WO2016039433A1 - 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩を含有する医薬組成物 - Google Patents

新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩を含有する医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2016039433A1
WO2016039433A1 PCT/JP2015/075779 JP2015075779W WO2016039433A1 WO 2016039433 A1 WO2016039433 A1 WO 2016039433A1 JP 2015075779 W JP2015075779 W JP 2015075779W WO 2016039433 A1 WO2016039433 A1 WO 2016039433A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cyclodextrin
pharmaceutical composition
solution
methyl
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP2015/075779
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
達也 本多
祐子 鈴村
加藤　智也
優 古関
耕平 小野
Original Assignee
富山化学工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to SG11201701956TA priority Critical patent/SG11201701956TA/en
Priority to KR1020177009107A priority patent/KR20170048546A/ko
Priority to EP15840105.9A priority patent/EP3192503B1/en
Priority to US15/510,487 priority patent/US10149911B2/en
Priority to AU2015316401A priority patent/AU2015316401A1/en
Priority to CA2960949A priority patent/CA2960949A1/en
Priority to JP2016547509A priority patent/JPWO2016039433A1/ja
Priority to MX2017002967A priority patent/MX2017002967A/es
Application filed by 富山化学工業株式会社 filed Critical 富山化学工業株式会社
Priority to BR112017004798A priority patent/BR112017004798A2/pt
Priority to RU2017112319A priority patent/RU2017112319A/ru
Priority to CN201580055266.9A priority patent/CN106794160A/zh
Publication of WO2016039433A1 publication Critical patent/WO2016039433A1/ja
Priority to IL250882A priority patent/IL250882A0/en
Priority to US16/167,746 priority patent/US20190054179A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a novel hydroxamic acid derivative or a salt thereof.
  • Gram-negative bacteria have an outer membrane composed of a lipid bilayer that is not present in Gram-positive bacteria, and therefore tend to be more resistant to drugs than Gram-positive bacteria. Moreover, it is known that Gram-negative bacteria have a plurality of drug efflux proteins, and these drug efflux proteins are involved in drug resistance (Antimicrobial Resistance, 2002, Mar 1, 34, 634). -640 pages).
  • Pseudomonas aeruginosa has a strong tendency to exhibit natural resistance to various antibacterial drugs.
  • Pseudomonas aeruginosa that has acquired resistance to carbapenem drugs, quinolone drugs, aminoglycoside drugs, and the like has often been isolated in the medical field (J. Antimicrob.
  • UDP-3-O-acyl-N-acetylglucosamine deacetylase is an enzyme responsible for the synthesis of lipid A (a hydrophobic anchor of LPS, which is a constituent of the outer membrane).
  • Lipid A biosynthesis consists of 10 steps of reaction, and LpxC catalyzes the second step to release the acetyl group of UDP-3-O-acyl-N-acetylglucosamine (J. Biol. Chem., 1995, 270, 30384-30391).
  • Lipid A is an essential component for outer membrane formation and essential for the survival of Gram-negative bacteria (J. Bacteriol., 1987, 169, 5408-5415).
  • LpxC is one of the important rate-limiting enzymes in the lipid A biosynthesis process, and is an essential enzyme for lipid A biosynthesis. Therefore, a drug that inhibits the activity of LpxC can be an effective antibacterial agent against Gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa, particularly against drug-resistant Pseudomonas aeruginosa, since it has a different mechanism of action from conventional drugs. Be expected. So far, compounds having LpxC inhibitory activity are known (Patent Documents 1 to 7).
  • Cyclodextrin hereinafter sometimes referred to as “CD”
  • CD derivative cyclodextrin derivative
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that exhibits strong antibacterial activity against Gram-negative bacteria such as Pseudomonas aeruginosa and drug-resistant bacteria by inhibiting LpxC, and has excellent solubility in water. There is to do. Furthermore, the subject of this invention is providing the manufacturing method of the liquid agent containing the pharmaceutical composition which is excellent in stability.
  • the present inventors obtain an aqueous solution of a hydroxamic acid derivative or a salt thereof and a solubilizing agent, and then adjust the pH of the obtained aqueous solution to 3 to 8 as necessary to achieve excellent stability.
  • the present inventors have found that a liquid agent can be produced and completed the present invention.
  • a pharmaceutical composition comprising a hydroxamic acid derivative selected from compound A, compound B and compound C or a salt thereof and a solubilizer.
  • the CD or CD derivative is ⁇ -cyclodextrin (hereinafter sometimes referred to as “ ⁇ CD”), ⁇ -cyclodextrin (hereinafter sometimes referred to as “ ⁇ CD”), hydroxypropyl- ⁇ -.
  • Cyclodextrin (hereinafter sometimes referred to as “HP ⁇ CD”), sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin (hereinafter sometimes referred to as “SBE ⁇ CD”), 2,3,6-tri-O-methyl- ⁇ -cyclodextrin, hydroxyethyl- ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin (hereinafter sometimes referred to as “HP ⁇ CD”), heptakis-2,6-di-O-methyl- ⁇ -cyclodextrin (Hereinafter sometimes referred to as “DM ⁇ CD”), 6-O- ⁇ -maltosyl- ⁇ -cyclodextrin,
  • DM ⁇ CD heptakis-2,6-di-O-methyl- ⁇ -cyclodextrin
  • DM ⁇ CD 6-O- ⁇ -maltosyl- ⁇ -cyclodextrin
  • the solubilizer is one or more selected from monoalcohols, polyhydric alcohols, amides, sulfoxides, amino acids, surfactants, acids and bases, according to [1].
  • Pharmaceutical composition [13] The pharmaceutical composition according to [12], wherein the hydroxamic acid derivative is Compound A.
  • composition [16] The pharmaceutical composition according to any one of [12] to [15], wherein the pharmaceutical composition is a liquid. [17] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [16], wherein the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition used as an LpxC inhibitor. [18] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [16], wherein the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition used as an antibacterial agent.
  • a hydroxamic acid derivative selected from Compound A, Compound B and Compound C or a salt thereof and a solubilizing agent are dissolved in water to obtain an aqueous solution of the hydroxamic acid derivative or a salt thereof, and then obtained as necessary.
  • a method for producing a liquid preparation comprising a hydroxamic acid derivative or a salt thereof and a solubilizing agent, wherein the pH of the aqueous solution is adjusted to 3 to 8.
  • CD or a CD derivative is ⁇ CD, ⁇ CD, HP ⁇ CD, SBE ⁇ CD, 2,3,6-tri-O-methyl- ⁇ -cyclodextrin, hydroxyethyl- ⁇ -cyclodextrin, HP ⁇ CD, DM ⁇ CD, 6-O—
  • the present invention also provides the following.
  • the pH adjuster is one or more selected from mineral acids, organic acids, inorganic bases and organic bases.
  • Mineral acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid; organic acids are maleic acid, benzoic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, Glutamic acid, aspartic acid and adipic acid; inorganic base is sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, hydrogen phosphate Dipotassium, trisodium phosphate and ammonia; the organic base is disodium citrate, monoethanolamine, diethanolamine, trometamol, diisopropanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, L-arginine, L-histidine, L -With lysine and meglumine
  • organic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and n
  • [27] Mineral acids are hydrochloric acid and sulfuric acid; organic acids are acetic acid and citric acid; inorganic bases are sodium hydroxide and sodium carbonate; organic bases are trometamol and meglumine.
  • a pharmaceutical composition according to 1. [28] The pharmaceutical composition according to any one of [24] to [27], wherein the pharmaceutical composition is a liquid. [29] The pharmaceutical composition according to [28], wherein the solution has a pH of 3 to 8. [30] The pharmaceutical composition according to any one of [24] to [27], wherein the pharmaceutical composition is a frozen solution. [31] The pharmaceutical composition according to [30], wherein the thawed frozen solution has a pH of 3 to 8.
  • the pharmaceutical composition containing the hydroxamic acid derivative of the present invention or a salt thereof and a solubilizer exhibits strong antibacterial activity, is excellent in solubility in water, and is useful as a pharmaceutical. Furthermore, the production method of the present invention is useful as a method for producing a liquid preparation containing a pharmaceutical composition having excellent stability.
  • % means “mass%”.
  • Treatment means prevention or treatment for diseases.
  • hydroxamic acid derivative examples include hydroxamic acid derivatives selected from Compound A, Compound B and Compound C, and Compound A is preferred.
  • a hydroxamic acid derivative can be manufactured according to the manufacture example mentioned later, for example.
  • the present invention includes those isomers, and also includes solvates, Includes hydrates and crystals of various shapes.
  • Salts of hydroxamic acid derivatives include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine and N, N′-dibenzylethylenediamine And the like.
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
  • the administration method, dose and frequency of administration of the hydroxamic acid derivative or salt thereof can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient.
  • oral administration or parenteral administration for example, injection, infusion, administration to the rectal site, etc.
  • 0.01 to 1000 mg / kg daily may be divided into 1 to several doses. Good.
  • solubilizer In the present invention, excellent solubility of the hydroxamic acid derivative or a salt thereof can be achieved by using a solubilizer.
  • the solubilizer include monoalcohols, polyhydric alcohols, amides, sulfoxides, amino acids, surfactants, acids, bases, CD and CD derivatives.
  • Examples of monoalcohols include alcohols having 1 to 6 carbon atoms such as ethanol, propanol, 2-propanol, butanol and chlorobutanol; 3-indolepropanol, benzyl alcohol, octanol, nonanol, decanol, undecyl alcohol, lauryl alcohol Alcohols having 7 to 20 carbon atoms such as tridecyl alcohol, myristyl alcohol, pentadecyl alcohol, cetyl alcohol, heptadecyl alcohol and stearyl alcohol; and unsaturated carbons such as oleyl alcohol, linoleyl alcohol and linolenyl alcohol Examples of the alcohol include several 7 to 20.
  • Preferred monoalcohols include alcohols having 1 to 6 carbon atoms and alcohols having 7 to 20 carbon atoms. Alcohols having 1 to 6 carbon atoms and benzyl alcohol are preferable, and ethanol, propanol, 2-propanol, butanol and benzyl are preferable. Alcohol is more preferred, ethanol and benzyl alcohol are more preferred, and ethanol is particularly preferred.
  • polyhydric alcohols examples include ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-propanediol, 1,2-butanediol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol, 2,3-butanediol, Diols such as 1,5-pentanediol, dipropylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600, polyethylene glycol 1500, polyethylene glycol 4000 and alpha thioglycerin; and triols such as glycerin Is mentioned.
  • Preferred polyhydric alcohols include diols such as propylene glycol, 1,3-butanediol, dipropylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600, polyethylene glycol 1500 and polyethylene. Glycol 4000 is more preferred, and triethylene glycol and polyethylene glycol 400 are more preferred.
  • amides include N, N-dimethylacetamide, polyvinylpyrrolidone, urea, ethylurea and nicotinamide.
  • Preferred amides include N, N-dimethylacetamide, urea, ethylurea and nicotinamide, and N, N-dimethylacetamide and nicotinamide are more preferred.
  • sulfoxides include dimethyl sulfoxide.
  • amino acids examples include glycine, alanine, ⁇ -alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine, tyrosine,
  • amino acids such as tryptophan, N-acetyltryptophan, proline, hydroxyproline, cystine, L-glutamic acid L-lysine, taurine, ⁇ -alanine tert-butyl ester and phenylalanine tert-butyl ester and salts thereof.
  • Preferred amino acids include glycine, alanine, ⁇ -alanine, aspartic acid, glutamic acid, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine, tryptophan, N-acetyltryptophan, proline, hydroxyproline, taurine, ⁇ -alanine tert-butyl ester And phenylalanine tert-butyl ester, ⁇ -alanine, arginine, histidine, phenylalanine, tryptophan, N-acetyltryptophan, proline, taurine, ⁇ -alanine tert-butyl ester and phenylalanine tert-butyl ester are more preferable, ⁇ -alanine, More preferred are phenylalanine and tryptophan.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, dioctyl sodium sulfosuccinate, polysorbate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, cremophor and sucrose fatty acid ester.
  • Preferred surfactants include polysorbate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, cremophor and sucrose fatty acid esters.
  • acids include maleic acid, benzoic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, adipic acid, succinic acid, thioglycolic acid, deoxycholic acid, ursodeoxy Organic acids such as cholic acid, edetic acid, salicylic acid, metasulfobenzoic acid, cinnamic acid, 3-phenylpropionic acid, 3- (4-hydroxyphenyl) propionic acid, besylic acid, p-toluenesulfonic acid, sugar acid and chondroitin sulfate Saturated fatty acids having 8 to 20 carbon atoms such as caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, lauric acid, tridecylic acid, myristic acid, pentadecylic acid, palmitic acid, margaric acid and stearic acid
  • Preferred acids include organic acids such as maleic acid, benzoic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, adipic acid, thioglycolic acid, deoxycholic acid, ursodeoxycholic acid.
  • acid More preferred are acid, salicylic acid, metasulfobenzoic acid, cinnamic acid, 3-phenylpropionic acid, 3- (4-hydroxyphenyl) propionic acid, besylic acid and p-toluenesulfonic acid, benzoic acid, citric acid, cinnamic acid, 3 -Phenylpropionic acid, 3- (4-hydroxyphenyl) propionic acid and p-toluenesulfonic acid are more preferred, and benzoic acid is particularly preferred.
  • Bases include, for example, organic acid salts such as disodium citrate, sodium citrate, sodium acetate, sodium lactate, magnesium gluconate, calcium saccharide and sodium benzoate; monoethanolamine, diethanolamine, trometamol, diisopropanol Organic bases such as amines, triethanolamine, triisopropanolamine, ethylenediamine and meglumine; and sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, Inorganic bases such as trisodium phosphate and ammonia.
  • organic acid salts such as disodium citrate, sodium citrate, sodium acetate, sodium lactate, magnesium gluconate, calcium saccharide and sodium benzoate
  • monoethanolamine, diethanolamine, trometamol diisopropanol
  • Organic bases such as amines, triethanolamine, triisopropanolamine, ethylenediamine and meglumine
  • Preferred bases include disodium citrate, sodium citrate, sodium acetate, sodium lactate, magnesium gluconate, calcium saccharide, sodium benzoate, diethanolamine, trometamol, diisopropanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, meglumine, water
  • Examples include sodium oxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, disodium hydrogen phosphate and trisodium phosphate, with sodium citrate, sodium lactate, sodium benzoate, trometamol, meglumine and sodium hydroxide being more preferred.
  • CD examples include ⁇ CD, ⁇ -cyclodextrin (hereinafter sometimes referred to as “ ⁇ CD”) or ⁇ CD.
  • CD derivatives include, for example, HP ⁇ CD, dimethyl- ⁇ -cyclodextrin, SBE ⁇ CD, 2,3,6-triacetyl- ⁇ -cyclodextrin, 2,3,6-tri-O-methyl- ⁇ -cyclodextrin, hydroxy Ethyl- ⁇ -cyclodextrin, HP ⁇ CD, DM ⁇ CD, 6-O- ⁇ -maltosyl- ⁇ -cyclodextrin, methyl- ⁇ -cyclodextrin, monoacetyl- ⁇ -cyclodextrin, monochlorotriazino- ⁇ -cyclodextrin or HP ⁇ CD Can be mentioned.
  • Preferred CD or CD derivatives include ⁇ CD, ⁇ CD, HP ⁇ CD, SBE ⁇ CD, 2,3,6-tri-O-methyl- ⁇ -cyclodextrin, hydroxyethyl- ⁇ -cyclodextrin, HP ⁇ CD, DM ⁇ CD, 6-O- ⁇ .
  • -Maltosyl- ⁇ -cyclodextrin, methyl- ⁇ -cyclodextrin or HP ⁇ CD are mentioned, ⁇ CD, ⁇ CD, HP ⁇ CD, SBE ⁇ CD, HP ⁇ CD or HP ⁇ CD are more preferred.
  • Preferred solubilizers of the present invention include CD and CD derivatives.
  • preferable solubilizers of the present invention include one or more selected from monoalcohols, polyhydric alcohols, amides, sulfoxides, amino acids, surfactants, acids and bases, A combination of one or more selected from alcohols having 1 to 6 carbon atoms, diols, amino acids and organic acids, and combinations of amides is more preferable.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is provided as a solution, a frozen solution or a lyophilized preparation. Next, the manufacturing method of the pharmaceutical composition of this invention is demonstrated.
  • a solution can be produced by dissolving a hydroxamic acid derivative or a salt thereof and a solubilizer in water.
  • Compound A is preferred as the hydroxamic acid derivative.
  • the solubilizer is preferably CD or a CD derivative.
  • the amount of the solubilizer may be an amount sufficient to dissolve the hydroxamic acid derivative or a salt thereof, and is usually 1 to 20-fold moles relative to the hydroxamic acid derivative or a salt thereof, preferably 1.2 to The molar amount is 10 times, more preferably 1.5 to 5 times.
  • the solubilizer is preferably one or more selected from monoalcohols, polyhydric alcohols, amides, sulfoxides, amino acids, surfactants, acids and bases.
  • sterilization and the like may be performed according to a commonly performed procedure.
  • the pH of the liquid preparation is preferably 3 to 8, more preferably 3.5 to 7.5, and further preferably 4.0 to 6.5. If necessary, it is preferable to add a pH adjuster to adjust the pH of the solution to 3 to 8, more preferably to 3.5 to 7.5, and even more preferably to 4.0 to 6.5.
  • the pH adjuster used include one or more selected from mineral acids, organic acids, inorganic bases, and organic bases. Examples of the mineral acid used as the pH adjuster include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid. Hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid are preferred, and hydrochloric acid and sulfuric acid are more preferred.
