体）を得た（２６ｍｇ，２９％（２工程収率））。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 2.20 (14 H, m), 2.76 - 2.82 (2 H, m,), 3.46 (1 H, dt, J=9.79, 6.54 Hz), 3.49 - 3.55 (1 H, m), 3.65 - 3.73 (1 H, m), 3.82 (1 H, dt, J=9.79, 6.54 Hz), 3.86 - 3.93 (1 H, m), 3.95 - 4.05 (1 H, m), 4.14 (3 H, s), 4.59 - 4.62 (1 H, m), 5.28 - 5.34 (1 H, m), 7.32 (2 H, d, J=8.39 Hz), 7.58 (1 H, d, J=6.19 Hz), 7.60 (2 H, d, J=8.39 Hz), 7.76 (2 H, d, J=8.19 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.23 (2 H, d, J=8.19 Hz), 8.26 (1 H, d, J=6.19 Hz), 8.50 (1 H, s)
Figure 0005227304
（８）実施例３９−（７）で得た５−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２５ｍｇ）のエタノール（２．０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）の混合溶液に、水冷下３．５ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール溶液（１．０ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルムを加え、固形物を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−５−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（黄色固体）を得た（１５ｍｇ，７７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０（Ｍ＋Ｈ）+，４２８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 1.71 - 1.82 (2 H, m), 2.65 - 2.72 (2 H, m), 3.43 (2 H, t, J=6.47 Hz), 4.01 (3 H, s), 7.33 (2 H, d, J=8.27 Hz), 7.56 (1 H, d, J=5.97 Hz), 7.68 (2 H, d, J=8.27 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.53 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J= 5.97 Hz), 8.35 (2 H, d, J=8.53 Hz)

実施例４０
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物３７）
Figure 0005227304
（１）文献（ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー、１９９７年、３４巻、４４１−４４４頁）記載の（４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル）グリオキシル酸エチル（３．０ｇ）のエタノール（４５ｍｌ）及び水（４５ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（６．９ｇ）を加え、１時間加熱還流した。１−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（２．２ｇ）を添加して１時間加熱還流後、１−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（２．２ｇ）を追加して１時間加熱還流し、さらに１−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（２．２ｇ）を添加して１時間加熱還流した。室温に冷却し、不溶物を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸でｐＨ４．５に調整した。析出物を濾別し、水及びＩＰＥで洗浄することにより、２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（黄色固体）を得た（２．７ｇ，７７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.74 (2 H, d, J=8.77 Hz), 8.20 (1 H, d, J=6.35 Hz), 8.34 (2 H, d, J=8.77 Hz), 8.52 (1 H, d, J=6.35 Hz), 10.61 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例４０−（１）で得た２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（１．２ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下２ｍｏｌ／ｌ−トリメチルシリルジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液（１７ｍｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。酢酸を加え、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８０／２０→７０／３０）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（橙色固体）を得た（０．５４ｇ，４２％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.66 (3 H, s), 4.15 (3 H, s), 7.68 (2 H, d, J=8.59Hz), 7.94 (1 H, d, J=5.39Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.59 Hz), 8.76 (1 H, d, J=5.39 Hz), 9.23 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例４０−（２）で得た２−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．２９ｇ）及び２−（３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランに対し、実施例１−（４）と同様の方法を行うことで得た２−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２９ｇ）のＤＭＦ（３．５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．２１ｇ）を加え、窒素雰囲気下テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８９ｍｇ）を加え、９０〜１００℃で２．５時間攪拌した。室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加え、２ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液でｐＨ８に調整し、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製して、３−メトキシ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（黄色油状物）を得た（０．１２ｇ，３０％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.48 - 2.04 (8 H, m), 2.75 - 2.83 (2 H, m), 3.46 (1 H, dt, J=9.75, 6.56 Hz), 3.48 - 3.55 (1 H, m), 3.70 (3 H, s), 3.82 (1 H, dt, J=9.75, 6.56 Hz), 3.86 - 3.93 (1 H, m), 4.15 (3 H, s), 4.58 - 4.63 (1 H, m), 7.33 (2 H, d, J=8.15 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.15 Hz), 7.76 (2 H, d, J=8.29 Hz), 7.96 (1 H, d, J=5.85 Hz), 8.15 (2 H, d, J=8.29 Hz), 8.76 (1 H, d, J=5.85 Hz), 9.23 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例４０−（３）で得た３−メトキシ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．１１ｇ）のメタノール（３．０ｍｌ）溶液に、２０％水酸化ナトリウム水溶液（０．４３ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、水を加え、２ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液でｐＨ３．５に調整した。析出した固形物を濾別し、３−メトキシ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（黄緑色固体）を得た（７８ｍｇ，７３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.40 - 1.54 (4 H, m), 1.57 - 1.68 (1 H, m), 1.70 - 1.81 (1 H, m), 1.84 - 1.92 (2 H, m), 2.64 - 2.75 (2 H, m), 3.20 - 3.47 (2 H, m), 3.63 - 3.80 (2 H, m), 3.70 (3 H, s), 4.54 - 4.58 (1 H, m), 7.36 (2 H, d, J=7.99 Hz), 7.72 (2 H, d, J=7.99 Hz), 7.87 (2 H, d, J=8.39 Hz), 7.99 (1 H, d, J=5.79 Hz), 8.12 (2 H, d, J=8.39 Hz), 8.76 (1 H, d, J=5.79 Hz), 9.24 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例４０−（４）で得た３−メトキシ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．１２ｇ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）懸濁液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（６３ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（５０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５８μｌ）及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３８ｍｇ）を加え、室温で８時間攪拌後、終夜放置した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄緑色油状物）を得た（４２ｍｇ，３０％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.42 - 2.06 (14 H, m), 2.75 - 2.82 (2 H, m), 3.46 (1 H, dt, J=9.75, 6.46 Hz), 3.48 - 3.56 (1 H, m), 3.55 - 4.01 (3 H, m), 3.75 (3 H, s), 4.02 - 4.12 (1 H, m), 4.58 - 4.63 (1 H, m), 5.27 - 5.31 (1 H, m), 7.33 (2 H, d, J=7.99 Hz), 7.61 (2 H, d, J=7.99 Hz), 7.76 (2 H, d, J=7.99 Hz), 7.93 (1 H, d, J=5.59 Hz), 8.13 (2 H, d, J=7.99 Hz), 8.75 (1 H, d, J=5.59 Hz), 9.09 (1 H, s), 9.52 (1 H, s)
Figure 0005227304
（６）実施例４０−（５）で得た３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（４０ｍｇ）のエタノール（１．０ｍｌ）溶液に、２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール溶液（１ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物にＩＰＥを加え、固形物を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（黄色固体）を得た（２２ｍｇ，７１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０（Ｍ＋Ｈ）+，４２８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 1.72 - 1.85 (2 H, m), 2.64 - 2.75 (2 H, m), 3.46 - 3.51 (2 H, m), 3.75 (3 H, s), 7.38 (2 H, d, J= 8.17Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.17 Hz), 7.89 (2 H, d, J=8.55 Hz), 8.06 (1 H, d, J=5.88 Hz), 8.10 (2 H, d, J=8.55 Hz), 8.75 (1 H, d, J=5.88 Hz), 9.18 (1 H, s)

実施例４１
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−イソプロポキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物９９）
Figure 0005227304
（１）実施例４０−（１）で得た２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．５０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に、室温でトリフェニルホスフィン（０．８４ｇ）及びＩＰＡ（０．２５ｍｌ）を加え、水冷下４０％ＤＩＡＤ−トルエン溶液（１．６ｇ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間１０分攪拌した。トリフェニルホスフィン（０．１９ｇ）、ＩＰＡ（５６μｌ）及び４０％ＤＩＡＤ−トルエン溶液（０．３７ｇ）を追加し、室温で３．５時間攪拌した後に終夜放置した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル及びヘキサンを加え、固形物を濾別した。この操作を３回繰り返し、減圧下で濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８０／２０→７０／３０）で精製して、褐色油状物（０．５７ｇ）を得た。この油状物（０．５７ｇ）のＩＰＡ（２ｍｌ）溶液に、２０％水酸化ナトリウム水溶液（０．５３ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌し、４０〜５０℃で１時間２０分攪拌した後にＩＰＡ（２ｍｌ）及びメタノール（４ｍｌ）を加え、室温で終夜放置した。４０〜５０℃で３時間攪拌後、２０％水酸化ナトリウム水溶液（０．５３ｍｌ）を追加し、同温度で５時間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取し、有機層を水で抽出した。合わせた水層に酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／ｌ塩酸でｐＨ２に調整し、析出物を濾別することにより、２−（４−ブロモフェニル）−３−イソプロポキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（白色固体）を得た（０．２６ｇ，４７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.04 (6 H, d, J=6.04 Hz), 4.10 (1 H, quintet, J=6.04 Hz), 7.79 (2 H, d, J=8.19 Hz), 7.94 (2 H, d, J=8.19 Hz), 7.98 (1 H, d, J=5.59 Hz), 8.76 (1 H, d, J=5.59 Hz), 9.22 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例４１−（１）で得た２−（４−ブロモフェニル）−３−イソプロポキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．２６ｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１８ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．１４ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ）及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１１ｇ）を加え、室温で４４時間攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下で溶媒を留去することにより、褐色油状物（０．４３ｇ）を得た。この油状物（０．４３ｇ）及び実施例２７−（３）で得た２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エタノール（０．２１ｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８９ｍｇ）及び２ｍｏｌ／ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を加え、８０〜８５℃で１．５時間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチル及び水を加え、セライト濾過し、濾液を２ｍｏｌ／ｌ塩酸でｐＨ７に調整し、有機層を分取した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝２０／１→９／１）で精製して、橙色固形物（０．２３ｇ）を得た。この固形物（５０ｍｇ）をさらに分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１→２０／１）で精製し、２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（橙色固体）を得た（４１ｍｇ，５２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.02 - 1.10 (6 H, m), 1.54 - 1.68 (3 H, m), 1.75 - 1.85 (3 H, m), 3.12 - 3.22 (2 H, m), 3.54 - 3.66 (2 H, m), 4.05 - 4.20 (1 H, m), 4.22 (1 H, quintet, J=5.91 Hz), 4.72 (1 H, t, J=5.61 Hz), 5.20 - 5.25 (1 H, m), 5.85 (1 H, t, J=5.61 Hz), 6.71 (2 H, d, J=8.19 Hz), 7.57 (2 H, d, J=8.19 Hz), 7.78 (2 H, d, J=8.19 Hz), 7.95 (1 H, d, J=5.99 Hz), 8.05 (2 H, d, J=8.19 Hz), 8.72 (1 H, d, J=5.99 Hz), 9.19 (1 H, s), 11.94 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例４１−（２）で得た２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（４０ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）溶液に、室温で２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール溶液（１ｍｌ）を加え、同温度で２時間攪拌した。酢酸エチル及びＩＰＥを加え、固形物を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−イソプロポキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（淡黄色固体）を得た（２５ｍｇ，６４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）+，４５７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 1.07 (6 H, d, J=6.79 Hz), 3.23 (2 H, t, J=6.09 Hz), 3.62 (2 H, t, J=6.09 Hz), 4.16 - 4.24 (1 H, m), 6.87 (2 H, d, J=8.39 Hz), 7.66 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.83 (2 H, d, J=8.39 Hz), 8.06 - 8.12 (3 H, m), 8.74 (1 H, d, J=5.99 Hz), 9.23 (1 H, s)

実施例４２
２−（４’−（（ｔ−ブチルアミノ）カルボニル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシキノリン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物２４７）
Figure 0005227304
（１）０．３６ｍｏｌ／ｌ−４−（ｔ−ブチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸−ＤＭＦ溶液（０．２０ｍｌ）に実施例１−（２）で得た０．１５ｍｏｌ／ｌ−２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）キノリン−４−カルボキサミド−ＤＭＦ溶液（０．２０ｍｌ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（０．１２ｍｌ）、３０ｍｍｏｌ／ｌ−テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム−ＤＭＦ懸濁液（０．１０ｍｌ）を加え８０℃で１５時間攪拌した。反応液を放冷後、濃縮し酢酸エチル（０．７０ｍｌ）に希釈し水（０．３０ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（０．５０ｍｌ）で抽出し、抽出物を合せて無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８３／１７→０／１００）にて精製し粗精製物を得た。この粗精製物はそのまま次の反応に用いた。
（２）実施例４２−（１）で得た粗精製物にメタノール（０．４０ｍｌ）、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．２０ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌し、反応液を濃縮した。粗生成物に酢酸エチル（０．９４ｍｌ）を加え７０℃で１５分間攪拌後、遠心分離し（１０００ｒｐｍ、１５分間）、上澄みをデカンテーションにより除き粗生成物を洗浄した。この操作を２度繰り返し行い、２−（４’−（（ｔ−ブチルアミノ）カルボニル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシキノリン−４−カルボキサミド塩酸塩（２．６ｍｇ，１８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）+，４３８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.41 (9 H, s), 7.67 - 7.70 (1 H, m), 7.83 (1 H, s), 7.84 - 7.87 (1 H, m), 7.86 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.94 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.16 (1 H, d, J=7.79 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.21 (1 H, d, J=7.34 Hz), 8.44 (2 H, d, J=8.71 Hz), 11.44 (1 H, s)

実施例４３
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物３１０）
Figure 0005227304
（１）１，４−ジヨードベンゼン（５．１ｇ）、３−アミノプロパン−１−オール（１．０ｍｌ）及び炭酸カリウム（６．１ｇ）の水（０．１５ｍｌ）−ＤＭＦ（１１ｍｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下９５℃で１６時間攪拌した。反応液を放冷後、反応液に水及び酢酸エチル／トルエン＝５／１を加え抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９１／９）で精製して、３−（（４−ヨードフェニル）アミノ）プロパン−１−オール（無色油状物）を得た（０．６１ｇ，１８％）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.83 - 1.91 (2 H, m), 3.18 - 3.30 (2 H, m), 3.81 (2 H, t, J=5.73 Hz), 6.41 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.42 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例４３−（１）で得た３−（（４−ヨードフェニル）アミノ）プロパン−１−オール（０．６１ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（９２ｍｇ）、酢酸カリウム（０．６５ｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．１ｇ）のＤＭＳＯ（６．０ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下９０℃で２．５時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９１／９）で２回精製した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出、溶媒を減圧下留去して、黄色油状物（０．４５ｇ）を得た。この黄色油状物（０．４５ｇ）、実施例３０−（３）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１３ｇ）及び炭酸ナトリウム（０．３５ｇ）の水（５ｍｌ）−ＤＭＥ（１５ｍｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後減圧下濃縮し、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９３／７）で精製して、２−（４’−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（０．５３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９（Ｍ＋Ｈ）+，５２７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.67 (3 H, m), 1.88 - 1.97 (4 H, m), 2.00 - 2.05 (1 H, m), 3.36 (2 H, t, J=6.65 Hz), 3.72 (1 H, br. s.), 3.74 (3 H, s), 3.86 (2 H, t, J=5.96 Hz), 4.05 - 4.11 (1 H, m), 5.29 (1 H, br. s.), 6.74 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.54 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.71 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.91 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.10 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.72 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.19 (1 H, s), 9.49 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例４３−（２）で得た２−（４’−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．３９ｇ）にメタノール（８．０ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（８．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、析出した固体を濾別しクロロホルムで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（０．２５ｇ，６５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）+，４４３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.73 - 1.81 (2 H, m), 3.24 (2 H, t, J=6.88 Hz), 3.53 (2 H, t, J=6.19 Hz), 3.78 (3 H, s), 7.08 (2 H, br. s.), 7.73 (2 H, br. s.), 7.85 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.09 - 8.15 (3 H, m), 8.79 (1 H, d, J=6.42 Hz), 9.27 (1 H, s), 11.46 (1 H, br. s.)

実施例４４
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物３２１）
Figure 0005227304
（１）４，４’−ジヨードビフェニルを出発原料として用いて実施例３０−（１）から実施例３０−（３）と同様の方法によって得た２−（４’−ヨードビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（３０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９８ｍｇ）、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（１．５μｌ）及び炭酸セシウム（３４ｍｇ）のＤＭＦ（０．５０ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下１００℃で１４時間攪拌した。反応液を放冷し、クロロホルムで希釈し飽和食塩水で洗浄後、水層をクロロホルムで３回抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製して、２−（４’−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（褐色固体）を得た（９．３ｍｇ，３２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５９（Ｍ＋Ｈ）+，５５７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.52 - 1.78 (3 H, m), 1.89 - 2.06 (3 H, m), 3.39 (2 H, t, J=5.27 Hz), 3.62 - 3.65 (2 H, m), 3.74 (3 H, s), 3.75 - 3.80 (5 H, m), 4.04 - 4.12 (1 H, m), 5.30 (1 H, br. s.), 6.74 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.54 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.88 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.09 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.67 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.39 (1 H, s), 9.46 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例４４−（１）で得た２−（４’−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（９．３ｍｇ）にメタノール（１．０ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（０．５ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルを加え析出した固体を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（赤褐色固体）を得た（５．４ｍｇ，５９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５（Ｍ＋Ｈ）+，４７３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.26 - 3.30 (2 H, m), 3.47 - 3.50 (2 H, m), 3.52 - 3.55 (2 H, m), 3.59 - 3.63 (2 H, m), 3.75 (3 H, s), 6.79 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.60 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.79 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.04 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.09 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.72 - 8.80 (1 H, m), 9.21 (1 H, br. s.), 11.41 (1 H, s)

実施例４５
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物３２２）
Figure 0005227304
（１）実施例３０−（２）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（１０ｇ）のメタノール（４４ｍｌ）及びトルエン（６６ｍｌ）懸濁液に、氷冷下２ｍｏｌ／ｌ−トリメチルシリルジアゾメタン−へキサン溶液（２５ｍｌ）を滴下し、室温で３．５時間攪拌した。水冷下酢酸を加え、窒素雰囲気下室温で４０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９６／４）で精製して、２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（淡黄色固体）を得た（５．３ｇ，５２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.66 (3 H, s), 4.14 (3 H, s), 7.83 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.88 - 7.90 (2 H, m), 7.94 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.76 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.23 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例４５−（１）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（１．３ｇ）、実施例３４−（６）で得た２−（（４−エチニルフェニル）アミノ）エタノール（０．６０ｇ）及びトリエチルアミン（１．７ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（７１ｍｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９４／６）で精製して、２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（橙色固体）を得た（０．８５ｇ，６４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.63 (1 H, t, J=5.50 Hz), 3.33 - 3.38 (2 H, m), 3.66 (3 H, s), 3.85 - 3.90 (2 H, m), 4.14 (3 H, s), 4.25 (1 H, br. s.), 6.63 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.40 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.65 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.94 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.07 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.75 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.22 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例４５−（２）で得た２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．４０ｇ）のメタノール（２４ｍｌ）、エタノール（８ｍｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２８ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素触媒（０．１６ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１．２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９３／７）で精製して、２−（４−（２−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（橙色固体）を得た（０．２３ｇ，５３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.76 - 2.82 (2 H, m), 2.89 - 2.93 (2 H, m), 3.03 - 3.07 (2 H, m), 3.51 - 3.56 (2 H, m), 3.61 (3 H, s), 4.10 (3 H, s), 4.64 (1 H, t, J=5.50 Hz), 5.26 (1 H, t, J=5.73 Hz), 6.50 (2 H, d, J=8.25 Hz), 6.95 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.39 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.92 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.98 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.77 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.24 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例４５−（３）で得た２−（４−（２−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．２９ｇ）にエタノール（２．５ｍｌ）、水（２．９ｍｌ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液を放冷し、酢酸を加え中和して溶媒を減圧下留去した。得られた残留物に水を加えて析出した固体を濾別、水及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して、橙色固体（０．１４ｇ）を得た。この橙色固体（０．１４ｇ）のＤＭＦ（１．４ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３６μｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（５７ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（９０ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（３５ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９３／７）で精製して、２−（４−（２−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチル）フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（０．１３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４３（Ｍ＋Ｈ）+，５７７（Ｍ＋Ｃｌ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.63 - 1.77 (3 H, m), 1.89 - 1.96 (2 H, m), 1.99 - 2.06 (1 H, m), 2.84 - 2.90 (2 H, m), 2.94 - 2.99 (2 H, m), 3.29 - 3.32 (2 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.70 - 3.75 (1 H, m), 3.83 - 3.85 (2 H, m), 4.04 - 4.11 (1 H, m), 5.29 (1 H, br. s.), 6.61 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.33 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.87 (1 H, d, J=5.50 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.67 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.33 (1 H, s), 9.47 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例４５−（４）で得た２−（４−（２−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチル）フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１３ｇ）にメタノール（２．７ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（２．７ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、析出した固体を濾別しクロロホルム及びメタノールで洗浄し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（淡黄色固体）を得た（９８ｍｇ，７５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）+，４５７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.98 (4 H, br. s.), 3.29 (2 H, t, J=5.27 Hz), 3.63 (2 H, t, J=5.27 Hz), 3.69 (3 H, s), 7.27 (2 H, br. s.), 7.33 (2 H, br. s.), 7.43 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.93 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.03 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.76 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.22 (1 H, s), 11.40 (1 H, s)

実施例４６
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−フェノキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物３２３）
Figure 0005227304
（１）２，４’−ジブロモアセトフェノン（２．８ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、フェノール（１．２ｇ）及び炭酸カリウム（１．７ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９５／５→８５／１５）で精製して、１−（４−ブロモフェニル）−２−フェノキシエタノン（淡黄色固体）を得た（２．１ｇ，７２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１（Ｍ＋Ｈ）+，２８９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 5.19 (2 H, s), 6.92 (2 H, d, J=8.71 Hz), 6.99 (1 H, t, J=7.34 Hz), 7.28 (2 H, dd, J=8.71, 7.34 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチルを加水分解して得られた（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸塩酸塩（０．７０ｇ）の５０％エタノール水溶液（１５ｍｌ）に、実施例４６−（１）で得た１−（４−ブロモフェニル）−２−フェノキシエタノン（１．０ｇ）及び水酸化カリウム（０．８７ｇ）を加え、９０℃で３．５時間攪拌した。反応液を室温に放冷し、酢酸を加えてｐＨ５に調整した後減圧下濃縮し、析出した固体を濾別、乾燥して淡褐色固体（０．６９ｇ）を得た。この淡褐色固体（０．６５ｇ）のＤＭＦ（７ｍｌ）懸濁液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．４１ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．２９ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｇ）及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２６ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝２５／７５→０／１００）で精製して、白色固体（０．７４ｇ）を得た。この白色固体（０．５４ｇ）のＤＭＦ（６ｍｌ）懸濁液に、実施例２７−（３）で得た２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エタノール（０．３３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ）及び２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で５時間攪拌した。反応液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝２５／７５→０／１００→クロロホルム／メタノール溶離＝８５／１５）で精製して、２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−フェノキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（橙色固体）を得た（０．２９ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７７（Ｍ＋Ｈ）+，５７５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.45 - 1.72 (6 H, m), 3.10 (2 H, q, J=5.73 Hz), 3.46 - 3.57 (3 H, m), 3.91 - 4.01 (1 H, m), 4.66 (1 H, t, J=5.50 Hz), 5.00 (1 H, br. s.), 5.80 (1 H, t, J=5.73 Hz), 6.63 (2 H, d, J=8.71 Hz), 6.73 (2 H, d, J=8.25 Hz), 6.87 (1 H, t, J=7.34 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=8.71, 7.34 Hz), 7.43 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.59 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.02 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.80 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.25 (1 H, s), 11.95 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（３）実施例４６−（２）で得た２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−フェノキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．２５ｇ）に、メタノール（３．０ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（３．０ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルを加え析出した固体を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−フェノキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（茶色固体）を得た（０．２３ｇ，９４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９３（Ｍ＋Ｈ）+，４９１（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.18 (2 H, t, J=5.96 Hz), 3.57 (2 H, t, J=5.96 Hz), 6.73 (2 H, d, J=8.25 Hz), 6.86 (1 H, t, J=7.34 Hz), 6.88 - 6.96 (2 H, m), 7.12 (2 H, dd, J=8.71, 7.34 Hz), 7.55 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.64 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.99 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.12 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.83 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.29 (1 H, s), 11.39 (1 H, br. s.)

