JP2022524118A - アビバクタム誘導体の結晶形 - Google Patents

Abstract

アビバクタム誘導体（１）、すなわち結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物（１）の結晶形、その医薬組成物、および細菌感染症を処置するための結晶質アビバクタム誘導体の使用を提供する。【化１】TIFF2022524118000019.tif54136

Description

本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１９年３月１２日出願の米国特許仮出願第６２／８１７，２４３号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張する。

本開示は、アビバクタム誘導体の結晶形、その医薬組成物、および細菌感染症を処置するための結晶質アビバクタム誘導体の使用に関する。

抗生物質の過剰使用、不正使用、および農業用使用が、β－ラクタムまたはフルオロキノロン構造に基づくものなどの従来の抗感染薬による除菌に対して不応性である耐性菌の出現につながっている。警戒すべきことに、これらの耐性菌の多くは、例えば、肺炎、敗血症などを含む一般的な感染症の原因である。

一般的に使用されるβ－ラクタム抗感染薬に対する耐性の発生は、標的にされた細菌によるβ－ラクタマーゼの発現に関連する。β－ラクタマーゼは典型的には、β－ラクタム環を加水分解して、その抗生物質を、細菌に対して効果がないものにする。したがって、適切な基質によるβ－ラクタマーゼの阻害は、β－ラクタム抗生物質の分解を阻止することができ、それにより、投与された抗生物質の有効性を上昇させ、耐性の出現を軽減する。

アビバクタムは、グラム陰性細菌感染症を処置するためにセフタジジムと組み合わせて現在販売されている公知のβ－ラクタマーゼ阻害薬である。アビバクタムは静脈内投与される必要があり、これにより、使用が費用のかかる臨床環境に限定される。

本発明によれば、結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物は、Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長で少なくとも３．１６°±０．２°、６．３７°±０．２°、５．３８°±２°、および１７．３５°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる。

本発明によれば、結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート（１）無水物を調製する方法は、エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアートを酢酸エチル、水、およびｎ－ヘプタンの混合物に溶解して、三相混合物を形成するステップと、結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物をその三相混合物から沈殿させるステップとを含む。

本明細書に記載の図面は単に説明を目的としたものであることを、当業者は理解するであろう。図面は、本開示の範囲を限定することを意図したものではない。

結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物（１）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。 結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物（１）の熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スキャンを示す図である。 ジェットミリング前後の結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物（１）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 ジェットミリング後の結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物（１）のＴＧＡおよびＤＳＣスキャンを示す図である。 結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物（１）の動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線を示す図である。 ジェットミリング後および２５℃での水性製剤への懸濁後の結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物（１）のＸＲＰＤパターンを示す図である。

２つの文字または記号の間にあるのではないダッシュ（「－」）は、部分または置換基のための結合点を示すために用いられている。例えば、－ＣＯＮＨ_２は、炭素原子を介して結合している。

「アルキル」は、親アルカン、アルケン、またはアルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される飽和、分枝、または直鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。アルキル基は、例えば、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_１～３アルキルであり得る。アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルまたはイソ－ブチルであり得る。

「アルコキシ」は、ラジカル－ＯＲを指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるとおりのアルキルである。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが含まれる。アルコキシ基は、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～３アルコキシ、エトキシ、またはメトキシであり得る。

「アリール」は単独で、別の置換基の一部として、親芳香族環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価芳香族炭化水素ラジカルを指す。アリールには、５および６員炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼン、少なくとも１つの環が炭素環式および芳香族である二環式環系、例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリン、ならびに少なくとも１つの環が炭素環式および芳香族である三環式環系、例えば、フルオレンが包含される。アリールは、少なくとも１つの炭素環式芳香族環、シクロアルキル環、またはヘテロシクロアルキル環に縮合している少なくとも１つの炭素環式芳香族環を有する複数の環系を包含する。例えば、アリールには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する５～７員ヘテロシクロアルキル環に縮合しているフェニル環が含まれる。環の１つのみが炭素環式芳香族環であるそのような縮合した二環式環系では、ラジカル炭素原子は、炭素環式芳香族環に、またはヘテロシクロアルキル環にあってよい。アリール基の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が含まれる。アリール基は、Ｃ_６～１０アリール、Ｃ_６～９アリール、Ｃ_６～８アリール、またはフェニルであり得る。しかしながら、アリールは、本明細書において別に定義されているヘテロアリールをいずれの様式でも包含しないか、またはそれと重複しない。

「アリールアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子の１個がアリール基で置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。アリールアルキル基の例には、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、２－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、および２－ナフトフェニルエタン－１－イルが含まれる。具体的なアルキル部分が意図されている場合、アリールアルカニル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルという命名法が用いられる。アリールアルキル基は、Ｃ_７～１６アリールアルキルであり得、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ_１～６であり、アリール部分はＣ_６～１０である。アリールアルキル基は、アルカニルなどのＣ_７～１６アリールアルキルであり得、アリールアルキル基のアルケニルまたはアルキニル部分はＣ_１～６であり、アリール部分はＣ_６～１０である。アリールアルキル基は、Ｃ_７～９アリールアルキルであり得、ここで、アルキル部分はＣ_１～３アルキルであり得、アリール部分はフェニルであり得る。アリールアルキル基は、Ｃ_７～１６アリールアルキル、Ｃ_７～１４アリールアルキル、Ｃ_７～１２アリールアルキル、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_７～８アリールアルキル、またはベンジルであり得る。

「アビバクタム誘導体」は、式（１）のアビバクタム誘導体、その薬学的に許容できる塩、その水和物、その溶媒和物、または前述のいずれかの組合せを指す。式（１）のアビバクタム誘導体には、式（１）の範囲内の亜属で具体的な化合物が含まれる。経口投与された場合、アビバクタム誘導体は、患者の血漿にアビバクタムを供給する。

「生物学的利用能」は、薬物またはそのプロドラッグを患者に投与した後に患者の全身循環に達する薬物の速度および量を指し、例えば、薬物についての血漿または血液中濃度対時間プロファイルを評価することにより決定することができる。血漿または血液中濃度対時間プロファイルを特徴づける際に有用なパラメーターには、曲線下面積（ＡＵＣ）、最大濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）、および最大薬物濃度（Ｃ_ｍａｘ）が含まれ、ここで、Ｃ_ｍａｘは、患者に薬物の用量または薬物の形態を投与した後の患者の血漿または血液中の薬物の最大濃度であり、Ｔ_ｍａｘは、患者に薬物の用量または薬物の形態を投与した後の患者の血漿または血液中の薬物の最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）までの時間である。

「経口生物学的利用能」（Ｆ％）は、全身循環に達した経口投与された薬物の画分を指す。経口生物学的利用能は、吸収された画分、腸壁排泄を回避した画分、および肝排泄を回避した画分の産物であり、生物学的利用能に影響を及ぼす因子は、生理学的、物理化学的、および生物学的因子に分類することができる。

本明細書に開示の「化合物」および部分には、開示の式の範囲内の任意の具体的な化合物が含まれる。化合物は、それらの化学構造および／または化学名のいずれかにより同定され得る。化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ １４．０．０．１１７（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）命名／構造プログラムを用いて命名される。化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性を決定する。本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心および／または二重結合を含むことがあり、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、またはアトロプ異性体などの立体異性体として存在し得る。したがって、相対配置と共に全体的または部分的に示されている本明細書の範囲内の任意の化学構造は、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何異性的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ異性的に純粋）および鏡像異性およびステレオ異性体混合物を含めて、例示されている化合物のすべての可能な鏡像異性体および立体異性体を包含する。当業者に周知の分離技法またはキラル合成技法を用いて、鏡像異性体および立体異性体の混合物をそれらの成分の鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。

「シクロアルキル」は、飽和または部分不飽和環式アルキルラジカルを指す。シクロアルキル基は、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～５シクロアルキル、Ｃ_５～６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得る。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択され得る。

「シクロアルキルアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子の１個が本明細書で定義されるとおりのシクロアルキル基で置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。シクロアルキルアルキル基は、Ｃ_４～３０シクロアルキルアルキルであり得、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分はＣ_１～１０であり、シクロアルキルアルキル部分のシクロアルキル部分はＣ_３～２０である。シクロアルキルアルキル基はＣ_４～２０シクロアルキルアルキルであり得、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分はＣ_１～８であり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はＣ_３～１２である。シクロアルキルアルキルはＣ_４～９シクロアルキルアルキルであり得、ここで、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分はＣ_１～３アルキルであり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はＣ_３～６シクロアルキルである。シクロアルキルアルキル基は、Ｃ_４～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_４～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_４～８シクロアルキルアルキル、およびＣ_４～６シクロアルキルアルキルであり得る。シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル（－ＣＨ_２－シクロ－Ｃ_３Ｈ_５）、シクロペンチルメチル（－ＣＨ_２－シクロ－Ｃ_５Ｈ_９）、またはシクロヘキシルメチル（－ＣＨ_２－シクロ－Ｃ_６Ｈ_１１）であり得る。シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルエチニル（－ＣＨ＝ＣＨ－シクロ－Ｃ_３Ｈ_５）、またはシクロペンチルエチニル（－Ｃ≡Ｃ－シクロ－Ｃ_５Ｈ_９）であり得る。

「シクロアルキルヘテロアルキル」は単独で、または別の置換基の一部として、アルキル基の炭素原子の１個または複数（および特定の関連水素原子）が独立に、同じかまたは異なるヘテロ原子基または複数の基で置き換えられており、かつ炭素原子に結合している水素原子の１個がシクロアルキル基で置き換えられているヘテロアルキル基を指す。シクロアルキルヘテロアルキルでは、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、および－ＳＯ_２－から選択され得るか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され得るか、またはヘテロ原子基は－Ｏ－または－ＮＨ－である。

「シクロアルキルオキシ」は、ラジカル－ＯＲを指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるとおりのシクロアルキルである。シクロアルキルオキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが含まれる。シクロアルキルオキシ基は、Ｃ_３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ_３～５シクロアルキルオキシ、Ｃ_５～６シクロアルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、またはシクロヘキシルオキシであり得る。

「疾患」は、前述のいずれかの疾患、障害、状態、または症状を指す。

「ヘテロアルコキシ」は、炭素原子の１個または複数がヘテロ原子で置き換えられているアルコキシ基を指す。ヘテロアルコキシ基は、例えば、Ｃ_１～６ヘテロアルコキシ、Ｃ_１～５ヘテロアルコキシ、Ｃ_１～４ヘテロアルコキシ、またはＣ_１～３ヘテロアルコキシであり得る。ヘテロアルコキシでは、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、－ＳＯ_２－、および－ＳＯ_２－から選択され得るか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され得るか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－である。ヘテロアルコキシ基は、Ｃ_１～６ヘテロアルコキシ、Ｃ_１～５ヘテロアルコキシ、Ｃ_１～４ヘテロアルコキシ、またはＣ_１～３ヘテロアルコキシであり得る。

「ヘテロアルキル」は単独で、または別の置換基の一部として、炭素原子の１個または複数（および特定の関連水素原子）が独立に、同じかまたは異なる１個または複数のヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基を指す。ヘテロ原子基の例には、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、－Ｏ－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、＝Ｎ－Ｎ＝、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｎ－ＮＲ－、－ＰＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－ＰＯＲ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｓｎ（Ｒ）_２－などが含まれ、ここで、各Ｒは独立に、水素、Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_６～１２アリール、置換Ｃ_６～１２アリール、Ｃ_７～１８アリールアルキル、置換Ｃ_７～１８アリールアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロアリール、置換Ｃ_６～１２ヘテロアリール、Ｃ_７～１８ヘテロアリールアルキル、および置換Ｃ_７～１８ヘテロアリールアルキルから選択され得る。ヘテロ原子基中の各Ｒは独立に、水素およびＣ_１～３アルキルから選択され得る。例えば、Ｃ_１～６ヘテロアルキルについての言及は、炭素原子の少なくとも１個（および特定の関連水素原子）がヘテロ原子で置き換えられているＣ_１～６アルキル基を意味する。例えば、Ｃ_１～６ヘテロアルキルには、５個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する基、４個の炭素原子および２個のヘテロ原子を有する基などが含まれる。ヘテロアルキルでは、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、および－ＳＯ_２－から選択され得るか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され得るか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－または－ＮＨ－であり得る。ヘテロアルキル基は、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、Ｃ_１～５ヘテロアルキル、またはＣ_１～４ヘテロアルキル、またはＣ_１～３ヘテロアルキルであり得る。

「ヘテロアリール」は単独で、または別の置換基の一部として、親ヘテロ芳香族環系の単一の原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価ヘテロ芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリールは、芳香族または非芳香族であってよい少なくとも１つの他の環に縮合している少なくとも１つのヘテロ芳香族環を有する複数の環系を包含する。例えば、ヘテロアリールは、１つの環がヘテロ芳香族であり、第２の環がヘテロシクロアルキル環である二環式環を包含する。環の１つのみが１個または複数のヘテロ原子を含む、そのような縮合した二環式ヘテロアリール環系では、ラジカル炭素は、芳香族環に、またはヘテロシクロアルキル環にあってよい。ヘテロアリール基中のＮ、Ｓ、およびＯ原子の総数が１を超える場合、ヘテロ原子は、相互に隣接していても、していなくてもよい。ヘテロアリール基中のヘテロ原子の総数は、２以下である。ヘテロアリールでは、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－Ｓ（Ｏ）－、および－ＳＯ_２－から選択され得るか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され得るか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－または－ＮＨ－であり得る。ヘテロアリール基は、例えば、Ｃ_５～１０ヘテロアリール、Ｃ_５～９ヘテロアリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_５～７ヘテロアリール、Ｃ_５～６ヘテロアリール、Ｃ_５ヘテロアリール、またはＣ_６ヘテロアリールから選択され得る。

適切なヘテロアリール基の例には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、α－カルボリン、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、またはオキサゾリジンから誘導される基が含まれる。ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、またはピラジンから誘導され得る。例えば、ヘテロアリールは、Ｃ_５ヘテロアリールであり得、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、またはイソオキサゾリルから選択され得る。ヘテロアリールは、Ｃ_６ヘテロアリールであり得、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルから選択され得る。

「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子の１個（および特定の関連水素原子）がヘテロ原子で置き換えられているアリールアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、例えば、Ｃ_６～１６ヘテロアリールアルキル、Ｃ_６～１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロアリールアルキル、Ｃ_６～１０ヘテロアリールアルキル、Ｃ_６～８ヘテロアリールアルキル、Ｃ_７ヘテロアリールアルキル、またはＣ_６ヘテロアリールアルキルであり得る。ヘテロアリールアルキルでは、ヘテロ原子基は、例えば、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、および－ＳＯ_２－から選択され得るか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され得るか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－または－ＮＨ－であり得る。

「ヘテロシクロアルキル」は単独で、または別の置換基の一部として、１個もしくは複数の炭素原子（および特定の関連水素原子）が独立に、同じかもしくは異なるヘテロ原子で置き換えられている飽和もしくは不飽和環式アルキルラジカルを、または１個もしくは複数の炭素原子（および特定の関連水素原子）が独立に、同じかもしくは異なるヘテロ原子で置き換えられていて、その環系がヒュッケル則に背いている親芳香族環系を指す。炭素原子に置き換わるヘテロ原子の例には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の例には、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、およびキヌクリジンから誘導される基が含まれる。ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_５ヘテロシクロアルキルであり得、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ドキソラニル、およびジチオラニルから選択され得る。ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_６ヘテロシクロアルキルであり得、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピぺリジニル、オキサジニル、ジチアニル、およびジオキサニルから選択され得る。ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５ヘテロシクロアルキルまたはＣ_６ヘテロシクロアルキルであり得る。ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、および－ＳＯ_２－から選択され得るか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され得るか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－または－ＮＨ－であり得る。