  • Examples of organic acids used as pH adjusters include maleic acid, benzoic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, glutamic acid, aspartic acid, and adipic acid. Ascorbic acid, methanesulfonic acid, acetic acid, citric acid and aspartic acid are preferable, and acetic acid and citric acid are more preferable.
  • Examples of the inorganic base used as a pH adjuster include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, hydrogen phosphate.
  • Examples thereof include dipotassium, trisodium phosphate and ammonia, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and trisodium phosphate are preferred, and sodium hydroxide and sodium carbonate are more preferred.
  • Examples of the organic base used as a pH adjuster include disodium citrate, monoethanolamine, diethanolamine, trometamol, diisopropanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, L-arginine, L-histidine, and L-lysine. And monoethanolamine, diethanolamine, trometamol, triethanolamine and meglumine are preferred, and trometamol and meglumine are more preferred.
  • additives such as osmotic pressure regulators, stabilizers, surfactants, soothing agents, excipients and / or preservatives may be added to the liquid preparation of the present invention.
  • the osmotic pressure regulator include glucose, sodium chloride, D-mannitol, glycerin and propylene glycol.
  • stabilizers include sodium bisulfite, sodium pyrosulfite, potassium pyrosulfite, sodium pyrophosphate, sodium thiosulfate, sodium metasulfobenzoate, sodium formaldehyde sulfoxylate, ethylenediamine, sodium edetate, thioglycolic acid, glucone.
  • Examples include sodium acid, potassium L-glutamate, L-lysine-L-glutamate, sodium chondroitin sulfate, L-aspartic acid, L-cysteine, and dibutylhydroxytoluene.
  • the surfactant include sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and polyoxyethylene polyoxypropylene glycol copolymer.
  • Examples of soothing agents include lidocaine, procaine, meprilucaine, and benzyl alcohol.
  • excipients include sugars such as trehalose, maltose, glucose, lactose, sucrose, and fructose, sugar alcohols such as D-sorbitol, xylitol, inositol, and D-mannitol, or glycine, L-alanine, L-phenylalanine, Amino acids such as L-leucine, L-isoleucine, taurine, DL-methionine, L-serine, L-threonine, L-glutamine, sodium L-glutamate, acetyltryptophan and L-histidine.
  • sugars such as trehalose, maltose, glucose, lactose, sucrose, and fructose
  • sugar alcohols such as D-sorbitol, xylitol, inositol, and D-mannitol
  • glycine L-alanine
  • L-phenylalanine amino acids
  • Preservatives include, for example, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, sodium edetate, tetrasodium edetate, chlorobutanol, chlorhexidine gluconic acid, benzalkonium chloride and benzethonium Examples include chloride.
  • the solution of the present invention can be provided as an injection solution.
  • the content of the hydroxamic acid derivative in the liquid preparation of the present invention is preferably 1 to 100 mg / mL, more preferably 2 to 50 mg / mL.
  • the dosage of the hydroxamic acid derivative is appropriately determined according to the dosage regimen, patient age, sex, disease type, other conditions, etc., but usually 0.1 to 1000 mg / kg per day may be administered to adults. .
  • a frozen solution can be produced by freezing the solution obtained by the method described in Production Method 1.
  • the temperature of the freezing step may be any temperature that can freeze the solution, and is preferably -78 to -15 ° C.
  • the time for the freezing step is not particularly limited, but may be 1 to 24 hours.
  • sterilization treatment and the like may be performed according to a commonly performed procedure.
  • the frozen solution of the present invention can be provided as an injection solution by thawing.
  • the pH of the thawed frozen solution is preferably 3 to 8, more preferably 3.5 to 7.5, and even more preferably 4.0 to 6.5.
  • the content of the hydroxamic acid derivative in the thawed frozen solution is preferably 1 to 100 mg / mL, and more preferably 2 to 50 mg / mL.
  • the dosage of the hydroxamic acid derivative is appropriately determined according to the dosage regimen, patient age, sex, disease type, other conditions, etc., but usually 0.1 to 1000 mg / kg per day may be administered to adults. .
  • a lyophilized preparation can be obtained by lyophilizing the solution obtained by the method described in Production Method 1. This step may be performed in accordance with a commonly practiced freeze-drying method. For example, according to “15.2 Freeze-drying practice” described in “Actuals of Pharmaceuticals”, Volume 11, Formulation Unit Operation and Machine, edited by Yoshinori Nakai, pages 388-396 (1988, Yodogawa Shoten) be able to.
  • additives for improving solubility and / or appearance can be added to the lyophilized preparation of the present invention.
  • additives include amino acids, polyethylene glycols, saccharides, sugar alcohols, urea, ethylurea, creatinine, trometamol, purified soybean lecithin, and polysorbate 80. These may be used alone or in combination of two or more. Can be used.
  • Preferable additives include amino acids, polyethylene glycols, saccharides and sugar alcohols, amino acids, saccharides and sugar alcohols are more preferable, and sugar alcohols are more preferable.
  • Amino acids used as additives include glycine, L-alanine, L-phenylalanine, L-valine, L-leucine, L-isoleucine, taurine, DL-methionine, L-serine, L-threonine, L-glutamine , Sodium L-glutamate, acetyltryptophan, L-histidine and the like, glycine, L-serine, L-threonine, L-alanine, L-leucine and L-isoleucine are preferred, and glycine is more preferred.
  • polyethylene glycol used as the additive examples include polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600, polyethylene glycol 4000, and polyethylene glycol 6000, and polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 600, and polyethylene glycol 4000 are preferable.
  • saccharide used as an additive examples include trehalose, maltose, glucose, lactose, sucrose, fructose and dextran, and trehalose, glucose, sucrose and fructose are preferable.
  • sugar alcohols used as additives examples include D-sorbitol, xylitol, inositol and D-mannitol, with D-sorbitol, xylitol and D-mannitol being preferred.
  • the sterilization treatment and the like may be performed according to a commonly performed procedure.
  • the freeze-dried preparation of the present invention can be dissolved in water for injection and provided as an injection preparation.
  • the pH of an injectable preparation prepared from a lyophilized preparation is preferably 3 to 8, more preferably 3.5 to 7.5, and further preferably 4.0 to 6.5.
  • the content of the hydroxamic acid derivative in the injectable preparation prepared from the lyophilized preparation is preferably 1 to 100 mg / mL, and more preferably 2 to 50 mg / mL.
  • the dosage of the hydroxamic acid derivative is appropriately determined according to the dosage regimen, patient age, sex, disease type, other conditions, etc., but usually 0.1 to 1000 mg / kg per day may be administered to adults. .
  • silica gel column chromatography is flash column chromatography, and the carrier thereof is Fuji Silysia Chemical Ltd., B.I. W. Silica gel, BW-300.
  • the mixing ratio in the eluent is a volume ratio.
  • the conditions for lyophilization are as follows. Cool the vial to ⁇ 60 ° C. and freeze the contents. Thereafter, the temperature is raised to ⁇ 10 ° C. under vacuum (50 Pa or less), and primary drying is performed at the same pressure and temperature. After the product temperature reaches -10 ° C or higher, raise the shelf temperature to 20 ° C and perform secondary drying at the same pressure and temperature. When the product temperature is almost the same as the set temperature and there is no change in the product temperature, the drying is finished.
  • DMSO-d 6 heavy dimethyl sulfoxide
  • ESI electrospray ionization method
  • IPE diisopropyl ether Me: methyl
  • TBS tert-butyldimethylsilyl
  • THP tetrahydro-2H-pyran-2-yls: singlet d: doublet dd: double doublet m : Multiplet
  • the residue was washed with 240 mL of ethyl acetate, and the filtrate and the washing solution were combined.
  • the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with 180 mL of ethyl acetate.
  • the organic layer and the extract were combined, 48 g of anhydrous sodium sulfate and 1.2 g of activated carbon were added, and the mixture was stirred for 30 minutes and filtered through celite.
  • the residue was washed with 180 mL of ethyl acetate, the filtrate and the washing solution were combined, and 1540 mL of the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 240 mL of heptane was added and cooled to 18 ° C. over 2 hours.
  • the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with 750 mL of ethyl acetate. The organic layer and the extract were combined and the solvent was removed under reduced pressure.
  • 250 mL of toluene was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 215 g of an orange oil.
  • a 40% methylamine / methanol solution was added to 213 g of the obtained oily substance at room temperature, stirred at 40 to 43 ° C. for 8 hours and 30 minutes, and then allowed to stand overnight. Further, after stirring at 45 ° C. for 5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. Toluene was added to the obtained residue, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • tetrahydrofuran was added to the obtained residue, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 203 g of a yellow oily substance.
  • Tetrahydrofuran (1400 mL) was added to the obtained oily substance (203 g), and sodium bicarbonate (117 g) was added at 35 ° C.
  • a mixture of 168 g of 4-iodobenzoyl chloride and 200 mL of tetrahydrofuran and 100 mL of tetrahydrofuran were added at the same temperature, and the mixture was stirred for 5 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 6.4 with 1 mol / L hydrochloric acid.
  • the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer and the extract were combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the organic layer was separated, ethyl acetate and sodium chloride were added to the aqueous layer, and the solid was collected by filtration.
  • the organic layer of the filtrate was separated, ethyl acetate and sodium chloride were added to the aqueous layer, and the solid was collected by filtration.
  • the organic layer of the filtrate was separated, the organic layer and solids obtained so far were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Production Example 6 In the same manner as in Production Example 3, from 1.09 g of (1R) -1- (4-bromophenyl) ethane-1,2-diol to (1R) -1- (4-ethynylphenyl) ethane-1,2-diol 558 mg was obtained as a white solid.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 4.0 with 6 mol / L hydrochloric acid.
  • the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.70 g of a brown oily substance.
  • 28 mL of dichloromethane and 439 mg of pyridinium p-toluenesulfonate were added, and 2.4 mL of 3,4-dihydro-2H-pyran was added with ice cooling, followed by stirring at room temperature for 5 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 6.0 with 6 mol / L hydrochloric acid.
  • the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 1 7.2 g of compound A monohydrate was added to a 130 mL solution of water for injection of 72.0 g of HP ⁇ CD (HPB-EC, Nippon Shokuhin Kako), and then stirred at room temperature to obtain an aqueous solution of compound A. Water for injection was added to this solution to make a total volume of 200 mL, followed by filtration with a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a liquid. The pH of this solution was 4.5.
  • HP ⁇ CD HPB-EC, Nippon Shokuhin Kako
  • Example 2 To 10 mL of the solution obtained in Example 1, 50 ⁇ L of 0.1 mol / L hydrochloric acid and 250 ⁇ L of 0.01 mol / L hydrochloric acid were added and filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a solution. The pH of this solution was 3.0.
  • Example 3 To 10 mL of the solution obtained in Example 1, 70 ⁇ L of 0.01 mol / L hydrochloric acid was added and filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a solution. The pH of this solution was 4.0.
  • Example 4 To 10 mL of the solution obtained in Example 1, 20 ⁇ L of 0.01 mol / L sodium hydroxide aqueous solution was added and filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a solution. The pH of this solution was 5.1.
  • Example 5 To 10 mL of the solution obtained in Example 1, 160 ⁇ L of 0.01 mol / L sodium hydroxide aqueous solution was added and filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a solution. The pH of this solution was 6.0.
  • Example 6 To 10 mL of the solution obtained in Example 1, 90 ⁇ L of a 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution and 50 ⁇ L of a 0.01 mol / L sodium hydroxide aqueous solution were added and filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a solution. The pH of this solution was 7.0.
  • Example 7 To 10 mL of the solution obtained in Example 1, 60 ⁇ L of a 1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution and 80 ⁇ L of a 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution were added, followed by filtration through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a solution. The pH of this solution was 8.0.
  • Example 8 To 10 mL of the solution obtained in Example 1, 40 ⁇ L of 10% citric acid monohydrate aqueous solution was added, followed by filtration through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a solution. The pH of this solution was 3.0.
  • Example 9 To 10 mL of the solution obtained in Example 1, 2 ⁇ L of a 10% citric acid monohydrate aqueous solution was added and filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a solution. The pH of this solution was 3.9.
  • Example 10 To 10 mL of the solution obtained in Example 1, 5 ⁇ L of a 1% meglumine aqueous solution was added and filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a solution. The pH of this solution was 5.1.
  • Example 11 To 10 mL of the solution obtained in Example 1, 25 ⁇ L of 1% meglumine aqueous solution was added and filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a solution. The pH of this solution was 5.9.
  • Example 12 To 10 mL of the solution obtained in Example 1, 20 ⁇ L of a 10% meglumine aqueous solution was added and filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a solution. The pH of this solution was 6.9.
  • Example 13 To 10 mL of the solution obtained in Example 1, 19 mg of meglumine was added and stirred, and then filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a solution. The pH of this solution was 8.0.
  • Example 14 1.44 g of compound A monohydrate was added to a solution of 14.4 g of HP ⁇ CD (HPB-EC, Nippon Food & Chemicals) in water for injection, and then stirred at room temperature to obtain an aqueous solution of compound A. Water for injection was added to this solution to make a total volume of 40 mL, followed by filtration with a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a preparation. A 5% glucose aqueous solution (Otsuka sugar solution 5%, Otsuka Pharmaceutical Factory) was added to 5 mL of this preparation solution to make a total volume of 100 mL. This prepared solution was frozen at -78 ° C to obtain a frozen solution.
  • HP ⁇ CD HPB-EC, Nippon Food & Chemicals
  • Example 15 5% aqueous glucose solution (5% Otsuka sugar solution, Otsuka Pharmaceutical Factory) was added to 10 mL of the preparation solution obtained in Example 14 to make a total volume of 100 mL. This prepared solution was frozen at -78 ° C to obtain a frozen solution.
  • Example 16 A 5% aqueous glucose solution (5% Otsuka sugar solution, Otsuka Pharmaceutical Factory) was added to 20 mL of the preparation solution obtained in Example 14 to make a total volume of 100 mL. This prepared solution was frozen at -78 ° C to obtain a frozen solution.
  • Example 17 11.5 g of compound A monohydrate was added to a 200 mL solution of water for injection of 115.0 g of HP ⁇ CD (HPB-EC, Nippon Food & Chemicals), followed by stirring at room temperature to obtain an aqueous solution of compound A. Water for injection was added to this solution to make the total volume 320 mL, followed by filtration with a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a preparation. 2 mL of this preparation solution was filled into a vial, freeze-dried, and then sealed to obtain a freeze-dried preparation.
  • HP ⁇ CD HPB-EC, Nippon Food & Chemicals
  • Example 18 To 23 mL of the preparation solution obtained in Example 17, 2.31 g of D-mannitol was added, stirred, and then filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a preparation solution. 2 mL of this preparation solution was filled into a vial, freeze-dried, and then sealed to obtain a freeze-dried preparation.
  • Example 19 To 23 mL of the preparation liquid obtained in Example 17, 2.31 g of D-sorbitol was added, stirred, and then filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a preparation liquid. 2 mL of this preparation solution was filled into a vial, freeze-dried, and then sealed to obtain a freeze-dried preparation.
  • Example 20 After adding 2.31 g of xylitol to 23 mL of the preparation liquid obtained in Example 17, the mixture was stirred and then filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a preparation liquid. 2 mL of this preparation solution was filled into a vial, freeze-dried, and then sealed to obtain a freeze-dried preparation.
  • Example 21 Trehalose (2.30 g) was added to 23 mL of the preparation solution obtained in Example 17, and the mixture was stirred and then filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a preparation solution. 2 mL of this preparation solution was filled into a vial, freeze-dried, and then sealed to obtain a freeze-dried preparation.
  • Example 22 Glucose 2.29g was added to 23 mL of the preparation liquid obtained in Example 17, and after stirring, it filtered with a 0.22 micrometer membrane filter, and the preparation liquid was obtained. 2 mL of this preparation solution was filled into a vial, freeze-dried, and then sealed to obtain a freeze-dried preparation.
  • Example 23 To 23 mL of the preparation solution obtained in Example 17, 2.31 g of fructose was added and stirred, and then filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a preparation solution. 2 mL of this preparation solution was filled into a vial, freeze-dried, and then sealed to obtain a freeze-dried preparation.