実施例４７
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド３塩酸塩（化合物３２９）
Figure 0005227304
（１）文献（ヨーロピアン ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー、２００５年、２２巻、４８９１−４８９６頁）記載の２−（（４−ブロモベンジル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下−７８℃に冷却し、２．６ｍｏｌ／ｌ−ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（８．０ｍｌ）を滴下して１時間攪拌した。さらに−７８℃でメトキシアセトニトリル（１．８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、２時間攪拌した。−７８℃で４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加えて１時間攪拌後、０℃に昇温して水を加えてさらに２時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→８０／２０）で精製して、２−メトキシ−１−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェニル）エタノン（黄色油状物）を得た（１．３５ｇ，２８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.52 - 1.70 (4 H, m), 1.72 - 1.80 (1 H, m), 1.82 - 1.91 (1 H, m), 3.50 (3 H, s), 3.52 - 3.57 (1 H, m), 3.86 - 3.92 (1 H, m), 4.56 (1 H, d, J=12.84 Hz), 4.69 (2 H, s), 4.71 (1 H, t, J=3.44 Hz), 4.83 (1 H, d, J=12.84 Hz), 7.46 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.91 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（１０ｇ）にエタノール（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及び水酸化カリウム（９．６ｇ）を加え、９０℃で３時間攪拌した後、実施例４７−（１）で得た２−メトキシ−１−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェニル）エタノン（１０ｇ）及びエタノール（１５ｍｌ）を加えて９０℃で３日間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸を加えｐＨ４に調整し反応液を減圧下濃縮した。残留物にエタノール（５０ｍｌ）、１ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液（４５ｍｌ）及び１２ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液（３．０ｍｌ）を加えて８０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物に１０％水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ９に調整した後に、酢酸を加え中和し、析出した固体を濾別、水及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して、２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（白色固体）を得た（６．０ｇ，５１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１（Ｍ＋Ｈ）+，３０９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.64 (3 H, s), 4.62 (2 H, s), 5.34 (1 H, br. s.), 7.52 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.97 - 8.02 (3 H, m), 8.76 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.22 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例４７−（２）で得た２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（４．５ｇ）のＤＭＦ（４５ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．９ｍｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２．５ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３．９ｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（２．８ｇ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９２／８）で精製して、２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（白色固体）を得た（５．３ｇ，８９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）+，４０８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.62 - 1.77 (3 H, m), 1.89 (1 H, t, J=5.50 Hz), 1.91 - 1.97 (2 H, m), 1.99 - 2.05 (1 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.70 - 3.76 (1 H, m), 4.03 - 4.10 (1 H, m), 4.81 (2 H, d, J=5.50 Hz), 5.29 (1 H, br. s.), 7.52 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.90 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.71 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.25 (1 H, s), 9.48 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例４７−（３）で得た２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１０ｇ）にＴＨＦ（２．０ｍｌ）、クロロホルム（１．０ｍｌ）及び二酸化マンガン（０．１２ｇ）を順次加え室温で２３時間攪拌した。反応液をセライト濾過しクロロホルムで洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９８／２→９０／１０）で精製して、２−（４−ホルミルフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（白色固体）を得た（４１ｍｇ，４１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）+，４０６（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55 - 1.66 (3 H, m), 1.73 - 1.84 (3 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 4.06 - 4.11 (1 H, m), 5.24 (1 H, br. s.), 8.01 (1 H, d, J=5.50 Hz), 8.11 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.17 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.77 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.26 (1 H, s), 10.14 (1 H, s), 12.01 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（５）４−フルオロニトロベンゼン（１２ｍｌ）、２−アミノエタノール（６．０ｍｌ）及び炭酸カリウム（２０．７ｇ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）懸濁液を室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物にヘキサンを加えて濾取、乾燥して、２−（（４−ニトロフェニル）アミノ）エタノール（黄色固体）を得た（１６ｇ，８６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１８３（Ｍ＋Ｈ）+，１８１（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.61 (1 H, t, J=5.04 Hz), 3.36 - 3.44 (2 H, m), 3.86 - 3.95 (2 H, m), 4.86 (1 H, br. s.), 6.58 (2 H, d, J=9.17 Hz), 8.10 (2 H, d, J=9.17 Hz)
Figure 0005227304
（６）実施例４７−（５）で得た２−（（４−ニトロフェニル）アミノ）エタノール（５．０ｇ）、鉄粉（４．６ｇ）、塩化アンモニウム（７．３ｇ）、メタノール（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を混合し２時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、クロロホルム／メタノール＝９０／１０の混合溶媒に懸濁し不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９５／５）で精製して、２−（（４−アミノフェニル）アミノ）エタノール（黒色油状物）を得た（３．８ｇ，９０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１５３（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.22 - 3.24 (2 H, m), 3.78 - 3.81 (2 H, m), 6.56 (2 H, d, J=8.71 Hz), 6.61 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（７）実施例４７−（４）で得た２−（４−ホルミルフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（３７ｍｇ）及び実施例４７−（６）で得た２−（（４−アミノフェニル）アミノ）エタノール（１４ｍｇ）を酢酸（１．５ｍｌ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８０ｍｇ）を加え室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で留去後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで３回抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６／１）で精製して、２−（４−（（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄褐色固体）を得た（７．９ｍｇ，１６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４（Ｍ＋Ｈ）+，５４２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.63 - 1.76 (3 H, m), 1.89 - 2.05 (3 H, m), 3.22 - 3.27 (2 H, m), 3.70 (3 H, s), 3.71 - 3.75 (1 H, m), 3.78 - 3.83 (2 H, m), 4.02 - 4.12 (1 H, m), 4.33 - 4.43 (2 H, m), 5.30 (1 H, br. s.), 6.54 - 6.65 (4 H, m), 7.52 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.85 (1 H, d, J=5.96 Hz), 7.99 (2 H, d, J=7.79 Hz), 8.64 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.45 (1 H, s)
Figure 0005227304
（８）実施例４７−（７）で得た２−（４−（（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（７．９ｍｇ）にメタノール（１．０ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（０．５ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルを加え析出した固体を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド３塩酸塩（薄紫色固体）を得た（４．０ｍｇ，４９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）+，４５８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.20 - 3.25 (2 H, m), 3.60 (2 H, t, J=5.27 Hz), 3.71 (3 H, s), 4.39 - 4.46 (2 H, m), 6.67 - 6.80 (2 H, m), 7.09 - 7.22 (2 H, m), 7.55 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.00 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.75 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.21 (1 H, s), 11.41 (1 H, s)

実施例４８
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−（メチルスルファニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物３３０）
Figure 0005227304
（１）実施例８０−（１）及び（２）と同様の方法で得た３−クロロ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．２３ｇ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液にナトリウムメタンチオラート（０．１９ｇ）を加え、室温で２３時間攪拌した。反応液に０．５％水酸化ナトリウム水溶液、１ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中性にして、溶媒を減圧下一部留去して析出した不溶物を濾別した。さらに溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２／１）で精製し、クロロホルム／メタノール＝５／１を加えて不溶物を濾別後、溶媒を減圧下留去して褐色固体（０．２７ｇ）を得た。この褐色固体（０．２２ｇ）のＤＭＦ（４．４ｍｌ）溶液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１３ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（９２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（８７ｍｇ）及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（７８ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−（メチルスルファニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（３２ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３１（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55 - 1.66 (3 H, m), 1.75 - 1.84 (3 H, m), 2.09 (3 H, s), 3.16 (2 H, q, J=5.96 Hz), 3.57 - 3.64 (3 H, m), 4.03 - 4.13 (1 H, m), 4.70 - 4.74 (1 H, m), 5.23 - 5.29 (1 H, m), 5.81 - 5.85 (1 H, m), 6.71 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.83 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.98 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.81 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.23 (1 H, s), 11.90 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（２）実施例４８−（１）で得た２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−（メチルスルファニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（３２ｍｇ）にメタノール（３ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（１ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルムを加え析出した固体を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−（メチルスルファニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（褐色固体）を得た（２１ｍｇ，６７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７（Ｍ＋Ｈ）+，４４５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.12 (3 H, s), 3.29 (2 H, t, J=5.50 Hz), 3.65 (2 H, t, J=5.50 Hz), 7.17 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.09 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.84 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.27 (1 H, s), 11.37 (1 H, br. s.)

実施例４９
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）カルバモイル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物３３１）
Figure 0005227304
（１）実施例４７−（４）で得た２−（４−ホルミルフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）にアセトニトリル（５．０ｍｌ）及び水（１．０ｍｌ）を加え溶解後、硝酸銀（Ｉ）（０．１０ｇ）及び水酸化ナトリウム（３９ｍｇ）を加え室温で１．５時間攪拌した。反応液をセライト濾過しアセトニトリルで洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。残留物をクロロホルムで希釈し水を加えた後に酢酸を加えｐＨを４とした。分液後、水層をクロロホルム／メタノール＝９／１の混合溶媒で５回抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、４−（３−メトキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）安息香酸（薄灰色固体）を得た（５１ｍｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）+，４２２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.56 - 1.66 (3 H, m), 1.74 - 1.84 (3 H, m), 3.60 - 3.64 (1 H, m), 3.72 (3 H, s), 4.05 - 4.12 (1 H, m), 5.24 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.09 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.13 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.77 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.24 (1 H, s), 12.01 (1 H, s), 13.21 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（２）実施例４９−（１）で得た４−（３−メトキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）安息香酸（４７ｍｇ）、実施例４７−（６）で得た２−（（４−アミノフェニル）アミノ）エタノール（１７ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３２ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（２３ｍｇ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解し室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで４回抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６／１）で精製して、２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）カルバモイル）フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（褐色固体）を得た（３３ｍｇ，５２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５８（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.56 - 1.66 (3 H, m), 1.75 - 1.83 (3 H, m), 3.07 - 3.12 (2 H, m), 3.54 - 3.59 (2 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.73 (3 H, s), 4.05 - 4.12 (1 H, m), 4.68 (1 H, t, J=5.50 Hz), 5.24 (1 H, br. s.), 5.40 (1 H, t, J=5.73 Hz), 6.60 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.49 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.00 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.08 - 8.14 (4 H, m), 8.77 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.25 (1 H, s), 10.07 (1 H, s), 12.00 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（３）実施例４９−（２）で得た２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）カルバモイル）フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（３１ｍｇ）にメタノール（２．０ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（１．０ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルを加え析出した固体を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）カルバモイル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（薄褐色固体）を得た（２４ｍｇ，８１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）+，４７２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.27 - 3.35 (2 H, m), 3.62 - 3.67 (2 H, m), 3.75 (3 H, s), 7.21 - 7.36 (2 H, m), 7.80 - 7.90 (2 H, m), 8.05 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.10 - 8.19 (4 H, m), 8.78 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.24 (1 H, s), 10.52 (1 H, br. s.), 11.44 (1 H, s)

実施例５０
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（化合物３３５）
Figure 0005227304
（１）実施例４５−（１）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．３０ｇ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）懸濁液に、カルバミン酸ｔ−ブチル（０．１０ｇ）、炭酸セシウム（０．３３ｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１３ｍｇ）及びＸＡＮＴＰＨＯＳ（１３ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で１５時間攪拌した。反応液を放冷し、水を加えクロロホルムで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製して褐色油状物（０．２７ｇ）を得た。この褐色油状物（０．２７ｇ）にクロロホルム（４ｍｌ）及びＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製して、２−（４−アミノフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（黄色固体）を得た（０．１３ｇ，６７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１０（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.61 (3 H, s), 4.04 (3 H, s), 5.76 (2 H, s), 6.65 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.83 (1 H, d, J=5.96 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.65 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.07 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例５０−（１）で得た２−（４−アミノフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．１５ｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液に、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド（９５ｍｇ）及びＴＦＡ（０．１１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、これにメタノール（５ｍｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ）を加えて４８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製し、さらに分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製して、２−（４−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（黄色油状物）を得た（４０ｍｇ，１８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.01 (1 H, br. s.), 3.67 (2 H, s), 3.94 - 4.00 (2 H, m), 4.09 (2 H, t, J=4.58 Hz), 4.11 (3 H, s), 4.35 (3 H, s), 6.73 (2 H, d, J=8.71 Hz), 6.91 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.86 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.03 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.68 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.12 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例５０−（２）で得た２−（４−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（３７ｍｇ）に、２ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液に酢酸を加えてｐＨ５に調整した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３／１→１／１）で精製して、２−（４−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（黄色固体）を得た（２７ｍｇ，７６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）+，４４４（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.63 - 3.69 (5 H, m), 3.92 (2 H, t, J=5.27 Hz), 4.24 (2 H, d, J=5.96 Hz), 4.81 (1 H, t, J=5.96 Hz), 6.65 (2 H, d, J=8.71 Hz), 6.87 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.27 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.61 (1 H, d, J=5.96 Hz), 7.84 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.43 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.07 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例５０−（３）で得た２−（４−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（２６ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２４ｍｇ）、ＤＭＴ−ＭＭ（１２ｍｇ）及びＮＭＭ（１２ｍｇ）を加えて室温で２４時間攪拌し、さらにＤＭＴ−ＭＭ（５２ｍｇ）を加えて室温で７２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６／１）で精製して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（橙色固体）を得た（７．６ｍｇ，２８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δppm 3.58 - 3.73 (3 H, m), 3.84 (2 H, t, J=5.04 Hz), 4.01 (2 H, t, J=5.04 Hz), 4.33 (2 H, s), 6.73 (2 H, d, J=8.71 Hz), 6.90 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.29 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.79 - 7.96 (3 H, m), 8.48 - 8.60 (1 H, m), 9.07 - 9.24 (3 H, m)

実施例５１
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（化合物３３７）
Figure 0005227304
（１）実施例４７−（２）で得た２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（５４ｍｇ）のピリジン（０．２５ｍｌ）及びメタノール（０．１１ｍｌ）溶液に、ＤＣＣ（４３ｍｇ）及びＰＴＳ・Ｈ2Ｏ（３．３ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（白色固体）を得た（４０ｍｇ，７１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.64 (3 H, s), 4.14 (3 H, s), 4.82 (2 H, d, J=5.04 Hz), 7.54 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.95 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.07 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.75 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.22 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例５１−（１）で得た２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．４４ｇ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）及び四塩化炭素（８ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．４６ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５４ｇ）及び四臭化炭素（０．５５ｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して、黄色固体を得た。４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェノール（０．３４ｇ）及び５０％水素化ナトリウム（６５ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）懸濁液の中に、得られた黄色固体のＤＭＦ（２．３ｍｌ）溶液を滴下し、窒素雰囲気下室温で１４時間攪拌した。氷冷下、反応液に酢酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７５／２５→４０／６０）で精製して、３−メトキシ−２−（４−（（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（無色油状物）を得た（０．１８ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.51 - 1.57 (3 H, m), 1.71 - 1.76 (2 H, m), 1.81 - 1.90 (1 H, m), 3.53 - 3.58 (1 H, m), 3.66 (3 H, s), 3.90 - 3.96 (1 H, m), 4.15 (3 H, s), 4.45 (1 H, d, J=11.46 Hz), 4.70 (1 H, t, J=3.67 Hz), 4.73 (1 H, d, J=11.46 Hz), 5.18 (2 H, s), 6.98 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.31 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.60 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.95 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.09 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.75 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.23 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例５１−（２）で得た３−メトキシ−２−（４−（（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．１８ｇ）にメタノール（３．６ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（１．８ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後クロロホルムに希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９３／７）で精製して淡黄色固体（０．１６ｇ）を得た。この淡黄色固体（０．１６ｇ）にエタノール（０．８０ｍｌ）、水（０．８０ｍｌ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．４６ｍｌ）を加え、５０℃で２．５時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸を加え中和して溶媒を減圧下留去した。残留物に水を加えて析出した固体を濾別、水及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して、白色固体（０．１０ｇ）を得た。この白色固体（５９ｍｇ）のＤＭＦ（０．６ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５μｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２５ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３４ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（２５ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、２−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（７２ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１６（Ｍ＋Ｈ）+，５１４（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.63 - 1.76 (3 H, m), 1.88 - 1.96 (2 H, m), 1.99 - 2.05 (1 H, m), 3.71 (3 H, s), 3.72 - 3.75 (1 H, m), 4.07 (1 H, t, J=10.32 Hz), 4.64 (2 H, d, J=5.50 Hz), 5.19 (2 H, s), 5.29 (1 H, br. s.), 7.00 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.31 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.60 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.90 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.06 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.71 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.23 (1 H, s), 9.49 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例５１−（３）で得た２−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（７２ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．７２ｍｌ）溶液に１ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（２．１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、析出した固体を濾別しクロロホルム及びメタノールで洗浄し、黄色固体（４１ｍｇ）を得た。この固形物（２０ｍｇ）のクロロホルム（０．５０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（８．０μｌ）を氷冷下加え、１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６／１）で精製して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（白色固体）を得た（３．０ｍｇ，１０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）+，４３０（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.70 (3 H, s), 4.38 (2 H, d, J=5.50 Hz), 5.01 (1 H, t, J=5.50 Hz), 5.18 (2 H, s), 6.97 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.21 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.58 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.83 - 7.90 (1 H, m), 7.94 (2 H, d, J=7.79 Hz), 8.61 - 8.68 (1 H, m), 9.19 (1 H, br. s.)

実施例５２
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（化合物３３８）
Figure 0005227304
（１）４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド（３．５ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に４０％メチルアミン−メタノール溶液（５ｍｌ）を加えて、室温で３時間攪拌した。反応液を氷冷して水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水（１ｍｌ）を加えて、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）エタノール（白色固体）を得た（３．５ｇ，９４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１８２（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.42 (3 H, s), 3.67 (2 H, s), 3.92 (2 H, d, J=4.58 Hz), 4.03 (2 H, d, J=4.58 Hz), 6.85 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.21 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例５２−１（１）で得た２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）エタノール（０．７５ｇ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液に、文献（シンセシス、１９９９年、９巻、１５５８−１６６０頁）記載の１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエタノン（０．４７ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．９５ｍｌ）を加え、１１０℃で２０時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝５０／５０→０／１００）で精製して、１−（４−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−メトキシエタノン（淡渇色固体）を得た（０．６２ｇ，６９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.98 (1 H, t, J=6.19 Hz), 3.10 (3 H, s), 3.47 (3 H, s), 3.94 (2 H, td, J=6.19, 4.58 Hz), 4.05 (2 H, t, J=4.58 Hz), 4.57 (2 H, s), 4.60 (2 H, s), 6.69 (2 H, d, J=8.71 Hz), 6.87 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.09 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.83 (2 H, d, J=8.71 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（０．９８ｇ）の５０％エタノール水溶液（１０ｍｌ）に水酸化カリウム（０．９９ｇ）を加え、９０℃で１時間攪拌した。さらに実施例５２−（２）で得た１−（４−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−メトキシエタノン（０．５８ｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液を加えて、９５℃で１８時間攪拌した。室温まで放冷し、酢酸を加えてｐＨ５に調整した後、溶媒を減圧下留去し、クロロホルム／メタノール＝５／１溶液に懸濁させて不溶物を濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。残留物に水を加えて懸濁させ、析出した固体を濾別して、２−（４−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（黄色固体）を得た（０．４８ｇ，６０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）+，４５８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.04 (3 H, s), 3.65 (2 H, td, J=5.35, 5.35 Hz), 3.69 (3 H, s), 3.91 (2 H, t, J=5.35 Hz), 4.56 (2 H, s), 4.80 (1 H, t, J=5.35 Hz), 6.81 (2 H, d, J=9.17 Hz), 6.87 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.13 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.63 (1 H, d, J=5.96 Hz), 7.94 (2 H, d, J=9.17 Hz), 8.44 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.10 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例５２−（３）で得た２−（４−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．１０ｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３ｍｇ）、ＤＭＴ−ＭＭ（９６ｍｇ）及びＮＭＭ（３６ｍｇ）を加えて室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／１）で精製して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（２３ｍｇ，２１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５（Ｍ＋Ｈ）+，４７３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.07 (3 H, s), 3.63 - 3.69 (5 H, m), 3.91 (2 H, t, J=5.04 Hz), 4.59 (2 H, s), 4.80 (1 H, t, J=5.50 Hz), 6.80 - 6.89 (4 H, m), 7.14 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.80 (1 H, d, J=5.96 Hz), 7.99 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.62 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.02 (1 H, s), 9.50 (1 H, br. s.), 11.28 (1 H, br. s.)

実施例５３
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物３４１）
Figure 0005227304
（１）実施例３０−（３）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．５１ｇ）、３−（ピペリジン−４−イル）フェノール（０．２１ｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９２ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（７９ｍｇ）及び炭酸セシウム（０．６５ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下１００℃で１８時間攪拌した。反応液をセライト濾過しクロロホルムで洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９０／１０）で精製して、２−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄褐色固体）を得た（０．１４ｇ，２６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５５（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55 - 1.90 (10 H, m), 2.65 - 2.72 (1 H, m), 2.89 - 2.96 (2 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.71 (3 H, s), 4.02 - 4.08 (2 H, m), 4.08 - 4.12 (1 H, m), 5.21 - 5.25 (1 H, m), 6.60 (1 H, d, J=7.79 Hz), 6.63 - 6.67 (1 H, m), 6.69 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.09 (1 H, dd, J=7.79 Hz), 7.13 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.89 (1 H, d, J=5.50 Hz), 8.06 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.69 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.13 (1 H, s), 9.26 (1 H, s), 11.94 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例５３−（１）で得た２−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（８１ｍｇ）にメタノール（３．０ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（１．０ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルを加え析出した固体を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黒色固体）を得た（７３ｍｇ，９２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.70 - 1.93 (4 H, m), 2.71 - 2.77 (1 H, m), 3.01 - 3.12 (2 H, m), 3.80 (3 H, s), 4.04 - 4.10 (2 H, m), 6.61 (1 H, d, J=7.79 Hz), 6.65 - 6.67 (1 H, m), 6.69 (1 H, d, J=7.79 Hz), 7.10 (1 H, dd, J=7.79 Hz), 7.18 - 7.31 (2 H, m), 8.10 - 8.21 (3 H, m), 8.75 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.23 (1 H, s), 11.45 (1 H, br. s.)