「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル環の１個または複数の炭素原子（および特定の関連水素原子）が独立に、同じかまたは異なるヘテロ原子で置き換えられているシクロアルキルアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルアルキルは例えば、Ｃ_４～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_４～８ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～７ヘテロシクロアルキルアルキル、またはＣ_６ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＣ_７ヘテロシクロアルキルアルキルであり得る。ヘテロシクロアルキルアルキルでは、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、および－ＳＯ_２－から選択され得るか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され得るか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－または－ＮＨ－であり得る。

「水和物」は、水が化学量論的割合で結晶格子に組み込まれて、付加物が形成している化合物を指す。水和物を作製する方法には、例えば、水蒸気を含む雰囲気での貯蔵、水を含む剤形、または例えば、水もしくは混合水性溶媒からなどの結晶化、凍結乾燥、湿式造粒、水性フィルムコーティング、もしくは噴霧乾燥などのルーチン的な薬学的加工ステップが含まれる。ある特定の状況下で、無水物質が水蒸気に暴露されると、または水に懸濁されると、結晶質溶媒和物から水和物が形成されることがある。水和物はまた、１つよりも多い型で結晶化して、水和物多型性をもたらすこともある。化合物は、例えば、一水和物、二水和物、または三水和物であり得る。

「患者」は、哺乳類、例えば、ヒトを指す。

「親芳香族環系」は、４ｎ＋２個の電子（ヒュッケル則）を含む環式共役π（パイ）電子系を有する不飽和環式または多環式環系を指す。「親芳香族環系」の定義には、環の１つまたは複数が芳香族であり、環の１つまたは複数が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、フルオレン、インダン、インデン、またはフェナレンなどが含まれる。親芳香族環系の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、およびトリナフタレンが含まれる。

「親芳香族環系」は、共役π電子系を有する不飽和環式または多環式環系を指す。「親芳香族環系」の定義には、環の１つまたは複数が芳香族であり、環の１つまたは複数が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、フルオレン、インダン、インデン、またはフェナレンなどが含まれる。親芳香族環系の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ－２，４－ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、およびトリナフタレンが含まれる。

「親ヘテロ芳香族環系」は、芳香族系に特徴的な連続π電子系を維持するように１個または複数の炭素原子（および任意の関連水素原子）が独立に、同じかまたは異なるヘテロ原子で置き換えられていて、π電子の個数がヒュッケル則（４ｎ＋２）に対応している芳香族環系を指す。炭素原子に置き換わるヘテロ原子の例には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉが含まれる。「親ヘテロ芳香族環系」の定義には、環の１つまたは複数が芳香族であり、環の１つまたは複数が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサ、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、およびキサンテンなどが含まれる。親ヘテロ芳香族環系の例には、アルシンドール、カルバゾール、β－カルボリン、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、およびオキサゾリジンが含まれる。

「薬学的に許容できる」は、米国連邦または州政府の規制当局により承認されている、もしくは承認可能であるか、または動物、より詳細にはヒトにおいて使用するために米国薬局方もしくは他の一般に認められている薬局方に記載されていることを指す。

「薬学的に許容できるビヒクル」は、本開示により提供される化合物をそれと共に患者に投与することができ、その薬理活性を破壊することがなく、化合物の治療有効量を供給するために十分な用量で投与された場合に非毒性である、薬学的に許容できる賦形剤、薬学的に許容できる補助剤、薬学的に許容できる添加剤、薬学的に許容できる担体、または前述のいずれかの組合せを指す。

「医薬組成物」は、式（１）の化合物と、式（１）の化合物をそれと共に患者に投与する少なくとも１つの薬学的に許容できるビヒクルとを指す。薬学的に許容できるビヒクルは、当技術分野で公知である。

「予防すること」または「予防」は、疾患または障害を得るリスクの減少（すなわち、疾患に暴露され得るか、または罹患しやすいが、疾患の症状をまだ経験または表示していない患者において、疾患の臨床症状の少なくとも１つを発症させないこと）を指す。一部の実施形態では、「予防すること」または「予防」は、化合物を予防的に摂取することにより疾患の症状を軽減することを指す。疾患または障害を予防すること、またはその予防のための治療薬の適用は、予防法として公知である。

「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するためには体内での変換を必要とする薬物分子の誘導体を指す。プロドラッグは往々にして、必ずしもではないが、親薬物に変換されるまでは薬理学的に不活性である。

「プロ部分」は、規定の使用条件下で切断可能な結合を介して薬物に、典型的には薬物の官能基に結合している基を指す。薬物とプロ部分との間の結合は、酵素的または非酵素的手段により切断され得る。使用条件下で、例えば、患者への投与後に、薬物とプロ部分との間の結合は切断されて、親薬物が放出され得る。プロ部分の切断は、加水分解反応などを介して自発的に進んでもよいし、または別の作因により、例えば、酵素により、光により、酸により、または温度もしくはｐＨの変化など、物理的もしくは環境パラメーターの変化もしくはそれへの暴露により触媒または誘導されてもよい。作因は、プロドラッグが投与される患者の全身循環に存在する酵素または胃の酸性条件など、使用条件に対して内因性であってもよいし、または作因は、外因性に供給されてもよい。例えば、式（１）の化合物では、プロ部分は、構造：

を有し得る。

「置換（されている）」は、１個または複数の水素原子が独立に、同じかまたは異なる置換基で置き換えられている基を指す。各置換基は独立に、ジュウテリオ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、＝Ｏ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＯＲ、－ＮＲ_２、および－ＣＯＮＲ_２から選択され得、ここで、各Ｒは独立に、水素およびＣ_１～６アルキルから選択され得る。各置換基は独立に、ジュウテリオ、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、Ｃ_１～３アルコキシ、およびＣ_１～３アルキル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択され得る。各置換基は独立に、例えば、ジュウテリオ、－ＯＨ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択され得る。各置換基は、例えば、ジュウテリオ、Ｃ_１～３アルキル、＝Ｏ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、およびフェニルから選択され得る。各置換基は、例えば、ジュウテリオ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１～３アルキル、およびＣ_１～３アルコキシから選択され得る。

「治療有効量」は、疾患、または疾患の臨床症状の少なくとも１つを処置するために対象に投与された場合に、疾患またはその症状のそのような処置に影響を及ぼすために十分である化合物の量を指す。「治療有効量」は例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、疾患の重症度および／または疾患または障害の症状、処置される患者の年齢、体重、および／または健康、ならびに処方医の判断に応じて変化し得る。任意の所与の事例での適切な量は、当業者により確認され得るか、またはルーチン的な実験により決定することが可能であり得る。細菌感染症に関して、治療有効量は、結晶質無水物（１）などの化合物および／またはβ－ラクタム抗生物質および細菌感染の部位の治療有効濃度を指し得る。細菌感染症の部位は、臓器または臓器の一部を指し得る。

「治療有効用量」は、患者において疾患または障害の有効な処置を提供する用量を指す。治療有効用量は、化合物ごとに、および患者ごとに変化し得、患者の状態および送達経路などの因子に応じ得る。治療有効用量は、当業者に公知のルーチン的な薬理学的手順により決定することができる。

疾患を「処置すること」またはその「処置」は、疾患または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つを停止または寛解させること、疾患もしくは疾患の臨床症状の少なくとも１つを得るリスクを低下させること、疾患もしくは疾患の臨床症状の少なくとも１つの発症を減少させること、または疾患もしくは疾患の臨床症状の少なくとも１つを発症するリスクを低下させることを指す。「処置すること」または「処置」はまた、物理的に（例えば、識別し得る症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）のいずれか、または両方で疾患を阻害すること、および患者が識別し得てもよいし、またはし得なくてもよい少なくとも１つの物理的パラメーターまたは症状発現を阻害することを指す。「処置すること」または「処置」はまた、疾患または障害に暴露され得るか、または罹患しやすいが、その患者が疾患の症状をまだ経験または表示していない患者において、疾患またはその少なくとも１つもしくは複数の症状の発症を遅延させることを指す。