  • Example 24 After adding 2.30 g of sucrose to 23 mL of the preparation liquid obtained in Example 17, the mixture was stirred and then filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a preparation liquid. 2 mL of this preparation solution was filled into a vial, freeze-dried, and then sealed to obtain a freeze-dried preparation.
  • Example 25 2.29 g of glycine was added to 23 mL of the preparation solution obtained in Example 17, and the mixture was stirred and then filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a preparation solution. 2 mL of this preparation solution was filled into a vial, freeze-dried, and then sealed to obtain a freeze-dried preparation.
  • Example 26 40 ⁇ L of 0.01 mol / L sodium hydroxide aqueous solution was added to 24 mL of the prepared solution obtained in the same manner as in Example 17. The pH of this aqueous solution was 5.0. This aqueous solution was filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a preparation. 2 mL of this preparation solution was filled into a vial, freeze-dried, and then sealed to obtain a freeze-dried preparation.
  • Example 27 100 ⁇ L of a 0.1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, 40 ⁇ L of a 0.01 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and 95 ⁇ L of 0.1 mol / L hydrochloric acid were added to 24 mL of the prepared solution obtained in the same manner as in Example 17. The pH of this aqueous solution was 5.0. This aqueous solution was filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a preparation. 2 mL of this preparation solution was filled into a vial, freeze-dried, and then sealed to obtain a freeze-dried preparation.
  • Example 28 10 ⁇ L of a 1% meglumine aqueous solution was added to 24 mL of the preparation solution obtained in the same manner as in Example 17. The pH of this aqueous solution was 5.0. This aqueous solution was filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a preparation. 2 mL of this preparation solution was filled into a vial, freeze-dried, and then sealed to obtain a freeze-dried preparation.
  • Example 29 20 ⁇ L of 10% meglumine aqueous solution, 5 ⁇ L of 1% meglumine aqueous solution and 10 ⁇ L of 0.1 mol / L hydrochloric acid were added to 24 mL of the prepared solution obtained in the same manner as in Example 17. The pH of this aqueous solution was 5.0. This aqueous solution was filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter to obtain a preparation. 2 mL of this preparation solution was filled into a vial, freeze-dried, and then sealed to obtain a freeze-dried preparation.
  • Example 30 To 10 mL of the solution obtained in Example 1, 50 ⁇ L of 1 mol / L hydrochloric acid and 350 ⁇ L of 0.1 mol / L hydrochloric acid were added to obtain a solution. The pH of this solution was pH 2.0.
  • Example 31 To 10 mL of the solution obtained in Example 1, 300 ⁇ L of a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added to obtain a solution. The pH of this solution was 9.0.
  • Example 32 To 10 mL of the solution obtained in Example 1, 20 mg of citric acid monohydrate and 225 ⁇ L of 10% citric acid monohydrate aqueous solution were added to obtain a solution. The pH of this solution was 2.0.
  • Example 33 100 mg of meglumine was added to 10 mL of the solution obtained in Example 1 to obtain a solution.
  • the pH of this solution was 9.0.
  • Examples 34-75 The liquid preparations of Examples 34 to 75 were obtained according to the following experimental procedure. Each abbreviation in the table has the following meaning.
  • Ac-L-Trp-OH N-acetyl-L-tryptophan Ala: alanine Arg: arginine
  • BnOH benzyl alcohol
  • DMAc N, N-dimethylacetamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • EtOH ethanol His: histidine
  • PEG polyethylene glycol
  • Trp tryptophan ⁇ -Ala-OBu (t) HCl: ⁇ -alanine tert-butyl ester hydrochloride
  • Experimental procedure B Compound A1 hydrate, physiological saline or water for injection, and a solubilizer were mixed and dispersed by sonication. This mixture was heated to 40 to 50 ° C. to dissolve Compound A monohydrate, and then allowed to stand at room temperature to obtain a liquid. When this solution was allowed to stand at room temperature for 2 hours, no precipitate was observed.
  • Test Example 1 Pseudomonas aeruginosa LpxC enzyme inhibitory activity evaluation test Compound A, Compound B and Compound C were used as test compounds. Pseudomonas aeruginosa LpxC enzyme activity reacts with LpxC and its substrate UDP-3-O- (R-3-hydroxydecanoyl) -N-acetylglucosamine, and the amount of the reaction product is present in the product. It was measured by quantifying the amino group. This measurement was performed according to a method described in International Publication No. 11/132712 pamphlet or the like or a method according thereto.
  • the Pseudomonas aeruginosa LpxC enzyme chromosomal DNA was prepared from Pseudomonas aeruginosa, and the Pseudomonas aeruginosa LpxC gene was obtained by the PCR method (polymerase chain reaction method) using LpxC-specific primers. 20 ⁇ mol / L UDP-3-O- (R-3-hydroxydecanoyl) -N-acetylglucosamine (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to 1) at 25 ° C. Incubated for hours.
  • This reaction was carried out in 40 mmol / L-Hepes buffer (pH 8.0) containing 0.02% bridge 35 and 80 ⁇ mol / L-dithiothreitol. After the reaction was completed by adding 20% acetic acid (final concentration: 0.95%) to the reaction solution, fluorescamine dissolved in anhydrous dioxane (final concentration: 1.6 mg / mL) was added, and the amount of the reaction product was determined at the excitation wavelength / Detection was performed at a fluorescence wavelength of 390 nm / 495 nm. Inhibition curves were obtained by allowing various concentrations of test compounds to coexist during the reaction.
  • the concentration (IC 50 value) of the test compound when the amount of the reaction product was suppressed by 50% was determined and used as an index of Pseudomonas aeruginosa LpxC enzyme inhibitory activity.
  • the IC 50 values of the test compounds were all less than 50 nM.
  • the test compound showed excellent Pseudomonas aeruginosa LpxC enzyme inhibitory activity.
  • Test Example 2 Antibacterial Activity Evaluation Test
  • Compound A, Compound B and Compound C were used as test compounds.
  • the minimum growth inhibitory concentration (MIC) was measured using the following micro liquid dilution method according to the CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) standard method.
  • CLSI Circal and Laboratory Standards Institute
  • As a bacterium Pseudomonas aeruginosa ATCC27853 strain was used.
  • the test cells cultured overnight on the Mueller Hinton agar medium were scraped off and suspended in McFarland 0.5 equivalent, which was diluted 10 times to obtain an inoculum.
  • 0.005 mL of the inoculum was inoculated into a cation-adjusted Mueller Hinton medium containing the test compound and cultured at 35 ° C. for 16-20 hours.
  • MIC was defined as the minimum drug concentration at which no bacterial growth was observed. As a result, the MICs of the test compounds were all 1 ⁇ g / mL. The test compound showed excellent antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa.
  • Test Example 3 Mouse Systemic Infection Protection Test Using Pseudomonas aeruginosa Compound A and Compound B were used as test compounds.
  • the mouse used was an ICR male SPF mouse (4 weeks old: 5 mice per group).
  • the inoculum was cultured on a Mueller-Hinton agar plate at 37 ° C. overnight at 37 ° C. and cultured for 4 hours in a cation-adjusted Mueller Hinton medium. Prepared by diluting 10-fold with 10% mucin / phosphate buffer.
  • Infection was caused by inoculating 0.5 mL (about 10 4 CFU / mouse) of the inoculum into the abdominal cavity of the mouse.
  • the test compound was dissolved in 10% HP ⁇ CD / 2.5% mannitol aqueous solution, and 12.5 mg / kg was subcutaneously administered once 1 hour after infection. The number of surviving animals was recorded 3 days after infection. As a result, all of the control groups that did not receive the test compound died, but in the group that received the test compound, more than 80% of the mice survived 3 days after the inoculation. Activity was observed. Further, in the group administered with the test compound 6.25 mg / kg, 80% or more of the mice survived 3 days after the bacterial inoculation, and excellent anti-Pseudomonas aeruginosa activity was observed in vivo.
  • Test Example 4 Mouse Systemic Infection Protection Test Using Multidrug Resistant Pseudomonas aeruginosa Compound A, Compound B and Compound C were used as test compounds.
  • the mouse used was an ICR male SPF mouse (4 weeks old: 5 mice per group).
  • the seed solution is cultured on a Mueller-Hinton agar plate at 37 ° C overnight and cultured in a multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa clinical isolate (S-2838 strain) in cation-adjusted Mueller Hinton medium for 5 hours. And diluted 10-fold with 10% mucin / phosphate buffer.
  • Infection was caused by inoculating 0.5 mL (about 10 6 CFU / mouse) of the inoculum into the abdominal cavity of mice.
  • the test compound was dissolved in 10% HP ⁇ CD / 2.5% mannitol aqueous solution, and 50 mg / kg was administered once via the tail vein 1 hour after infection. The number of surviving animals was recorded 3 days after infection. As a result, all of the control groups that did not receive the test compound died, but all of the groups that received the test compound showed 100% survival of the mice 3 days after the inoculation of the fungus. Resistant Pseudomonas aeruginosa activity was observed.
  • mice survived 3 days after the inoculation, and excellent anti-multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa activity was observed in vivo.
  • Test Example 5 Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa urinary tract infection model test in mice
  • Compound A, compound B and compound C were used as test compounds.
  • ICR female SPF mice 5 weeks old: 5 mice per group
  • the inoculum was prepared by suspending a Pseudomonas aeruginosa clinical isolate (S-2838 strain) cultured overnight on a Mueller-Hinton agar plate at 37 ° C. in sterile physiological saline. Infection was caused by inoculating 0.2 mL (about 10 3 CFU / mouse) of the inoculum into the urethra of mice.
  • the test compound was dissolved in 10% HP ⁇ CD / 2.5% mannitol aqueous solution, and 25 mg / kg was administered once via the tail vein 2 hours after infection. The number of viable kidney bacteria on the day after infection was recorded and the average value was calculated. As a result, the group receiving the test compound showed a decrease in the number of viable kidney kidneys of 2 log CFU / kidney or more compared to the control group not administered the test compound. Activity was observed. In addition, in the group administered with test compound A at 12.5 mg / kg, a decrease in the number of endophytic bacteria of 2 log CFU / kidney or more was observed compared to the control group not administered with test compound, which was superior in the urinary tract infection model. Anti-Pseudomonas aeruginosa activity was observed.
  • Test Example 6 Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa lung infection model test in mice Compound A, Compound B and Compound C were used as test compounds.
  • mice ICR male SPF mice (4.5 weeks old at the time of infection: 5 mice per group) were used, and cyclophosphamide 200 mg / kg was administered intraperitoneally 4 days before infection to make them transiently susceptible to infection. did.
  • the inoculum was prepared by suspending a Pseudomonas aeruginosa clinical isolate (S-2838 strain) cultured overnight on a Mueller-Hinton agar plate at 37 ° C. in sterile physiological saline.
  • Infection was caused by inoculating 0.05 mL (about 10 5 CFU / mouse) of the inoculum into the nasal cavity of the mouse.
  • the test compound was dissolved in 10% HP ⁇ CD / 2.5% mannitol aqueous solution, and 50 mg / kg was administered into the tail vein twice at 2 and 8 hours after infection.
  • the number of viable bacteria in the lungs on the day after infection was recorded and the average value was calculated.
  • the group receiving the test compound showed a decrease in the number of viable bacteria in the lung of 2 log CFU / lung or more compared to the control group not administered the test compound, and anti-Pseudomonas aeruginosa activity in the pulmonary infection model.
  • test compound A the group to which 25 mg / kg of test compound A was administered showed a decrease in the number of viable bacteria of 2 log CFU / lung or more in comparison with the control group to which no test compound was administered. Pseudomonas aeruginosa activity was observed.
  • Test Example 7 Vero Cell Growth Inhibition Test
  • Compound A, Compound B and Compound C were used as test compounds.
  • the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, adjusted to each concentration using E'MEM, and then dispensed in 0.1 mL to each well of a 96-well microplate.
  • the Vero cell suspension was prepared to 3 ⁇ 10 4 cells / mL with E′MEM supplemented with 20% FBS, 0.1 mL was seeded in each well, and cultured at 37 ° C. with 5% CO 2 for 3 days.
  • Test Example 8 Evaluation of hERG inhibitory activity Compound A and Compound C were used as test compounds.
  • HEK 293 cells human embryo kidney 293 cell, CYTOMYX
  • hERG gene human ether-a-go-go related gene
  • the culture solution used was a MEM medium containing 10% fetal bovine serum and 1% non-essential amino acids with Geneticin added to a concentration of 400 ⁇ g / mL.
  • the cells were cultured in a carbon dioxide incubator (37.0 ° C., 5% CO 2 ).
  • the hERG current was measured by the whole cell clamp method.
  • the temperature in the perfusion tank was maintained at 25 ° C.
  • Cells are brought into contact with a glass electrode (2.0 to 8.0 M ⁇ ) filled with internal solution (composition (mmol / L): KCl 130, MgCl 2 1, EGTA 5, HEPES 10, MgATP 5, pH 7.2) to break the patch membrane.
  • the hERG current was measured with a patch clamp amplifier (EPC-7 Plus, HEKA) via patch clamp software pClamp 10 (Molecular Devices Corporation).
  • the pulse protocol was a holding potential of -80 mV, a depolarization pulse of +20 mV for 1.5 seconds, and a repolarization pulse of -50 mV for 1.5 seconds.
  • the test compound was applied.
  • the peak value of tail current in the hERG current waveform before application and 10 minutes after application was analyzed, and the ratio (relative value,%) after application 10 minutes after application was calculated. As a result, none of the test compounds showed hERG inhibitory activity up to 300 ⁇ mol / L.
  • Test Example 9 In vitro micronucleus test for examining the presence or absence of genotoxicity Compound A was used as a test compound.
  • An in vitro micronucleus test was performed to examine the presence or absence of a chromosomal abnormality in the cultured cells of the test compound.
  • the test was performed using Chinese hamster lung fibroblasts (CHL / IU cells) in a short-time treatment method (with and without metabolic activation system) and a 30-hour treatment method.
  • the maximum concentration of the test compound was set to 1.00 mmol / L with reference to “Guidance on genotoxicity test and interpretation of pharmaceuticals”. Sample observations were performed for doses of 0.25, 0.50 and 1.00 mmol / L.
  • PBS ⁇
  • trypsin-EDTA solution Sigma-Aldrich Co.
  • test compound was negative at a dose of 1 mmol / L or less.
  • Test Example 11 Inhibitory Action of Liver Drug Metabolizing Enzyme in Humans
  • Compound A and compound C were used as test compounds.
  • Human pooled liver microsomes were used.
  • Tables 7 and 8 show the substrate and its final addition concentration, the positive control and its final addition concentration.
  • the reaction is carried out in phosphate buffer (100 mmol / L, pH 7.4).
  • the final concentration of the reaction system is human liver microsomal protein 0.5 mg / mL, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidized form (NADP +) 1.55 mmol / L, glucose 6-phosphate 3.3 mmol / L, magnesium chloride 3.3 mmol / L, glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PDH) 0.4 Units / mL.
  • the final concentration of each compound in the reaction solution was 100 ⁇ M. These reaction solutions were preincubated at 37 ° C. for 30 minutes, and then a substrate was added and reacted at 37 ° C. for 10 minutes.
  • Inhibitory activity rate (%) (1 ⁇ (CYP metabolite concentration in the presence of test compound) / (CYP metabolite concentration in the absence of test compound)) ⁇ 100 As a result, the inhibitory activity rate of each test compound was 30% or less.
  • Test Example 12 Stability Test The solutions obtained in Examples 2 to 13 and 30 to 33 were stored at 25 ° C. for 24 hours. The concentration of Compound A after storage was measured by HPLC method to determine the residual rate. Further, the pH after storage was measured. The results are shown in Table 9.
  • Residual rate (%) (Concentration of Compound A after storage / Concentration of Compound A at the start of the test) ⁇ 100
  • the residual ratio of the liquid agent in the example was 90% or more.
  • the residual ratio of the liquid preparations of Examples having a pH of 3 to 8 was 95% or more.
  • the liquid agent of the Example was stable.
  • Test Example 13 Solubility test Compound A1 hydrate was used as a test compound. About 5 mg of Compound A monohydrate was added to 5 mL of a 10% solution of CD or CD derivative, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. To a solution using ⁇ CD, HP ⁇ CD, DM ⁇ CD and methyl- ⁇ -cyclodextrin, about 100 mg of Compound A monohydrate was added after 6 hours. After centrifugation (3000 rpm, 10 minutes), the supernatant was filtered through a filter, and the solubility was measured by the HPLC method. The results are shown in Table 10.
  • Compound A showed excellent solubility by CD or CD derivative.
  • the pharmaceutical composition containing the hydroxamic acid derivative of the present invention or a salt thereof and a solubilizer exhibits strong antibacterial activity, has excellent solubility, and is useful as a medicine.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ'，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ'，２－ジメチルマロンアミドおよび（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ'，２－ジメチルマロンアミドから選ばれるヒドロキサム酸誘導体またはその塩ならびに可溶化剤を含有する医薬組成物は、強い抗菌活性を示し、水に対して溶解性が優れ、医薬として有用である。