実施例５４
Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物３５９）
Figure 0005227304
（１）実施例３０−（３）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（３．０ｇ）、ピリジン−４−イルボロン酸（１．１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７０ｇ）及び炭酸ナトリウム（２．０ｇ）の水（３０ｍｌ）−ＤＭＥ（９０ｍｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下８５℃で６時間攪拌した。反応液を放冷後減圧下濃縮し、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９３／７）で２回精製して、３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（２．４ｇ，８１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）+，４５５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.65 - 1.77 (3 H, m), 1.90 - 1.97 (2 H, m), 2.01 - 2.08 (1 H, m), 3.70 - 3.76 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.06 - 4.12 (1 H, m), 5.33 (1 H, s), 7.57 (2 H, d, J=6.42 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.87 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.17 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.67 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.69 (2 H, d, J=6.42 Hz), 9.48 (1 H, s), 9.67 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例５４−（１）で得た３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（１．８ｇ）にメタノール（３６ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（１８ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、析出した固体を濾別しクロロホルムで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（淡黄色固体）を得た（１．４ｇ，８１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）+，３７１（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.80 (3 H, s), 8.10 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.21 - 8.26 (4 H, m), 8.48 (2 H, d, J=6.42 Hz), 8.80 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.01 (2 H, d, J=6.42 Hz), 9.28 (1 H, s), 11.49 (1 H, br. s.)

実施例５５
８−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物３９３）
Figure 0005227304
（１）実施例４５−（１）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（５．３ｇ）の酢酸（４０ｍｌ）溶液に臭素（１．３ｍｌ）を滴下し、窒素雰囲気下、９０℃で４時間攪拌した。反応液を放冷後、１０％水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７５／２０→４０／６０）で精製して、８−ブロモ−２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（黄色固体）を得た（３．５ｇ，５５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９，５０１（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.70 (3 H, s), 4.14 (3 H, s), 7.90 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.97 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.97 (1 H, s), 9.10 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例５５−（１）で得た８−ブロモ−２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．５０ｇ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．１２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ）及び炭酸ナトリウム（０．３２ｇ）の水（５ｍｌ）−ＤＭＥ（１５ｍｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で２．５時間攪拌した。反応液を放冷後減圧下濃縮し、クロロホルムに希釈した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９５／５）で精製して、８−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（黄色固体）を得た（０．２０ｇ，４４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０，４５２（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.74 (3 H, s), 4.16 (3 H, s), 7.60 (2 H, d, J=6.42 Hz), 7.83 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.37 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.73 (2 H, d, J=6.42 Hz), 8.99 (1 H, s), 9.12 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例５５−（２）で得た８−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．１７ｇ）にエタノール（１．９ｍｌ）、水（１．９ｍｌ）、ＴＨＦ（２．０ｍｌ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍｌ）を加え、室温にて１７時間、６０℃で２時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸を加え中和して減圧下濃縮した。得られた残留物に水を加えて析出した固体を濾別、水及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して、黄色固体（０．１１ｇ）を得た。この黄色固体（０．１１ｇ）のＤＭＦ（１．１ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８０μｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（６１ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（７９ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（６０ｍｇ）を加え、室温で４日間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で２回精製して、８−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（白色固体）を得た（７８ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３５，５３７（Ｍ＋Ｈ）+，５３３，５３５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.64 - 1.77 (3 H, m), 1.90 - 1.96 (2 H, m), 2.01 - 2.05 (1 H, m), 3.71 - 3.76 (1 H, m), 3.81 (3 H, s), 4.05 - 4.11 (1 H, m), 5.31 (1 H, br. s.), 7.58 (2 H, d, J=6.42 Hz), 7.81 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.34 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.69 (2 H, d, J=6.42 Hz), 8.93 (1 H, s), 9.37 (1 H, s), 9.45 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例５５−（３）で得た８−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（１５ｍｇ）にメタノール（０．３０ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（０．６０ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、析出した固体を濾別しクロロホルムで洗浄して、８−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（淡黄色固体）を得た（１４ｍｇ，９５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１，４５３（Ｍ＋Ｈ）+，４４９，４５１（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.82 (3 H, s), 8.22 - 8.25 (2 H, m), 8.27 - 8.30 (2 H, m), 8.39 (2 H, d, J=6.42 Hz), 8.98 (2 H, d, J=6.42 Hz), 9.05 (1 H, s), 9.15 (1 H, s), 11.46 (1 H, s)

実施例５６
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物３６６）
Figure 0005227304
（１）実施例３０−（３）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（１．９ｇ）、４−エチニルベンズアルデヒド（０．５０ｇ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．４１ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．９ｇ）のＴＨＦ（２６ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下室温で２１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製して、褐色固体（２．２ｇ）を得た。この褐色固体（０．２０ｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液に２−アミノエタノール（２４ｍｇ）を加え室温で３．５時間攪拌した。次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８４ｍｇ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）、次いで分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、２−（４−（（４−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（褐色固体）を得た（９ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３（Ｍ＋Ｈ）+，５５１（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.56 - 1.65 (3 H, m), 1.77 - 1.83 (3 H, m), 2.57 - 2.61 (2 H, m), 3.46 - 3.50 (2 H, m), 3.60 - 3.64 (1 H, m), 3.73 (3 H, s), 3.78 (2 H, s), 4.06 - 4.11 (1 H, m), 4.52 (1 H, br. s.), 5.23 - 5.25 (1 H, m), 7.42 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.99 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.07 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.76 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.23 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例５６−（１）で得た２−（４−（（４−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（９ｍｇ）に１，４−ジオキサン（２ｍｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．２ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。析出した固体を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（５．３ｍｇ，６０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）+，４６７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.96 - 3.01 (2 H, m), 3.68 (2 H, t, J=5.50 Hz), 3.74 (3 H, s), 4.22 (2 H, t, J=5.50 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.69 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.77 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.01 (1 H, d, J=5.50 Hz), 8.08 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.77 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.04 (1 H, br. s.), 9.21 (1 H, s), 11.41 (1 H, s)

実施例５７
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物３７５）
Figure 0005227304
（１）実施例３０−（３）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．５１ｇ）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１５０ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ）を２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（１．８ｍｌ）−ＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下８０℃で５時間攪拌した。（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．１５ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ）を追加し、さらに４時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）にて精製して、褐色油状物（０．５３ｇ）を得た。この褐色油状物（０．１０ｇ）にメタノール（１ｍｌ）、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１ｍｌ）を加え８０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、２−（４’−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（６５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）+，４９７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55 - 1.67 (3 H, m), 1.74 - 1.84 (3 H, m), 3.60 - 3.64 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 4.06 - 4.12 (1 H, m), 5.24 (1 H, br. s.), 7.74 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.85 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.93 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.99 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.14 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.22 (1 H, s), 8.76 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.23 (1 H, s), 11.33 (1 H, s), 12.00 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例５７−（１）で得た２−（４’−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（６５ｍｇ）に１，４−ジオキサン（２ｍｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（４０ｍｇ，６３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）+，４１３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.79 (3 H, s), 7.51 (1 H, s), 7.72 - 7.87 (2 H, m), 7.87 - 7.98 (3 H, m), 8.10 - 8.14 (2 H, m), 8.16 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.79 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.27 (1 H, s), 11.45 (1 H, br. s.)

実施例５８
Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物３８１）
Figure 0005227304
（１）実施例３０−（３）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．２５ｇ）及び２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジン（０．２４ｍｌ）をＴＨＦ（４．０ｍｌ）に溶解しＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（３５ｍｇ）を加え窒素雰囲気下８５℃で４時間、９０℃で１７時間攪拌した。反応液を放冷後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９５／５）で精製し３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄褐色油状物）を得た（６２ｍｇ，２７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）+，４５５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.56 - 1.66 (3 H, m), 1.75 - 1.84 (3 H, m), 3.60 - 3.65 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 5.24 (1 H, br. s.), 7.40 - 7.44 (1 H, m), 7.92 - 7.98 (1 H, m), 7.99 - 8.02 (1 H, m), 8.09 - 8.11 (1 H, m), 8.15 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.29 - 8.31 (2 H, m), 8.72 - 8.75 (1 H, m), 8.75 - 8.78 (1 H, m), 9.24 (1 H, s), 12.00 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例５８−（１）で得た３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（４５ｍｇ）に１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加え析出した固体を濾取、乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（３１ｍｇ，６９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）+，３７１（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.77 (3 H, s), 7.49 - 7.54 (1 H, m), 8.03 - 8.08 (1 H, m), 8.09 - 8.12 (1 H, m), 8.14 - 8.19 (3 H, m), 8.31 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.72 - 8.83 (2 H, m), 9.26 (1 H, s), 11.44 (1 H, s)

実施例５９
Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物３８３）
Figure 0005227304
（１）実施例３０−（３）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．４０ｇ）、ピラゾール（８２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５１μｌ）及び炭酸カリウム（０．３３ｇ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下１００℃で２５時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルに希釈し水、飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチルで水層を５回抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後に溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９６／４）で精製して、３−メトキシ−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（薄褐色固体）を得た（０．２０ｇ，５７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）+，４４４（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.56 - 1.67 (3 H, m), 1.74 - 1.84 (3 H, m), 3.62 (1 H, d), 3.74 (3 H, s), 4.06 - 4.12 (1 H, m), 5.24 (1 H, s), 6.61 - 6.64 (1 H, m), 7.82 - 7.84 (1 H, m), 7.98 - 8.01 (1 H, m), 8.07 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.16 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.63 - 8.67 (1 H, m), 8.76 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.22 (1 H, s), 11.99 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（２）実施例５９−（１）で得た３−メトキシ−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１７ｇ）に１，４−ジオキサン（４．０ｍｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（２．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加え析出した固体を濾取、乾燥し、Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（黄色固体）を得た（０．１２ｇ，８０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）+，３６０（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.78 (3 H, s), 6.63 (1 H, dd, J=2.29, 1.38 Hz), 7.84 (1 H, d, J=1.38 Hz), 8.08 (2 H, d, J=9.17 Hz), 8.13 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.19 (2 H, d, J=9.17 Hz), 8.66 (1 H, d, J=2.29 Hz), 8.79 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.27 (1 H, br. s.), 11.45 (1 H, br. s.)

実施例６０
８−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物３９７）
Figure 0005227304
（１）実施例５５−（２）で得た８−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．３０ｇ）の１，４−ジオキサン（９．０ｍｌ）溶液に、カルバミン酸ｔ−ブチル（９２ｍｇ）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（５５ｍｇ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．１１ｇ）、炭酸セシウム（０．３９ｇ）及びＤＩＰＥＡ（８０μｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１８時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧下濃縮し、クロロホルムに希釈した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９５／５）で精製して、８−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（褐色油状物）を得た（０．２１ｇ，７３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.59 (9 H, s), 3.71 (3 H, s), 4.15 (3 H, s), 7.61 (2 H, d, J=6.42 Hz), 7.85 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.21 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.56 (1 H, s), 8.73 (2 H, d, J=6.42 Hz), 8.87 (1 H, s), 9.54 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（２）実施例６０−（１）で得た８−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．２１ｇ）にメタノール（２．１ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（４．２ｍｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧下濃縮し、析出した固体を濾別しＩＰＥで洗浄して、黄色固体（０．１４ｇ）を得た。この黄色固体（０．１４ｇ）にエタノール（１．２ｍｌ）、ＴＨＦ（２．４ｍｌ）、水（１．２ｍｌ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍｌ）を加え、６０℃で５．５時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸を加え中和して溶媒を減圧下留去した。残留物に水を加えて析出した固体を濾別、水及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して、黄色固体（９０ｍｇ）を得た。この黄色固体（９０ｍｇ）のＤＭＦ（０．９０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６５μｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（４４ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（７１ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（４９ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１２／１）で精製して、８−アミノ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（７５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）+，４７０（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.64 - 1.76 (3 H, m), 1.89 - 1.97 (2 H, m), 2.01 - 2.05 (1 H, m), 3.69 - 3.76 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 4.05 - 4.11 (1 H, m), 4.84 (2 H, s), 5.31 (1 H, br. s.), 7.59 (2 H, d, J=5.96 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.09 (1 H, s), 8.21 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.72 (2 H, d, J=5.96 Hz), 8.75 (1 H, s), 9.43 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（３）実施例６０−（２）で得た８−アミノ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２３ｍｇ）にメタノール（０．５０ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、析出した固体を濾別しクロロホルムで洗浄して、８−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（橙色固体）を得た（２０ｍｇ，８３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）+，３８６（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.85 (3 H, s), 8.02 (1 H, s), 8.17 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.24 - 8.30 (2 H, m), 8.40 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.43 (1 H, s), 8.91 (2 H, d, J=5.04 Hz), 11.49 (1 H, s)

実施例６１
Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物３９４）
Figure 0005227304
（１）実施例４７−（４）で得た２−（４−ホルミルフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（４１ｍｇ）をメタノール（１．０ｍｌ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（８５ｍｇ）を加え室温で５分間攪拌後、ＴＯＳＭＩＣ（２３ｍｇ）を加え５時間加熱還流した。放冷後、ＴＯＳＭＩＣ（１２ｍｇ）を加え１時間加熱還流した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。水層をクロロホルム／メタノール＝９０／１０の混合溶媒で５回抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製して、３−メトキシ−２−（４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色油状物）を得た（３９ｍｇ，８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７（Ｍ＋Ｈ）+，４４５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55 - 1.67 (3 H, m), 1.73 - 1.84 (3 H, m), 3.58 - 3.65 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 4.04 - 4.13 (1 H, m), 5.24 (1 H, br. s.), 7.86 (1 H, s), 7.94 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.99 (1 H, d, J=5.50 Hz), 8.13 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.54 (1 H, s), 8.76 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.23 (1 H, s), 12.00 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（２）実施例６１−（１）で得た３−メトキシ−２−（４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（３４ｍｇ）に１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加え析出した固体を濾取、乾燥し、Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（黄色固体）を得た（１８ｍｇ，６１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）+，３６１（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.75 (3 H, s), 7.87 (1 H, s), 7.95 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.08 (1 H, d, J=5.50 Hz), 8.14 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.55 (1 H, s), 8.78 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.24 (1 H, s), 11.43 (1 H, s)

実施例６２
Ｎ，８−ジヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物３９５）
Figure 0005227304
（１）実施例５５−（２）で得た８−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（４０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．３０ｍｌ）及び水（０．３５ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（２３ｍｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４．１ｍｇ）及び２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−４’−６’−トリイソプロピルビフェニル（７．６ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で１８時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、酢酸を加え中和して減圧下濃縮した。得られた残留物に水を加えて析出した固体を濾別、水及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して、８−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（黄褐色固体）を得た（２７ｍｇ，９６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）+，３７２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.71 (3 H, s), 7.85 (2 H, d, J=5.96 Hz), 8.03 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.27 - 8.32 (3 H, m), 8.67 (1 H, s), 8.70 (2 H, d, J=5.96 Hz), 10.39 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（２）実施例６２−（１）で得た８−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（２７ｍｇ）のＤＭＦ（０．５０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５μｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１４ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２３ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１８ｍｇ）を加え、室温で１２時間、６０℃で２時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製して、８−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（４．０ｍｇ，１２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）+，４７１（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.63 - 1.76 (3 H, m), 1.90 - 1.96 (2 H, m), 2.00 - 2.06 (1 H, m), 3.70 - 3.76 (1 H, m), 3.78 (3 H, s), 4.04 - 4.11 (1 H, m), 5.31 (1 H, br. s.), 7.60 (2 H, d, J=5.96 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.18 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.39 (1 H, s), 8.73 (2 H, d, J=5.96 Hz), 9.03 (1 H, s), 9.30 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（３）実施例６２−（２）で得た８−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（４．０ｍｇ）にメタノール（０．１６ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（０．２０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、析出した固体を濾別しクロロホルムで洗浄して、Ｎ，８−ジヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（１．７ｍｇ，４４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９（Ｍ＋Ｈ）+，３８７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.77 (3 H, s), 8.19 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.29 - 8.36 (5 H, m), 8.70 (1 H, s), 8.93 (2 H, d, J=5.50 Hz), 11.39 (1 H, s)

実施例６３
２−（４’−（２−（（２−シアノエチル）アミノ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物３９６）
Figure 0005227304
（１）２−（４−ブロモフェノキシ）エタノール（３．０ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．５６ｇ）、酢酸カリウム（４．１ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．０ｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下１００℃で３．５時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７０／３０→５０／５０）で２回精製して黄色油状物（２．５ｇ）を得た。この黄色油状物（０．１２ｇ）、実施例３０−（３）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（０．１１ｇ）の水（１．５ｍｌ）−ＤＭＥ（４．５ｍｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で４時間攪拌した。反応液を放冷後、減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９３／７）で精製して、２−（４’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（１．２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１６（Ｍ＋Ｈ）+，５１４（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.62 - 1.77 (3 H, m), 1.91 - 1.97 (2 H, m), 2.00 - 2.06 (1 H, m), 3.70 - 3.75 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 3.99 - 4.03 (2 H, m), 4.05 - 4.10 (1 H, m), 4.15 - 4.17 (2 H, m), 5.29 (1 H, br. s.), 7.04 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.92 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.12 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.73 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.17 (1 H, s), 9.50 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例６３−（１）で得た２−（４’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（１．２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．８０ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｇ）及び四臭化炭素（１．４ｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９５／５）で精製して、２−（４’−（２−ブロモエトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（１．３ｇ，８０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７８，５８０（Ｍ＋Ｈ）+，５７６，５７８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.63 - 1.76 (3 H, m), 1.91 - 1.96 (2 H, m), 2.00 - 2.05 (1 H, m), 3.69 (2 H, t, J=6.42 Hz), 3.71 - 3.75 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 4.04 - 4.11 (1 H, m), 4.37 (2 H, t, J=6.42 Hz), 5.30 (1 H, br. s.), 7.04 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.93 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.13 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.71 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.24 (1 H, br. s.), 9.51 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例６３−（２）で得た２−（４’−（２−ブロモエトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（３２ｍｇ）及び３−アミノプロパンニトリル（４５μｌ）のアセトニトリル（０．６０ｍｌ）−エタノール（０．３０ｍｌ）溶液を６．５時間加熱還流した後に、室温にて１６時間攪拌した。飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製して、２−（４’−（２−（（２−シアノエチル）アミノ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（２４ｍｇ，７６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６８（Ｍ＋Ｈ）+，５６６（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.58 - 1.77 (3 H, m), 1.90 - 1.97 (2 H, m), 2.01 - 2.07 (1 H, m), 2.58 (2 H, t, J=6.65 Hz), 3.05 (2 H, t, J=6.65 Hz), 3.08 - 3.12 (2 H, m), 3.71 - 3.75 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 4.05 - 4.11 (1 H, m), 4.15 (2 H, t, J=5.04 Hz), 5.32 (1 H, br. s.), 7.02 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.62 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.87 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.12 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.66 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.43 (1 H, br. s.), 9.47 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例６３−（３）で得た２−（４’−（２−（（２−シアノエチル）アミノ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．８０ｍｌ）溶液に４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（０．８０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄して２−（４’−（２−（（２−シアノエチル）アミノ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（１８ｍｇ，７６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）+，４８２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.03 (2 H, t, J=7.11 Hz), 3.36 - 3.48 (4 H, m), 3.75 (3 H, s), 4.34 (2 H, t, J=5.04 Hz), 7.15 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.03 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.12 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.77 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.22 (1 H, s), 9.29 (2 H, br. s.), 11.43 (1 H, s)

実施例６４
Ｎ−ヒドロキシ−３，８−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物３９８）
Figure 0005227304
（１）実施例６２−（１）で得た８−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．１１ｇ）のメタノール（０．５０ｍｌ）−トルエン（０．７５ｍｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下、氷冷下２ｍｏｌ／ｌ−トリメチルシリルジアゾメタン−へキサン溶液（０．３０ｍｌ）を滴下し、室温で４時間攪拌した。水冷下酢酸を加え、室温にて４０分間攪拌した後に、減圧下溶媒を留去し、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、３，８−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（黄色固体）を得た（２１ｍｇ，１７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.70 (3 H, s), 4.15 (3 H, s), 4.17 (3 H, s), 7.59 (2 H, d, J=5.96 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.22 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.34 (1 H, s), 8.71 (2 H, d, J=5.96 Hz), 8.85 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例６４−（１）で得た３，８−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（２１ｍｇ）にエタノール（０．２０ｍｌ）、水（０．２０ｍｌ）、ＴＨＦ（０．４０ｍｌ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（６５μｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸を加え中和して減圧下濃縮した。残留物に水を加えて析出した固体を濾別、水及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して、黄色固体（１２ｍｇ）を得た。この黄色固体（１２ｍｇ）のＤＭＦ（０．３６ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．０μｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（７．６ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１１ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（７．４ｍｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製して、３，８−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（白色固体）を得た（１７ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７（Ｍ＋Ｈ）+，４８５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.68 - 1.76 (3 H, m), 1.90 - 1.97 (2 H, m), 2.01 - 2.08 (1 H, m), 3.69 - 3.75 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.05 - 4.09 (1 H, m), 4.11 (3 H, s), 5.31 (1 H, br. s.), 7.57 (2 H, d, J=6.42 Hz), 7.78 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.18 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.68 (2 H, d, J=6.42 Hz), 9.07 (1 H, s), 9.58 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（３）実施例６４−（２）で得た３，８−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（１６ｍｇ）にメタノール（０．２０ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（０．４０ｍｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、析出した固体を濾別しクロロホルムで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−３，８−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（１３ｍｇ，８０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）+，４０１（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.77 (3 H, s), 4.11 (3 H, s), 8.18 - 8.24 (4 H, m), 8.41 (2 H, d, J=5.50 Hz), 8.46 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 8.98 (2 H, d, J=5.50 Hz), 11.42 (1 H, s)

実施例６５
Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物３９９）
Figure 0005227304
（１）実施例３０−（１）で得た１−（４−ヨードフェニル）−２−メトキシエタノン（１０ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１．５ｇ）、酢酸カリウム（１１ｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１３ｇ）のＤＭＳＯ（１００ｍｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下１００℃で５時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチル／トルエン＝４／１の混合溶媒で抽出し飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチル／トルエン＝４／１の混合溶媒で３回抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０→５０／５０）で精製して、２−メトキシ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノン（褐色油状物）を得た（６．９ｇ，６９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.36 (12 H, s), 3.51 (3 H, s), 4.72 (2 H, s), 7.90 (4 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例６５−（１）で得た２−メトキシ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノン（８００ｍｇ）、５−ブロモピリミジン（４６１ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６７ｍｇ）を２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（３ｍｌ）−ＤＭＦ（８ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下８５℃で４時間攪拌した。反応液に水を加えトルエンで２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、２−メトキシ−１−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エタノン（黄色固体）を得た（２４９ｍｇ，３８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２２９（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.54 (3 H, s), 4.73 (2 H, s), 7.71 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.11 (2 H, d, J=8.71 Hz), 9.00 (2 H, s), 9.27 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（０．３０ｇ）のエタノール（１．５ｍｌ）に、水酸化カリウム（０．３０ｇ）及び水（３ｍｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。そこへ実施例６５−（１）で得た２−メトキシ−１−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エタノン（０．２５ｇ）のエタノール（１．５ｍｌ）−１，４−ジオキサン（８ｍｌ）溶液を加え、１００℃で１９時間攪拌した。室温まで放冷し、氷冷下酢酸を加えてｐＨ４に調整した後、エタノール及び１，４−ジオキサンを減圧下留去し、析出した固体を濾別して褐色固体（０．１６ｇ）を得た。この褐色固体（０．１６ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１２ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（８３ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ）及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（７３ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁液を室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で２回精製し、３−メトキシ−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（白色固体）を得た（２６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）+，４５６（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55 - 1.65 (3 H, m), 1.77 - 1.83 (3 H, m), 3.60 - 3.65 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.07 - 4.12 (1 H, m), 5.22 - 5.26 (1 H, m), 8.00 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.05 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.17 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.77 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.24 - 9.25 (2 H, m), 9.27 (2 H, s), 12.03 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（４）実施例６５−（３）で得た３−メトキシ−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２５ｍｇ）にメタノール（０．５ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（０．２ｍｌ）を加え室温で３時間攪拌した。析出した固体を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（１８ｍｇ，７３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）+，３７２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.80 (3 H, s), 8.06 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.14 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.18 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.80 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.24 - 9.32 (4 H, m), 11.48 (1 H, br. s.)