ここで、いくつかの化合物および方法について言及する。開示の実施形態は、特許請求の範囲を限定することを意図したものではない。反対に、特許請求の範囲は、すべての代替形態、変更形態、および均等物に及ぶことが意図されている。

アビバクタムは、腹腔内感染症、尿路感染症および肺炎を処置するためにセフタジジム、セファロスポリン抗生物質と組み合わせて静脈内使用するために承認されたβ－ラクタマーゼ阻害薬である。経口投与された場合にアビバクタムの治療有効な血漿中濃度を供給するアビバクタム誘導体が開発されている。アモキシシリンと同時投与された場合、アビバクタム誘導体は、経口投与で、β－ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因する細菌感染症を処置する可能性を提供する。アビバクタム誘導体は、非β－ラクタムβ－ラクタマーゼ阻害薬、アビバクタム（［２Ｓ，５Ｒ］－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル水素硫酸塩、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル水素硫酸塩（ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １７．１．０．１０５（１９））のスルホン酸エステルプロドラッグであり、構造：

を有する。

経口投与後に患者の全身循環においてアビバクタムの生物学的利用能と、感染部位でアビバクタムの治療有効濃度とをもたらすアビバクタム誘導体が米国特許第１０，０８５，９９９号に開示されている。アビバクタムの経口生物学的利用能をもたらすアビバクタム誘導体の１つは、エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート（１）：

である。

エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアートの合成は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１８／２０８５５７に記載されている。

スルファート含有化合物の硫酸モノエステル類似体は、ヒドロキシル置換スルファート含有化合物をクロロ硫酸モノエステルと反応させて、対応する硫酸モノエステル類似体を得ることにより調製することができる。その方法は、スルファート含有医薬化合物のプロドラッグの調製において有用であり得る。

プロドラッグは、投与後にｉｎ ｖｉｖｏで親薬物の活性形態に変換または代謝される薬物の誘導体化形態である。プロドラッグは、親薬物の治療効力を増強するように薬物の薬物動態の１つまたは複数の態様を変更するために使用される。例えば、プロドラッグは多くの場合に、薬物の経口生物学的利用能を増強するために使用される。治療有効であるために、不十分な経口生物学的利用能を示す薬物は、頻繁な投薬、多い投与用量を必要とし得るか、または静脈内などの経口経路以外により投与する必要があり得る。特に、スルファート基を有する多くの薬物は、不十分な経口生物学的利用能を示す。

分子内環化プロドラッグ戦略は、薬物の薬物動態を変更するために使用されている。分子内環化放出プロドラッグ戦略は、スルホン酸官能基を含む薬物に適用されている。例えば、置換ネオペンチル部分に結合している求核性ヘテロ原子をマスク解除し、続いて、分子内環化してスルホン酸またはスルホン酸塩形態の親薬物を生成することにより、ネオペンチル基がｉｎ ｖｉｖｏで除去される置換ネオペンチルスルホン酸エステル誘導体を含むプロドラッグが記載されている。そのようなプロドラッグでは、求核性ヘテロ原子は窒素または酸素であり得、窒素または酸素求核剤はそれぞれ、ｉｎ ｖｉｖｏで脱保護され得るアミンまたはアルコール保護基でマスクされ得る。

スルファート含有化合物の硫酸モノエステル類似体は、塩基性条件下でスルファート含有化合物のヒドロキシル置換類似体をクロロ硫酸モノエステルと反応させて、対応する硫酸モノエステル類似体を得ることにより調製することができる。クロロ硫酸モノエステルは、塩化スルフリルを所望のプロ部分を有するアルコールと反応させることにより調製することができる。例えば、本開示により提供されるアビバクタムの硫酸モノエステル類似体は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミドを、所望のプロ部分を有するクロロ硫酸モノエステルと反応させて、対応する（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル硫酸モノエステルを得ることにより合成することができる。

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミドは、例えば、米国特許第８，７７２，４９０号、同第９，０３５，０６２号、および同第９，２８４，２７３号に記載の方法を使用して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミドを水素化することによって調製することができる。

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミドを塩基の存在下で、クロロ硫酸モノエステルと反応させると、アビバクタムに対応する硫酸モノエステル類似体を得ることができる。適切な方法は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６、１２８、１６０５～１６１０に開示されている。

エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート（１）：

は、式（２）：

の構造を有するノナ－β－ラクタムβ－ラクタマーゼ阻害薬、アビバクタム（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル水素硫酸塩）のスルホン酸エステルプロドラッグである。

式（１）のアビバクタムプロドラッグでは、求核性部分は、水素スルファート基に近接して位置している。ｉｎ ｖｉｖｏでは、その求核性部分が反応して、ノナ－β－ラクタムβ－ラクタマーゼ阻害薬、アビバクタムを放出する。アビバクタムは、クラスＡ、クラスＣ、およびある特定のクラスＤ β－ラクタマーゼの阻害薬であり、β－ラクタム抗生物質と併せて投与される場合、細菌感染症の処置において有用である。

結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物（１）は、エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアートを酢酸エチル、水、およびｎ－ヘプタンの混合物に溶解して、三相混合物を形成することにより調製することができる。その三相混合物は、例えば、酢酸エチル６体積％、水１０体積％、ｎ－ヘプタン３体積％、およびエチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート１体積％を含み得る。

エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアートを結晶化するための三相混合物は、エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物１体積ごとに、例えば、酢酸エチル６．５体積、水１０．５体積、およびｎ－ヘプタン１３体積を含み得る。例えば、三相混合物は、エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート１体積ごとに、酢酸エチル４～９体積、水８～１３体積、およびｎ－ヘプタン１０～１６体積を含み得る。例えば、三相混合物は、エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート１体積ごとに、酢酸エチル５～８体積、水９～１１体積、およびｎ－ヘプタン１１～１５体積を含み得る。

エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート（１）を溶解した後、三相混合物を３５℃±５℃の温度に加熱し、少なくとも１時間撹拌することができる。次いで、スラリーを少なくとも３時間かけて５℃±５℃に冷却し、次いで、少なくとも１時間、５℃±５℃で撹拌する。固体を濾過し、ｎ－ヘプタン、ＥｔＯＡｃ、および水で洗浄し、乾燥して、結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物（１）を得る。

結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物（１）は、周囲条件（２５℃／ＲＨ６０％）への暴露後、および製剤加工条件中に安定的である。

結晶質無水物（１）は、Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長を用いると、少なくとも３．１６°±０．２°、６．３７°±０．２°、５．３８°±０．２°、および１７．３５°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられ得る。

結晶質無水物（１）は、Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長を用いると、少なくとも３．１６°±０．１°、６．３７°±０．１°、５．３８°±０．１°、および１７．３５°±０．１°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ得る。

結晶質無水物（１）は、Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長を用いると、少なくとも３．１６°±０．２°、６．３７±０．２°、５．３８°±０．２°、１５．７７°±０．２°、および１７．３５°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ得る。

結晶質無水物（１）は、Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長を用いると、少なくとも３．１６°±０．１°、６．３７±０．１°、５．３８°±０．１°、１５．７７°±０．１°、および１７．３５°±０．１°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ得る。

結晶質無水物（１）は、Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長を用いると、少なくとも３．１６°±０．２°、６．３７±０．２°、５．３８°±０．２°、１２．７５°±０．２°、１５．７７°±０．２°、１７．３５°±０．２°、２５．６８°±０．２°、および２７．１３°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ得る。