Description

新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩を含有する医薬組成物
　本発明は、新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩を含有する医薬組成物に関する。
　グラム陰性菌は、グラム陽性菌には存在しない脂質二重層からなる外膜を有するため、グラム陽性菌と比較して薬剤抵抗性が強い傾向にある。また、グラム陰性菌は、複数の薬剤排出蛋白を有し、この薬剤排出蛋白が、薬剤抵抗性に関与していることが知られている（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ、２００２年、Ｍａｒ　１、３４、第６３４－６４０頁）。
　グラム陰性菌の中でも、特に、緑膿菌は、各種の抗菌薬に自然耐性を示す傾向が強い。近年、医療現場において、カルバペネム系薬剤、キノロン系薬剤またはアミノ配糖体系薬剤などに耐性を獲得した緑膿菌が、しばしば分離されている（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２００３年、第５１巻、第３４７－３５２頁）。さらに、多剤耐性緑膿菌も分離されており（Ｊｐｎ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、２００６年、第５９巻、第５号、第３５５－３６３頁）、世界的に大きな問題となっている。
　ＵＤＰ－３－Ｏ－アシル－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）は、リピドＡ（外膜の構成成分であるＬＰＳの疎水性アンカー）の合成を担う酵素である。
　リピドＡ生合成は、１０段階の反応からなり、ＬｐｘＣは、その第２段階を触媒し、ＵＤＰ－３－Ｏ－アシル－Ｎ－アセチルグルコサミンのアセチル基を離脱させる（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、第２７０巻、第３０３８４－３０３９１頁）。リピドＡは、外膜形成に必須な成分であり、グラム陰性菌の生存に必須である（Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．、１９８７年、第１６９巻、第５４０８－５４１５頁）。ＬｐｘＣは、リピドＡ生合成過程において律速となる重要な酵素の一つであり、リピドＡ生合成に必須な酵素である。従って、ＬｐｘＣの活性を阻害する薬剤は、緑膿菌を含むグラム陰性菌、特に従来薬剤と異なる作用機序を有することから薬剤耐性緑膿菌に対して有効な抗菌剤になり得ることが強く期待される。
　これまでに、ＬｐｘＣ阻害活性を有する化合物が知られている（特許文献１～７）。
　薬物が薬効を発揮するためには、薬物が吸収部位で溶解することが必要である。そのため、水に溶解しにくい薬物を経口投与した場合、消化管からの吸収が十分でなく、薬効を発揮しにくいことがある。また、非経口投与、特に静脈内投与の場合、薬物は溶解した形で投与される必要がある。
　シクロデキストリン（以下、「ＣＤ」と称することがある。）またはシクロデキストリン誘導体（以下、「ＣＤ誘導体」と称することがある。）は、化合物の可溶化に用いられることが知られている（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ．、２０１３年、第４５３巻、第１６７－１８０頁；Ｙａｋｕｇａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ、２０１２年、第１３２巻、第１号、第８５－１０５頁）。
国際公開第０４／０６２６０１号パンフレット 国際公開第０７／０６９０２０号パンフレット 国際公開第０８／１５４６４２号パンフレット 国際公開第１０／０３１７５０号パンフレット 国際公開第１０／０１７０６０号パンフレット 国際公開第１０／０３２１４７号パンフレット 国際公開第１１／１３２７１２号パンフレット
　本発明の課題は、ＬｐｘＣを阻害することによって緑膿菌をはじめとするグラム陰性菌およびその薬剤耐性菌に対して強い抗菌活性を示し、水に対して溶解性が優れる、医薬組成物を提供することにある。さらに、本発明の課題は、安定性に優れる、医薬組成物を含有する液剤の製造法を提供することにある。
　このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド（以下、「化合物Ａ」と称することがある。）、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド（以下、「化合物Ｂ」と称することがある。）および（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド（以下、「化合物Ｃ」と称することがある。）から選ばれるヒドロキサム酸誘導体またはその塩ならびに可溶化剤を含有する医薬組成物が、強い抗菌活性および優れた溶解性を有し、医薬として有用であることを見出した。さらに、本発明者らは、ヒドロキサム酸誘導体またはその塩および可溶化剤の水溶液を得たのち、必要に応じて、得られた水溶液のｐＨを３～８に調整することにより、安定性に優れる液剤を製造できることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下を提供する。
［１］　化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃから選ばれるヒドロキサム酸誘導体またはその塩ならびに可溶化剤を含有する医薬組成物。
［２］　可溶化剤が、ＣＤまたはＣＤ誘導体である、［１］に記載の医薬組成物。
［３］　ヒドロキサム酸誘導体が、化合物Ａである、［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］　ＣＤまたはＣＤ誘導体が、α－シクロデキストリン（以下、「αＣＤ」と称することがある。）、γ－シクロデキストリン（以下、「γＣＤ」と称することがある。）、ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン（以下、「ＨＰαＣＤ」と称することがある。）、スルフォブチルエーテル－β－シクロデキストリン（以下、「ＳＢＥβＣＤ」と称することがある。）、２，３，６－トリ－Ｏ－メチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β―シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（以下、「ＨＰβＣＤ」と称することがある。）、ヘプタキス－２，６－ジ－Ｏ－メチル－β－シクロデキストリン（以下、「ＤＭβＣＤ」と称することがある。）、６－Ｏ－α－マルトシル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン（以下、「ＨＰγＣＤ」と称することがある。）から選ばれる一種または二種以上である、［２］または［３］に記載の医薬組成物。
［５］　ＣＤまたはＣＤ誘導体が、αＣＤ、γＣＤ、ＨＰαＣＤ、ＳＢＥβＣＤ、ＨＰβＣＤおよびＨＰγＣＤから選ばれる一種または二種以上である、［２］または［３］に記載の医薬組成物。
［６］　医薬組成物が、液剤である、［１］～［５］のいずれか一に記載の医薬組成物。
［７］　液剤のｐＨが、３～８である、［６］に記載の医薬組成物。
［８］　医薬組成物が、凍結液剤である、［１］～［５］のいずれか一に記載の医薬組成物。
［９］　解凍された凍結液剤のｐＨが、３～８である、［８］に記載の医薬組成物。
［１０］　医薬組成物が、凍結乾燥製剤である、［１］～［５］のいずれか一に記載の医薬組成物。
［１１］　凍結乾燥製剤の水溶液のｐＨが、３～８である、［１０］に記載の医薬組成物。
［１２］　可溶化剤が、モノアルコール類、多価アルコール類、アミド類、スルホキシド類、アミノ酸類、界面活性剤、酸類および塩基類から選ばれる一種または二種以上である、［１］に記載の医薬組成物。
［１３］　ヒドロキサム酸誘導体が、化合物Ａである、［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］　モノアルコール類が、炭素数１～６のアルコールであり；多価アルコール類が、ジオールであり；酸類が、有機酸である、［１２］または［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］　可溶化剤が、炭素数１～６のアルコール、ジオール、アミノ酸類および有機酸から選ばれる一種または二種以上ならびにアミド類の組み合わせである、［１２］または［１３］に記載の医薬組成物。
［１６］　医薬組成物が、液剤である、［１２］～［１５］のいずれか一に記載の医薬組成物。
［１７］　医薬組成物が、ＬｐｘＣ阻害剤として用いられる医薬組成物である、［１］～［１６］のいずれか一に記載の医薬組成物。
［１８］　医薬組成物が、抗菌剤として用いられる医薬組成物である、［１］～［１６］のいずれか一に記載の医薬組成物。
［１９］　化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃから選ばれるヒドロキサム酸誘導体またはその塩ならびに可溶化剤を水に溶解し、ヒドロキサム酸誘導体またはその塩の水溶液を得たのち、必要に応じて、得られた水溶液のｐＨを３～８に調整することを特徴とする、ヒドロキサム酸誘導体またはその塩ならびに可溶化剤を含有する液剤の製造法。
［２０］　可溶化剤が、ＣＤまたはＣＤ誘導体である、［１９］に記載の製造法。
［２１］　ヒドロキサム酸誘導体が、化合物Ａである、［１９］または［２０］に記載の製造法。
［２２］　ＣＤまたはＣＤ誘導体が、αＣＤ、γＣＤ、ＨＰαＣＤ、ＳＢＥβＣＤ、２，３，６－トリ－Ｏ－メチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β―シクロデキストリン、ＨＰβＣＤ、ＤＭβＣＤ、６－Ｏ－α－マルトシル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリンおよびＨＰγＣＤから選ばれる一種または二種以上である、［２０］または［２１］に記載の製造法。
［２３］　ＣＤまたはＣＤ誘導体が、αＣＤ、γＣＤ、ＨＰαＣＤ、ＳＢＥβＣＤ、ＨＰβＣＤおよびＨＰγＣＤから選ばれる一種または二種以上である、［２０］または［２１］に記載の製造法。
　本発明は、また、以下を提供する。
［２４］　さらに、ｐＨ調整剤を含有する、［１］～［１１］のいずれか一に記載の医薬組成物。
［２５］　ｐＨ調整剤が、鉱酸、有機酸、無機塩基および有機塩基から選ばれる一種または二種以上である、［２４］に記載の医薬組成物。
［２６］　鉱酸が、塩酸、硫酸、リン酸および硝酸であり；有機酸が、マレイン酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸およびアジピン酸であり；無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウムおよびアンモニアであり；有機塩基が、クエン酸二ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トロメタモール、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－リジンおよびメグルミンである、［２５］に記載の医薬組成物。
［２７］　鉱酸が、塩酸および硫酸であり；有機酸が、酢酸およびクエン酸であり；無機塩基が、水酸化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムであり；有機塩基が、トロメタモールおよびメグルミンである、［２５］に記載の医薬組成物。
［２８］　医薬組成物が、液剤である、［２４］～［２７］のいずれか一に記載の医薬組成物。
［２９］　液剤のｐＨが、３～８である、［２８］に記載の医薬組成物。
［３０］　医薬組成物が、凍結液剤である、［２４］～［２７］のいずれか一に記載の医薬組成物。
［３１］　解凍された凍結液剤のｐＨが、３～８である、［３０］に記載の医薬組成物。
［３２］　医薬組成物が、凍結乾燥製剤である、［２４］～［２７］のいずれか一に記載の医薬組成物。
［３３］　凍結乾燥製剤から調製される注射用製剤のｐＨが、３～８である、［３２］に記載の医薬組成物。
［３４］　医薬組成物が、ＬｐｘＣ阻害剤として用いられる医薬組成物である、［２４］～［３３］のいずれか一に記載の医薬組成物。
［３５］　医薬組成物が、抗菌剤として用いられる医薬組成物である、［２４］～［３３］のいずれか一に記載の医薬組成物。
［３６］　医薬組成物が、グラム陰性菌による感染症の処置に用いられる医薬組成物である、［１］～［１６］または［２４］～［３３］のいずれか一に記載の医薬組成物。
　本発明のヒドロキサム酸誘導体またはその塩および可溶化剤を含有する医薬組成物は、強い抗菌活性を示し、水に対して溶解性が優れ、医薬として有用である。さらに、本発明の製造法は、安定性に優れる、医薬組成物を含有する液剤の製造法として有用である。
　以下、本発明について詳述する。
　本明細書において、特に断らない限り、「％」は、「質量％」を意味する。
　処置とは、疾患に対する予防または治療などを意味する。
＜ヒドロキサム酸誘導体＞
　ヒドロキサム酸誘導体としては、化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃから選ばれるヒドロキサム酸誘導体が挙げられ、化合物Ａが好ましい。
　ヒドロキサム酸誘導体は、たとえば、後述する製造例に従って製造することができる。
　ヒドロキサム酸誘導体またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含する。
　ヒドロキサム酸誘導体の塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
　上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
　ヒドロキサム酸誘導体またはその塩の投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01～1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
＜可溶化剤＞
　本発明では、可溶化剤を使用することによって、ヒドロキサム酸誘導体またはその塩の優れた溶解性を達成することができる。
　可溶化剤としては、たとえば、モノアルコール類、多価アルコール類、アミド類、スルホキシド類、アミノ酸類、界面活性剤、酸類、塩基類、ＣＤおよびＣＤ誘導体が挙げられる。
　モノアルコール類としては、たとえば、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノールおよびクロロブタノールなどの炭素数１～６のアルコール；３－インドールプロパノール、ベンジルアルコール、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコールおよびステアリルアルコールなどの炭素数７～２０のアルコール；ならびに、オレイルアルコール、リノレイルアルコールおよびリノレニルアルコールなどの不飽和の炭素数７～２０のアルコールが挙げられる。
　好ましいモノアルコール類としては、炭素数１～６のアルコールおよび炭素数７～２０のアルコールが挙げられ、炭素数１～６のアルコールおよびベンジルアルコールが好ましく、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノールおよびベンジルアルコールがより好ましく、エタノールおよびベンジルアルコールがさらに好ましく、エタノールが特に好ましい。
　多価アルコール類としては、たとえば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、１，２－ブタンジオール、１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオール、２，３－ブタンジオール、１，５－ペンタンジオール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール４０００およびアルファチオグリセリンなどのジオール；ならびに、グリセリンなどのトリオールが挙げられる。
　好ましい多価アルコール類としては、ジオールが挙げられ、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１５００およびポリエチレングリコール４０００がより好ましく、トリエチレングリコールおよびポリエチレングリコール４００がさらに好ましい。
　アミド類としては、たとえば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ポリビニルピロリドン、尿素、エチル尿素およびニコチン酸アミドが挙げられる。
　好ましいアミド類としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、尿素、エチル尿素およびニコチン酸アミドが挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドおよびニコチン酸アミドがより好ましい。
　スルホキシド類としては、たとえば、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
　アミノ酸類としては、たとえば、グリシン、アラニン、βアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、Ｎ－アセチルトリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリン、シスチン、Ｌ－グルタミン酸Ｌ－リジン、タウリン、β－アラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルおよびフェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルなどのアミノ酸およびその誘導体ならびにそれらの塩が挙げられる。
　好ましいアミノ酸類としては、グリシン、アラニン、βアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、トリプトファン、Ｎ－アセチルトリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリン、タウリン、β－アラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルおよびフェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルが挙げられ、βアラニン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、トリプトファン、Ｎ－アセチルトリプトファン、プロリン、タウリン、β－アラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルおよびフェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステルがより好ましく、βアラニン、フェニルアラニンおよびトリプトファンがさらに好ましい。
　界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、クレモホールおよびショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。
　好ましい界面活性剤としては、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、クレモホールおよびショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。
　酸類としては、たとえば、マレイン酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アジピン酸、コハク酸、チオグリコール酸、デオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、エデト酸、サリチル酸、メタスルホ安息香酸、桂皮酸、３－フェニルプロピオン酸、３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、ベシル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、糖酸およびコンドロイチン硫酸などの有機酸；カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸およびステアリン酸などの飽和の炭素数８～２０の脂肪酸；シトロネル酸、ウンデシレン酸、リンデル酸、抹香酸、ゾマーリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸およびリノール酸などの不飽和の炭素数８～２０の脂肪酸；ならびに、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムなどの無機酸が挙げられる。
　好ましい酸類としては、有機酸が挙げられ、マレイン酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アジピン酸、チオグリコール酸、デオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、サリチル酸、メタスルホ安息香酸、桂皮酸、３－フェニルプロピオン酸、３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、ベシル酸およびｐ－トルエンスルホン酸がより好ましく、安息香酸、クエン酸、桂皮酸、３－フェニルプロピオン酸、３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸およびｐ－トルエンスルホン酸がさらに好ましく、安息香酸が特に好ましい。
　塩基類としては、たとえば、クエン酸二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、糖酸カルシウムおよび安息香酸ナトリウムなどの有機酸の塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トロメタモール、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、エチレンジアミンおよびメグルミンなどの有機塩基；ならびに、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウムおよびアンモニアなどの無機塩基が挙げられる。
　好ましい塩基類としては、クエン酸二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、糖酸カルシウム、安息香酸ナトリウム、ジエタノールアミン、トロメタモール、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸三ナトリウムが挙げられ、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、トロメタモール、メグルミンおよび水酸化ナトリウムがより好ましい。
　ＣＤとしては、たとえば、αＣＤ、β―シクロデキストリン（以下、「βＣＤ」と称することがある。）またはγＣＤが挙げられる。