実施例６６
Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８−メチル−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物４０２）
Figure 0005227304
（１）実施例５５−（２）で得た８−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（８０ｍｇ）のトルエン（２．２ｍｌ）溶液に、テトラメチルすず（０．１０ｍｌ）及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１３ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下１１０℃で８時間、９５℃で１５時間攪拌した。室温まで放冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製して、３−メトキシ−８−メチル−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（淡黄色固体）を得た（３７ｍｇ，５４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.79 (3 H, s), 3.71 (3 H, s), 4.15 (3 H, s), 7.60 (2 H, d, J=5.96 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.30 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.63 (1 H, s), 8.72 (2 H, d, J=5.96 Hz), 9.07 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例６６−（１）で得た３−メトキシ−８−メチル−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（３７ｍｇ）にエタノール（０．３６ｍｌ）、水（０．３６ｍｌ）、ＴＨＦ（０．７５ｍｌ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸を加え中和して減圧下濃縮した。残留物に水を加えて析出した固体を濾別、水及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して、黄色固体（２１ｍｇ）を得た。この黄色固体（１８ｍｇ）のＤＭＦ（０．５０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０μｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１１ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１６ｍｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１３ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、３−メトキシ−８−メチル−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（１８ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）+，４６９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.65 - 1.79 (3 H, m), 1.89 - 2.00 (2 H, m), 2.04 - 2.11 (1 H, m), 2.61 (3 H, s), 3.72 - 3.78 (1 H, m), 3.80 (3 H, s), 4.09 - 4.16 (1 H, m), 5.39 (1 H, s), 7.59 (2 H, d, J=5.96 Hz), 7.81 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.29 (3 H, d, J=8.71 Hz), 8.71 (2 H, d, J=5.96 Hz), 9.21 (1 H, s), 10.08 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（３）実施例６６−（２）で得た３−メトキシ−８−メチル−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（１８ｍｇ）にメタノール（０．５０ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（０．４０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、析出した固体を濾別しクロロホルムで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８−メチル−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（１３ｍｇ，７６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）+，３８５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.73 (3 H, s), 3.78 (3 H, s), 8.20 - 8.23 (2 H, m), 8.26 - 8.28 (2 H, m), 8.37 (2 H, d, J=5.96 Hz), 8.69 (1 H, s), 8.96 (2 H, d, J=5.96 Hz), 9.12 (1 H, s), 11.43 (1 H, s)

実施例６７
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物４１０）
Figure 0005227304
（１）４−ブロモベンジルブロミド（１．３ｇ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（０．５５ｇ）及び炭酸カリウム（１．４ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液を、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９５／５）で精製して、１−（４−ブロモベンジル）アゼチジン−３−オール（白色固体）を得た（０．６６ｇ，５５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２４２（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.89 - 2.94 (2 H, m), 3.56 (2 H, s), 3.60 - 3.65 (2 H, m), 4.42 - 4.49 (1 H, m), 7.14 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.43 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例６７−（１）で得た１−（４−ブロモベンジル）アゼチジン−３−オール（０．６２ｇ）をクロロホルム（１２ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（０．４３ｍｌ）及びＴＢＤＭＳＯＴｆ（０．７０ｍｌ）を順次加えた。室温で１時間撹拌し反応液をクロロホルムで希釈後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８０／２０→０／１００）で精製して、１−（４−ブロモベンジル）−３−（（ｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）アゼチジン（無色透明油状物）を得た（０．６９ｇ，７６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.03 (6 H, s), 0.87 (9 H, s), 2.82 - 2.86 (2 H, m), 3.56 (2 H, s), 3.59 - 3.62 (2 H, m), 4.39 - 4.47 (1 H, m), 7.14 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.42 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例６７−（２）で得た１−（４−ブロモベンジル）−３−（（ｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）アゼチジン（０．６１ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（７０ｍｇ）、酢酸カリウム（０．５１ｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．８７ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下１００℃で８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９０／１０）で精製して、３−（（ｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン（濃褐色固体）を得た（０．３７ｇ，５３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.02 (6 H, s), 0.87 (9 H, s), 1.34 (12 H, s), 2.83 - 2.87 (2 H, m), 3.60 - 3.65 (4 H, m), 4.41 - 4.46 (1 H, m), 7.28 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（４）実施例３０−（３）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．３３ｇ）、実施例６７−（３）で得た３−（（ｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン（０．３６ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７４ｍｇ）に２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（０．９７ｍｌ）、水（２．０ｍｌ）及びＤＭＥ（７．０ｍｌ）を加え、８５℃で５時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで３回抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１→９５／５）で精製して、２−（４’−（（３−（（ｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（薄褐色固体）を得た（０．２２ｇ，５３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６５５（Ｍ＋Ｈ）+，６５３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 0.03 (6 H, s), 0.84 (9 H, s), 1.56 - 1.67 (3 H, m), 1.74 - 1.84 (3 H, m), 2.77 - 2.83 (1 H, m), 3.54 - 3.58 (2 H, m), 3.59 - 3.66 (3 H, m), 3.74 (3 H, s), 4.06 - 4.12 (1 H, m), 4.36 - 4.43 (1 H, m), 5.22 - 5.27 (1 H, m), 7.40 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.99 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.12 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.76 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.22 (1 H, s), 11.99 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例６７−（４）で得た２−（４’−（（３−（（ｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）アゼチジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．２０ｇ）にメタノール（４．０ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（２．０ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルを加え析出した固体を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（０．１３ｇ，８１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 3.77 (3 H, s), 3.88 - 3.96 (2 H, m), 4.22 - 4.28 (2 H, m), 4.43 - 4.46 (2 H, m), 4.46 - 4.69 (1 H, m), 7.61 - 7.68 (2 H, m), 7.89 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.94 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.08 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.15 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.78 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.25 (1 H, s)

実施例６８
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物４１１）
Figure 0005227304
（１）２−（４−ブロモフェニル）エタノール（４．０ｇ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液にＤＭＰ（７．０ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８８／１２→６１／３９）で精製して、（４−ブロモフェニル）アセトアルデヒド（白色固体）を得た（２．６ｇ，６６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９７，１９９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.67 (2 H, d, J=2.29 Hz), 7.09 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.50 (2 H, d, J=8.25 Hz), 9.74 (1 H, t, J=2.29 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例６８−（１）で得た（４−ブロモフェニル）アセトアルデヒド（１．１ｇ）、２−アミノエタノール（０．３９ｍｌ）にメタノール（２．０ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ）を加えて室温で２１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９４／６）で精製して、２−（（２−（４−ブロモフェニル）エチル）アミノ）エタノール（黄色固体）を得た（０．４９ｇ，３８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２４６（Ｍ＋Ｈ）+，２４４（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.72 - 2.80 (4 H, m), 2.87 (2 H, t, J=7.11 Hz), 3.59 - 3.63 (2 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.41 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例６８−（２）で得た２−（（２−（４−ブロモフェニル）エチル）アミノ）エタノール（０．４９ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、２炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．５５ｇ）及びトリエチルアミン（０．９０ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８０／２０→３４／６６）で精製して、（２−（４−ブロモフェニル）エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（黄色油状物）を得た（０．７１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.43 (9 H, br. s.), 2.78 (2 H, br. s.), 3.33 (2 H, br. s.), 3.42 (2 H, br. s.), 3.72 (2 H, br. s.), 7.04 (2 H, br. s.), 7.41 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（４）実施例６８−（３）で得た（２−（４−ブロモフェニル）エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．７２ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（８８ｍｇ）、酢酸カリウム（０．７６ｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．１ｇ）のＤＭＳＯ（７．０ｍｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下９０℃にて３．５時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８０／２０→４３／５７）にて精製し、黄色油状物（０．６８ｇ）を得た。この黄色油状物（０．６８ｇ）、実施例３０−（３）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．７８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２０ｇ）及び炭酸ナトリウム（０．５６ｇ）の水（７ｍｌ）−ＤＭＥ（２１ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃にて５時間攪拌した。反応液を放冷後、減圧下濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０→９４／６）で精製して、得られた固体をＩＰＥで洗浄して、（２−ヒドロキシエチル）（２−（４’−（３−メトキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（淡黄色固体）を得た（０．４９ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６４３（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.45 (9 H, br. s.), 1.63 - 1.76 (3 H, m), 1.89 - 1.97 (2 H, m), 2.00 - 2.05 (1 H, m), 2.90 (2 H, br. s.), 3.02 (1 H, br. s.), 3.39 (2 H, br. s.), 3.51 (2 H, br. s.), 3.70 - 3.75 (3 H, m), 3.76 (3 H, s), 4.05 - 4.10 (1 H, m), 5.30 (1 H, br. s.), 7.29 (2 H, br. s.), 7.62 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.91 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.13 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.72 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.20 (1 H, s), 9.50 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例６８−（４）で得た（２−ヒドロキシエチル）（２−（４’−（３−メトキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（４０ｍｇ）にメタノール（０．８０ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（１．６ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、析出した固体を濾別しクロロホルムで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（２５ｍｇ，７８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）+，４５７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO- d6) δppm 2.98 - 3.09 (4 H, m), 3.20 - 3.26 (2 H, m), 3.67 - 3.71 (2 H, m), 3.76 (3 H, s), 4.22 - 4.26 (1 H, m), 7.42 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.78 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.89 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.04 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.13 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.75 - 8.79 (2 H, m), 9.22 (1 H, s), 11.43 (1 H, s)

実施例６９
８−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド３塩酸塩（化合物４１２）
Figure 0005227304
（１）実施例６０−（２）で得た８−アミノ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（４０ｍｇ）、２−オキソエチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１４ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍｌ）溶液に酢酸（５．０μｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３．５時間攪拌した後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３５ｍｇ）を加え室温で１７時間攪拌した。反応液に、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製して、（２−（（３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−８−イル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（黄色固体）を得た（１．５ｍｇ，２．７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６１５（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 (9 H, s), 1.62 - 1.75 (3 H, m), 1.89 - 1.96 (2 H, m), 2.00 - 2.05 (1 H, m), 3.46 (2 H, br. s.), 3.49 (2 H, br. s.), 3.68 - 3.74 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 4.04 - 4.09 (1 H, m), 4.83 (1 H, br. s.), 5.29 (1 H, br. s.), 6.29 (1 H, br. s.), 7.59 (2 H, d, J=6.42 Hz), 7.81 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.27 (2 H, br. s.), 8.70 (1 H, s), 8.72 (2 H, d, J=6.42 Hz), 9.11 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（２）実施例６９−（１）で得た（２−（（３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−８−イル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１．５ｍｇ）にメタノール（０．２５ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（０．４０ｍｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、析出した固体を濾別しクロロホルムで洗浄して、８−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド３塩酸塩（黄色固体）を得た（１．１ｍｇ，８８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.08 - 3.14 (2 H, m), 3.65 - 3.71 (2 H, m), 3.76 (3 H, s), 7.85 - 7.93 (2 H, m), 7.98 - 8.03 (2 H, m), 8.08 - 8.12 (2 H, m), 8.31 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.45 (1 H, s), 8.79 (1 H, br. s.), 11.41 (1 H, br. s.)

実施例７０
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物４１３）
Figure 0005227304
（１）３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（５．０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５．９ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（４．７ｇ）、ＤＩＰＥＡ（４．０ｇ）及び２−アミノエタノール（１．６ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製した後、水を加え酢酸エチル／トルエン＝５／１で抽出した。抽出物を飽和食塩水で２回洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド（無色油状物）を得た（３．２ｇ，５３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.47 (2 H, t, J=7.57 Hz), 2.55 (1 H, br. s.), 2.92 (2 H, t, J=7.57 Hz), 3.35 - 3.40 (2 H, m), 3.63 - 3.68 (2 H, m), 5.86 (1 H, br. s.), 7.08 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.40 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例７０−（１）で得た３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド（２．０ｇ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（１．３ｇ）及びトリエチルアミン（０．８９ｇ）を加え室温で５時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（（ｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）エチル）プロパンアミド（無色油状物）を得た（２．８ｇ，９７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.04 (6 H, s), 0.88 (9 H, s), 2.43 - 2.47 (2 H, m), 2.92 (2 H, t, J=7.34 Hz), 3.34 (2 H, q, J=5.27 Hz), 3.62 (2 H, t, J=5.27 Hz), 5.70 (1 H, br. s.), 7.08 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.39 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例７０−（２）で得た３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（（ｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）エチル）プロパンアミド（１．７ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ）、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．３ｇ）を加え室温で２０．５時間攪拌した。反応液にエタノール（６０ｍｌ）を加え４時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製して、３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（（ｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン（白色固体）を得た（０．８１ｇ，４９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.07 (6 H, s), 0.88 (9 H, s), 1.94 - 2.00 (2 H, m), 2.64 (2 H, t, J=7.57 Hz), 2.95 - 2.99 (2 H, m), 3.02 - 3.06 (2 H, m), 3.79 - 3.82 (2 H, m), 4.45 (1 H, br. s.), 7.06 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.39 (2 H, d, J=8.25 Hz)
Figure 0005227304
（４）実施例７０−（３）で得た３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（（ｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン（０．８０ｇ）のクロロホルム（１６ｍｌ）溶液に、２炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．５２ｇ）及びトリエチルアミン（０．３３ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）（２−（（ｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（無色油状物）を得た（０．９８ｇ，９６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.03 (6 H, s), 0.88 (9 H, s), 1.53 (9 H, s), 1.79 - 1.86 (2 H, m), 2.54 (2 H, t, J=7.79 Hz), 3.21 - 3.32 (4 H, m), 3.64 - 3.75 (2 H, m), 7.02 - 7.07 (2 H, m), 7.36 - 7.41 (2 H, m)
Figure 0005227304
（５）実施例７０−（４）で得た（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）（２−（（ｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．６７ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（５８ｍｇ）、酢酸カリウム（０．４２ｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．７２ｇ）のＤＭＳＯ（８ｍｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下１００℃で４時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加えクロロホルムで２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）及び分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、緑色油状物（０．４１ｇ）を得た。この緑色油状物（０．４０ｇ）、実施例３０−（３）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．３６ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１ｇ）に２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、水（３．５ｍｌ）及びＤＭＥ（１１ｍｌ）を加えた懸濁液を、窒素雰囲気下９０℃で４時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加えクロロホルムで２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で２回精製し、ＩＰＡ及びＩＰＥの混合溶液で攪拌、不溶物を濾別後、溶媒を減圧下留去して、（２−ヒドロキシエチル）（３−（４’−（３−メトキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（黄色油状物）を得た（０．１９ｇ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：６５７（Ｍ＋Ｈ）+，６５５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.34 - 1.42 (9 H, m), 1.56 - 1.66 (3 H, m), 1.76 - 1.86 (3 H, m), 2.58 - 2.64 (2 H, m), 3.18 - 3.26 (2 H, m), 3.44 - 3.49 (2 H, m), 3.60 - 3.64 (2 H, m), 3.75 (3 H, s), 3.75 - 3.80 (2 H, m), 4.06 - 4.12 (1 H, m), 4.63 - 4.70 (1 H, m), 5.23 - 5.26 (1 H, m), 7.36 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.87 (2 H, d, J=7.34 Hz), 7.99 (2 H, d, J=5.96 Hz), 8.12 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.75 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.22 (1 H, s), 12.01 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（６）実施例７０−（５）で得た（２−ヒドロキシエチル）（３−（４’−（３−メトキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．１９ｇ）に１，４−ジオキサン（２ｍｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。析出した固体を濾別しクロロホルムで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（０．１２ｇ，７３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）+，４７１（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.96 - 2.03 (2 H, m), 2.73 (2 H, t, J=7.57 Hz), 2.91 - 2.98 (2 H, m), 2.98 - 3.03 (2 H, m), 3.67 (2 H, t, J=5.27 Hz), 3.78 (3 H, s), 7.38 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.89 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.09 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.13 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.75 (2 H, br. s.), 8.78 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.26 (1 H, s), 11.46 (1 H, br. s.)

実施例７１
Ｎ−ヒドロキシ−８−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド３塩酸塩（化合物４１７）
Figure 0005227304
（１）実施例５５−（３）で得た８−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（５１ｍｇ）、２−ヒドロキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリジン（２８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（４３ｍｇ）の水（０．５０ｍｌ）−ＤＭＥ（１．５ｍｌ）懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で５時間攪拌した。反応液を放冷後、減圧下濃縮し、クロロホルムに希釈した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８／１）で精製して、８−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（２７ｍｇ，５３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５０（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.53 - 1.66 (3 H, m), 1.76 - 1.83 (3 H, m), 3.30 (3 H, s), 3.79 (2 H, br. s.), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 5.24 (1 H, s), 6.48 (1 H, d, J=9.17 Hz), 7.83 (2 H, d, J=5.96 Hz), 7.93 (1 H, br. s.), 7.99 - 8.04 (3 H, m), 8.18 (2 H, d, J=7.79 Hz), 8.69 (2 H, d, J=5.96 Hz), 8.79 (1 H, br. s.), 9.17 (1 H, br. s.), 11.92 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（２）実施例７１−（１）で得た８−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２７ｍｇ）にメタノール（０．３０ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（０．６６ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、析出した固体を濾別しクロロホルムで洗浄して、Ｎ−ヒドロキシ−８−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド３塩酸塩（黄色固体）を得た（２３ｍｇ，８１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）+，４６４（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.79 (3 H, s), 6.49 (1 H, d, J=9.63 Hz), 7.93 (1 H, d, J=2.75 Hz), 8.03 (1 H, dd, J=9.63, 2.75 Hz), 8.19 - 8.22 (2 H, m), 8.22 - 8.26 (2 H, m), 8.37 - 8.42 (2 H, m), 8.82 (1 H, s), 8.97 (2 H, d, J=6.88 Hz), 9.15 (1 H, s), 11.47 (1 H, s)

実施例７２
８−（アセチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物４１９）
Figure 0005227304
（１）実施例６０−（２）で得た８−アミノ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２０ｍｇ）のクロロホルム（０．４０ｍｌ）溶液に無水酢酸（０．２０ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して、８−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色油状物）を得た（１３ｍｇ，５４％）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.62 - 1.78 (3 H, m), 1.83 - 1.93 (1 H, m), 1.96 - 2.05 (1 H, m), 2.11 - 2.17 (1 H, m), 2.37 (3 H, s), 3.63 (3 H, s), 3.67 (1 H, br. s.), 4.22 (1 H, br. s.), 5.25 (1 H, br. s.), 7.75 (2 H, d, J=5.04 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.21 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.77 (2 H, d, J=5.04 Hz), 8.89 (1 H, br. s.), 9.32 (1 H, br. s.), 9.84 (1 H, br. s.)
Figure 0005227304
（２）実施例７２−（１）で得た８−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（１２ｍｇ）にメタノール（０．２０ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（０．４０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、析出した固体を濾別しクロロホルムで洗浄して、８−（アセチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（１４ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０（Ｍ＋Ｈ）+，４２８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.31 (3 H, s), 3.78 (3 H, s), 8.20 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.29 - 8.34 (2 H, m), 8.39 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.91 - 8.94 (3 H, m), 9.52 (1 H, s), 10.04 (1 H, s), 11.44 (1 H, s)

実施例７３
２−（４’−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物４２７）
Figure 0005227304
（１）文献（テトラヘドロン アシンメトリー、２０００年、１１巻、２８８５−２８９８頁）記載の２−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）オキシラン（１．００ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液に、シクロプロピルアミン（０．３１ｇ）を加え８０℃にて１２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、１−（シクロプロピルアミノ）−３−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−２−オール（白色固体）を得た（６１５ｍｇ，５１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.32 - 0.40 (2 H, m), 0.43 - 0.51 (2 H, m), 2.15 - 2.20 (1 H, m), 2.80 - 2.85 (1 H, m), 2.94 - 2.98 (1 H, m), 3.92 - 3.94 (2 H, m), 4.02 - 4.07 (1 H, m), 6.70 (2 H, d, J=9.17 Hz), 7.55 (2 H, d, J=9.17 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例７３−（１）で得た１−（シクロプロピルアミノ）−３−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−２−オール（０．６２ｇ）のクロロホルム（４ｍｌ）溶液に、２炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．４４ｇ）及びトリエチルアミン（０．３７ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→１／１）で精製して、シクロプロピル（２−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（無色油状物）を得た（７８６ｍｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.63 - 0.68 (2 H, m), 0.71 - 0.77 (2 H, m), 1.48 (9 H, s), 2.57 - 2.62 (1 H, m), 3.45 - 3.49 (1 H, m), 3.50 - 3.56 (1 H, m), 3.83 - 3.88 (1 H, m), 3.90 - 3.94 (1 H, m), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 6.69 (2 H, d, J=9.17 Hz), 7.56 (2 H, d, J=9.17 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例７３−（２）で得たシクロプロピル（２−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．７８ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（７４ｍｇ）、酢酸カリウム（０．５３ｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．９１ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下１００℃で４時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加えクロロホルムで２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製して、褐色油状物（０．５５ｇ）を得た。この褐色油状物（０．３６ｇ）、実施例３０−（３）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．３０ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９５ｍｇ）に２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ）、水（２．８ｍｌ）及びＤＭＥ（８．８ｍｌ）を加えた懸濁液を、窒素雰囲気下９０℃で５時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加えクロロホルムで２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製して、シクロプロピル（２−ヒドロキシ−３−（（４’−（３−メトキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（黄色固体）を得た（０．２７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６４１（Ｍ＋Ｈ）+，６３９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 0.53 - 0.58 (2 H, m), 0.62 - 0.67 (2 H, m), 1.39 (9 H, s), 1.55 - 1.66 (3 H, m), 1.75 - 1.84 (3 H, m), 2.56 - 2.62 (1 H, m), 3.15 - 3.23 (1 H, m), 3.37 - 3.43 (1 H, m), 3.59 - 3.65 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 3.91 - 3.99 (2 H, m), 4.05 - 4.12 (2 H, m), 5.17 - 5.21 (1 H, m), 5.24 (1 H, br. s.), 7.07 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.85 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.98 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.11 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.75 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.22 (1 H, s), 12.00 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例７３−（３）で得たシクロプロピル（２−ヒドロキシ−３−（（４’−（３−メトキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．２７ｇ）に１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。析出した固体を濾別し、クロロホルムで洗浄して２−（４’−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（褐色固体）を得た（０．１８ｇ，８０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１（Ｍ＋Ｈ）+，４９９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 0.72 - 0.79 (2 H, m), 0.89 - 1.02 (2 H, m), 2.73 - 2.79 (1 H, m), 3.07 - 3.14 (1 H, m), 3.23 - 3.30 (1 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.08 (2 H, d, J=5.50 Hz), 4.28 - 4.33 (1 H, m), 7.12 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.78 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.89 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.16 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.32 (1 H, d, J=6.42 Hz), 8.85 (1 H, d, J=6.42 Hz), 9.12 - 9.19 (1 H, m), 9.33 - 9.38 (1 H, m), 9.39 (1 H, s), 11.61 (1 H, br. s.)