結晶質無水物（１）は、Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長を用いると、少なくとも３．１６±０．１°、６．３７±０．１°、５．３８±０．１°、１２．７５°±０．１°、１５．７７°±０．１°、１７．３５°±０．１°、２５．６８°±０．１°、および２７．１３°±０．１°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ得る。

結晶質無水物（１）のＸＲＰＤ回折パターンが図１、３および６に示されている。結晶質無水物（１）は、実質的に図１、図３、および／または図６に示されているとおりのＸＲＰＤスペクトルを示し得る。

当業者は、例えば、用いられる具体的な回折計、分析者、および試料調製技法に基づき、°２θ回折角で観察されるわずかな変化が予測され得ることを認めるであろう。相対ピーク強度では、より大きな変化が予測され得る。回折パターンの比較は主に、相対ピーク強度に起因する重要性が低い°２θ回折角に基づき得る。

結晶質無水物（１）は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して決定される場合、例えば、１２３．０℃～１２７．０℃、１２３．０℃～１２６．０℃、１２３．０℃～１２５℃、１２３．５℃～１２４．５℃、１２３．８℃～１２４．２℃、または１２３．９℃～１２４．１℃、例えば１２３．９９℃の融点により特徴づけられ得る。結晶質無水物（１）のＤＳＣスキャンが図２および４に示されている。結晶質無水物（１）は、実質的に図２および／または図４に示されているとおりのＤＳＣスキャンを示し得る。

結晶質無水物（１）は、熱重量分析（ＴＧＡ）により決定される場合、１２５℃～１５０℃の温度範囲にかけて、７．２％～９．２％、例えば７．６％～８．８％、８％～８．４％、または８．１％～８．３％の重量損失を有し得る。３０℃～１２５℃の範囲にかけては、測定可能な重量損失はない。結晶質無水物（１）は、実質的に図２および／または図４に示されているとおりのＴＧＡスキャンを示し得る。

結晶質無水物（１）は、ＲＨ０％～ＲＨ９５％の湿度範囲にかけて可逆的な水分吸収を示し得、２５℃／ＲＨ９５％で約３重量％の最大質量増加を伴う。動的蒸気収着（ＤＶＳ）スキャンが図５に示されている。結晶質無水物（１）は、実質的に図５に示されているとおりのＤＶＳスキャンを示し得る。粉末としての結晶質無水物（１）は、例えば、４週間、８週間、または１２週間の期間にわたって、２５℃／ＲＨ６０％での貯蔵中に安定的であり得る。貯蔵安定的であるとは、ＸＲＰＤスペクトル、融点、重量損失、および水分吸収などの粉末形態での結晶質無水物（１）の特性が、２５℃／ＲＨ６０％での表示期間にわたる貯蔵前後で実質的に同じであることを意味する。実質的に同じであるとは、値が例えば５％未満、２％未満、または１％未満異なることを意味する。

結晶質無水物（１）をジェットミリングして、医薬製剤において使用するための１０μｍ未満の均一な粒径を得た。ジェットミリング前後の結晶質無水物（１）のＸＲＰＤパターンが図３において比較されており、ジェットミリング前後の結晶形が同じであることを示している。ジェットミリングされた物質のＴＧＡおよびＤＳＣスキャンが図４に示されており、図２に示されているミリングされていない物質のものと同様である。

本開示により提供される医薬組成物は、結晶質無水物（１）と、薬学的に許容できる添加剤とを含み得る。

結晶質無水物（１）の水性製剤を、結晶質無水物（１）１００ｍｇを、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０ ０．２５重量％、ＰＥＧ４００ １０重量％、メチルセルロース（４００ｃｐｓ）０．５重量％、およびｐＨ３．０クエン酸緩衝剤を含有する水溶液１００ｍＬに懸濁させることにより調製したが、この際、重量％は、水性製剤の総重量に基づく。懸濁液を音波処理し、２５℃で２４時間放置し、その後、結晶質無水物（１）を濾別した。

ジェットミリングされた結晶質無水物（１）および濾過懸濁液から得られた物質のＸＲＰＤパターンが図６において比較されている。

結晶質無水物（１）を、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、口腔、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または局所を含む任意の適切な投与経路により患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。本開示により提供される医薬組成物は、経口製剤として提供することができる。経口製剤は経口剤形であってよい。

本開示により提供される医薬組成物は、治療有効量の結晶質無水物（１）を含んでよい。本開示により提供される医薬組成物は、患者に投与するための組成物が得られるように、治療有効量の結晶質無水物（１）を、適切な量の１種または複数の薬学的に許容できるビヒクルと一緒に含んでよい。適切な薬学的に許容できるビヒクルおよび医薬組成物を調製する方法は当技術分野において記載されている。適切な薬学的に許容できるビヒクルの例も、当技術分野において記載されている。

結晶質無水物（１）を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、ミリング、浮揚、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスの手段により製造することができる。医薬組成物は、薬学的に使用することができる製剤への化合物の加工を促進する１種または複数の薬学的に許容できるビヒクルを使用して、適切な手法で製剤化することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。

結晶質無水物（１）は、経口投与される医薬組成物に組み込むことができる。そのような医薬組成物の経口投与は、消化管の全体または一部での結晶質無水物（１）の取り込み、および全身循環への進入をもたらし得る。そのような組成物は、医薬分野で公知の手法で調製することができ、結晶質無水物（１）と、少なくとも１種の薬学的に許容できるビヒクルとを含み得る。

医薬組成物の調製では、他の成分と組み合わせる前に結晶質無水物（１）をミリングして適切な粒径を得ることが有用であり得る。結晶質無水物（１）のミリングされる粒径を水溶解性に応じて調節することができ、例えば、５０μｍ未満、４０μｍ未満、３０μｍ未満、１０μｍ未満、または５μｍ未満であり得る。当技術分野で公知の手順を用いて、患者への経口投与後に結晶質無水物（１）の即時、制御、持続、または遅延放出が得られるように、組成物を製剤化することができる。

組成物を単位剤形で製剤化することができ、その際、各剤形は、例えば、１０ｍｇ～１０ｇの範囲内の等重量の結晶質無水物（１）を含む。単位剤形は、ヒトおよび他の哺乳類のための単位投薬量として適切な物理的に別個の単位を指し、その際、各単位は、適切な医薬品添加剤、賦形剤、担体および／または補助剤に関連して意図されている治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性物質を含有する。

錠剤などの固体組成物を調製するために、結晶質無水物（１）を、例えば、添加剤、賦形剤、担体および／または補助剤を含む薬学的に許容できるビヒクルと混合して、結晶質無水物（１）を含有する均質な混合物を含有する固体プレ製剤組成物を形成することができる。これらのプレ製剤組成物が均質と言及される場合、これは、結晶質無水物（１）が組成物全体に均一に分散していて、したがって、組成物が錠剤、丸剤、またはカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分することができることを意味する。

結晶質無水物（１）を含む経口製剤は、経口投与後に結晶質無水物（１）の制御および／または持続放出が得られるように適合させることができる。

使用される経口剤形にかかわらず、結晶質無水物（１）は、患者の血液中でアビバクタムの治療濃度を得るために十分な期間にわたって経口投与剤形から放出され得る。経口投与後に、結晶質無水物（１）を含む剤形は、結晶質無水物（１）を含む経口剤形の経口投与後に、患者の血漿および／または血液中でアビバクタムの治療または予防濃度を例えば、少なくとも約４時間の期間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約２０時間、または少なくとも約２４時間もたらし得る。患者の血液および／または血漿中のアビバクタムの治療または予防有効濃度は、例えば、処置される疾患、疾患の重症度、患者の体重、患者の健康などを含む多くの因子に依存し得る。