　ＣＤ誘導体としては、たとえば、ＨＰαＣＤ、ジメチル－β－シクロデキストリン、ＳＢＥβＣＤ、２，３，６－トリアセチル－β－シクロデキストリン、２，３，６－トリ－Ｏ－メチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β―シクロデキストリン、ＨＰβＣＤ、ＤＭβＣＤ、６－Ｏ－α－マルトシル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、モノアセチル－β－シクロデキストリン、モノクロロトリアジノ－β－シクロデキストリンまたはＨＰγＣＤが挙げられる。
　好ましいＣＤまたはＣＤ誘導体としては、αＣＤ、γＣＤ、ＨＰαＣＤ、ＳＢＥβＣＤ、２，３，６－トリ－Ｏ－メチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β―シクロデキストリン、ＨＰβＣＤ、ＤＭβＣＤ、６－Ｏ－α－マルトシル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリンまたはＨＰγＣＤが挙げられ、αＣＤ、γＣＤ、ＨＰαＣＤ、ＳＢＥβＣＤ、ＨＰβＣＤまたはＨＰγＣＤがより好ましい。
　本発明の好ましい可溶化剤としては、ＣＤおよびＣＤ誘導体が挙げられる。
　また、本発明の好ましい可溶化剤としては、モノアルコール類、多価アルコール類、アミド類、スルホキシド類、アミノ酸類、界面活性剤、酸類および塩基類から選ばれる一種または二種以上が挙げられ、炭素数１～６のアルコール、ジオール、アミノ酸類および有機酸から選ばれる一種または二種以上ならびにアミド類の組み合わせが、より好ましい。
　本発明の医薬組成物は、液剤、凍結液剤または凍結乾燥製剤として提供される。
　次に、本発明の医薬組成物の製造法について説明する。
製造法１　液剤
　ヒドロキサム酸誘導体またはその塩および可溶化剤を水に溶解することにより、液剤を製造することができる。
　ヒドロキサム酸誘導体としては、化合物Ａが好ましい。
　可溶化剤としてはＣＤまたはＣＤ誘導体が好ましい。
　可溶化剤の量は、ヒドロキサム酸誘導体またはその塩を溶解するに足る量あればよく、通常、ヒドロキサム酸誘導体またはその塩に対して、１～20倍モルであればよく、好ましくは、1.2～10倍モル、より好ましくは、1.5～5倍モルである。
　別の態様として、可溶化剤としては、モノアルコール類、多価アルコール類、アミド類、スルホキシド類、アミノ酸類、界面活性剤、酸類および塩基類から選ばれる一種または二種以上が好ましい。
　なお、本発明の液剤の製造において、滅菌処理などは、通常行われる手順に従って実施すればよい。
　本発明の液剤は、液剤のpHが3～8であることが好ましく、3.5～7.5であることがより好ましく、4.0～6.5であることがさらに好ましい。
　必要に応じて、pH調整剤を加え、液剤のpHを3～8に調整することが好ましく、3.5～7.5に調整することがより好ましく、4.0～6.5に調整することがさらに好ましい。
　使用されるpH調整剤としては、たとえば、鉱酸、有機酸、無機塩基および有機塩基から選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
　pH調整剤として使用される鉱酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸および硝酸などが挙げられ、塩酸、硫酸およびリン酸が好ましく、塩酸および硫酸がより好ましい。
　pH調整剤として使用される有機酸としては、たとえば、マレイン酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸およびアジピン酸などが挙げられ、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸およびアスパラギン酸が好ましく、酢酸およびクエン酸がより好ましい。
　pH調整剤として使用される無機塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウムおよびアンモニアなどが挙げられ、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよびリン酸三ナトリウムが好ましく、水酸化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムがより好ましい。
　pH調整剤として使用される有機塩基としては、たとえば、クエン酸二ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トロメタモール、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－リジンおよびメグルミンなどが挙げられ、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トロメタモール、トリエタノールアミンおよびメグルミンが好ましく、トロメタモールおよびメグルミンがより好ましい。
　本発明の液剤には、必要に応じ、通常使用される浸透圧調節剤、安定化剤、界面活性剤、無痛化剤、賦形剤および／または保存剤などの添加剤を添加してもよい。
　浸透圧調節剤としては、たとえば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ－マンニトール、グリセリンおよびプロピレングリコールなどが挙げられる。
　安定化剤としては、たとえば、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、エチレンジアミン、エデト酸ナトリウム、チオグリコール酸、グルコン酸ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸カリウム、Ｌ－リジン－Ｌ－グルタマート、コンドロイチン硫酸ナトリウム、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－システインおよびジブチルヒドロキシトルエンなどが挙げられる。
　界面活性剤としては、たとえば、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体などが挙げられる。
　無痛化剤としては、たとえば、リドカイン、プロカイン、メプリルカインおよびベンジルアルコールなどが挙げられる。
　賦形剤としては、たとえば、トレハロース、マルトース、ブドウ糖、乳糖、白糖、果糖などの糖類、Ｄ－ソルビトール、キシリトール、イノシトールおよびＤ－マンニトールなどの糖アルコール類またはグリシン、Ｌ－アラニン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－イソロイシン、タウリン、ＤＬ－メチオニン、Ｌ－セリン、Ｌ－トレオニン、Ｌ－グルタミン、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、アセチルトリプトファンおよびＬ－ヒスチジンなどのアミノ酸類が挙げられる。
　保存剤としては、たとえば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クロロブタノール、クロルヘキシジングルコン酸、ベンザルコニウム塩化物およびベンゼトニウム塩化物などが挙げられる。
　本発明の液剤は、注射用液剤として提供することができる。
　本発明の液剤中のヒドロキサム酸誘導体の含有量は、1～100mg/mLであることが好ましく、2～50mg/mLであることがより好ましい。
　ヒドロキサム酸誘導体の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜決定されるが、通常成人に対して1日0.1～1000mg/kgを投与すればよい。
製造法２　凍結液剤
　製造法１に記載の方法で得られた液剤を凍結することにより、凍結液剤を製造することができる。
　凍結工程の温度は、液剤を凍結できる温度であればよく、-78～-15℃が好ましい。
　凍結工程の時間は、特に限定されないが、1～24時間であればよい。
　なお、本発明の凍結液剤の製造において、滅菌処理などは、通常行われる手順に従って実施すればよい。
　本発明の凍結液剤は、解凍することにより、注射用液剤として提供することができる。
　解凍された凍結液剤のpHが3～8であることが好ましく、3.5～7.5であることがより好ましく、4.0～6.5であることがさらに好ましい。
　解凍された凍結液剤中のヒドロキサム酸誘導体の含有量は、1～100mg/mLであることが好ましく、2～50mg/mLであることがより好ましい。
　ヒドロキサム酸誘導体の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜決定されるが、通常成人に対して1日0.1～1000mg/kgを投与すればよい。
製造法３　凍結乾燥製剤
　製造法１に記載の方法で得られた液剤を凍結乾燥することにより、凍結乾燥製剤とすることができる。
　この工程は、通常実施される凍結乾燥の方法に従って行えばよい。たとえば、「医薬品の実際」第１１巻、製剤の単位操作と機械、仲井由宣編、第３８８～３９６頁（１９８８年、廣川書店）に記載の「１５．２凍結乾燥の実際」に従い、行うことができる。
　本発明の凍結乾燥製剤には、溶解性および／または外観の改良のための添加物を加えることができる。
　添加物としては、アミノ酸類、ポリエチレングリコール類、糖類、糖アルコール類、尿素、エチル尿素、クレアチニン、トロメタモール、精製大豆レシチンおよびポリソルベート８０などが挙げられ、これらは、一種または二種以上を混合して用いることができる。
　好ましい添加物としては、アミノ酸類、ポリエチレングリコール類、糖類および糖アルコール類が挙げられ、アミノ酸類、糖類および糖アルコール類がより好ましく、糖アルコール類がさらに好ましい。
　添加物として使用されるアミノ酸類としては、グリシン、Ｌ－アラニン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－バリン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－イソロイシン、タウリン、ＤＬ－メチオニン、Ｌ－セリン、Ｌ－トレオニン、Ｌ－グルタミン、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、アセチルトリプトファンおよびＬ－ヒスチジンなどが挙げられ、グリシン、Ｌ－セリン、Ｌ－トレオニン、Ｌ－アラニン、Ｌ－ロイシンおよびＬ－イソロイシンが好ましく、グリシンがより好ましい。
　添加物として使用されるポリエチレングリコール類としては、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール４０００およびポリエチレングリコール６０００などが挙げられ、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール６００およびポリエチレングリコール４０００が好ましい。
　添加物として使用される糖類としては、トレハロース、マルトース、ブドウ糖、乳糖、白糖、果糖およびデキストランなどが挙げられ、トレハロース、ブドウ糖、白糖および果糖が好ましい。
　添加物として使用される糖アルコール類としては、Ｄ－ソルビトール、キシリトール、イノシトールおよびＤ－マンニトールなどが挙げられ、Ｄ－ソルビトール、キシリトールおよびＤ－マンニトールが好ましい。
　本発明の凍結乾燥製剤の製造において、滅菌処理などは、通常行われる手順に従って実施すればよい。
　本発明の凍結乾燥製剤は、注射用水などで溶解し、注射用製剤として提供することができる。
　凍結乾燥製剤から調製される注射用製剤のpHが3～8であることが好ましく、3.5～7.5であることがより好ましく、4.0～6.5であることがさらに好ましい。
　凍結乾燥製剤から調製される注射用製剤中のヒドロキサム酸誘導体の含有量は、1～100mg/mLであることが好ましく、2～50mg/mLであることがより好ましい。
　ヒドロキサム酸誘導体の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜決定されるが、通常成人に対して1日0.1～1000mg/kgを投与すればよい。
　本発明の液剤、凍結液剤および凍結乾燥製剤の製造は、有機溶媒を使用しないことが好ましい。そのため、これらの製剤には、残留溶媒が存在せず、人体に対して安全である。
　本発明を製造例、実施例および試験例で説明するが、本発明はこれらにより、限定されるものではない。
　特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーはフラッシュカラムクロマトグラフィーであり、その担体は、富士シリシア化学株式会社、Ｂ．Ｗ．シリカゲル、ＢＷ－３００である。
　溶離液における混合比は、容量比である。
　凍結乾燥の条件は、以下のとおりである。
　バイアルを‐60℃に冷却し、内容物を凍結する。その後、真空下（50Pa以下）、棚温度‐10℃に昇温し、同圧力、同温度で一次乾燥を行う。品温が‐10℃以上になった後、棚温度を20℃に昇温し、同圧力、同温度で二次乾燥を行う。品温と設定温度がほぼ一致し、品温の変化がなくなったところで乾燥終了とする。
　各略号は、以下の意味を有する。
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
Ｍｅ：メチル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＨＰ：テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｍ：マルチプレット
　ＮＭＲスペクトルにおいて、たとえば、[1.81],1.82(3H,s)の記載は、ジアステレオマー混合物の各ジアステレオマー由来のピークが、1.81および1.82にシングレットとして観測され、総プロトン数が3Hであることを示す。
製造例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
　Ｎ－メチルベンジルアミン421gおよび２－ブロモ－２－メチルマロン酸ジエチル400gをＮ－メチルピロリドン1000mLに加え、100℃で1時間撹拌した後、反応混合物を冷却した。トルエン1.5Lおよび水1.5Lを順次加えた後、塩酸70mLを加えた。有機層を分取し、減圧下溶媒を留去して無色油状物499gを得た。
　得られた油状物400gに酢酸エチル2.0L、10%パラジウム‐炭素（50%wet）32gおよび酢酸81.9gを順次加え、水素雰囲気下（0.5MPa）45℃で18時間30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライト濾過した後、残渣を酢酸エチル400mLで洗浄した。濾液に水1200mLを加え、塩酸でpH2以下に調整し、水層を分取した。得られた水槽に酢酸エチル1200mLを加え、20%水酸化ナトリウム水溶液でpH9に調整した。有機層を分取し、溶媒を減圧留去して、無色油状物204gを得た。
　得られた油状物200gにアセトニトリル1.0Lおよび炭酸水素ナトリウム198gを加えた。次いで、氷冷下にてクロロギ酸ベンジル168gを25分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで昇温し、7時間45分間撹拌して終夜静置した。次いで反応混合物を40～45℃で1時間30分間撹拌し、冷却した後、不溶物を濾去した。残渣をアセトニトリル200mLで洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、減圧下濃縮して無色油状物324gを得た。
　水1968mLにリン酸二水素ナトリウム二水和物15.36gを加え、0.05mol/L水酸化ナトリウム水溶液1125mLを加えた。この水溶液に、得られた油状物120gおよびアセトニトリル360mLの混合物を24℃で加え、同温度で2時間45分間撹拌した後、終夜静置した。さらに反応混合物を同温度で6時間撹拌した後、22時間静置した。次いでブタ肝臓エステラーゼ2.9g（20ユニット/mg）に0.05mol/Lリン酸緩衝液30mL（pH7.4）を加え30分間超音波照射した懸濁液を、25℃で反応混合物へ加えた。反応混合物を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH6.7～7.1の範囲に調整して26℃で5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル1200mLを加え、氷冷下で塩酸37mL、塩化ナトリウム300gおよびセルピュア48gを順次加えた。同温度で1時間撹拌した後、不溶物を濾去した。残渣を酢酸エチル240mLで洗浄し、濾液と洗浄液を併せた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル180mLで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウム48gおよび活性炭1.2gを加え、30分間撹拌した後にセライト濾過した。残渣を酢酸エチル180mLで洗浄し、濾液と洗浄液を併せ、溶媒を減圧下で1540mL留去した。得られた残留物にヘプタン240mLを加え、2時間かけて18℃に冷却した。固形物を濾取し、ヘプタン120mLで2回洗浄し、（（（（（２Ｒ）－２－カルボキシ－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ベンゼン88.18g（＞99.9％ee）を無色結晶として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ値：1.15-1.20(3H,m),1.61(3H,s),2.86(3H,s),3.95-4.15(2H,m),5.07(2H,s),7.28-7.43(5H,m)
HPLC測定条件
　カラム：4.6×150mm CHIRALPAK IA 5μm
　測定波長：210nm
　カラム温度：40℃
　移動相：ヘキサン：エタノール＝95：5（0.1%トリフルオロ酢酸）
　流速：0.7mL/分
製造例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
　（（（（（２Ｒ）－２－カルボキシ－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ベンゼン250gに酢酸エチル1300mLおよびＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド1.0mLを加え、5℃で塩化オキザリル133gを20分間かけて滴下した後、酢酸エチル200mLを加えた。反応混合物を20℃に昇温し、4時間撹拌した。溶媒を減圧下で1395mL留去し、得られた残留物にテトラヒドロフラン1000mLを加え、8℃に冷却した。同温度で、トリエチルアミン94.1gおよびＯ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ヒドロキシルアミン109gを順次加え、3時間かけて20℃まで昇温しながら撹拌した。反応混合物を終夜静置した後、アセトン225mLを加え40分間撹拌した。次いでトルエン750mLおよび水1000mLを加え、10℃に冷却した後、塩酸62mLを加えた。さらに6mol/L塩酸および20％水酸化ナトリウム水溶液でpH3に調整して、水層を分取した。得られた水層に酢酸エチル1250mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液210mLを加えた。次いで、塩化ナトリウム1450gを加え、30℃まで昇温した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル750mLで抽出した。有機層および抽出液を併せ、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物にトルエン250mLを加え、溶媒を減圧下留去して橙色油状物215gを得た。
　得られた油状物213gに室温で40％メチルアミン/メタノール溶液を加え、40～43℃で8時間30分間撹拌した後、終夜静置した。さらに、45℃で5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物にトルエンを加え、溶媒を減圧下留去した。次いで、得られた残留物にテトラヒドロフランを加え、溶媒を減圧下留去して黄色油状物203gを得た。
　得られた油状物203gにテトラヒドロフラン1400mLを加え、35℃で炭酸水素ナトリウム117gを加えた。次いで、同温度で４－ヨードベンゾイルクロリド168gおよびテトラヒドロフラン200mLの混合物ならびにテトラヒドロフラン100mLを加え、5時間撹拌した。同温度で、反応混合物に炭酸水素ナトリウム58.2gおよびモルホリン29mLを加え2時間撹拌した後、室温で終夜静置した。反応混合物に酢酸エチル1370mL、水1700mLおよび塩化ナトリウム170gを順次加え、有機層を分取した。得られた有機層に水860mLおよび塩化ナトリウム42.7gを加え15分間撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。得られた残留物に酢酸エチル300mLおよびトルエン300mLを加え、30℃で1時間撹拌した後、終夜静置した。固形物を濾取し、酢酸エチル／トルエン混合液（1：1、300mL）で洗浄して、褐色固体206gを得た。得られた褐色固体に酢酸エチル2000mLを加え、40℃で1時間撹拌した後、氷冷下冷却し、固形物を濾取した。固形物を酢酸エチルで洗浄し、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド148.9g（＞99.9％ee）を無色結晶として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ値：1.40-1.75(6H,m),1.61(3H,s),[2.62]2.63(3H,d,J=3.7Hz),2.99(3H,d,J=2.7Hz),3.40-3.60(1H,m),[3.82-3.92]3.92-4.02(1H,m),[4.74-4.80]4.80-4.86(1H,m),[7.31]7.33(2H,d,J=8.2Hz),7.85(2H,d,J=8.3Hz),[8.25-8.33]8.35-8.43(1H,m),11.52(1H,s)
HPLC測定条件
　カラム：4.6×250mm CHIRALPAK ID 5μm
　測定波長：230nm
　カラム温度：40℃
　移動相：ヘキサン：エタノール＝85：15
　流速：1.0mL/分
製造例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
　（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）エタン－１，２－ジオール1.08g、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド350mg、ヨウ化銅（I）190mgおよび酢酸ブチル10mLの混合物に、窒素雰囲気下、トリイソプロピルシリルアセチレン7.8mLおよびトリエチルアミン7.0mLを加え、還流下1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え6mol/L塩酸でpH6.2に調整した後、セルピュアおよび酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝40：60→45：55］に付し、黄色油状物1.32gを得た。