実施例７４
２−（４’−（（２−アミノシクロプロピル）メトキシ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物４２８）
Figure 0005227304
（１）（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（４．５ｇ）のトルエン（３２ｍｌ）溶液に５０％水素化ナトリウム（０．８７ｇ）を加え１０分間攪拌した。反応液に２−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）オキシラン（２．８ｇ）を加え２０．５時間加熱還流した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、２−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（無色油状物）を得た（２．２ｇ，６３％）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.95 - 1.00 (1 H, m), 1.25 - 1.32 (4 H, m), 1.67 - 1.71 (1 H, m), 1.85 - 1.91 (1 H, m), 3.80 - 3.85 (1 H, m), 3.88 - 3.93 (1 H, m), 4.12 - 4.18 (2 H, m), 6.65 (2 H, d, J=9.17 Hz), 7.54 (2 H, d, J=9.17 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例７４−（１）で得た２−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（２．２ｇ）のエタノール（８８ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．７９ｇ）及び水（４８ｍｌ）を加え４０℃にて３時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、水及び１２ｍｏｌ／ｌ−塩酸水溶液を加えｐＨ３に調整した後、氷冷し析出した固体を濾別して２−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸（白色固体）を得た（１．８ｇ，９０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.04 - 1.10 (1 H, m), 1.33 - 1.39 (1 H, m), 1.68 - 1.73 (1 H, m), 1.91 - 1.98 (1 H, m), 3.78 - 3.83 (1 H, m), 3.93 - 3.97 (1 H, m), 6.65 (2 H, d, J=9.17 Hz), 7.55 (2 H, d, J=9.17 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例７４−（２）で得た２−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸（１．０ｇ）のｔ−ブタノール（４０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．３８ｍｌ）及びアジドリン酸ジフェニル（０．９５ｇ）を加え１３．５時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製して、（２−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（白色固体）を得た（０．７１ｇ，５８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２（Ｍ＋Ｎａ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.82 - 0.90 (2 H, m), 1.35 - 1.42 (1 H, m), 1.45 (9 H, s), 2.51 - 2.57 (1 H, m), 3.73 (1 H, dd, J=10.09, 6.88 Hz), 3.95 - 4.03 (1 H, m), 4.77 (1 H, br. s.), 6.65 (2 H, d, J=9.17 Hz), 7.54 (2 H, d, J=9.17 Hz)
Figure 0005227304
（４）実施例７４−（３）で得た（２−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．７１ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（７４ｍｇ）、酢酸カリウム（０．５３ｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．６５ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下１００℃で４時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加えクロロホルムで２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、無色油状物（０．５３ｇ）を得た。この無色油状物（０．３２ｇ）、実施例３０−（３）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．３０ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９５ｍｇ）に２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ）、水（２．８ｍｌ）及びＤＭＥ（８．８ｍｌ）を加えた懸濁液を、窒素雰囲気下９０℃で５時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加えクロロホルムで２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、メタノール及びＩＰＥの混合溶媒で攪拌、析出した固体を濾別し、（２−（（（４’−（３−メトキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（白色固体）を得た（０．１２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６４１（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 0.71 (2 H, t, J=6.65 Hz), 1.29 - 1.36 (1 H, m), 1.39 (9 H, br. s.), 1.56 - 1.66 (3 H, m), 1.74 - 1.84 (3 H, m), 2.53 - 2.57 (1 H, m), 3.57 - 3.65 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 3.77 - 3.83 (1 H, m), 4.03 - 4.12 (2 H, m), 5.24 (1 H, s), 7.05 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.09 (1 H, br. s.), 7.73 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.84 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.98 (1 H, d, J=5.50 Hz), 8.10 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.75 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.22 (1 H, s), 12.00 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例７４−（４）で得た（２−（（（４’−（３−メトキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．１２ｇ）に１，４−ジオキサン（５ｍｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。析出した固体を濾別し、クロロホルムで洗浄して２−（４’−（（２−アミノシクロプロピル）メトキシ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（褐色固体）を得た（７７ｍｇ，７８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）+，４５５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 0.85 - 0.90 (1 H, m), 1.05 - 1.10 (1 H, m), 1.72 - 1.78 (1 H, m), 2.65 - 2.70 (1 H, m), 3.80 (3 H, s), 3.91 - 3.96 (1 H, m), 4.00 - 4.04 (1 H, m), 7.07 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.76 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.13 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.16 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.41 - 8.48 (2 H, m), 8.80 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.29 (1 H, s), 11.51 (1 H, br. s.)

実施例７５
Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（化合物４３０）
Figure 0005227304
（１）Ｎ−メチルプロパ−２−イン−１−アミン（０．２６ｇ）のクロロホルム（５．０ｍｌ）溶液に、２炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．９２ｇ）及びトリエチルアミン（１．１ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９９／１→７８／２２）で精製して、メチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（無色油状物）を得た（０．５９ｇ，９９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９２（Ｍ＋Ｎａ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.47 (9 H, s), 2.21 (1 H, t, J=2.52 Hz), 2.92 (3 H, s), 3.96 - 4.10 (2 H, m)
Figure 0005227304
（２）実施例７５−（１）で得たメチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（３２ｍｇ）、４，４’−ジヨードビフェニルを出発原料として用い実施例３０−（１）から実施例３０−（３）と同様の方法によって得た２−（４’−ヨードビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１１ｇ）及びトリエチルアミン（０．３０ｍｌ）のＤＭＦ（２．２ｍｌ）溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（７．０ｍｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１．１ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で２時間、室温で１６時間攪拌した。メチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（５２ｍｇ）を追加し、さらに８０℃で５時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１８／１）で２回精製して、（３−（４’−（３−メトキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）プロパ−２−イン−１−イル）（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（黄色固体）を得た（４０ｍｇ，３８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６２３（Ｍ＋Ｈ）+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 (9 H, s), 1.63 - 1.78 (3 H, m), 1.94 (2 H, br. s.), 2.00 - 2.07 (1 H, m), 3.00 (3 H, s), 3.70 - 3.76 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 4.05 - 4.11 (1 H, m), 4.22 - 4.39 (2 H, m), 5.30 (1 H, br. s.), 7.54 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.76 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.93 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.15 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.72 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.26 (1 H, br. s.), 9.51 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例７５−（２）で得た（３−（４’−（３−メトキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）プロパ−２−イン−１−イル）（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１７ｍｇ）にメタノール（０．４０ｍｌ）及び１０％ＨＣｌ−メタノール溶液（０．４０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、析出した固体を濾別し、クロロホルムで洗浄して、橙色固体（１０ｍｇ）を得た。この固形物（１０ｍｇ）のクロロホルム（０．５０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（３０μｌ）を氷冷下加え、５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／１）で精製して、Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡黄色固体）を得た（６．１ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）+，４３７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δppm 2.73 (3 H, s), 3.78 (3 H, s), 4.00 (2 H, s), 7.61 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.78 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.01 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.17 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.70 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.25 (1 H, s)

実施例７６
Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２臭化水素酸塩（化合物４３３）
Figure 0005227304
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物１１０）（１４ｍｇ）の水（２ｍｌ）懸濁液に、４７％臭化水素酸（３９μｌ）を加え、室温で４時間３５分攪拌した後、４７％臭化水素酸（３９μｌ）を追加し、終夜放置した。減圧下で溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾別した。この固形物に、水（１０ｍｌ）、４７％臭化水素酸（６０μｌ）及び１，４−ジオキサン（２ｍｌ）を加え、室温で１時間２０分攪拌後、終夜静置した。減圧下で溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾別し、Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２臭化水素酸塩（赤褐色固体）を得た（１６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 3.26 (2 H, t, J=5.67 Hz), 3.62 (2 H, t, J=5.67 Hz), 6.98 (2 H, d, J=8.39 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.39 Hz), 7.81 (2 H, d, J=8.28 Hz), 8.16 - 8.32 (1 H, m), 8.22 (2 H, d, J=8.28 Hz), 8.61 (1 H, d, J=5.87 Hz), 9.63 (1 H, s)

実施例７７
３−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物４３６）
Figure 0005227304
（１）実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（４．０ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）−水（６０ｍｌ）溶液に、４０℃で水酸化カリウム（８．１ｇ）を加え、１時間２０分加熱還流した。７５℃に冷却し、Ｎ−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル）アセタミド（３．７ｇ）を添加し、１時間加熱還流した。室温に冷却後、減圧下で濃縮し、６ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ４．２に調整した。析出物を濾別し、ＩＰＥついで水（３回）で洗浄し、３−（アセチルアミノ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（黄色固体）を得た（４．４ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.87 (3 H, s), 7.68 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.51 Hz), 8.00 (1 H, d, J=5.83 Hz), 8.82 (1 H, d, J=5.83 Hz), 9.38 (1 H, s), 10.12 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例７７−（１）で得た３−（アセチルアミノ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（１．６ｇ）の水（１５ｍｌ）懸濁液に、水酸化カリウム（２．３ｇ）を加え、約７時間加熱還流した。室温に冷却し、２ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ７に調整した後、水を加え、析出物を濾別し、３−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（黄色固体）を得た（１．４ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.66 (2 H, d, J=8.41 Hz), 7.72 (1 H, d, J=5.50 Hz), 7.78 (2 H, d, J=8.41 Hz), 8.44 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.83 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例７７−（２）で得た３−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．５０ｇ）に、ＤＭＦ（５ｍｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２６ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．４２ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．３４ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．７５ｍｌ）を加え、室温で１０時間攪拌後、終夜放置した。クロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下で留去し橙色油状物（０．９１ｇ）を得た。この油状物（０．２０ｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）−水（１ｍｌ）溶液に、（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ボロン酸（５９ｍｇ）、炭酸ナトリウム（５７ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（７ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下８０〜９０℃で２時間攪拌した。（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ボロン酸（４３ｍｇ）を追加して８０℃で１時間攪拌後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（７ｍｇ）を加え、同温度で４時間攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、セライト濾過し、濾液の有機層を分取した。水層を酢酸エチル（２回）及びクロロホルム（３回）で抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→２０／１）で精製し、ヘキサン及びジエチルエーテルを加えて固形物を濾別し、３−アミノ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）を得た（３６ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.60 - 2.08 (8 H, m), 2.70 - 2.84 (2 H, m), 3.60 - 3.80 (3 H, m), 3.98 - 4.10 (1 H, m), 5.27 - 5.34 (1 H, m), 7.33 (2 H, d, J=7.93 Hz), 7.58 (2 H, d, J=7.93 Hz), 7.72 - 7.84 (4 H, m), 7.81 (1 H, d, J=5.99 Hz), 8.54 (1 H, d, J=5.99 Hz), 9.43 (1H, br s)
Figure 0005227304
（４）実施例７７−（３）で得た３−アミノ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（３６ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）溶液に、２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール（１ｍｌ）を加え、室温で４０分間攪拌し、終夜放置した。析出物を濾別し、エタノールで洗浄し、３−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（１４ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）+，４１３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 1.72 - 1.82 (2 H, m), 2.68 (2 H, t, J=7.67 Hz), 3.46 (2 H, t, J=6.45 Hz), 7.37 (2 H, d, J=8.29 Hz), 7.71 (2 H, d, J=8.29 Hz), 7.85 - 7.95 (4 H, m), 8.15 (1 H, d, J=5.97 Hz), 8.54 (1 H, d, J=5.97 Hz), 9.25 (1 H, s)

実施例７８
７−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物４３７）
Figure 0005227304
（１）４−アミノ−３，５−ジブロモ−２−クロロピリジン（１０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、−７０℃で２．６ｍｏｌ／ｌ−ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（２０ｍｌ）を約１時間３０分を要して滴下し、−７０〜−２０℃で１時間４５分攪拌した。−６０〜−４２℃で酢酸（４．０ｍｌ）を滴下し、室温に昇温した。酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム、活性炭及びシリカゲルを加え、セライト濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物にＩＰＥを加えて濾別し、４−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（褐色固体）を得た（２．７ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.72 (2 H, br s), 6.64 (1 H, s), 8.18 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例７８−（１）で得た４−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（５．０ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、１０℃で６０％水素化ナトリウム（１．０ｇ）を加え、同温度で５０分間攪拌し、室温で１時間攪拌した。１０℃に冷却し、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（３．１ｍｌ）を添加後、室温に昇温し、終夜放置した。酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取し、活性炭及び無水硫酸マグネシウムを加え、セライト濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物にヘキサンを加えて濾別し、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（白色固体）を得た（４．９ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.36 (9 H, s), 8.18 (1 H, br s), 8.40 (1 H, s), 8.52 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）６０％水素化ナトリウム（１．１ｇ）に、ＴＨＦ（４０ｍｌ）及び実施例７８−（２）で得たＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（３．８ｇ）を加え、約５時間３０分加熱還流した。−７０℃に冷却し、２．６ｍｏｌ／ｌ−ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１０ｍｌ）を−７２〜−６５℃で約４０分間を要して滴下し、−７０℃で１時間攪拌した。シュウ酸ジエチル（５．４ｍｌ）を−６９〜−６４℃で滴下し、５〜１５℃で１時間４０分攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／ｌ−ギ酸−ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３）（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）の混合液に注ぎ、２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整し、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→５／１）で精製し、ヘキサンを加えて濾別し、（６−クロロ−４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（白色固体）を得た（１．３ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.36 (9 H, s), 1.45 (3 H, t, J=7.18 Hz), 4.50 (2 H, q, J=7.18 Hz), 8.76 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 11.50 (1 H, br s)
Figure 0005227304
（４）実施例７８−（３）で得た（６−クロロ−４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（１．７ｇ）の水（１５ｍｌ）−ＩＰＡ（３ｍｌ）懸濁液に、水酸化カリウム（１．６ｇ）を加え、８５〜９０℃で１時間攪拌した。８０℃に冷却し、実施例３８−（３）で得た１−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）エタノン（２．１ｇ）及びＩＰＡ（１２ｍｌ）を添加し、約５４時間加熱還流した。５０℃に冷却し、酢酸でｐＨ４．７に調整後、水を加え、室温に冷却した。析出物を濾別し、水及びＩＰＥで洗浄し、７−クロロ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（黄色固体）を得た（２．６ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.40 - 1.95 (8 H, m), 2.64 - 2.78 (2 H, m), 3.25 - 3.80 (4 H, m), 4.52 - 4.64 (1 H, m), 7.35 (2 H, d, J=7.43 Hz), 7.71 (2 H, d, J=7.43 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.05 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.39 (2 H, d, J=8.05 Hz), 8.43 (1 H, s), 9.96 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例７８−（４）で得た７−クロロ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．２５ｇ）に、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（７４ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１１ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（９０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０ｍｌ）を加え、室温で４４時間攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル）で精製して、７−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固体）（０．１９ｇ）及び７−クロロ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色油状物）（２４ｍｇ）を得た。
７−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド：
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 - 2.20 (14 H, m), 2.60 - 3.00 (2 H, m), 3.40 - 3.60 (2 H, m), 3.60 - 4.20 (4 H, m), 4.50 - 4.70 (1 H, m), 5.20 - 5.40 (1 H, m), 7.33 (2 H, d, J=8.05 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.05 Hz), 7.79 (2 H, d, J=8.31 Hz), 8.05 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.26 (2 H, d, J=8.31 Hz), 8.89 (1 H, s), 9.49 (1 H, s)
７−クロロ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド：
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 - 2.20 (8 H, m), 2.79 (2 H, t, J=7.67 Hz), 3.73 (2 H, t, J=6.09 Hz), 3.80 - 4.20 (2 H, m), 5.27 (1 H, br s), 7.34 (2 H, d, J=8.15 Hz), 7.62 (2 H, d, J=8.15 Hz), 7.78 (2 H, d, J=8.27 Hz), 8.05 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.27 (2 H, d, J=8.27 Hz), 9.13 (1 H, s), 9.50 (1 H, s)
Figure 0005227304
（６）実施例７８−（５）で得た７−クロロ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（１７ｍｇ）に、エタノール（０．８ｍｌ）及び２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール（３５μｌ）を加え、室温で１時間３０分攪拌した。酢酸エチルを加えて固形物を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、７−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（橙色固体）を得た（１２ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 1.70 - 1.85 (2 H, m), 2.60 - 2.75 (2 H, m), 3.40 - 3.50 (2 H, m), 7.36 (2 H, d, J=7.44 Hz), 7.73 (2 H, d, J=7.44 Hz), 7.93 (2 H, d, J=7.56 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.45 (2 H, d, J=7.56 Hz), 9.46 (1 H, s)

実施例７９
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）キノリン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（化合物４３８）
Figure 0005227304
（１）実施例３６−（１）で得た２−（３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．９５ｇ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５ｇ）、酢酸カリウム（１．２ｇ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．１７ｇ）を加え、窒素雰囲気下１００〜１１０℃で１時間３０分攪拌した。放冷後、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９５／５→９０／１０）で精製して、２−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（無色油状物）を得た（１．１ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (12 H, s), 1.48 - 1.64 (4 H, m), 1.68 - 1.78 (1 H, m), 1.78 - 1.98 (3 H, m), 2.64 - 2.80 (2 H, m), 3.39 (1 H, dt, J=9.71, 6.51 Hz), 3.46 - 3.54 (1 H, m), 3.77 (1 H, dt, J=9.71, 6.51 Hz), 3.82 - 3.92 (1 H, m), 4.56 (1 H, dd, J=4.28, 2.80 Hz), 7.21 (2 H, d, J=8.15 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.15 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例１−（１）で得た２−（４−ブロモフェニル）キノリン−４−カルボン酸（１．０ｇ）の酢酸エチル（６ｍｌ）及びＤＭＦ（触媒量）懸濁液に、４０℃で塩化オキサリル（０．３２ｍｌ）を加え、４０〜５０℃で８時間２０分攪拌後、塩化オキサリル（０．３２ｍｌ）を追加し、終夜放置した。反応液を減圧下で濃縮して得た残留物のＴＨＦ（３ｍｌ）−アセトニトリル（３ｍｌ）−１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）溶液を、ＴＨＦ（２ｍｌ）、アセトニトリル（２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．９４ｍｌ）及び２ｍｏｌ／ｌ−トリメチルシリルジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液（１．８ｍｌ）の混合物に氷冷下滴下し、氷冷〜水冷下１時間４０分攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物のメタノール（１０ｍｌ）懸濁液を１０℃以下でトリエチルアミン（２．１ｍｌ）及び安息香酸銀（０．３５ｇ）の混合物に添加した後、セライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、活性炭、無水硫酸マグネシウム及びシリカゲルを加え、不溶物を濾別後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝１００／０→２０／１）で精製して、（２−（４−ブロモフェニル）キノリン−４−イル）酢酸メチル（橙色固体）を得た（０．２６ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.72 (3 H, s), 4.14 (2 H, s), 7.56 - 7.62 (1 H, m), 7.65 (2 H, d, J=8.67 Hz), 7.72 - 7.78 (1 H, m), 7.78 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=8.27 Hz), 8.06 (2 H, d, J=8.67 Hz), 8.18 (1 H, d, J=8.55 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例７９−（２）で得た（２−（４−ブロモフェニル）キノリン−４−イル）酢酸メチル（０．２５ｇ）に、メタノール（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、４０〜５０℃で１時間３０分攪拌した後、水酸化ナトリウム（４５ｍｇ）を追加し、２時間１０分攪拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加え、水層を分取した。２ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ２に調整した後、析出物を濾別し、（２−（４−ブロモフェニル）キノリン−４−イル）酢酸（白色固体）を得た（０．２２ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4.22 (2 H, s), 7.61 - 7.67 (1 H, m), 7.73 - 7.83 (3 H, m), 8.04 - 8.17 (3 H, m), 8.22 - 8.27 (2 H, m), 12.68 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例７９−（３）で得た（２−（４−ブロモフェニル）キノリン−４−イル）酢酸（０．２１ｇ）に、ＤＭＦ（２ｍｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．１１ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（９４ｍｇ）を加え、室温で終夜放置した。酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１次いでクロロホルム）で精製して、２−（２−（４−ブロモフェニル）キノリン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセトアミド（白色固体）を得た（０．１１ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 - 2.00 (6 H, m), 3.40 - 3.80 (1 H, m), 3.80 - 4.00 (1 H, m), 4.04 (2 H, s), 4.80 - 5.00 (1 H, m), 7.55 - 7.62 (1 H, m), 7.65 (2 H, d, J=8.51 Hz), 7.72 - 7.78 (1 H, m), 7.81 (1 H, s), 7.97 - 8.03 (1 H, m), 8.06 (2 H, d, J=8.51 Hz), 8.18 (1 H, d, J=8.55 Hz), 8.25 (1 H, br s)
Figure 0005227304
（５）実施例７９−（４）で得た２−（２−（４−ブロモフェニル）キノリン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセトアミド（０．１０ｇ）及び実施例７９−（１）で得た２−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１２ｇ）のＮＭＰ（１．７ｍｌ）溶液に、水（１．０ｍｌ）、炭酸ナトリウム（３７ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１２ｍｇ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下８５〜９５℃で１時間攪拌した。室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加え、２ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ６．５に調整後セライト濾過し、有機層を分取した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝５０／１→１０／１）で精製して、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）キノリン−４−イル）アセトアミド（黄色油状物）を得た（０．１９ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 - 2.00 (14 H, m), 2.70 - 2.90 (2 H, m), 3.40 - 3.60 (3 H, m), 3.80 - 4.00 (3 H, m), 4.07 (2 H, s), 4.50 - 4.70 (1 H, m), 4.80 - 5.00 (1 H, m), 7.32 (2 H, d, J=8.17 Hz), 7.40 - 7.60 (1 H, m), 7.61 (2 H, d, J=8.17 Hz), 7.60 - 7.70 (1 H, m), 7.75 (2 H, d, J=8.29 Hz), 7.90 (1 H, s), 8.00 - 8.04 (1 H, m), 8.21 (1 H, d, J=8.27 Hz), 8.24 (2 H, d, J=8.29 Hz), 8.54 (1 H, br s)
Figure 0005227304
（６）実施例７９−（５）で得たＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）キノリン−４−イル）アセトアミド（０．１２ｇ）に，エタノール（１．２ｍｌ）及び２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール（０．１５ｍｌ）を加え、室温で約２時間３０分攪拌後、２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール（０．０４ｍｌ）を追加し、室温で３時間４０分攪拌した。酢酸エチルを加え、固形物を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）キノリン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（黄色固体）を得た（４６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）+，４１１（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 1.72 - 1.84 (2 H, m), 2.69 (2 H, t, J=7.05 Hz), 4.05 (2 H, s), 7.36 (2 H, d, J=7.31 Hz), 7.70 - 7.80 (1 H, m), 7.74 (2 H, d, J=7.31 Hz), 7.85 - 8.00 (1 H, m), 7.94 (2 H, d, J=7.07 Hz), 8.20 - 8.30 (3 H, m), 8.33 (2 H, d, J=7.07 Hz)