本開示により提供される特定の医薬組成物のための適切な経口剤形は、少なくとも一部では、結晶質無水物（１）の胃腸吸収特性、消化管における結晶質無水物（１）の安定性、結晶質無水物（１）および／またはアビバクタムの薬物動態、および治療プロファイルに依存し得る。適切な制御放出経口剤形を結晶質無水物（１）の特定の化合物のために選択することができる。例えば、胃貯留経口剤形は、上部消化管から主に吸収される化合物に適し得、持続放出経口剤形は、下部消化管から主に吸収される化合物に適し得る。

本開示により提供される医薬組成物を、経口投与されると結晶質無水物（１）の持続放出をもたらすように適合させた剤形として提供することができる。持続放出経口剤形は、長期間かけて薬物を放出するために使用することができ、薬物または薬物形態を下部消化管に送達することが望ましい場合に有用である。持続放出経口剤形には、血漿、血液、脳脊髄液などの生体液において、または組織もしくは臓器において薬物の治療濃度を長期間維持する任意の経口剤形が含まれる。持続放出経口剤形には、レザバーデバイスおよびマトリクスデバイス、溶解制御システム、浸透システム、ならびに浸食制御システムなどの拡散制御システムが含まれる。持続放出経口剤形およびそれを調製する方法は、当技術分野で周知である。

本開示により提供される結晶質無水物（１）および医薬組成物は、治療または予防処置のために投与することができる。治療量は、病態もしくは症状を治療する、または別段に、疾患または任意の他の望ましくない症状の進行を任意の何らかの方法で予防する、阻止する、遅延させる、もしくは逆転させるために十分な量である。予防用途で、本開示の医薬組成物を、特定の疾患または感染症に罹患しやすいか、または別段にそのリスクのある患者に投与することができる。したがって、予防有効量は、病態またはその症状を予防する、阻止する、または遅延させるために十分な量である。

医薬組成物の適切な投薬量は、複数の十分に確立されたプロトコルのいずれか１つに従って決定することができる。例えば、マウスまたはラットを使用する研究などの動物研究を使用して、医薬化合物の適切な用量を決定することができる。動物研究に基づく結果を、例えば、ヒトなどの他の種において使用するための用量を決定するために外挿することができる。例えば、感染症を処置するための結晶質無水物（１）およびその組成物の有効性は、感染症および臨床研究の動物およびヒトモデルを使用して評価することができる。結晶質無水物（１）およびその医薬組成物を持続放出システムとして、ある特定の実施形態では、経口投与持続放出システムとして投与することができる。結晶質無水物（１）は、経口持続放出投与により送達することができる。結晶質無水物（１）およびその医薬組成物は、例えば、１日３回、１日２回、１日１回、または１日１回よりも間隔をあけて経口投与することができる。

全身投与では、治療有効用量を初めにｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイから推定することができる。当初用量を、当技術分野で公知である技法を用いて、ｉｎ ｖｉｖｏデータ、例えば、動物モデルから推定することもできる。そのような情報を使用して、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。当技術分野で通常の技能を有するものは、動物データに基づき、ヒトに対する投与を最適化することができる。

結晶質無水物（１）の用量および適切な投薬間隔を、患者の血液中においてアビバクタムの持続的な治療有効濃度を維持するように、ある特定の実施形態では、最小の有害濃度を超えることのないように選択することができる。

投与される用量は、毒性用量未満であり得る。細胞培養または実験動物での標準的な薬学的手順により、例えば、ＬＤ_５０（集団の５０％に致命的な用量）またはＬＤ_１００（集団の１００％に致命的な用量）を決定することにより、結晶質無水物（１）の用量の毒性を決定することができる。毒性および治療効果の間の用量比が治療指数である。結晶質無水物（１）は、高い治療指数を示し得る。結晶質無水物（１）の用量は、有効な用量を含み、毒性をわずかに示すか、毒性を示さない、例えば血液、血漿、または中枢神経系における循環濃度の範囲内であり得る。用量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変化してよい。

結晶質無水物（１）を含む医薬組成物を、１日１回、１日２回、およびある特定の実施形態では、１日１回よりも間隔をあけて投与することができる。投薬は、単独で、または他の薬物と組み合わせて供給することができ、細菌感染症などの疾患の有効な処置に必要とされるかぎり継続することができる。投薬は、ある期間にわたって継続的または半継続的投与を用いて行うこともできる。投薬は、給餌または絶食状態のヒトなどの哺乳類に、医薬組成物を投与することを含む。

医薬組成物は、単一の剤形で、もしくは複数の剤形で、またはある期間にわたって連続的もしくは累積用量として投与してよい。複数の剤形を使用する場合、複数の剤形のそれぞれに含まれる結晶質無水物（１）の量は同じでも、または異なってもよい。

投与に適した１日投薬量範囲は、体重１ｋｇあたり結晶質無水物（１）約２μｇ～約２０ｍｇの範囲であり得る。

投与に適した１日投薬量範囲は、体表面１平方メートル（ｍ^２）あたり結晶質無水物（１）約１μｇ～約５０ｍｇの範囲であり得る。

結晶質無水物（１）は、患者において感染症を処置するために、例えば、１日あたり約１ｍｇ～約２，０００ｍｇ、１日あたり約１００μｇ～約１，５００ｍｇ、１日あたり約２０μｇ～約１，０００ｍｇの量で、または任意の他の適切な１日用量で投与することができる。

結晶質無水物（１）を含む医薬組成物を、患者において感染症を処置するために投与し、患者の血液または血漿中で治療有効濃度のアビバクタムを供給することができる。患者の血液または血漿中でのアビバクタムの治療有効濃度は、例えば、約１μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、または約５μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬであり得る。患者の血液または血漿中でのアビバクタムの治療有効濃度は、例えば、少なくとも約２μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５μｇ／ｍＬ、少なくとも約２５μｇ／ｍＬ、または少なくとも約３０μｇ／ｍＬであり得る。患者の血液または血漿中でのアビバクタムの治療有効濃度は、ホメオスターシスへの有害作用を含む許容されない有害作用を引き起こす量未満であり得る。患者の血液または血漿中でのアビバクタムの治療有効濃度は、患者におけるホメオスターシスを復元および／または維持するために十分な量であり得る。例えば、結晶質無水物（１）の治療有効用量の投与後に、アビバクタムの治療有効量は、患者の血液中で、１時間超、２時間超、３時間超、４時間超、５時間超、６時間超、７時間超、または８時間超、維持され得る。例えば、結晶質無水物（１）の治療有効用量の投与後に、アビバクタムの治療有効量は、例えば、１時間～１０時間、２時間～８時間、２時間～６時間、または２時間～４時間維持され得る。

結晶質無水物（１）を含む医薬組成物を、患者において感染症を処置するために、患者の血液または血漿中でのアビバクタムの治療有効濃度を例えば、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、およびある特定の実施形態では、少なくとも約１２時間などの長期間供給するように投与してよい。

投与される結晶質無水物（１）の量は、処置レジメンの間に変化してよい。

本開示により提供される医薬組成物は、結晶質無水物（１）に加えて、１種または複数の薬学的に活性な化合物をさらに含んでよい。そのような化合物を、結晶質無水物（１）で処置される感染症を処置するために、または結晶質無水物（１）で処置される感染症以外の疾患、障害、または状態を処置するために供給してよい。

結晶質無水物（１）を少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて使用してよい。結晶質無水物（１）を、患者において感染症を処置するための別の治療薬と一緒に、患者に投与してよい。結晶質無水物（１）および少なくとも１種の他の治療薬は、相加的に、または、およびある特定の実施形態では、相乗的に作用し得る。少なくとも１種の追加の治療薬は、結晶質無水物（１）を含む同じ医薬組成物またはビヒクル中に含まれてもよいし、または別の医薬組成物またはビヒクル中に存在してもよい。したがって、本開示により提供される方法はさらに、結晶質無水物（１）を投与することに加えて、感染症または感染症とは異なる疾患、障害もしくは状態を処置するために有効な１種または複数の治療薬を投与することを含む。本開示により提供される方法は、結晶質無水物（１）および１種または複数の他の治療薬の投与を含むが、ただし、組合せ投与が結晶質無水物（１）の治療効力を阻害せず、および／または有害な組合せ作用をもたらさないことを条件とする。