　得られた黄色油状物1.32gおよびテトラヒドロフラン13mLの混合物に、氷冷にて、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液6.2mLを加え、同温度で30分間攪拌した後、室温にて45分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、1mol/L塩酸でpH2.0に調整した後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝50：50→70：30］で精製し、淡褐色固体513mgを得た。これにヘキサンを加え、固形物を濾取し（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール466mgを淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.97-2.07(1H,m),2.56(1H,d,J=3.4Hz),3.08(1H,s),3.56-3.70(1H,m),3.71-3.82(1H,m),4.79-4.88(1H,m),7.34(2H,d,J=8.3Hz),7.49(2H,d,J=8.3Hz)
製造例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
　（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド587mg、（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール253mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド84mg、ヨウ化銅（I）46mgおよびテトラヒドロフラン6.0mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン0.59mLを加え、同温度にて2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH6.4に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝40：60］で精製し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド767mgを淡黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.50-1.68(3H,m),1.71-1.92(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),2.08-2.14(1H,m),2.63-2.68(1H,m),[2.86],2.87(3H,d,J=4.1Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.53-3.83(3H,m),3.83-4.07(1H,m),4.83-4.89(1H,m),4.93-5.03(1H,m),7.37(2H,d,J=8.0Hz),7.48-7.61(6H,m),[6.97-7.04],7.61-7.67(1H,m),[10.10],10.51(1H,s)
製造例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド767mgおよびメタノール6.0mLの混合物に、氷冷にてｐ－トルエンスルホン酸一水和物46mgを加え、同温度にて40分間攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に酢酸エチルおよび塩化ナトリウムを加え、固形物を濾取した。濾液の有機層を分取し、水層に酢酸エチルおよび塩化ナトリウムを加え、固形物を濾取した。濾液の有機層を分取し、これまでに得られた有機層および固形物を併せ、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90→15：85］で精製し、黄色泡状固体585mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド（化合物Ａ）463mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.55-3.68(2H,m),4.67-4.74(1H,m),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.68(2H,d,J=8.5Hz)；MS（ESI）：462[M+Na]+,438[M-H]-
製造例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
　製造例３と同様の手法により、（１Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エタン－１，２－ジオール1.09gから（１Ｒ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール558mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：2.00(1H,dd,J=7.1,4.9Hz),2.54(1H,d,J=3.4Hz),3.08(1H,s),3.60-3.68(1H,m),3.73-3.81(1H,m),4.80-4.88(1H,m),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz)
製造例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
　製造例４と同様の手法により、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド587mgおよび（１Ｒ）－１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール291mgから（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド797mgを淡褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.53-1.69(3H,m),1.76-1.92(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),2.27-2.37(1H,m）,2.83-2.91(4H,m),[3.17],3.19(3H,s),3.53-3.83(3H,m),[3.83-3.92],3.98-4.08(1H,m),4.81-4.88(1H,m),4.94-5.04(1H,m),7.35(2H,d,J=8.1Hz),7.45-7.59(6H,m),[6.96-7.06],7.59-7.68(1H,m),[10.14],10.56(1H,s)
製造例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド797mgおよびメタノール6.3mLの混合物に、氷冷にてｐ－トルエンスルホン酸一水和物46mgを加え、同温度で30分間攪拌した後、室温にて45分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。水層に塩化ナトリウムを加え、固形物を濾取した。濾液に塩化ナトリウムおよび酢酸エチルを加え、固形物を濾取した。濾液の有機層を分取し、これまでに得られた有機層、抽出液および固形物を併せ、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90→15：85］で精製し、黄色泡状固体556mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド（化合物Ｂ）458mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.78(3H,s),2.80(3H,s),3.17(3H,s),3.57-3.67(2H,m),4.68-4.74(1H,m),7.42(2H,d,J=8.3Hz),7.52(2H,d,J=8.3Hz),7.56(2H,d,J=8.6Hz),7.61(2H,d,J=8.6Hz)；MS（ESI）：462[M+Na]+,438[M-H]-
製造例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
　製造例３と同様の手法で得た（１Ｓ）－１－（４－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）エタン－１，２－ジオール2.79g、ジクロロメタン28mL、トリエチルアミン2.7mLおよびＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン213mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド1.45gを加え、室温にて2時間攪拌し、同温度にて終夜静置した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH4.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、褐色油状物3.70gを得た。
　得られた褐色油状物3.70gにジクロロメタン28mLおよびｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム439mgを加え、氷冷にて、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン2.4mLを加えた後、室温にて5時間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン3.0mLを加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ジエチルエーテル：ヘキサン＝10：90］で精製し、黄色油状物3.65gを得た。
　得られた黄色油状物3.65gにテトラヒドロフラン18mLを加え、氷冷下にて、1mol/Lテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液17mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝30：70→40：60］で精製し、（２Ｓ）－２－（４－エチニルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール1.78gを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.40-1.93(6H,m),2.11-2.20(1H,m),[3.06],3.07(1H,s),3.51-3.61(1H,m),3.62-3.76(2H,m),[3.25-3.34],3.92-4.07(1H,m),[4.48-4.53],4.79-4.86(1H,m),[4.70-4.75],4.87-4.93(1H,m),[7.29],7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.45(2H,d,J=8.0Hz)
製造例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
　（２Ｓ）－２－（４－エチニルフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール800mg、ジメチルスルホキシド4.0mLおよびヨウ化メチル0.4mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて水酸化カリウム545mgを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物にトルエンおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、6mol/L塩酸でpH6.1に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝10：90］で精製し、２－（（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）－２－メトキシエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン836mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.40-1.94(6H,m),[3.05],3.07(1H,s),[3.36],3.39(3H,s),3.45-3.56(2H,m),[3.56-3.62],3.62-3.69(1H,m),[3.28-3.35],3.97-4.06(1H,m),[4.80-4.85],4.91-4.97(1H,m),[4.41-4.46],4.97-5.01(1H,m),[7.30],7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.44-7.51(2H,m)
製造例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
　２－（（１Ｓ）－１－（４－エチニルフェニル）－２－メトキシエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン478mg、テトラヒドロフラン3.0mL、（２Ｓ）－２－（（４－ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド300mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド43mgおよびヨウ化銅（I）23mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン0.51mLを加え、同温度にて2時間30分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH6.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝10：90］で精製して、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－２－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド485mgを褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.42-1.94(12H,m),[1.81],1.82(3H,s),[2.85],2.86(3H,d,J=4.4Hz),[3.17],3.20(3H,s),[3.37],3.40(3H,s),3.47-3.72(4H,m),[3.29-3.36],3.83-3.91(1H,m),3.97-4.07(1H,m),[4.43-4.48],4.93-4.98(1H,m),[4.84],4.95(1H,dd,J=7.3,4.2Hz),4.98-5.03(1H,m),[7.34],7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.44-7.61(6H,m),[6.96-7.04],7.62-7.72(1H,m),[10.01],10.53(1H,s)
製造例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
　（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－２－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチル－Ｎ’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）マロンアミド485mgおよびメタノール4.8mLの混合物に、氷冷にてｐ－トルエンスルホン酸一水和物23mgを加え、同温度にて10分間攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、得られた水層を酢酸エチルで抽出した。水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝4：96→6：94］で精製し、褐色固体288mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド（化合物Ｃ）240mgを褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.37(3H,s),3.50(2H,d,J=5.9Hz),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.47-7.65(6H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
　実施例１
　ＨＰβＣＤ（ＨＰＢ－ＥＣ、日本食品化工）72.0gの注射用水130mL溶液に、化合物Ａ１水和物7.2gを加えた後、室温で撹拌し、化合物Ａの水溶液を得た。この溶液に注射用水を加え、全量を200mLとし、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、液剤を得た。この液剤のpHは、4.5であった。
　実施例２
　実施例１で得られた液剤10mLに0.1mol/L塩酸50μLおよび0.01mol/L塩酸250μLを加え、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、液剤を得た。この液剤のpHは、3.0であった。
　実施例３
　実施例１で得られた液剤10mLに0.01mol/L塩酸70μLを加え、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、液剤を得た。この液剤のpHは、4.0であった。
　実施例４
　実施例１で得られた液剤10mLに0.01mol/L水酸化ナトリウム水溶液20μLを加え、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、液剤を得た。この液剤のpHは、5.1であった。
実施例５
　実施例１で得られた液剤10mLに0.01mol/L水酸化ナトリウム水溶液160μLを加え、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、液剤を得た。この液剤のpHは、6.0であった。
　実施例６
　実施例１で得られた液剤10mLに0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液90μLおよび0.01mol/L水酸化ナトリウム水溶液50μLを加え、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、液剤を得た。この液剤のpHは、7.0であった。
　実施例７
　実施例１で得られた液剤10mLに1mol/L水酸化ナトリウム水溶液60μLおよび0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液80μLを加え、0.22μmのメンブランフィルターでろ過し、液剤を得た。この液剤のpHは、8.0であった。
　実施例８
　実施例１で得られた液剤10mLに10%クエン酸１水和物水溶液40μLを加え、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、液剤を得た。この液剤のpHは、3.0であった。
　実施例９
　実施例１で得られた液剤10mLに10%クエン酸１水和物水溶液2μLを加え、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、液剤を得た。この液剤のpHは、3.９であった。
　実施例１０
　実施例１で得られた液剤10mLに1%メグルミン水溶液5μLを加え、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、液剤を得た。この液剤のpHは、5.1であった。
　実施例１１
　実施例１で得られた液剤10mLに1%メグルミン水溶液25μLを加え、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、液剤を得た。この液剤のpHは、5.9であった。
　実施例１２
　実施例１で得られた液剤10mLに10%メグルミン水溶液20μLを加え、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、液剤を得た。この液剤のpHは、6.9であった。
　実施例１３
　実施例１で得られた液剤10mLにメグルミン19mgを加え、撹拌した後、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、液剤を得た。この液剤のpHは、8.0であった。
　実施例１４
　ＨＰβＣＤ（ＨＰＢ－ＥＣ、日本食品化工）14.4gの注射用水25mL溶液に、化合物Ａ１水和物1.44gを加えた後、室温で撹拌し、化合物Ａの水溶液を得た。この溶液に注射用水を加え、全量を40mLとし、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、調製液を得た。この調製液5mLに5％ブドウ糖水溶液（大塚糖液5％、大塚製薬工場）を加え、全量を100mLとした。この調製液を‐78℃で凍結させ、凍結液剤を得た。
　実施例１５
　実施例１４で得られた調製液10mLに5％ブドウ糖水溶液（大塚糖液5％、大塚製薬工場）を加え、全量を100mLとした。この調製液を‐78℃で凍結させ、凍結液剤を得た。
　実施例１６
　実施例１４で得られた調製液20mLに5％ブドウ糖水溶液（大塚糖液5％、大塚製薬工場）を加え、全量を100mLとした。この調製液を‐78℃で凍結させ、凍結液剤を得た。
　実施例１７
　ＨＰβＣＤ（ＨＰＢ－ＥＣ、日本食品化工）115.0gの注射用水200mL溶液に、化合物Ａ１水和物11.5gを加えた後、室温で撹拌し、化合物Ａの水溶液を得た。この溶液に注射用水を加え、全量を320mLとし、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、調製液を得た。この調製液2mLをバイアルに充填し、凍結乾燥した後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
　実施例１８
　実施例１７で得られた調製液23mLにＤ－マンニトール2.31gを加え、撹拌した後、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、調製液を得た。この調製液2mLをバイアルに充填し、凍結乾燥した後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
　実施例１９
　実施例１７で得られた調製液23mLにＤ－ソルビトール2.31gを加え、撹拌した後、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、調製液を得た。この調製液2mLをバイアルに充填し、凍結乾燥した後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
　実施例２０
　実施例１７で得られた調製液23mLにキシリトール2.31gを加え、撹拌した後、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、調製液を得た。この調製液2mLをバイアルに充填し、凍結乾燥した後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
　実施例２１