実施例８０
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物４３９）
Figure 0005227304
（１）実施例４０−（１）で得た２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（２．０ｇ）のオキシ塩化リン（４０ｍｌ）懸濁液を６時間加熱還流した。放冷後、減圧下で濃縮し、メタノール（２０ｍｌ）を加え、３０〜４０℃で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、ＩＰＥを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整した。濾別した固形物にクロロホルムを加え、不溶物を濾別し、濾液をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝６０／４０→３０／７０）で精製して、２−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（紫色固体）を得た（１．３ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.17 (3 H, s), 7.64 - 7.74 (4 H, m), 7.96 (1 H, dd, J=5.98, 0.89 Hz), 8.85 (1 H, d, J=5.98 Hz), 9.20 (1 H, d, J=0.89 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例８０−（１）で得た２−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（０．５０ｇ）及び実施例７９−（１）で得た２−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５５ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液に、炭酸ナトリウム（０．４２ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４６ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（３５ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下８０〜１００℃で２時間３０分攪拌した。炭酸セシウム（１．３ｇ）を加え、９０〜１００℃で１時間１０分攪拌後、水（２．５ｍｌ）を加え、９０〜１００℃で５０分間攪拌した。放冷し、酢酸エチル及び水を加え、２ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ８に調整し、不溶物を濾別した。濾液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残留物のメタノール（５ｍｌ）懸濁液に、室温で２０％水酸化ナトリウム水溶液（０．５３ｍｌ）を添加して室温で１時間攪拌した。２０％水酸化ナトリウム水溶液（０．７９ｍｌ）を追加し、室温で１時間３０分攪拌後、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）及び２０％水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、水を加え、６ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ４に調整し、不溶物を濾別し、水洗した。濾液と洗液を合わせ、２ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ３に調整し、析出した固形物を濾別し、３−クロロ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（褐色固体）を得た（０．４８ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 - 2.10 (8 H, m), 2.50 - 2.90 (2 H, m), 3.30 - 3.60 (2 H, m), 3.70 - 4.00 (2 H, m), 4.50 - 4.70 (1 H, m), 7.32 (2 H, d, J=8.07 Hz), 7.59 (2 H, d, J=8.07 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.15 Hz), 7.92 (2 H, d, J=8.15 Hz), 8.14 - 8.20 (1 H, m), 8.78 - 8.90 (1 H, m), 9.78 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例８０−（２）で得た３−クロロ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．４８ｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．２５ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．２０ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍｌ）及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１６ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、２ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ８に調整後、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／２）で精製して、３−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（褐色固体）を得た（４８ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.30 - 2.10 (14 H, m), 2.70 - 2.90 (2 H, m), 3.42 - 3.56 (2 H, m), 3.66 - 3.76 (1 H, m), 3.78 - 3.94 (2 H, m), 3.95 - 4.10 (1 H, m), 4.58 - 4.63 (1 H, m), 5.30 - 5.34 (1 H, m), 7.33 (2 H, d, J=7.91 Hz), 7.59 (2 H, d, J=7.91 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.03 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.03 Hz), 7.96 (1 H, d, 5.60 Hz), 8.78 (1 H, s), 8.83 (1 H, d, J=5.60 Hz), 9.39 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例８０−（３）で得た３−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２０ｍｇ）のエタノール（０．５ｍｌ）懸濁液に、２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール（０．５ｍｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。酢酸エチルを加え、固形物を濾別し、酢酸エチル及びヘキサンで洗浄し、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（黄色固体）を得た（９ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）+，４３２（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 1.70 - 2.00 (2 H, m), 2.40 - 3.00 (2 H, m), 3.50 (2 H, t, J=6.47 Hz), 7.39 (2 H, d, J=8.29 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.29 Hz), 7.80 - 8.10 (4 H, m), 8.12 (1 H, d, J=5.95 Hz), 8.86 (1 H, d, J=5.95 Hz), 9.24 (1 H, s)

実施例８１
７−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物４４０）
Figure 0005227304
（１）実施例７８−（４）で得た７−クロロ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．１０ｇ）に、カルバミン酸ｔ−ブチル（３５ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０μｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１２ｍｇ）、炭酸セシウム（０．１６ｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９ｍｇ）及び酢酸パラジウム（２ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下４時間加熱還流した。室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加え、２ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ４．５に調整後、セライト濾過し、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残留物に、ＤＭＦ（１ｍｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２６ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４２ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（３４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（４０μｌ）を加え、室温で終夜放置した。酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／２次いで酢酸エチル）で精製して、（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（薄黄色固体）を得た（３９ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.40 - 2.00 (14 H, m), 1.53 (9 H, s), 2.60 - 2.80 (2 H, m), 3.20 - 3.50 (2 H, m), 3.50 - 3.80 (3 H, m), 4.00 - 4.20 (1 H, m), 4.50 - 4.60 (1 H, m), 5.20 - 5.30 (1 H, m), 7.36 (2 H, d, J=8.17 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.17 Hz), 7.90 (2 H, d, J=8.53 Hz), 8.17 (1 H, s), 8.36 (1 H, s), 8.43 (2 H, d, J=8.53 Hz), 9.28 (1 H, s), 10.23 (1 H, s), 12.08 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例８１−（１）で得た（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（３２ｍｇ）に、エタノール（１．５ｍｌ）及び２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール（０．１ｍｌ）を加え、４０〜５０℃で約５時間攪拌した。２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール（０．０２ｍｌ）を追加し、同温度で約１時間攪拌後、２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール（０．０４ｍｌ）を加えて同温度で約３０分間攪拌した。２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール（０．０６ｍｌ）を追加し、同温度で約１時間３０分攪拌し、さらに２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール（０．０４ｍｌ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。室温に冷却し、酢酸エチルを加えてから水冷し、固形物を濾別し、７−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（橙色固体）を得た（１８ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 1.70 - 1.82 (2 H, m), 2.68 (2 H, t, J=7.81 Hz), 3.45 (2 H, t, J=6.45 Hz), 6.98 (1 H, s), 7.36 (2 H, d, J=8.27 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.27 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.89 (2 H, d, J=8.65 Hz), 8.35 (2 H, d, J=8.65 Hz), 9.15 (1 H, s)

実施例８２
Ｎ−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物４４２）
Figure 0005227304
（１）６０％水素化ナトリウム（０．６７ｇ）にエチレングリコールモノビニルエーテル（５ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。実施例７８−（４）で得た７−クロロ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．１０ｇ）を加え、１２０〜１３０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に冷却してから１ｍｏｌ／ｌ−ギ酸−ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３）（１０ｍｌ）に加え、トルエンを加え、有機層を分取した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物に水を加え、２ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ２に調整した後、不溶物を濾別した。不溶物に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、抽出液に活性炭及び無水硫酸マグネシウムを添加し、セライト濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残留物に、ＤＭＦ（１ｍｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２３ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３８ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（３１ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（３０μｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製して、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−７−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色油状物）を得た（９ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 - 2.10 (14 H, m), 2.70 - 2.90 (2 H, m), 3.40 - 3.60 (2 H, m), 3.60 - 4.00 (3 H, m), 4.00 - 4.20 (3 H, m), 4.08 (1 H, dd, J=6.78, 1.99 Hz), 4.28 (1 H, dd, J=14.38, 1.99 Hz), 4.57 - 4.64 (1 H, m), 4.64 - 4.70 (2 H, m), 5.20 - 5.40 (1 H, m), 6.57 (1 H, dd, J=14.38, 6.87 Hz), 7.32 (2 H, d, J=7.91 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.60 (2 H, d, J=7.91 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.03 Hz), 7.79 (1 H, s), 8.18 (2 H, d, J=8.03 Hz), 9.09 (1 H, br s), 9.27 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例８２−（１）で得たＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−７−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（８ｍｇ）に、エタノール（０．５ｍｌ）及び２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール（２０μｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、固形物を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（橙色固体）を得た（５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）+，４５８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 1.72 - 1.82 (2 H, m), 2.64 - 2.72 (2 H, m), 3.80 (2 H, t, J=4.94 Hz), 4.41 (2 H, t, J=4.94 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.36 (2 H, d, J=8.29 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.29 Hz), 7.90 (2 H, d, J=8.39 Hz), 8.09 (1 H, s), 8.41 (2 H, d, J=8.39 Hz), 9.31 (1 H, s)

実施例８３
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−７−（ピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物４４４）
Figure 0005227304
（１）実施例７８−（４）で得た７−クロロ−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ）に、ＮＭＰ（１ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）、２ｍｏｌ／ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５ｍｇ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下１１０℃で３時間４５分攪拌した。室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加え、セライト濾過した。濾液の水層を分取し、６ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ２．５に調整し、析出物を濾別し、水及びＩＰＥで洗浄し、７−（ピリジン−４−イル）−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（黄色固体）を得た（３２ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.40 - 2.00 (8 H, m), 2.64 - 2.80 (2 H, m), 3.60 - 3.80 (2 H, m), 4.50 - 4.60 (1 H, m), 7.37 (2 H, d, J=7.93 Hz), 7.74 (2 H, d, J=7.93 Hz), 7.93 (2 H, d, J=8.17 Hz), 8.32 (2 H, d, J=5.00 Hz), 8.48 (2 H, d, J=8.17 Hz), 8.67 (1 H, s), 8.77 (2 H, d, J=5.00 Hz), 8.80 (1 H, s), 10.16 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例８３−（１）で得た７−（ピリジン−４−イル）−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（３０ｍｇ）に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（７ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１２ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（９ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１０μｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、７−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（無色油状物）を得た（９ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 - 2.20 (14 H, m), 2.70 - 2.90 (2 H, m), 3.40 - 3.60 (2 H, m), 3.70 - 4.00 (3 H, m), 4.00 - 4.20 (1 H, m), 4.57 - 4.64 (1 H, m), 5.30 - 5.50 (1 H, m), 7.34 (2 H, d, J=8.15 Hz), 7.62 (2 H, d, J=8.15 Hz), 7.78 (2 H, d, J=8.55 Hz), 7.90 - 8.00 (2 H, m), 8.15 - 8.25 (2 H, m), 8.32 (1 H, s), 8.60 - 8.80 (2 H, m), 9.66 (1 H, s), 10.04 (1 H, br s)
Figure 0005227304
（３）実施例８３−（２）で得た７−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（４’−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（７ｍｇ）に、エタノール（０．５ｍｌ）及び２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール（２０μｌ）を加え、室温で約４時間３０分攪拌後、４０〜５０℃で１時間攪拌した。室温に冷却し、酢酸エチルを加え、固形物を濾別し、酢酸エチルで洗浄することにより、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−７−（ピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）+，４７５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 1.73 - 1.82 (2 H, m), 2.64 - 2.72 (2 H, m), 7.37 (2 H, d, J=8.17 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.17 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.53 Hz), 8.44 (1 H, s), 8.49 (2 H, d, J=8.53 Hz), 8.62 (2 H, d, J=5.83 Hz), 8.90 - 9.00 (3 H, m), 9.78 (1 H, s)

実施例８４
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ブチル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物４５１）
Figure 0005227304
（１）実施例３４−（６）で得た２−（（４−エチニルフェニル）アミノ）エタノール（０．３９ｇ）、１−（４−（２，２−ジブロモビニル）フェニル）エタノン（１．００ｇ）、ＤＭＦ（６ｍｌ）、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン（２４ｍｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１６ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．７５ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下８０〜９０℃で２時間３０分攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝３３／６７→０／１００）で精製して、１−（４−（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）エタノン（橙色固体）を得た（０．２６ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.65 (1 H, t, J=5.00 Hz), 2.60 (3 H, s), 3.30 - 3.40 (2 H, m), 3.82 - 3.92 (2 H, m), 4.32 - 4.42 (1 H, m), 6.57 (2 H, d, J=8.65 Hz), 7.37 (2 H, d, J=8.65 Hz), 7.58 (2 H, d, J=8.31 Hz), 7.91 (2 H, d, J=8.31 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例８４−（１）で得た１−（４−（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）エタノン（５０ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）懸濁液に、室温で１０％パラジウム炭素触媒（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２０分間攪拌した。セライト濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、１−（４−（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ブチル）フェニル）エタノン（黄色固体）を得た（５０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.54 - 1.80 (5 H, m), 2.53 (2 H, t, J=7.19 Hz), 2.58 (3 H, s), 2.68 (2 H, t, J=7.31 Hz), 3.30 (2 H, t, J=5.24 Hz), 3.80 - 3.88 (3 H, m), 6.60 (2 H, d, J=8.53 Hz), 6.98 (2 H, d, J=8.53 Hz), 7.23 - 7.28 (2 H, m), 7.87 (2 H, d, J=8.31 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（０．２７ｇ）及び実施例８４−（２）で得た１−（４−（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ブチル）フェニル）エタノン（０．１５ｇ）に、エタノール（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）及び水酸化カリウム（０．１３ｇ）を加えて１時間加熱還流後、水酸化カリウム（６５ｍｇ）を追加し、約１２時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、水及びＩＰＥを加え、酢酸でｐＨ６に調整した。析出物を濾別し、水及びＩＰＥで洗浄し、２−（４−（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ブチル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（淡褐色固体）を得た（０．１６ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.49 - 1.67 (4 H, m), 2.46 (2 H, t, J=7.31 Hz), 2.66 - 2.73 (2 H, m), 3.04 (2 H, t, J=6.10 Hz), 3.53 (2 H, t, J=6.10 Hz), 6.49 (2 H, d, J=8.41 Hz), 6.89 (2 H, d, J=8.41 Hz), 7.41 (2 H, d, J=8.31 Hz), 8.00 (1 H, d, J=5.85 Hz), 8.25 (2 H, d, J=8.31 Hz), 8.52 (1 H, s), 8.79 (1 H, d, J=5.85 Hz), 10.00 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例８４−（３）で得た２−（４−（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ブチル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．１６ｇ）に、ＤＭＦ（２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．３０ｍｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（９３ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．２１ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．１７ｇ）を加え、室温で終夜放置した。酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残留物にクロロホルム（２ｍｌ）及び２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール（０．２５ｍｌ）を加え、室温で１時間３５分攪拌した後、２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール（２．０ｍｌ）を追加し、室温で２０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物にＩＰＡを加え、固形物を濾別し、ＩＰＡで洗浄し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ブチル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（褐色固体）を得た（９８ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）+，４５５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 1.56 - 1.72 (4 H, m), 2.60 - 2.82 (4 H, m), 3.34 (2 H, t, J=5.13 Hz), 3.63 (2 H, t, J=5.13 Hz), 7.30 - 7.38 (4 H, m), 7.47 (2 H, d, J=8.29 Hz), 8.25 (1 H, d, J=6.19 Hz), 8.30 (2 H, d, J=8.29 Hz), 8.38 (1 H, s), 8.84 (1 H, d, J=6.19 Hz), 9.72 (1 H, s)

実施例８５
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド硫酸塩（化合物４５２）
Figure 0005227304
（１）実施例８４−（１）で得た１−（４−（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）エタノン（０．１１ｇ）に、エタノール（５ｍｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）、実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（０．２０ｇ）、水（５ｍｌ）及び水酸化カリウム（０．１０ｇ）を加え、４５分間加熱還流後、水酸化カリウム（５０ｍｇ）を追加し、約１２時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した後に水を加え、酢酸でｐＨ６．５に調整し、析出物を濾別し、水及びＩＰＥで洗浄し、褐色固形物（０．１２ｇ）を得た。この固形物に、ＤＭＦ（２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｍｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（７１ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．１６ｇ）及びＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．１３ｇ）を加え、室温で終夜放置した。酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残留物に酢酸エチル及びジエチルエーテルを加え、固形物を濾別し、２−（４−（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（淡褐色固体）を得た（６０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.19 - 1.30 (6H, m), 2.26 - 2.36 (1H, m), 3.31 - 3.37 (2H, m), 3.66 - 3.77 (1H, m), 3.87 (2H, t, J=5.00 Hz), 3.98 - 4.07 (1H, m), 4.32 - 4.40 (1H, m), 5.25 - 5.35 (1H, m), 6.58 (2H, d, J=8.67 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.67 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.41 Hz), 7.98 (1H, d, J=5.83 Hz), 8.06 (1H, s), 8.19 (2H, d, J=8.41 Hz), 8.82 (1H, d, J=5.83 Hz), 9.70 (1H, br s)
Figure 0005227304
（２）実施例８５−（１）で得た２−（４−（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（６０ｍｇ）のＩＰＡ（２ｍｌ）−クロロホルム（２ｍｌ）溶液に、２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール（７８μｌ）を加え、室温で約１時間３０分攪拌後、硫酸（２９μｌ）及びメタノール（６ｍｌ）を加え、同温度で約１時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物にＩＰＡを加え、固形物を濾別し、ＩＰＡで洗浄し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド硫酸塩（紫色固体）を得た（３９ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）+，４４７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 3.14 - 3.24 (2 H, m), 3.52 - 3.62 (2 H, m), 6.64 (2 H, d, J=7.81 Hz), 7.35 (2 H, d, J=7.81 Hz), 7.82 (2 H, d, J=7.81 Hz), 8.30 - 8.40 (1 H, m), 8.44 (2 H, d, J=7.81 Hz), 8.48 (1 H, s), 8.80 - 8.92 (1 H, m), 9.81 (1 H, s)

実施例８６
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物４５６）
Figure 0005227304
（１）４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−オール（５．０ｇ）のＩＰＥ（３０ｍｌ）懸濁液に、水冷下二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．７ｇ）を加え、水冷〜室温で１時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去し、４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（黄白色固体）を得た（７．１ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.48 (9 H, s), 1.64 - 1.76 (2 H, m), 1.84 - 2.04 (2 H, m), 3.12 - 3.32 (2 H, m), 3.92 - 4.16 (2 H, m), 7.35 (2 H, d, J=8.78 Hz), 7.48 (2 H, d, J=8.78 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例８６−（１）で得た４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５．０ｇ）のｎ−ブタノール（４０ｍｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（８．９ｇ）、ｎ−ブチルビニルエーテル（５．４ｍｌ）、ｄｐｐｐ（０．２９ｇ）及び酢酸パラジウム（０．１６ｇ）を加え、窒素雰囲気下８０〜１００℃で３時間３５分攪拌した後、ｎ−ブチルビニルエーテル（３ｍｌ）、ｄｐｐｐ（０．１２ｇ）及び酢酸パラジウム（６４ｍｇ）を追加し、８０〜９０℃で５時間攪拌した。室温に冷却し、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８０／２０→５０／５０）で精製して、４−（４−（１−ブトキシビニル）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（黄色油状物）を得た（３．４ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.94 - 1.02 (3 H, m), 1.48 (9 H, s), 1.50 - 1.64 (2 H, m), 1.68 - 1.84 (4 H, m), 1.92 - 2.06 (2 H, m), 3.16 - 3.36 (2 H, m), 3.86 (2 H, t, J=6.33 Hz), 3.90 - 4.16 (2 H, m), 4.16 - 4.22 (1 H, m), 4.60 - 4.66 (1 H, m), 7.43 (2 H, d, J=7.69 Hz), 7.62 (2 H, d, J=7.69 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例８６−（２）で得た４−（４−（１−ブトキシビニル）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．０ｇ）のＴＦＡ（２ｍｌ）溶液を室温で１時間３０分放置し、減圧下で濃縮した。残留物に、ＤＭＦ（５ｍｌ）、炭酸カリウム（１．８ｇ）及び３−クロロプロパノール（０．３４ｍｌ）を加え、７０℃で１時間２０分攪拌した。室温に冷却し、クロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝６０／４０→５０／５０）で精製して得た固形物をヘキサンで洗浄し、１−（４−（４−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）フェニル）エタノン（黄色固体）を得た（０．３２ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.72 - 1.92 (4 H, m), 2.12 - 2.28 (2 H, m), 2.48 - 2.68 (2 H, m), 2.60 (3 H, s), 2.72 - 2.80 (2 H, m), 3.00 - 3.12 (2 H, m), 3.84 (2 H, t, J=5.26 Hz), 7.59 (2 H, d, J=8.65 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.65 Hz)
Figure 0005227304
（４）実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（０．１５ｇ）に、５０％エタノール水（５ｍｌ）及び水酸化カリウム（０．３２ｇ）を加え、３０分間加熱還流した。実施例８６−（３）で得た１−（４−（４−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）フェニル）エタノン（０．２０ｇ）及び５０％エタノール水（１ｍｌ）を添加して９時間３０分加熱還流後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。２ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ６．５に調整し、析出物を濾別し、ＩＰＡで洗浄することにより、２−（４−（４−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（黄色固体）を得た（０．１９ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.80 - 1.92 (2 H, m), 1.96 - 2.08 (2 H, m), 2.48 - 2.64 (2 H, m), 3.16 - 3.28 (4 H, m), 3.40 - 3.52 (2 H, m), 3.60 (2 H, t, J=5.84 Hz), 5.64 (1 H, br s), 7.81 (2 H, d, J=8.17 Hz), 7.92 (1 H, d, J=5.85 Hz), 8.35 (2 H, d, J=8.17 Hz), 8.35 (1 H, s), 8.71 (1 H, d, J=5.85 Hz), 10.04 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例８６−（４）で得た２−（４−（４−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．１０ｇ）のＴＦＡ（１ｍｌ）溶液を８０〜９０℃で１０時間３０分攪拌後、ＴＦＡ（１ｍｌ）を追加し、同温度で３時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．２１ｍｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（７２ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（５９ｍｇ）及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（５９ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌し、終夜放置した後、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４７ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（３８ｍｇ）及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２９ｍｇ）を追加し、室温で４時間攪拌した。クロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１→１５／１）に付すことで黄色油状物（３５ｍｇ）を得た。この油状物（３２ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、室温で２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール（０．３ｍｌ）を加え、同温度で２時間４５分攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。残留物にＩＰＡ及び酢酸エチルを加え、固形物を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄褐色固体）を得た（１８ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）+，４０３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 1.88 - 1.96 (2 H, m), 2.84 - 3.00 (2 H, m), 3.20 - 3.40 (2 H, m), 3.48 - 4.20 (6 H, m), 6.36 - 6.48 (1 H, m), 7.60 - 7.72 (1 H, m), 7.78 (2 H, d, J=7.31 Hz), 8.20 - 8.32 (1 H, m), 8.40 - 8.52 (2 H, m), 8.84 - 9.00 (1 H, m), 9.68 - 9.88 (1 H, m)