結晶質無水物（１）を含む医薬組成物を別の治療薬の投与と同時に投与してよく、別の治療薬は、結晶質無水物（１）と同じ医薬組成物の一部であるか、またはそれを含むものとは異なる医薬組成物中にあってよい。結晶質無水物（１）を、別の治療薬の投与の前またはその後に投与してよい。ある特定の併用療法では、例えば、特定の薬物と関連する有害な薬物作用を最小化し、および／または処置有効性を増強するために、併用療法は、結晶質無水物（１）と、別の治療薬を含む組成物との投与を交互にすることを含んでよい。結晶質無水物（１）を、例えば、毒性を含む有害な薬物作用を潜在的にもたらし得る別の治療薬と同時に投与する場合、他の治療薬は、有害な薬物反応が誘導される閾値未満に該当する用量で投与することができる。

結晶質無水物（１）を含む医薬組成物を、結晶質無水物（１）の放出、生物学的利用能、治療効力、治療有効性、および／または安定性を増強する、調節する、および／または制御するための１種または複数の物質と共に投与してよい。例えば、結晶質無水物（１）の治療効力を増強するために、結晶質無水物（１）を、消化管から全身循環への結晶質無水物（１）の吸収もしくは拡散を増大させるための、または患者の血液中での結晶質無水物（１）の分解を阻害するための１種または複数の活性薬剤と同時投与してよい。結晶質無水物（１）を含む医薬組成物を、結晶質無水物（１）の治療効力を増強する薬理学的作用を有する活性薬剤と同時投与してもよい。

結晶質無水物（１）または結晶質無水物（１）を含む医薬組成物を、患者において感染症を処置する際に有効であることが公知であるか、またはそのように考えられる薬剤と併せて投与してもよい。

結晶質無水物（１）または結晶質無水物（１）の医薬組成物は、治療目的で化合物を患者に投与するために使用することができるキット内に含まれてもよい。キットは、患者に投与するために適した結晶質無水物（１）を含む医薬組成物と、医薬組成物を患者に投与するための指示書とを含んでよい。患者において細菌感染症を処置する際に使用するためのキットは、結晶質無水物（１）と、化合物を投与するための薬学的に許容できるビヒクルと、化合物を患者に投与するための指示書とを含むことができる。キットは、β－ラクタム抗生物質またはβ－ラクタム抗生物質の組合せをさらに含むことができる。キットと共に供給される指示書は、印刷されてもよいし、および／または例えば、電子読み取り可能な媒体、ビデオカセット、オーディオテープ、フラッシュメモリデバイスとして供給されてもよいし、またはインターネットウェブサイトで公開されてもよいし、または患者および／または医療供給者に、電子通信として配布されてもよい。

本開示により提供される結晶質無水物（１）および組成物は、経口投与することができる。経口投与された場合、結晶質無水物（１）は、経口投与されるアビバクタムの経口生物学的利用能と比較して、アビバクタムの経口生物学的利用能の増強をもたらす。例えば、結晶質無水物（１）は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも６０％の経口生物学的利用能（％Ｆ）を示し得る。結晶質無水物（１）は、例えば、５％～９０％、１０％～８０％、１５％～７０％、または２０％～６０％のアビバクタムの経口利用能をもたらし得る。アビバクタムの経口生物学的利用能は１％未満である。

結晶質無水物（１）は、β－ラクタマーゼ阻害薬アビバクタムのプロドラッグである。結晶質無水物（１）を使用して、疾患の病因がβ－ラクタマーゼの発現と関連している疾患を処置することができる。例えば、ある特定の細菌感染症は、細菌により産生されるβ－ラクタマーゼがβ－ラクタム抗生物質のβ－ラクタム環を加水分解するので、β－ラクタマーゼ抗生物質に対して耐性がある。結晶質無水物（１）をβ－ラクタム抗生物質と組み合わせて使用すると、アビバクタムとβ－ラクタム抗生物質との組合せが細菌感染症の処置において有効である患者において、細菌感染症を処置することができる。

結晶質無水物（１）を使用して、患者において細菌性疾患を処置することができる。

本開示により提供される結晶質無水物（１）および医薬組成物を使用して、感染症を引き起こす細菌がβ－ラクタマーゼを産生する細菌感染症などの細菌性疾患の処置においてアビバクタムが有効である細菌性疾患を処置することができる。

結晶質無水物（１）を使用して、グラム陰性菌および／またはグラム陽性菌に起因する感染症または疾患などの、患者における細菌感染症または細菌感染症に起因する疾患を処置することができる。例えば、本開示により提供される化合物および医薬組成物を使用して、偏性好気性細菌、偏性嫌気性細菌、条件的嫌気性細菌、および微好気性細菌などの細菌と関連する細菌感染症を処置することができる。

偏性好気性細菌の例には、モラクセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、および髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉ）などのグラム陰性球菌、コリネバクテリウム・ジェイケイウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｊｅｉｋｅｉｕｍ）などのグラム陽性桿菌、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘ）、Ｍ．カンサシ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、およびノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐ．）などの抗酸性桿菌、アシネトバクター・カルコアセチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、エリザベスキンギア・メニンゴセプチカ（Ｅｌｉｚａｂｅｔｈｋｉｎｇｉａ ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃａ）（以前は、フラボバクテリウム・メニンゴセプチカム（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ））、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｐ．アルカリゲネス（Ｐ．ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、他のシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．）、およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）などの非醗酵性非腸内細菌科、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、ボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）、フランシセラ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、およびレジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）などの抗酸性グラム陰性球桿菌および桿菌、ならびにレプトスピラ属（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｓｐ．）などのトレポネーマ科（らせん状細菌）が含まれる。

偏性嫌気性細菌の例には、バクテロイド・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、他のバクテロイド属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐ．）、およびフソバクテリウム属（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐ．）、プレボテラ属（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐ）などのグラム陰性桿菌、ベイロネラ属（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｓｐ．）などのグラム陰性球菌、ペプトコッカス・ニガー（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｉｇｅｒ）、およびペプトストレプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．）などのグラム陽性球菌、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ウェルシュ菌（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、破傷風菌（Ｃ．ｔｅｔａｎｉ）、他のクロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐ．）などの無胞子グラム陽性桿菌、ならびにボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ウェルシュ菌（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、破傷風菌（Ｃ．ｔｅｔａｎｉ）、および他のクロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐ．）などの内生胞子形成グラム陽性桿菌が含まれる。

条件的嫌気性細菌の例には、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（コアグラーゼ陽性）、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（コアグラーゼ陰性）、および他のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）などのカタラーゼ陽性グラム陽性球菌、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｅ．フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）（Ｂ群レンサ球菌）、Ｓ．ボビス（Ｓ．ｂｏｖｉｓ）、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿レンサ球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）（Ａ群レンサ球菌）、ビリダンス群ストレプトコッカス（Ｓ．ミュータンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）、Ｓ．ミィティス（Ｓ．ｍｉｔｉｓ）、Ｓ．サリバリウス（Ｓ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、Ｓ．サングイス（Ｓ．ｓａｎｇｕｉｓ））、Ｓ．アンギノサス（Ｓ．ａｎｇｉｎｏｓｕｓ）群（Ｓ．アンギノサス（Ｓ．ａｎｇｉｎｏｓｕｓ）、Ｓ．ミレリ（Ｓ．ｍｉｌｌｅｒｉ）、Ｓ．コンステラトゥス（Ｓ．ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ）、およびゲメラ・モルビロルム（Ｇｅｍｅｌｌａ ｍｏｒｂｉｌｌｏｒｕｍ）などのカタラーゼ陰性グラム陽性球菌、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、豚丹毒菌（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、およびガルドネレラ・ヴァギナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）（グラム不定）などのグラム陽性桿菌、腸内細菌科（シトロバクター属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ．）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐ．）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐ．）、プレシオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、他のサルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐ．）、セラチア菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、およびシゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐ．）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ペスト菌（Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ））などのグラム陰性桿菌、エロモナス・ヒドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、クロモバクテリウム・ビオラセウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、およびパステウレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）などの発酵性非腸内細菌科、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、バルトネラ・バシリホルミス（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓ）、Ｂ．ヘンセレ（Ｂ．ｈｅｎｓｅｌａｅ）、Ｂ．キンタナ（Ｂ．ｑｕｉｎｔａｎａ）、エイケネラ・コロデンス（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、および他のヘモフィルス属などの偏性グラム陰性球桿菌および桿菌、マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）などのマイコプラズマ、ならびにボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、および梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）などのトレポネーマ科（らせん状細菌）が含まれる。