　実施例１７で得られた調製液23mLにトレハロース2.30gを加え、撹拌した後、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、調製液を得た。この調製液2mLをバイアルに充填し、凍結乾燥した後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
　実施例２２
　実施例１７で得られた調製液23mLにブドウ糖2.29gを加え、撹拌した後、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、調製液を得た。この調製液2mLをバイアルに充填し、凍結乾燥した後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
　実施例２３
　実施例１７で得られた調製液23mLに果糖2.31gを加え、撹拌した後、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、調製液を得た。この調製液2mLをバイアルに充填し、凍結乾燥した後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
　実施例２４
　実施例１７で得られた調製液23mLに白糖2.30gを加え、撹拌した後、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、調製液を得た。この調製液2mLをバイアルに充填し、凍結乾燥した後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
　実施例２５
　実施例１７で得られた調製液23mLにグリシン2.29gを加え、撹拌した後、0.22μmメンブランフィルターでろ過し、調製液を得た。この調製液2mLをバイアルに充填し、凍結乾燥した後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
　実施例２６
　実施例１７と同様な方法で得られた調製液24mLに0.01mol/L水酸化ナトリウム水溶液40μLを加えた。この水溶液のpHは、5.0であった。この水溶液を0.22μmメンブランフィルターでろ過し、調製液を得た。この調製液2mLをバイアルに充填し、凍結乾燥した後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
　実施例２７
　実施例１７と同様な方法で得られた調製液24mLに0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液100μL、0.01mol/L水酸化ナトリウム水溶液40μLおよび0.1mol/L塩酸95μLを加えた。この水溶液のpHは、5.0であった。この水溶液を0.22μmメンブランフィルターでろ過し、調製液を得た。この調製液2mLをバイアルに充填し、凍結乾燥した後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
　実施例２８
　実施例１７と同様な方法で得られた調製液24mLに1%メグルミン水溶液10μLを加えた。この水溶液のpHは、5.0であった。この水溶液を0.22μmメンブランフィルターでろ過し、調製液を得た。この調製液2mLをバイアルに充填し、凍結乾燥した後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
　実施例２９
　実施例１７と同様な方法で得られた調製液24mLに10%メグルミン水溶液20μL、1%メグルミン水溶液5μLおよび0.1mol/L塩酸10μLを加えた。この水溶液のpHは、5.0であった。この水溶液を0.22μmメンブランフィルターでろ過し、調製液を得た。この調製液2mLをバイアルに充填し、凍結乾燥した後、密栓し、凍結乾燥製剤を得た。
　実施例３０
　実施例１で得られた液剤10mLに1mol/L塩酸50μLおよび0.1mol/L塩酸350μLを加え、液剤を得た。この液剤のpHは、pH2.0であった。
　実施例３１
　実施例１で得られた液剤10mLに1mol/L水酸化ナトリウム水溶液300μLを加え、液剤を得た。この液剤のpHは、9.0であった。
　実施例３２
　実施例１で得られた液剤10mLにクエン酸１水和物20mgおよび10%クエン酸１水和物水溶液225μLを加え、液剤を得た。この液剤のpHは、2.0であった。
　実施例３３
　実施例１で得られた液剤10mLにメグルミン100mgを加え、液剤を得た。この液剤のpHは、9.0であった。
　実施例３４～７５
　以下の実験手順に従って、実施例３４～７５の液剤を得た。
　表中の各略号は、以下の意味を有する。
　Ａｃ－Ｌ－Ｔｒｐ－ＯＨ：Ｎ－アセチル－Ｌ－トリプトファン
　Ａｌａ：アラニン
　Ａｒｇ：アルギニン
　ＢｎＯＨ：ベンジルアルコール
　ＤＭＡｃ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
　ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
　ＥｔＯＨ：エタノール
　Ｈｉｓ：ヒスチジン
　Ｌ－Ｐｈｅ－ＯＢｕ（ｔ）ＨＣｌ：Ｌ－フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩
　ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
　Ｐｈｅ：フェニルアラニン
　Ｐｒｏ：プロリン
　Ｔｒｐ：トリプトファン
　β－Ａｌａ－ＯＢｕ（ｔ）ＨＣｌ：β－アラニンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩
　実験手順Ａ
　化合物Ａ１水和物、生理食塩水または注射用水、および、可溶化剤を混合した後、室温で撹拌し、液剤を得た。この液剤を室温で2時間静置したところ、析出物は認められなかった。
　実験手順Ｂ
　化合物Ａ１水和物、生理食塩水または注射用水、および、可溶化剤を混合し、超音波処理を行って分散させた。この混合物を40～50℃に加温し、化合物Ａ１水和物を溶解させた後、室温まで放置し、液剤を得た。この液剤を室温で2時間静置したところ、析出物は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　試験例１　緑膿菌ＬｐｘＣ酵素阻害活性評価試験
　試験化合物として、化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃを用いた。
　緑膿菌ＬｐｘＣ酵素活性は、ＬｐｘＣとその基質であるＵＤＰ－３－Ｏ－（Ｒ－３－ヒドロキシデカノイル）－Ｎ－アセチルグルコサミンを反応させ、その反応生成物の量を生成物に存在するアミノ基を定量することによって測定した。この測定は、国際公開第１１／１３２７１２号パンフレットなどに記載された方法またはそれに準じた方法にしたがって実施した。
　具体的には、緑膿菌ＬｐｘＣ酵素（緑膿菌から染色体ＤＮＡを調製し、ＬｐｘＣ特異的プライマーを用いたＰＣＲ法（ポリメラーゼ連鎖反応法）により緑膿菌ＬｐｘＣ遺伝子を取得し、これをベクターに組み込み、大腸菌を用いて発現して取得した。）に20μmol/LのＵＤＰ－３－Ｏ－（Ｒ－３－ヒドロキシデカノイル）－Ｎ－アセチルグルコサミン（和光純薬）を加え、25℃で1時間インキュベートした。この反応は、0.02％ブリッジ３５および80μmol/L－ジチオトレイトールを含む40mmol/L－ヘペス緩衝液（pH8.0）中で実施した。反応液に20％酢酸（終濃度として0.95％）を添加して反応を終了後、無水ジオキサンに溶解したフルオレサミン（終濃度として1.6mg/mL）を添加し、反応生成物の量を励起波長/蛍光波長＝390nm/495nmで検出した。様々な濃度の試験化合物を前記反応中に共存させることにより、阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が50％抑制される際の試験化合物の濃度（IC50値）を求め、緑膿菌ＬｐｘＣ酵素阻害活性の指標とした。
　その結果、試験化合物のIC50値は、いずれも50nM未満であった。
　試験化合物は、優れた緑膿菌ＬｐｘＣ酵素阻害活性を示した。
　試験例２　抗菌活性評価試験
　試験化合物として、化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃを用いた。
　最小発育阻止濃度（MIC）測定は、ＣＬＳＩ（クリニカル　アンド　ラボラトリー　スタンダーズ　インスティテュート）標準法に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
　細菌として、緑膿菌ATCC27853株を用いた。
　ミューラーヒントン寒天培地で一晩培養した被検菌体を掻き取り、マクファーランド 0.5相当に懸濁し、これを10倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液0.005mLを、試験化合物を含むカチオン調整ミューラーヒントン培地に接種し、35℃で16～20時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をMICとした。
　その結果、試験化合物のMICは、いずれも1μg/mLであった。
　試験化合物は、緑膿菌に対し、優れた抗菌活性を示した。
　試験例３　緑膿菌を用いたマウス全身感染防御試験
　試験化合物として、化合物Ａおよび化合物Ｂを用いた。
　マウスは、ＩＣＲ系雄性ＳＰＦマウス（4週齢：1群5匹）を使用した。
　接種菌液は、ミュラー・ヒントン・アガー（Mueller-Hinton agar）平板上にて37℃で一夜培養した緑膿菌臨床分離株（S-3232株）をカチオン調整ミューラーヒントン培地で4時間培養後、10％ムチン／リン酸緩衝液で10倍に希釈し、調製した。
　感染は、接種菌液0.5mL（約104CFU/mouse）をマウスの腹腔内に接種し、惹起した。試験化合物は、10％ＨＰβＣＤ／2.5％マンニトール水溶液で溶解し、12.5mg/kgを感染1時間後に一回皮下投与した。感染3日後に生存匹数を記録した。
　その結果、試験化合物を投与しない対照群は、全例死亡したが、試験化合物を投与した群は、菌接種3日後において80％以上のマウスの生存が認められ、in vivoでの抗緑膿菌活性が認められた。また、試験化合物6.25mg/kgを投与した群は、菌接種3日後において80％以上のマウスの生存が認められ、in vivoでの優れた抗緑膿菌活性が認められた。
　試験例４　多剤耐性緑膿菌を用いたマウス全身感染防御試験
　試験化合物として、化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃを用いた。
　マウスは、ＩＣＲ系雄性ＳＰＦマウス（4週齢：1群5匹）を使用した。
　種菌液は、ミュラー・ヒントン・アガー（Mueller-Hinton agar）平板上にて37℃一夜培養した多剤耐性緑膿菌臨床分離株（S-2838株）をカチオン調整ミューラーヒントン培地で5時間培養後、10％ムチン／リン酸緩衝液で10倍に希釈し、調製した。
　感染は、接種菌液0.5mL（約106CFU/mouse）をマウスの腹腔内に接種し、惹起した。試験化合物は、10％ＨＰβＣＤ／2.5％マンニトール水溶液で溶解し、50mg/kgを感染1時間後に一回尾静脈内投与した。感染3日後に生存匹数を記録した。
　その結果、試験化合物を投与しない対照群は、全例死亡したが、試験化合物を投与した群は、いずれも菌接種3日後において100％のマウスの生存が認められ、in vivoでの抗多剤耐性緑膿菌活性が認められた。また、試験化合物Ａを25mg/kgを投与した群は、菌接種3日後において60％以上のマウスの生存が認められ、in vivoでの優れた抗多剤耐性緑膿菌活性が認められた。
　試験例５　マウスにおける多剤耐性緑膿菌尿路感染モデル試験
　試験化合物として、化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃを用いた。
　マウスはＩＣＲ系雌性ＳＰＦマウス（5週齢：1群5匹）を使用した。
　接種菌液は、ミュラー・ヒントン・アガー（Mueller-Hinton agar）平板上にて37℃一夜培養した緑膿菌臨床分離株（S-2838株）を滅菌生理食塩液に懸濁し、調製した。
　感染は、接種菌液0.2mL（約103CFU/mouse）をマウスの尿道内に接種し、惹起した。試験化合物は、10％ＨＰβＣＤ／2.5％マンニトール水溶液で溶解し、25mg/kgを感染2時間後に一回尾静脈内投与した。感染翌日の腎内生菌数を記録して平均値を算出した。
　その結果、試験化合物を投与した群は、試験化合物を投与しない対照群に比べ、いずれも2log CFU/kidney以上の腎内生菌数の低下が認められ、尿路感染モデルでの抗緑膿菌活性が認められた。また、試験化合物Ａを12.5mg/kgを投与した群は、試験化合物を投与しない対照群に比べ、2log CFU/kidney以上の腎内生菌数の低下が認められ、尿路感染モデルでの優れた抗緑膿菌活性が認められた。
　試験例６　マウスにおける多剤耐性緑膿菌肺感染モデル試験
　試験化合物として、化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃを用いた。
　マウスは、ＩＣＲ系雄性ＳＰＦマウス（感染時4.5週齢：1群5匹）を使用し、一過的な易感染状態にするため、感染4日前にシクロフォスファミド200mg/kgを腹腔内投与した。
　接種菌液は、ミュラー・ヒントン・アガー（Mueller-Hinton agar）平板上にて37℃一夜培養した緑膿菌臨床分離株（S-2838株）を滅菌生理食塩液に懸濁し、調製した。
　感染は、接種菌液0.05mL（約105CFU/mouse）をマウスの鼻腔内に接種し、惹起した。試験化合物は、10％ＨＰβＣＤ／2.5％マンニトール水溶液で溶解し、50mg/kgを感染2および8時間後に二回尾静脈内投与した。感染翌日の肺内生菌数を記録して平均値を算出した。
　その結果、試験化合物を投与した群は、試験化合物を投与しない対照群に比べ、いずれも2log CFU/lung以上の肺内生菌数の低下が認められ、肺感染モデルでの抗緑膿菌活性が認められた。また、試験化合物Ａを25mg/kgを投与した群は、試験化合物を投与しない対照群に比べ、2log CFU/lung以上の肺内生菌数の低下が認められ、肺感染モデルでの優れた抗緑膿菌活性が認められた。
　試験例７　ベロ（Vero）細胞増殖抑制試験
　試験化合物として、化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃを用いた。
　試験化合物をジメチルスルホキシドで溶解し、E’MEMを用いて各濃度に調製した後に96ウエルマイクロプレートの各ウエルに0.1mLずつ分注した。Vero細胞懸濁液は、20％FBS添加E’MEMで3×104cells/mLに調製し、0.1mLを各ウエルに播種し、5％CO2、37℃で3日間培養した。培養終了時に1mg/mL ２，３－ビス－（２－メトシキ－４－ニトロ－５－スルホフェニル）－５－（（フェニルアミノ）カルボニル）－２Ｈ－テトラゾリウム＝インナーソルト＝モノナトリウム塩（XTT）および25μM フェナジン＝メトサルフェート（PMS）添加PBSを作製し、各ウエルに50μL添加した。約2時間後にマイクロプレートリーダーを用いて、450nmの吸光度を測定した。
　試験化合物非添加コントロールおよび各々のウエルの吸光度比を計算し、細胞増殖を50％阻害する化合物の濃度（CC50；μg/mL）を計算した。
　その結果、試験化合物のCC50は、いずれも100μg/mL以上であった。
　試験例８　hERG阻害活性の評価
　試験化合物として、化合物Ａおよび化合物Ｃを用いた。
　hERG遺伝子（human ether-a-go-go related gene）を導入したHEK 293細胞（human embryo kidney 293 cell，CYTOMYX社）を用いた。
　培養液は、10％牛胎児血清および1％非必須アミノ酸を含むMEM培地にGeneticinを400μg/mLの濃度になるよう加えたものを用いた。細胞は、炭酸ガス培養機中（37.0℃，5％CO2）で培養した。
　hERG電流の測定は、ホールセルクランプ法により行った。測定用細胞を接着させたカバーガラスをディッシュに入れ、灌流液（組成（mmol/L）：NaCl 137，KCl 4，HEPES 10，CaCl2 1.8，MgCl2 1，glucose 10，pH 7.4）を2mL/minの速度で灌流した。灌流槽内の温度は、25℃に維持した。内液（組成（mmol/L）：KCl 130，MgCl2 1，EGTA 5，HEPES 10，MgATP 5，pH 7.2）を充填したガラス電極（2.0～8.0MΩ）に細胞を接触させ、パッチ膜を破った後、パッチクランプソフトpClamp 10（Molecular Devices Corporation）を介してパッチクランプアンプ（EPC-7 Plus，HEKA）によりhERG電流を測定した。パルスプロトコールは、保持電位-80mV、脱分極パルス+20mVで1.5秒間、再分極パルス-50mVで1.5秒間とし、安定した電流波形が得られることを確認した後、試験化合物を適用した。
　適用前および適用10分後のhERG電流波形におけるTail電流のピーク値を解析し、適用前に対する適用10分後の比率（相対値，％）を算出した。
　その結果、試験化合物は、いずれも300μmol/LまでhERG阻害活性を示さなかった。
　試験例９　遺伝毒性の有無を調べるためのin vitro小核試験
　試験化合物として、化合物Ａを用いた。
　試験化合物の培養細胞に対する染色体異常誘発性の有無を調べるため、in vitro小核試験を実施した。試験は、チャイニーズハムスター肺線維芽細胞（CHL/IU細胞）を用い、短時間処理法（代謝活性化系存在下および非存在下）および30時間処理法で実施した。なお、試験化合物の濃度は、「医薬品の遺伝毒性試験及び解釈に関するガイダンス」を参考に1.00mmol/Lを最高用量に設定した。標本観察は、0.25、0.50および1.00mmol/Lの用量について実施した。
　60mmディッシュ（IWAKI）に15×104の細胞を播種し、10％新生仔ウシ血清（Sigma-Aldrich Co.）および50U/mL・50μg/mLのPenicillin・Streptomycin（Sigma-Aldrich Co.）を含むＭＥＭ培地（Sigma-Aldrich Co.）を用いて37℃、5％CO2で24時間前培養した。前培養終了後に媒体（DMSO）または試験化合物を添加した。短時間処理法では、6時間培養後にPBS(-)（Sigma-Aldrich Co.）で細胞を洗浄した後、新しい培地と交換し、さらに24時間培養した。30時間処理法では、試験化合物を添加後、30時間培養した。培養終了後に0.05％トリプシン－EDTA溶液（Sigma-Aldrich Co.）で細胞を剥離した。遠心分離後に上清を除去し、0.075mol/L塩化カリウム水溶液を3mL加え、室温で5分間低張処理を行った後、氷冷した固定液（メタノール：酢酸＝19：1）で細胞を固定し、スライドグラス標本（ギムザ染色（Merck））を作製した。1用量当たり2000個の細胞を観察し、小核を有する細胞数を計測した。試験化合物群の小核出現頻度が、媒体対照群と比較して統計学的有意に増加した場合を陽性とし、媒体対照と同等な場合を陰性とした。
　その結果、いずれの処理方法においても、試験化合物は、1mmol/L以下の用量で陰性であった。
　試験例１０　血漿中タンパク結合率測定
　試験化合物として、化合物Ａおよび化合物Ｃを用いた。
　ヒト血清に試験化合物を加えて、1μg/mLの化合物添加血清を調製し、室温で1時間以上静置した。遠心限外ろ過法（分画分子量10,000、1500×g、25℃、10分間）により、ろ液を20μL採取し、ヒト血清および内標準溶液（フロセミド－アセトニトリル溶液）を加えた。化合物添加血清には、PBSおよび内標準溶液を加えた。攪拌後、遠心分離し、上清中の濃度をLC-MS/MSにて定量した。
　下記の計算式を用いて蛋白結合率を求めた。
　蛋白結合率（％）＝（１－（ろ液の濃度）／（化合物添加血清の濃度））×１００
　その結果、試験化合物のタンパク結合率は、いずれも80％以下であった。
　試験例１１　ヒトにおける肝薬物代謝酵素の阻害作用
　試験化合物として、化合物Ａおよび化合物Ｃを用いた。
　ヒトのプールド肝ミクロソームを用いた。基質およびその最終添加濃度、陽性対照およびその最終添加濃度は、表７および８の通りである。反応は、リン酸緩衝液中（100mmol/L、pH7.4）で行い、反応系の最終濃度は、ヒト肝ミクロソームタンパク0.5mg/mL、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化型（NADP+）1.55mmol/L、グルコース６リン酸3.3mmol/L、塩化マグネシウム3.3mmol/L、グルコース６リン酸脱水素酵素（G6PDH）0.4Units/mLとした。反応液中の各化合物の最終濃度は100μMとした。これらの反応液を37℃で30分間プレインキュベーションした後、基質を添加して37℃で10分間反応させた。1.5倍容積の内標準物質溶液（0.25mmol/L dextrorpHan, 2％ formic acidアセトニトリル溶液）で反応を停止後、遠心分離し、上清中の代謝物濃度をLC-MS/MSにて定量した。
　下記の計算式を用いて阻害剤添加時の阻害活性率を求めた。
　阻害活性率（％）＝（１－（試験化合物存在下でのCYP代謝物濃度）／（試験化合物非存在下でのCYP代謝物濃度））×１００
　その結果、試験化合物の阻害活性率は、いずれも30％以下であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　試験例１２　安定性試験
　実施例２～１３および３０～３３で得られた液剤を25℃、24時間保存した。保存後の化合物Ａの濃度をＨＰＬＣ法により測定し、残存率を求めた。また、保存後のpHを測定した。
　結果を表９に示す。
　残存率は、以下の式によって求めた。
残存率（％）＝（保存後の化合物Ａの濃度／試験開始時の化合物Ａの濃度）×100
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
検出器：ＬＣ－２０１０ＣＨＴ（島津製作所）
測定波長：254nm
カラム：XBridge C18 4.6×150mm（Waters）
プレカラム：Develosil ODS-HG 4.0×10mm(野村化学)
カラム温度：40℃
流速：1.0mL/分
移動相Ａ：水/（0.2mol/Lギ酸緩衝液(pH3)）＝90/10
移動相Ｂ：アセトニトリル/（0.2mol/Lギ酸緩衝液(pH3)）＝90/10
グラジエントサイクル:0min（Ａ液/Ｂ液＝90/10）、15min（Ａ液/Ｂ液＝70/30）、20min（Ａ液/Ｂ液＝0/100）、30min（Ａ液/Ｂ液＝0/100）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　実施例の液剤の残存率は、90％以上であった。特に、pHが3～8である実施例の液剤の残存率は、95％以上であった。実施例の液剤は、安定であった。
　試験例１３　溶解度試験
　試験化合物として、化合物Ａ１水和物を用いた。
　ＣＤまたはＣＤ誘導体の10％溶液5mLに、化合物Ａ１水和物約100mgを加え、室温で24時間撹拌した。αＣＤ、ＨＰαＣＤ、ＤＭβＣＤおよびメチル－β－シクロデキストリンを用いた溶液には、6時間後に化合物Ａ１水和物約100mgを追加した。遠心分離（3000rpm、10分）した後、上澄みをフィルターでろ過し、ＨＰＬＣ法により溶解度を測定した。
　結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　ＣＤまたはＣＤ誘導体によって、化合物Ａは、優れた溶解性を示した。
　本発明のヒドロキサム酸誘導体またはその塩および可溶化剤を含有する医薬組成物は、強い抗菌活性を示し、優れた溶解性を有し、医薬として有用である。