実施例８７
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物４５９）
Figure 0005227304
（１）３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（４．５ｇ）のクロロホルム（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下７５％ｍＣＰＢＡ（９．１ｇ）を分割添加し、氷冷〜室温で２時間３０分攪拌した。反応液にＩＰＥを加えて上清部分を除去し、ついで酢酸エチルを加えて同様の操作を行った後に減圧下乾燥し、３−（１−オキシドピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（微黄色油状物）を得た（５．０ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.80 - 2.00 (2 H, m), 2.77 (2 H, t, J=7.68 Hz), 3.69 (2 H, t, J=6.22 Hz), 7.20 (2 H, d, J=7.08 Hz), 8.24 (2 H, d, J=7.08 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例８７−（１）で得た３−（１−オキシドピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（４．５ｇ）の無水酢酸（１５ｍｌ）溶液を８０℃で１時間４０分攪拌した後、室温に冷却し、減圧下で溶媒を留去した。残留物にメタノール（２０ｍｌ）及び炭酸カリウム（１２ｇ）を加え、室温で約２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物に酢酸エチル及びクロロホルムを加え不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝８５／１５→８０／２０）に付すことにより、褐色の固体と油状物の混合物を得た（２．３ｇ）。このうち１．７５ｇをトルエン（２ｍｌ）−ＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（２．１ｇ）、４−ヨードアセトフェノン（０．５６ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１４ｇ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８１μｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で９時間攪拌した後、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１４ｇ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８１μｌ）を追加し、同温度で６時間攪拌した。室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取した。水層にクロロホルム及び塩化ナトリウムを加え、ソックスレー抽出装置を用いて１時間抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９５／５→９０／１０）に付し、更にフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９７／３→９５／５）で精製して、１−（４−アセチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（黄色油状物）を得た（０．３０ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d + D2O) δppm 1.82 - 1.92 (2 H, m), 2.58 (3 H, s), 2.65 - 2.75 (2 H, m), 3.64 (2 H, t, J=6.21 Hz), 6.95 (2 H, d, J=8.75 Hz), 7.28 (1 H, d, J=5.14 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.75 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.41 (1 H, d, J=5.14 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例６−（２）で得た（４−（（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ）ピリジン−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（０．１０ｇ）に、５０％エタノール水（２ｍｌ）及び水酸化カリウム（０．２０ｇ）を加え、５０分間加熱還流した。実施例８７−（２）で得た１−（４−アセチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２０ｇ）及び５０％エタノール水（２ｍｌ）を加え、２時間２０分加熱還流した後、減圧下で濃縮した。酢酸でｐＨ４〜５に調整し、析出物を濾別し、２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（褐色固体）を得た（４０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.68 - 1.78 (2 H, m), 2.50 - 2.80 (2 H, m), 3.10 - 3.20 (2 H, m), 4.53 (1 H, br s), 7.11 (2 H, d, J=8.03 Hz), 7.46 (1 H, d, J=5.12 Hz), 7.94 (1 H, d, J=5.83 Hz), 8.24 - 8.58 (5 H, m), 8.68 - 8.84 (1 H, m), 10.00 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例８７−（３）で得た２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（４０ｍｇ）に、ＤＭＦ（３ｍｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２９ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（２３ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（８６μｌ）及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２４ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌後、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２９ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（２４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（８６μｌ）及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２４ｍｇ）を加え、終夜放置した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルム及び塩化ナトリウムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１→１５／１）で精製して、２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色油状物）を得た（３５ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 2.10 (8 H, m), 2.76 (2 H, t, J=7.67 Hz), 3.52 - 3.80 (3 H, m), 4.00 - 4.12 (1 H, m), 5.24 - 5.34 (1 H, m), 7.04 (2 H, d, J=8.77 Hz), 7.92 (1 H, d, J=5.85 Hz), 7.98 (1 H, s), 8.11 (2 H, d, J=8.77 Hz), 8.26 (1 H, s), 8.38 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.74 (1 H, d, J=5.85 Hz), 9.65 (1 H, s)
Figure 0005227304
（５）実施例８７−（４）で得た２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２５ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール（０．５ｍｌ）を加え、室温で約２時間攪拌した後、２．９ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−エタノール（０．３ｍｌ）を追加し、室温で約２時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物にＩＰＡ及び酢酸エチルを加え、固形物を濾別し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（黄褐色固体）を得た（１６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７（Ｍ＋Ｈ）+，４１５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 1.74 - 1.86 (2 H, m), 2.80 (2 H, t, J=7.81 Hz), 3.44 (2 H, t, J=6.21 Hz), 7.32 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.86 (1 H, d, J=5.26 Hz), 8.25 (1 H, d, J=6.45 Hz), 8.44 (1 H, s), 8.48 (2 H, d, J=8.79 Hz), 8.56 (1 H, s), 8.59 (1 H, d, J=5.26 Hz), 8.86 (1 H, d, J=6.45 Hz), 9.76 (1 H, s)

実施例８８
２−（４’−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物５２７）
Figure 0005227304
（１）シクロプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．６０ｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、室温で４−ブロモベンジルブロミド（０．８０ｇ）及び６０％水素化ナトリウム（０．１７ｇ）を加え、同温度で４時間攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取し、抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出液に無水硫酸マグネシウム、シリカゲル及びヘキサンを加え、室温で１５分間攪拌した後に濾別し、残渣をヘキサン／酢酸エチル＝１／１で洗浄した。濾液及び洗液を合わせ、減圧下で濃縮し、（４−ブロモベンジル）シクロプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（微褐色油状物）を得た（１．０ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.50 - 0.80 (4 H, m), 1.45 (9 H, s), 2.30 - 2.60 (1 H, m), 4.37 (2 H, s), 7.12 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.43 (2 H, d, J=8.28 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例８８−（１）で得た（４−ブロモベンジル）シクロプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．５０ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．５８ｇ）、酢酸カリウム（０．４５ｇ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．１３ｇ）を加え、窒素雰囲気下９０℃で７時間攪拌した。室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加え、セライト濾過し、濾液の有機層を分取し、抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出液に無水硫酸ナトリウム、シリカゲル及びヘキサンを加え、室温で１５分間攪拌した後に濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して、シクロプロピル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチル（無色油状物）を得た（０．１５ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.56 - 0.76 (4 H, m), 1.34 (12 H, s), 1.44 (9 H, s), 2.38 - 2.54 (1 H, m), 4.43 (2 H, s), 7.24 (2 H, d, J=7.84 Hz), 7.76 (2 H, d, J=7.84 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例３０−（３）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１３ｇ）及び実施例８８−（２）で得たシクロプロピル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチル（９４ｍｇ）に、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）、水（１ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（８４ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下５０分間加熱還流した。放冷後、クロロホルム及び水を加え、セライト濾過し、濾液の有機層を分取した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製して、シクロプロピル（（４’−（３−メトキシ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（橙色油状物）を得た（０．１３ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.65 - 0.79 (4 H, m), 1.49 (9 H, s), 1.62 - 1.76 (3 H, m), 1.88 - 2.08 (3 H, m), 2.48 - 2.56 (1 H, m), 3.70 - 3.77 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 4.03 - 4.11 (1 H, m), 4.50 (2 H, s), 5.26 - 5.31 (1 H, m), 7.36 (2 H, d, J=8.05 Hz), 7.64 (2 H, d, J=8.05 Hz), 7.76 (2 H, d, J=8.29 Hz), 7.93 (1 H, d, J=5.87 Hz), 8.14 (2 H, d, J=8.29 Hz), 8.75 (1 H , d, J=5.87 Hz), 9.12 (1 H, br s), 9.51 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例８８−（３）で得たシクロプロピル（（４’−（３−メトキシ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．１３ｇ）のエタノール（０．８ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン（０．８ｍｌ）を加え、室温で３時間４０分攪拌し、４０〜５０℃で約１時間３０分攪拌した。析出物を濾別し、ＩＰＡで洗浄し、２−（４’−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（橙色固体）を得た（８１ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）+，４３９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.74 - 0.81 (2 H, m), 0.88 - 0.94 (2 H, m), 2.60 - 2.80 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.26 - 4.33 (2 H, m), 7.69 (2 H, d, J=8.17 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.17 Hz), 7.93 (2 H, d, J=8.41 Hz), 8.05 (1 H, d, J=6.09 Hz), 8.14 (2 H, d, J=8.41 Hz), 8.78 (1 H , d, J=6.09 Hz), 9.23 (1 H, s), 9.30 - 9.44 (2 H, m), 11.44 (1 H, s)

実施例８９
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（（ヒドロキシイミノ）メチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物５３１）
Figure 0005227304
（１）実施例３０−（３）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．３２ｇ）に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．１７ｇ）、１，４−ジオキサン（３．２ｍｌ）、２ｍｏｌ／ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下９０〜１００℃で２時間攪拌した。酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製して、褐色油状物（０．２３ｇ）を得た。この油状物（０．１０ｇ）に、メタノール（２ｍｌ）及びＤＭＦＤＡ（５６μｌ）を加え、６時間３０分加熱還流した。反応液を２分割し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３ｍｇ）を加え、１時間２０分攪拌し、４０〜５０℃で１時間４０分攪拌した。水を加え、析出物を濾別し、含水メタノールで洗浄し、２−（４’−（（（ヒドロキシイミノ）メチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色固形物）を得た（３６ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 1.55 - 1.92 (6 H, m), 3.63 - 3.70 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 4.00 - 4.40 (1 H, m), 5.22 - 5.29 (1 H, m), 7.28 (2 H, d, J=8.77 Hz), 7.55 (1 H, s), 7.74 (2 H, d, J=8.77 Hz), 7.87 (2 H, d, J=8.39 Hz), 8.04 (1 H, d, J=5.95 Hz), 8.09 (2 H, d, J=8.39 Hz), 8.74 (1 H, d, J=5.95 Hz), 9.18 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例８９−（１）で得た２−（４’−（（（ヒドロキシイミノ）メチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（３４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）懸濁液に、６ｍｏｌ／ｌ−塩酸（０．２ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物にメタノール及びＩＰＡを加え、固形物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（（ヒドロキシイミノ）メチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（褐色固体）を得た（３１ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０（Ｍ＋Ｈ）+，４２８（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 3.80 (3 H, s), 7.43 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.91 (2 H, d, J=8.55 Hz), 8.14 (2 H, d, J=8.55 Hz), 8.22 (1 H, d, J=6.21 Hz), 8.23 (1 H, s), 8.77 (1 H, d, J=6.21 Hz), 9.28 (1 H, s)

実施例９０
２−（４’−（２−（シクロプロピルアミノ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物５３８）
Figure 0005227304
（１）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、室温で炭酸カリウム（３．８ｇ）及び１，２−ジブロモエタン（５．９ｍｌ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。室温に冷却し、トルエン及び水を加え、２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２に調整し、有機層を分取した。抽出液を水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、２−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（褐色固体）を得た（１．２ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (12 H, s), 3.64 (2 H, t, J=6.34 Hz), 4.31 (2 H, t, J=6.34 Hz), 6.90 (2 H, d, J=8.76 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.76 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例９０−（１）で得た２−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２０ｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、室温でシクロプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．１９ｇ）及び６０％水素化ナトリウム（４９ｍｇ）を加え、同温度で３０分間攪拌し、８０℃で２時間攪拌した。室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加え、１ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ４に調整し、有機層を分取した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、シクロプロピル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（無色油状物）を得た（０．１６ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.60 - 0.80 (4 H, m), 1.33 (12 H, s), 1.46 (9 H, s), 2.56 - 2.65 (1 H, m), 3.61 (2 H, t, J=5.73 Hz), 4.12 (2 H, t, J=5.73 Hz), 6.88 (2 H, d, J=8.16 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.16 Hz)
Figure 0005227304
（３）実施例３０−（３）で得た２−（４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（７４ｍｇ）及び実施例９０−（２）で得たシクロプロピル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．１０ｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液に、水（２ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（４７ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下３時間３０分加熱還流した。放冷し、酢酸エチル及び水を加え、セライト濾過し、濾液の有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）で精製して、シクロプロピル（２−（（４’−（３−メトキシ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（黄色油状物）を得た（７７ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.67 - 0.81 (4 H, m), 1.48 (9 H, s), 1.62 - 1.77 (3 H, m), 1.87 - 2.07 (3 H, m), 2.60 - 2.68 (1 H, m), 3.65 (2 H, t, J=5.73 Hz), 3.70 - 3.79 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 4.03 - 4.11 (1 H, m), 4.16 (2 H, t, J=5.73 Hz), 5.27 - 5.31 (1 H, m), 7.01 (2 H, d, J=8.77 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.77 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.29 Hz), 7.93 (1 H, d, J=5.85 Hz), 8.12 (2 H, d, J=8.29 Hz), 8.75 (1 H , d, J=5.85 Hz), 9.07 (1 H, s), 9.51 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例９０−（３）で得たシクロプロピル（２−（（４’−（３−メトキシ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（７５ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン（１ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。析出物を濾別し、ＩＰＡ及びＩＰＥで洗浄し、２−（４’−（２−（シクロプロピルアミノ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（４０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）+，４６９（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δppm 0.81 - 0.89 (4 H, m), 2.75 - 2.83 (1 H, m), 3.47 - 3.53 (2 H, m), 3.75 (3 H, s), 4.30 - 4.37 (2 H, m), 7.18 (2 H, d, J=8.77 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.77 Hz), 7.87 (2 H, d, J=8.55 Hz), 8.06 (1 H, dd, J=6.04, 0.89 Hz), 8.10 (2 H, d, J=8.55 Hz), 8.75 (1 H, d, J=6.04 Hz), 9.19 (1 H, d, J=0.89 Hz)

実施例９１
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物５４０）
Figure 0005227304
（１）実施例８０−（１）で得た２−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸メチル（１．３ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）−メタノール（５０ｍｌ）溶液に、２０％水酸化ナトリウム（１．４ｍｌ）を加えて室温で３時間５０分攪拌し、２０％水酸化ナトリウム（１．４ｍｌ）を追加して室温で１時間３０分攪拌した。さらに２０％水酸化ナトリウム（４．１ｍｌ）を添加して室温で約２時間攪拌後、２０％水酸化ナトリウム（３．４ｍｌ）を追加して室温で１時間攪拌した。６ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ４に調整後、減圧下で溶媒を留去し、水を加え、析出物を濾別し、水及びＩＰＥで洗浄し、２−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（褐色固体）を得た（０．９７ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.67 - 7.80 (4 H, m), 7.93 (1 H, dd, J=5.86, 0.73 Hz), 8.77 (1 H, d, J=5.86 Hz), 9.23 (1 H, d, J=0.73 Hz)
Figure 0005227304
（２）実施例９１−（１）で得た２−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（０．９６ｇ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）懸濁液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．３７ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．６１ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．４９ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．５５ｍｌ）を加え、室温で４時間１５分攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下で溶媒を留去した。残留物に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１９ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．３０ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．２４ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．２７ｍｌ）を加え、室温で終夜放置した。反応液を水に注ぎ、析出物を濾別し、水及びＩＰＥで洗浄し、２−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（褐色固体）を得た（０．７６ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.30 - 2.10 (6 H, m), 3.55 - 3.65 (1 H, m), 3.87 - 3.97 (1 H, m), 5.29 - 5.34 (1 H, m), 7.63 - 7.71 (4 H, m), 7.93 (1 H, d, J=5.71 Hz), 8.02 (1 H, br s), 8.83 (1 H, d, J=5.71 Hz), 9.39 (1 H, s)
Figure 0005227304
（３）実施例９１−（２）で得た２−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．７６ｇ）に、１，４−ジオキサン（８ｍｌ）、水（８ｍｌ）、４−ピリジンボロン酸（０．２４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１９ｇ）及び炭酸ナトリウム（０．５２ｇ）を加え、窒素雰囲気下５時間加熱還流した。室温に冷却し、溶媒を減圧下で留去した。残留物をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１→９５／５）で精製して、３−クロロ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（黄色泡状物）を得た（０．２４ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 - 1.80 (4 H, m), 1.90 - 2.10 (2 H, m), 3.68 - 3.78 (1 H, m), 3.99 - 4.10 (1 H, m), 5.32 - 5.39 (1 H, m), 7.57 (2 H, d, J=5.88 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.15 Hz), 7.91 (2 H, d, J=8.15 Hz), 7.93 (1 H, d, J=6.09 Hz), 8.69 (2 H, d, J=5.88 Hz), 8.80 (1 H, d, J=6.09 Hz), 9.41 (1 H, s)
Figure 0005227304
（４）実施例９１−（３）で得た３−クロロ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２０ｍｇ）のエタノール（０．２ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン（０．２ｍｌ）を加え、室温で２時間３０分攪拌した。析出物を濾別し、ＩＰＡ及びＩＰＥで洗浄し、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（淡黄色固体）を得た（１６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）+，３７５（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.01 (2 H, d, J=8.53 Hz), 8.08 (1 H, dd, J=5.91, 0.88 Hz), 8.23 (2 H, d, J=8.53 Hz), 8.45 (2 H, d, J=6.83 Hz), 8.90 (1 H, d, J=5.91 Hz), 9.01 (2 H, d, J=6.83 Hz), 9.27 (1 H, d, J=0.88 Hz), 11.53 (1 H, s)

実施例９２
Ｎ−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド３塩酸塩（化合物５４２）
Figure 0005227304
（１）実施例９１−（３）で得た３−クロロ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、４−ピリジンボロン酸（１７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３ｍｇ）及びリン酸カリウム（６９ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下９０〜１００℃で約３時間攪拌した。４−ピリジンボロン酸（１７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３ｍｇ）及びリン酸カリウム（６９ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下９０〜１００℃で約６時間攪拌した後、４−ピリジンボロン酸（１７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３ｍｇ）及びリン酸カリウム（６９ｍｇ）を追加し、窒素雰囲気下９０〜１００℃で３時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取した。水層を６ｍｏｌ／ｌ−塩酸でｐＨ８に調整して酢酸エチルで抽出し、有機層を分取後、さらに水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下で留去した。残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製して、３−（ピリジン−４−イル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（橙色油状物）を得た（２０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 - 2.30 (6 H, m), 3.66 - 3.76 (1 H, m), 3.98 - 4.08 (1 H, m), 5.31 - 5.35 (1 H, m), 7.50 - 7.70 (4 H, m), 7.81 (2 H, d, J=8.29 Hz), 7.92 (2 H, d, J=8.29 Hz), 7.97 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.60 - 8.80 (4 H, m), 8.85 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.42 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例９２−（１）で得た３−（ピリジン−４−イル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２０ｍｇ）のエタノール（０．２ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン（０．２ｍｌ）を加え、室温で１時間３０分攪拌し、析出物を濾別し、ＩＰＡ及びＩＰＥで洗浄し、Ｎ−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド３塩酸塩（淡黄色固体）を得た（１０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.00 (2 H, d, J=8.07 Hz), 8.08 (1 H, d, J=5.87 Hz), 8.16 (2 H, d, J=6.31 Hz), 8.21 (2 H, d, J=8.07 Hz), 8.41 (2 H, d, J=6.31 Hz), 8.88 - 8.94 (3 H, m), 8.98 (2 H, d, J=6.35 Hz), 9.26 (1 H, s), 11.52 (1 H, s)

実施例９３
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（化合物５５０）
Figure 0005227304
（１）実施例５７−（１）で得た２−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（０．１０ｇ）、ピペリジン−４−オール（８４ｍｇ）をメタノール（５．０ｍｌ）に溶解し６０℃で３時間攪拌した。放冷後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ）及び塩化亜鉛（ＩＩ）（１４ｍｇ）のメタノール（２．０ｍｌ）溶液を加え室温で１６時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。水層をクロロホルム／メタノール＝９０／１０の混合溶媒で３回抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製して、２−（４’−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（薄褐色固体）を得た（８６ｍｇ，７３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６７（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.36 - 1.45 (2 H, m), 1.55 - 1.65 (3 H, m), 1.69 - 1.75 (2 H, m), 1.75 - 1.85 (3 H, m), 2.03 - 2.12 (2 H, m), 2.64 - 2.74 (2 H, m), 3.43 - 3.54 (3 H, m), 3.58 - 3.66 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 4.05 - 4.13 (1 H, m), 4.51 - 4.59 (1 H, m), 5.21 - 5.28 (1 H, m), 7.43 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.75 (2 H, d, J=7.79 Hz), 7.89 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.99 (1 H, d, J=5.50 Hz), 8.12 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.76 (1 H, d, J=5.50 Hz), 9.22 (1 H, s), 12.01 (1 H, s)
Figure 0005227304
（２）実施例９３−（１）で得た２−（４’−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（７．９ｍｇ）に１，４−ジオキサン（４．０ｍｌ）及び４ｍｏｌ／ｌ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（２．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え析出した固体を濾取、乾燥し、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド２塩酸塩（黄色固体）を得た（６７ｍｇ，８２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）+，４８３（Ｍ−Ｈ）-
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 +D2O) δppm 1.60 - 1.81 (2 H, m), 1.89 - 1.98 (2 H, m), 2.96 - 3.04 (1 H, m), 3.16 - 3.25 (2 H, m), 3.33 - 3.39 (1 H, m), 3.61 - 3.68 (1 H, m), 3.78 (3 H, s), 4.31 - 4.41 (2 H, m), 7.67 - 7.75 (2 H, m), 7.91 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.93 - 7.98 (2 H, m), 8.09 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.15 (2 H, d, J=8.25 Hz), 8.79 (1 H, d, J=5.96 Hz), 9.26 (1 H, s)

以下、上記実施例１から４１及び４３から９３の方法と同様にして、表１及び表３に示す化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表１及び表３中の実施例番号とは、上記の実施例自体又は上記のいずれの実施例に基づいて表１及び表３に示す化合物を製造したかを示すものである。また、実施例４２の方法と同様にして、表２に示す化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。
表１及び表３中の略語を以下に示す。
Ｆｒｅｅ：塩を形成していない（フリー体）
ＨＣｌ：塩酸塩
ＨＢｒ：臭化水素酸塩
Ｈ2ＳＯ4：硫酸塩
Ｃｌ-：塩化物塩
Ｉ-：ヨウ化物塩
Ｎａ+：ナトリウム塩
ＮＤ：検出せず
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試験例
本発明化合物の作用は以下の薬理試験により確認された。

試験例１ ＬｐｘＣ酵素阻害活性評価試験
ＬｐｘＣ酵素活性は、ＬｐｘＣとその基質であるＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンを反応させ、その反応生成物の量を生成物に存在するアミノ基を定量することによって測定した。
具体的には、１２．５ｎｇの緑膿菌ＬｐｘＣ酵素（緑膿菌から染色体ＤＮＡを調製し、ＬｐｘＣ特異的プライマーを用いたＰＣＲ法（ポリメラーゼ連鎖反応法）により緑膿菌ＬｐｘＣ遺伝子を取得し、これをベクターに組み込み、大腸菌を用いて発現して取得した。）に８０μｍｏｌ／ｌのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン（和光純薬）を加え、室温で４０分間インキュベートした。この反応は、０．０２％ブリッジ３５及び８０μｍｏｌ／ｌジチオトレイトールを含む４０ｍｍｏｌ／ｌヘペス緩衝液（ｐＨ８．０）中で実施した。
反応液に０．２ｍｏｌ／ｌボラックスを添加して反応を終了後、無水ジオキサンに溶解した０．５ｍｇ／ｍｌフルオレサミンを添加し、反応生成物の量を励起波長／蛍光波長＝３９０ｎｍ／４９５ｎｍで検出した。様々な濃度の被検化合物を上記反応中に共存させることにより阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が５０％抑制される際の被検化合物の濃度（ＩＣ50値）を求め、ＬｐｘＣ酵素阻害活性の指標とした。試験結果は表４に示す。表に示すとおり、被検化合物はＬｐｘＣ酵素に対して阻害活性を示した。
Figure 0005227304
Figure 0005227304
試験例２ 抗菌活性評価試験
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定はＣＬＳＩ（クリニカル アンド ラボラトリー スタンダーズ インスティテュート）標準法に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
細菌として、緑膿菌（ＡＴＣＣ２７８５３株）を用いた。ハートインフュージョン寒天培地で１晩培養した被検菌体を掻き取り，マクファーランド ０．５相当に懸濁し、これを１０倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液０．００５ｍｌを、被検化合物を含むカチオン調整ミューラーヒントン培地に接種し、３５℃にて１８時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をもってＭＩＣとした。試験結果は表５に示す。表に示すとおり、被検化合物は緑膿菌に対して抗菌活性を示した。
Figure 0005227304

Claims (22)

  1. 一般式［１］
    Figure 0005227304
     （式中、
    Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｌ1は、Ｃ1-6アルキレン基又は結合手を示し、
    Ｚ1は、窒素原子、Ｎ+−Ｒ2（カウンターアニオンと塩を形成することができる。）又はＣ−Ｒ3を示し、
    Ｚ2は、窒素原子、Ｎ+−Ｒ4A（カウンターアニオンと塩を形成することができる。）又はＣ−Ｒ5Aを示し、
    Ｚ3は、窒素原子、Ｎ+−Ｒ4B（カウンターアニオンと塩を形成することができる。）又はＣ−Ｒ5Bを示し、
    Ｚ4は、窒素原子、Ｎ+−Ｒ4C（カウンターアニオンと塩を形成することができる。）又はＣ−Ｒ5Cを示し、
    Ｚ5は、窒素原子、Ｎ+−Ｒ4D（カウンターアニオンと塩を形成することができる。）又はＣ−Ｒ5Dを示し、
    Ｒ2、Ｒ4A、Ｒ4B、Ｒ4C及びＲ4Dは、同一又は異なって、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、「ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基及びＣ1-6アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    Ｒ3、Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C及びＲ5Dは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリール基、ヘテロ環基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒaより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、−ＮＲ6Ｒ7又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7を示し、
    置換基群Ｒaは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリール基又はヘテロ環基を示し、
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリール基及びへテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基及びＣ1-6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    また、Ｒ6及びＲ7は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
    Ａ1は、２価のアリール基、２価の単環式複素環基（該２価のアリール基及び２価の単環式複素環基は、下記の置換基群Ｒbより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は−Ｃ≡Ｃ−を示し、
    置換基群Ｒbは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ2-6アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基又はＣ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基及びＣ1-6アルコキシ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基及びＣ1-6アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    Ｌ2は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ8−、−ＣＯＮＲ8−、−ＮＲ8ＣＯ−、２価のヘテロ環基、−（ＣＨ2）m−ＮＲ8−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−、−ＮＲ8−（ＣＨ2）m−、−Ｏ−（ＣＨ2）m−、−ＯＮ＝ＣＨ−、Ｃ2-4アルキレン基又は結合手を示し、
    Ｒ8は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はアリール基を示し、
    ｍは、１、２又は３を示し、
    Ａ2は、２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ3-8シクロアルキレン基、Ｃ1-4アルキレン基又はＣ2-4アルケニレン基（該２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ3-8シクロアルキレン基、Ｃ1-4アルキレン基及びＣ2-4アルケニレン基は、下記の置換基群Ｒcより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    置換基群Ｒcは、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ2-6アルカノイル基又はアリール基を示し、
    Ｗは、Ｒ9−Ｘ1−、Ｒ9−Ｘ2−Ｙ1−Ｘ1−、Ｒ9−Ｘ4−Ｙ1−Ｘ2−Ｙ3−Ｘ3−、Ｑ−Ｘ1−Ｙ2−Ｘ3−又はＱ−Ｘ1−Ｙ1−Ｘ2−Ｙ3−Ｘ3−を示し、
    Ｙ2は、−Ｏ−、−ＮＲ10−、−ＣＯ−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＣＯＮＲ10−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ10ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ10−、−ＮＲ10ＣＯＮＲ11−又は結合手を示し、
    Ｙ1及びＹ3は、同一又は異なって、−Ｏ−、−ＮＲ10−、−ＣＯ−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＣＯＮＲ10−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ10ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ10−又は−ＮＲ10ＣＯＮＲ11−を示し、
    ｎは０、１又は２を示し、
    Ｘ1及びＸ3は、同一又は異なって、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基又はＣ2-6アルキニレン基（該Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基及びＣ2-6アルキニレン基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手を示し、
    Ｘ2及びＸ4は、同一又は異なって、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基又はＣ2-6アルキニレン基（該Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基及びＣ2-6アルキニレン基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    Ｑは、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    Ｒ9は、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、Ｒ11−ＯＮ＝ＣＲ12−、Ｒ11−ＯＮ＝ＣＲ12−ＮＨ−、Ｒ11−Ｏ−ＮＲ11−又はＮ≡Ｃ−ＮＲ11−を示し、
    Ｒ10及びＲ11は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    Ｒ12は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アミノ基又はＣ1-6アルキルアミノ基を示し、
    置換基群Ｒdは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ2-6アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレイド基、グアニジド基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ2-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アリール基及びヘテロ環基（該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びカルボキシ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示す。）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ1が水素原子であり、
    Ｌ1が結合手であり、
    Ｚ1が窒素原子又はＣ−Ｒ3であり、
    Ｚ2が窒素原子又はＣ−Ｒ5Aであり、
    Ｚ3が窒素原子又はＣ−Ｒ5Bであり、
    Ｚ4が窒素原子又はＣ−Ｒ5Cであり、
    Ｚ5が窒素原子又はＣ−Ｒ5Dである、
    請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｚ1がＣ−Ｒ3であり、
    Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5のいずれか１つが窒素原子である、
    請求項１又は２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｚ1がＣ−Ｒ3であり、
    Ｚ2がＣ−Ｒ5Aであり、
    Ｚ3が窒素原子であり、
    Ｚ4がＣ−Ｒ5Cであり、
    Ｚ5がＣ−Ｒ5Dである、
    請求項１から３いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ａ1がフェニレン基又はピリジンジイル基（該フェニレン基及びピリジンジイル基は、置換基群Ｒbより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    Ｌ2が−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ8−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−、−ＮＲ8−（ＣＨ2）m−、−Ｏ−（ＣＨ2）m−、Ｃ2-4アルキレン基又は結合手であり、
    ｍが１、２又は３であり、
    Ａ2が２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ1-4アルキレン基又はＣ2-4アルケニレン基（該２価のアリール基、２価のヘテロ環基、２価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、Ｃ1-4アルキレン基及びＣ2-4アルケニレン基は、置換基群Ｒcより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である、
    請求項１から４いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ａ1がフェニレン基（該フェニレン基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ1-6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    Ｌ2が−Ｃ≡Ｃ−又は結合手であり、
    Ａ2がフェニレン基、ナフチレン基、インダニレン基（該フェニレン基、ナフチレン基及びインダニレン基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ1-6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、２価の単環式芳香族複素環基、２価の単環式飽和複素環基、２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基（該２価の単環式芳香族複素環基、２価の単環式飽和複素環基及び２価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた１から３個の原子を環構成原子として含み、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ1-6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、２価の縮合環式芳香族複素環基又は２価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基（該２価の縮合環式芳香族複素環基及び２価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた１から４個の原子を環構成原子として含み、縮合環を構成する環の少なくとも一つがベンゼン環又はピリジン環であり、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ1-6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である、
    請求項１から５いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ3、Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C及びＲ5Dが同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アリール基、ヘテロ環基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は−ＮＲ6Ｒ7であり、
    Ｒ6及びＲ7が同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はＣ2-6アルカノイル基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基及びＣ2-6アルカノイル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    また、Ｒ6及びＲ7は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよい、
    請求項１から６いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基又はＣ1-6アルキルアミノ基であり、
    Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C及びＲ5Dが同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はＣ1-6アルキルアミノ基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基及びＣ1-6アルキルアミノ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である、
    請求項１から７いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. ＷがＲ9−Ｘ1−、Ｒ9−Ｘ2−Ｙ1−Ｘ1−、Ｒ9−Ｘ4−Ｙ1−Ｘ2−Ｙ3−Ｘ3−、Ｑ−Ｘ1−Ｙ2−Ｘ3−又はＱ−Ｘ1−Ｙ1−Ｘ2−Ｙ3−Ｘ3−であり、
    Ｙ2が−Ｏ−、−ＮＲ10−、−ＣＯ−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＣＯＮＲ10−、−Ｓ−、−ＮＲ10ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ10−又は結合手であり、
    Ｙ1及びＹ3が同一又は異なって、−Ｏ−、−ＮＲ10−、−ＣＯ−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＣＯＮＲ10−、−Ｓ−、−ＮＲ10ＳＯ2−又は−ＳＯ2ＮＲ10−であり、
    Ｘ1及びＸ3が、同一又は異なって、Ｃ1-6アルキレン基（該Ｃ1-6アルキレン基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手であり、
    Ｘ2及びＸ4が同一又は異なって、Ｃ1-6アルキレン基（該Ｃ1-6アルキレン基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    ＱがＣ3-8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    Ｒ9が水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、Ｒ11−ＯＮ＝ＣＲ12−、Ｒ11−ＯＮ＝ＣＲ12−ＮＨ−、Ｒ11−Ｏ−ＮＲ11−又はＮ≡Ｃ−ＮＲ11−であり、
    Ｒ10及びＲ11が同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はＣ3-8シクロアルキル基（該Ｃ1-6アルキル基及びＣ3-8シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びＣ1-6アルキルアミノ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    Ｒ12が水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はアミノ基であり、
    置換基群Ｒdがハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ2-6アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ2-6アルカノイル基又はＣ1-6アルキルチオ基である、
    請求項１から８いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. ＷがＲ9−Ｘ1−、Ｒ9−Ｘ2−Ｙ1−Ｘ1−、Ｒ9−Ｘ4−Ｙ1−Ｘ2−Ｙ3−Ｘ3−、Ｑ−Ｘ1−Ｙ2−Ｘ3−又はＱ−Ｘ1−Ｙ1−Ｘ2−Ｙ3−Ｘ3−であり、
    Ｙ2が−Ｏ−、−ＮＲ10−、−ＣＯ−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＣＯＮＲ10−又は結合手であり、
    Ｙ1及びＹ3が同一又は異なって、−Ｏ−、−ＮＲ10−、−ＣＯ−、−ＮＲ10ＣＯ−又は−ＣＯＮＲ10−であり、
    Ｘ1及びＸ3が同一又は異なって、Ｃ1-6アルキレン基（該Ｃ1-6アルキレン基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手であり、
    Ｘ2及びＸ4が同一又は異なって、Ｃ1-6アルキレン基（該Ｃ1-6アルキレン基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    ＱがＣ3-8シクロアルキル基（該Ｃ3-8シクロアルキル基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は式［２］
    Figure 0005227304
     で表される４から７員の含窒素飽和へテロ環であり、
    ｑが０、１、２、３又は４であり、
    置換基群Ｒdがハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ2-6アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）又はＣ1-6ヒドロキシアルキル基であり、
    Ｒ9が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基又はアミノ基であり、
    Ｒ10が水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はＣ3-8シクロアルキル基（該Ｃ1-6アルキル基及びＣ3-8シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びＣ1-6アルキルアミノ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である、
    請求項１から９いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 一般式［１］において、
    Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｌ1は、Ｃ1-6アルキレン基又は結合手を示し、
    Ｚ1は、窒素原子、Ｎ+−Ｒ2（カウンターアニオンと塩を形成することができる。）又はＣ−Ｒ3を示し、
    Ｚ2は、窒素原子、Ｎ+−Ｒ4A（カウンターアニオンと塩を形成することができる。）又はＣ−Ｒ5Aを示し、
    Ｚ3は、窒素原子、Ｎ+−Ｒ4B（カウンターアニオンと塩を形成することができる。）又はＣ−Ｒ5Bを示し、
    Ｚ4は、窒素原子、Ｎ+−Ｒ4C（カウンターアニオンと塩を形成することができる。）又はＣ−Ｒ5Cを示し、
    Ｚ5は、窒素原子、Ｎ+−Ｒ4D（カウンターアニオンと塩を形成することができる。）又はＣ−Ｒ5Dを示し、
    Ｒ2、Ｒ4A、Ｒ4B、Ｒ4C及びＲ4Dは、同一又は異なって、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、「ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基及びＣ1-6アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    Ｒ3、Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C及びＲ5Dは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリール基、ヘテロ環基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒaより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）、−ＮＲ6Ｒ7又は−ＣＯＮＲ6Ｒ7を示し、
    置換基群Ｒaは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１又は２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリール基又はヘテロ環基を示し、
    Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリール基及びへテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基及びＣ1-6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    また、Ｒ6及びＲ7は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
    Ａ1は、２価のアリール基、２価の単環式複素環基（該２価のアリール基及び２価の単環式複素環基は、下記の置換基群Ｒbより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は−Ｃ≡Ｃ−を示し、
    置換基群Ｒbは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ2-6アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基又はＣ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基及びＣ1-6アルコキシ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基及びＣ1-6アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    Ｌ2は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ8−、−ＣＯＮＲ8−、−ＮＲ8ＣＯ−、２価のヘテロ環基又は結合手を示し、
    Ｒ8は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はアリール基を示し、
    Ａ2は、２価のアリール基、２価のヘテロ環基、Ｃ3-8シクロアルキレン基、Ｃ1-4アルキレン基又はＣ2-4アルケニレン基（該２価のアリール基、２価のヘテロ環基、Ｃ3-8シクロアルキレン基、Ｃ1-4アルキレン基及びＣ2-4アルケニレン基は、下記の置換基群Ｒcより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    置換基群Ｒcは、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ2-6アルカノイル基又はアリール基を示し、
    Ｗは、Ｒ9−Ｘ1−、Ｒ9−Ｘ2−Ｙ1−Ｘ1−、Ｑ−Ｘ1−Ｙ2−Ｘ3−又はＱ−Ｘ1−Ｙ1−Ｘ2−Ｙ3−Ｘ3−を示し、
    Ｙ2は、−Ｏ−、−ＮＲ10−、−ＣＯ−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＣＯＮＲ10−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ10ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ10−、−ＮＲ10ＣＯＮＲ11−又は結合手を示し、
    Ｙ1及びＹ3は、同一又は異なって、−Ｏ−、−ＮＲ10−、−ＣＯ−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＣＯＮＲ10−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ10ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲ10−又は−ＮＲ10ＣＯＮＲ11−を示し、
    ｎは０、１又は２を示し、
    Ｘ1及びＸ3は、同一又は異なって、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基又はＣ2-6アルキニレン基（該Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基及びＣ2-6アルキニレン基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手を示し、
    Ｘ2は、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基又はＣ2-6アルキニレン基（該Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基及びＣ2-6アルキニレン基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    Ｑは、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    Ｒ9は、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基及びグアニジド基を示し、
    Ｒ10及びＲ11は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒdより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    置換基群Ｒdは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ2-6アルカノイル基又は１もしくは２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレイド基、グアニジド基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ2-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アリール基及びヘテロ環基（該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びカルボキシ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）を示す、
    請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ1が水素原子であり、
    Ｌ1が結合手である、
    請求項１１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｚ1が窒素原子又はＣ−Ｒ3であり、
    Ｚ2が窒素原子又はＣ−Ｒ5Aであり、
    Ｚ3が窒素原子又はＣ−Ｒ5Bであり、
    Ｚ4が窒素原子又はＣ−Ｒ5Cであり、
    Ｚ5が窒素原子又はＣ−Ｒ5Dであり、
    Ａ1が２価のアリール基又は２価の単環式複素環基（該２価のアリール基及び２価の単環式複素環基は、置換基群Ｒbより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    Ｌ2が−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、２価のヘテロ環基又は結合手であり、
    Ａ2が２価のアリール基、２価のヘテロ環基、Ｃ1-4アルキレン基又はＣ2-4アルケニレン基（該２価のアリール基、２価のヘテロ環基、Ｃ1-4アルキレン基及びＣ2-4アルケニレン基は、置換基群Ｒcより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である、
    請求項１１又は１２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基（該アミノ基は、「Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ2-6アルカノイル基及びＣ1-6アルキルスルホニル基」より選ばれる同一又は異なる１又は２個の置換基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基及びＣ3-8シクロアルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基及びＣ3-8シクロアルコキシ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基及びジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C及びＲ5Dが同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基である、
    請求項１１から１３いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｚ1がＣ−Ｒ3であり、
    Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5のいずれか１つが窒素原子である、
    請求項１１から１４いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｚ1がＣ−Ｒ3であり、
    Ｚ2がＣ−Ｒ5Aであり、
    Ｚ3が窒素原子であり、
    Ｚ4がＣ−Ｒ5Cであり、
    Ｚ5がＣ−Ｒ5Dであり、
    Ｒ3、Ｒ5A、Ｒ5C及びＲ5Dが同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基であり、
    Ａ1がフェニレン基（該フェニレン基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ1-6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    Ｌ2が−Ｃ≡Ｃ−又は結合手であり、
    Ａ2が２価のアリール基又は２価のヘテロ環基（該２価のアリール基及び２価のヘテロ環基は、置換基群Ｒcより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である、
    請求項１１から１５いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. ＷがＲ9−Ｘ1−又はＲ9−Ｘ2−Ｙ1−Ｘ1−であり、
    Ｙ1が−Ｏ−、−ＮＲ10−又は−ＣＯＮＲ10−であり、
    Ｘ1がＣ1-6アルキレン基（該Ｃ1-6アルキレン基は、「ヒドロキシ基及びＣ1-6ヒドロキシアルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）又は結合手であり、
    Ｘ2がＣ1-6アルキレン基（該Ｃ1-6アルキレン基は、「ヒドロキシ基及びＣ1-6ヒドロキシアルキル基」より選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    Ｒ9が水素原子、アミノ基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基であり、
    Ｒ10が水素原子又はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１から４個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）である、
    請求項１１から１６いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ａ2がフェニレン基（該フェニレン基は、置換基群Ｒcより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である、
    請求項１１から１７いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 一般式［１］で表される化合物が
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（６−ヒドロキシヘキシル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（３−（アセチルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシブチル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（６−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ３−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（３−ブロモ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（３−フルオロ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（２−フルオロ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（３−アミノ−４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（３−アミノプロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−（（ヒドロキシアセチル）アミノ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（（４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）グリシン、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（４−ヒドロキシブチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（５−ヒドロキシペンチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（６−ヒドロキシヘキシル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−オキソブチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−（（ヒドロキシアセチル）アミノ）エチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−（メチルスルファニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（シアノメチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ８−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４−（フラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４−（フラン−３−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ８−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ７−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（２−（（２−シアノエチル）アミノ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−３，８−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８−メチル−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（（（２−シアノエチル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（（（シアノメチル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（（シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（３−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（（２−アミノシクロプロピル）メトキシ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ７−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（４’−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（３−フルオロ−４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）スルファニル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（ヒドロキシアセチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（アセチルアミノ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（（シアノメチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イルエチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（３’−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（２’−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（ヒドロキシカルバムイミドイル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（キノリン−６−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（メチルアミノ）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（（メトキシアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（３−フルオロ−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−アミノビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（２−（シクロプロピルアミノ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−３−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）アミノ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（３’−フルオロ−４’−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ビフェニル−４−イル）−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（２’−フルオロ−４’−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    ２−（４’−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（４’−（（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド及び
    ２−（４’−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミドである、
    請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. 請求項１から請求項１９の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  21. 請求項１から請求項１９の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するＬｐｘＣ阻害剤。
  22. 請求項１から請求項１９の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する抗菌剤。

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