Claims (23)

  1. （２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドおよび（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドから選ばれるヒドロキサム酸誘導体またはその塩ならびに可溶化剤を含有する医薬組成物。
  2. 可溶化剤が、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. ヒドロキサム酸誘導体が、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体が、α－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル－β－シクロデキストリン、２，３，６－トリ－Ｏ－メチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β―シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヘプタキス－２，６－ジ－Ｏ－メチル－β－シクロデキストリン、６－Ｏ－α－マルトシル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンから選ばれる一種または二種以上である、請求項２または３に記載の医薬組成物。
  5. シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体が、α－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンから選ばれる一種または二種以上である、請求項２または３に記載の医薬組成物。
  6. 医薬組成物が、液剤である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 液剤のｐＨが、３～８である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 医薬組成物が、凍結液剤である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 解凍された凍結液剤のｐＨが、３～８である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 医薬組成物が、凍結乾燥製剤である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 凍結乾燥製剤の水溶液のｐＨが、３～８である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 可溶化剤が、モノアルコール類、多価アルコール類、アミド類、スルホキシド類、アミノ酸類、界面活性剤、酸類および塩基類から選ばれる一種または二種以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. ヒドロキサム酸誘導体が、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドである、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. モノアルコール類が、炭素数１～６のアルコールであり；多価アルコール類が、ジオールであり；酸類が、有機酸である、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
  15. 可溶化剤が、炭素数１～６のアルコール、ジオール、アミノ酸類および有機酸から選ばれる一種または二種以上ならびにアミド類の組み合わせである、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
  16. 医薬組成物が、液剤である、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 医薬組成物が、ＬｐｘＣ阻害剤として用いられる医薬組成物である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 医薬組成物が、抗菌剤として用いられる医薬組成物である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  19. （２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドおよび（２Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドから選ばれるヒドロキサム酸誘導体またはその塩ならびに可溶化剤を水に溶解し、ヒドロキサム酸誘導体またはその塩の水溶液を得たのち、必要に応じて、得られた水溶液のｐＨを３～８に調整することを特徴とする、ヒドロキサム酸誘導体またはその塩ならびに可溶化剤を含有する液剤の製造法。
  20. 可溶化剤が、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体である、請求項１９に記載の製造法。
  21. ヒドロキサム酸誘導体が、（２Ｓ）－２－（（４－（（４－（（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ’，２－ジメチルマロンアミドである、請求項１９または２０に記載の製造法。
  22. シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体が、α－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル－β－シクロデキストリン、２，３，６－トリ－Ｏ－メチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β―シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヘプタキス－２，６－ジ－Ｏ－メチル－β－シクロデキストリン、６－Ｏ－α－マルトシル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンから選ばれる一種または二種以上である、請求項２０または２１に記載の製造法。
  23. シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体が、α－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンから選ばれる一種または二種以上である、請求項２０または２１に記載の製造法。
PCT/JP2015/075779 2014-09-12 2015-09-11 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩を含有する医薬組成物 WO2016039433A1 (ja)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016547509A JPWO2016039433A1 (ja) 2014-09-12 2015-09-11 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩を含有する医薬組成物
EP15840105.9A EP3192503B1 (en) 2014-09-12 2015-09-11 Novel pharmaceutical composition containing hydroxamic acid derivative or salt thereof
US15/510,487 US10149911B2 (en) 2014-09-12 2015-09-11 Pharmaceutical composition containing hydroxamic acid derivative or salt thereof
AU2015316401A AU2015316401A1 (en) 2014-09-12 2015-09-11 Novel pharmaceutical composition containing hydroxamic acid derivative or salt thereof
CA2960949A CA2960949A1 (en) 2014-09-12 2015-09-11 Novel pharmaceutical composition containing hydroxamic acid derivative or salt thereof
SG11201701956TA SG11201701956TA (en) 2014-09-12 2015-09-11 Novel pharmaceutical composition containing hydroxamic acid derivative or salt thereof
MX2017002967A MX2017002967A (es) 2014-09-12 2015-09-11 Composicion farmaceutica novedosa que contiene derivado de acido hidroxamico o sal del mismo.
KR1020177009107A KR20170048546A (ko) 2014-09-12 2015-09-11 신규 히드록삼산 유도체 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물
BR112017004798A BR112017004798A2 (pt) 2014-09-12 2015-09-11 composição farmacêutica que contém um derivado de ácido hidroxâmico ou um seu sal
RU2017112319A RU2017112319A (ru) 2014-09-12 2015-09-11 Новая фармацевтическая композиция, содержащая производное гидроксамовой кислоты или его соль
CN201580055266.9A CN106794160A (zh) 2014-09-12 2015-09-11 含有新的氧肟酸衍生物或其盐的药物组合物
IL250882A IL250882A0 (en) 2014-09-12 2017-03-02 A new pharmaceutical compound containing a hydroxamic acid derivative or a salt thereof
US16/167,746 US20190054179A1 (en) 2014-09-12 2018-10-23 Novel pharmaceutical composition containing hydroxamic acid derivative or salt thereof

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014186570 2014-09-12
JP2014-186570 2014-09-12
JP2015-108356 2015-05-28
JP2015108356 2015-05-28

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US15/510,487 A-371-Of-International US10149911B2 (en) 2014-09-12 2015-09-11 Pharmaceutical composition containing hydroxamic acid derivative or salt thereof
US16/167,746 Continuation US20190054179A1 (en) 2014-09-12 2018-10-23 Novel pharmaceutical composition containing hydroxamic acid derivative or salt thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016039433A1 true WO2016039433A1 (ja) 2016-03-17

Family

ID=55459177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2015/075779 WO2016039433A1 (ja) 2014-09-12 2015-09-11 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩を含有する医薬組成物

Country Status (14)

Country Link
US (2) US10149911B2 (ja)
EP (1) EP3192503B1 (ja)
JP (1) JPWO2016039433A1 (ja)
KR (1) KR20170048546A (ja)
CN (1) CN106794160A (ja)
AU (1) AU2015316401A1 (ja)
BR (1) BR112017004798A2 (ja)
CA (1) CA2960949A1 (ja)
IL (1) IL250882A0 (ja)
MX (1) MX2017002967A (ja)
RU (1) RU2017112319A (ja)
SG (1) SG11201701956TA (ja)
TW (1) TW201613568A (ja)
WO (1) WO2016039433A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017170885A1 (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体の結晶、それらの製造方法および医薬用組成物
WO2017170884A1 (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体の製造方法およびその中間体
WO2018143162A1 (ja) 2017-01-31 2018-08-09 富山化学工業株式会社 ヒドロキサム酸のプロドラッグである化合物またはその塩、凍結乾燥製剤、ＬｐｘＣ阻害剤および抗菌剤

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10085999B1 (en) 2017-05-10 2018-10-02 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors and uses thereof
MX2020004071A (es) 2017-10-02 2020-07-28 Arixa Pharmaceuticals Inc Derivados de aztreonam y usos de los mismos.
US11180500B2 (en) 2018-10-01 2021-11-23 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of relebactam and uses thereof
US11008321B2 (en) 2019-03-12 2021-05-18 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Crystalline form of an avibactam derivative
WO2020219258A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing aztreonam derivatives
WO2021195260A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Forge Therapeutics, Inc. Lpxc inhibitor and methods of making
WO2021195258A1 (en) * 2020-03-25 2021-09-30 Forge Therapeutics, Inc. Lpxc inhibitor, formulations, and uses thereof
CN114558004B (zh) * 2022-03-29 2023-08-11 奎马特里克斯有限公司 Qtx125药物制剂

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008105515A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なヒドロキサム酸誘導体
JP2009541488A (ja) * 2006-06-26 2009-11-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物
WO2010024356A1 (ja) * 2008-08-27 2010-03-04 大正製薬株式会社 ナフチリジン－ｎ－オキシドを有する新規ヒドロキサム酸誘導体
WO2011132712A1 (ja) * 2010-04-20 2011-10-27 大正製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体
WO2014142298A1 (ja) * 2013-03-15 2014-09-18 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩
WO2015056799A1 (ja) * 2013-10-18 2015-04-23 大正製薬株式会社 ヒドロキサム酸誘導体
WO2015056800A1 (ja) * 2013-10-18 2015-04-23 大正製薬株式会社 ヒドロキサム酸誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004204760C1 (en) 2003-01-08 2010-08-19 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Antibacterial agents
JP2009520695A (ja) 2005-12-15 2009-05-28 ヴィキュロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗菌活性を有するｎ−ヒドロキシアミド誘導体
EP2170814B1 (en) 2007-06-12 2016-08-17 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
EP2315746A1 (en) 2008-08-04 2011-05-04 Schering Corporation Urea derivatives as antibacterial agents
US8372885B2 (en) 2008-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Organic compounds and their uses
JP5524215B2 (ja) 2008-09-19 2014-06-18 ファイザー・インク 抗菌剤として有用なヒドロキサム酸誘導体
WO2013170165A1 (en) * 2012-05-10 2013-11-14 Achaogen, Inc. Antibacterial agents

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009541488A (ja) * 2006-06-26 2009-11-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物
WO2008105515A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なヒドロキサム酸誘導体
WO2010024356A1 (ja) * 2008-08-27 2010-03-04 大正製薬株式会社 ナフチリジン－ｎ－オキシドを有する新規ヒドロキサム酸誘導体
WO2011132712A1 (ja) * 2010-04-20 2011-10-27 大正製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体
WO2014142298A1 (ja) * 2013-03-15 2014-09-18 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩
WO2015056799A1 (ja) * 2013-10-18 2015-04-23 大正製薬株式会社 ヒドロキサム酸誘導体
WO2015056800A1 (ja) * 2013-10-18 2015-04-23 大正製薬株式会社 ヒドロキサム酸誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3192503A4 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017170885A1 (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体の結晶、それらの製造方法および医薬用組成物
WO2017170884A1 (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体の製造方法およびその中間体
JPWO2017170885A1 (ja) * 2016-03-31 2019-01-31 富士フイルム富山化学株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体の結晶、それらの製造方法および医薬用組成物
JPWO2017170884A1 (ja) * 2016-03-31 2019-02-14 富士フイルム富山化学株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体の製造方法およびその中間体
WO2018143162A1 (ja) 2017-01-31 2018-08-09 富山化学工業株式会社 ヒドロキサム酸のプロドラッグである化合物またはその塩、凍結乾燥製剤、ＬｐｘＣ阻害剤および抗菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2960949A1 (en) 2016-03-17
CN106794160A (zh) 2017-05-31
JPWO2016039433A1 (ja) 2017-06-22
EP3192503B1 (en) 2019-08-14
KR20170048546A (ko) 2017-05-08
EP3192503A4 (en) 2018-04-18
BR112017004798A2 (pt) 2017-12-12
RU2017112319A3 (ja) 2019-04-11
AU2015316401A1 (en) 2017-04-06
MX2017002967A (es) 2017-05-30
US20170290918A1 (en) 2017-10-12
US20190054179A1 (en) 2019-02-21
RU2017112319A (ru) 2018-10-12
US10149911B2 (en) 2018-12-11
IL250882A0 (en) 2017-04-30
TW201613568A (en) 2016-04-16
EP3192503A1 (en) 2017-07-19
SG11201701956TA (en) 2017-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2016039433A1 (ja) 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩を含有する医薬組成物
JP4268163B2 (ja) 製剤
JP5936546B2 (ja) ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩
WO2012043700A1 (ja) ６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドのナトリウム塩
RU2429845C2 (ru) Препараты
JP7362725B2 (ja) アネトールトリチオンおよびその誘導体のシクロデキストリン複合体を含む医薬組成物
MX2008009357A (es) Una composicion solida de taxano liofilizada, un procedimiento para preparar dicha composicion solida, una formulacion farmaceuctica y un conjunto (kit) de dicha formulacion.
CN111093708A (zh) 生物正交组合物
AU2018375787B2 (en) Albumin-binding prodrugs of auristatin E derivatives
AU2018230805A1 (en) Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof
JP2016521732A (ja) 安定な抗がん剤のアルギニン塩とそれを含む組成物
JP2022523712A (ja) 治療用化合物および組成物
TW200942237A (en) MMP-2 and/or MMP-9 inhibitor
WO1998022107A1 (fr) Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation
JP2022526897A (ja) アルギニンジンジパイン阻害剤
EP3045169A1 (en) Aqueous solution formulation, and manufacturing method for same
WO2023153020A1 (ja) がん細胞増殖抑制剤及びがん細胞増殖抑制効果増強剤
WO2024034644A1 (ja) 核酸前駆体
WO2010137160A1 (ja) 肺線維症の予防もしくは治療薬
US20090062295A1 (en) Pharmaceutical Products

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15840105

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016547509

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 250882

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2017/002967

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2960949

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15510487

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015840105

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015840105

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112017004798

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20177009107

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015316401

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20150911

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017112319

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112017004798

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20170310