微好気性細菌の例には、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、およびＶ．ブルニフィカス（Ｖ．ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）などの湾曲桿菌、偏性細胞内寄生虫、クラミジア・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、肺炎クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、およびオウム病クラミジア（Ｃ．ｐｓｉｔｔａｃｉ）などのクラミジア科、コクシエラ・ブルネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）などのコクシエラ科、ならびに発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、Ｒ．リケッチイ（Ｒ．ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）、発疹熱リケッチア（Ｒ．ｔｙｐｈｉ）、Ｒ．ツツガムシ（Ｒ．ｔｓｕｔｓｕｇａｍｕｓｈｉ）、エーリキア・カフェンシス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓ）、およびアナプラズマ・ファゴサイトフィルム（Ａｎａｐｌａｓｍａ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｐｈｉｌｕｍ）などのリケッチア目が含まれる。

感染症は、例えば、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、アエロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、バクテロイド（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ブルコルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、フソバクテリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、モルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）、マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、パントエア（Ｐａｎｔｏｅａ）、パスツレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、プレシオモナス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ）、ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、プレボテラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、スピリルム（Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ）、ステノトロホモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、ストレプトバシルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、トレポネマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、およびエルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）などのグラム陰性菌に起因する細菌感染症であり得る。グラム陰性菌の追加の例には、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アエロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、アリゾナ・ヒンシャウィイ（Ａｒｉｚｏｎａ ｈｉｎｓｈａｗｉｉ）、バクテロイド・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ブランハメラ・カタラーリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ブルクホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、シトロバクター・ジベルサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインディー（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・エアロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、フソバクテリウム・ヌクレアツム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・パラインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モラクセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガネラ・モルガニー（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、パントエア・アグロメランス（Ｐａｎｔｏｅａ ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プレシオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、プレボテラ・メラニノゲニカ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・レットゲリ（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・ジミヌタ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｄｉｍｉｎｕｔａ）、シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス・ストゥゼリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）、サルモネラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）、サルモネラ・エンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、スピリルム・マイナス（Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ ｍｉｎｕｓ）、ステノトロホモナス・マルトフィラ（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、ストレプトバシルス・モニリホルミス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、およびエルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）が含まれる。

結晶質無水物（１）およびその医薬組成物を使用して、シトロバクター種（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｅｃｉｅｓ）、エンテロバクター種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｅｃｉｅｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、シュードモナス・アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｏｓａ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、アエロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、ナイセリア・ゴノルホエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・ストゥアルティ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、またはエルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）に起因する感染症を処置することができる。

抗生物質耐性の発生は、患者および臨床医が直面する問題として増え続けている。したがって、米国食品医薬品局は、次の病原体を、公衆衛生に対して潜在的に重大な脅威を示すものと同定している：アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｅｃｉｅｓ）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）、ブルクホルデリア・セパシア・コンプレックス（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｅｃｉｅｓ）、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、コクシジオイデス属（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）、クリプトコッカス属（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））、エンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、結核菌群（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｍｐｌｅｘ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、非結核性マイコバクテリア属（ｎｏｎ－ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、肺炎レンサ球菌（Ｓ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿レンサ球菌（Ｓ． ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、およびコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）。ＦＤＡは、重篤または生命を脅かす感染症を処置するための新たな抗菌および抗真菌薬の開発を促進することを意図して、これらの生体を抗生物質開発インセンティブ法（Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｉｎｃｅｎｔｉｖｅｓ Ｎｏｗ（ＧＡＩＮ）Ａｃｔ）」のための「認定病原体」と指定している。他の種類の細菌が「認定病原体」のリストに追加または控除されることもあり、本開示により提供される方法は、いずれの新たに追加される細菌も包含する。本開示により提供される結晶質無水物（１）、その組成物、方法、およびキットは、これらの生体の多くに起因する疾患、感染症などを処置するために有用である。

結晶質無水物（１）およびその医薬組成物を使用して、列挙した細菌に起因する様々な疾患を処置または予防することができる。これらには、例えば、性病、肺炎、併発尿路感染症、尿路感染症、併発腹腔内感染症および腹腔内感染症が含まれる。

結晶質無水物（１）およびその医薬組成物は、β－ラクタマーゼを阻害するために患者に投与することができる。結晶質無水物（１）およびその医薬組成物は、任意の適切な型のβ－ラクタマーゼを阻害するために患者に投与することができる。β－ラクタマーゼの適切な例には、ＴＥＭ β－ラクタマーゼ（クラスＡ）、ＳＨＶ β－ラクタマーゼ（クラスＡ）、ＣＴＸ－Ｍ β－ラクタマーゼ（クラスＡ）、ＯＸＡ β－ラクタマーゼ（クラスＤ）などの基質拡張型β－ラクタマーゼ、ならびにＰＥＲ、ＶＥＢ、ＧＥＳ、およびＩＢＣβ－ラクタマーゼなどの他の基質特異性拡張型βラクタマーゼ、阻害薬耐性β－ラクタマーゼ、ＡｍｐＣ型βラクタマーゼ（クラスＣ）、ＩＭＰ型カルバペネマーゼ（メタロ－β－ラクタマーゼ）（クラスＢ）、ＶＩＭ（ヴェローナインテグロンにコードされたメタロ－β－ラクタマーゼ（クラスＢ）、ＯＸＡ（オキシリナーゼ）群β－ラクタマーゼ（クラスＤ）、ＫＰＣ（Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）カルバペネマーゼ）（クラスＡ）、ＣＭＹ（クラスＣ）、ＳＭＥ、ＩＭＩ、ＮＭＣ、およびＣｃｒＡなどのカルバペネマーゼ、ならびにＮＤＭ－１（ニューデリーメタロ－β－ラクタマーゼ）（クラスＢ）が含まれる。

適切なβ－ラクタマーゼの例にはまた、セファロスポリナーゼ、ペニシリナーゼ、セファロスポリナーゼ、広域スペクトルβ－ラクタマーゼ、基質拡張型β－ラクタマーゼ、阻害薬耐性β－ラクタマーゼ、カルベニシリナーゼ、クロキシシリナーゼ、オキサシリナーゼ、カルバペネマーゼ、およびメタロ酵素が含まれる。

β－ラクタマーゼの型には、クラスＡ、クラスＢ、クラスＣ、およびクラスＤ β－ラクタマーゼが含まれる。

結晶質無水物（１）およびその医薬組成物は、経口投与することができる。

経口投与された場合に５％未満であるアビバクタムの経口生物学的利用能と比較して、結晶質無水物（１）およびその医薬組成物は、経口投与された場合、β－ラクタマーゼ阻害薬アビバクタムの経口生物学的利用能の増強をもたらす。例えば、結晶質無水物（１）は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも６０％の経口生物学的利用能（％Ｆ）を示し得る。例えば、結晶質無水物（１）は、１０％超、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、または９０％超の経口生物学的利用能（％Ｆ）を示し得る。

本開示により提供される医薬組成物は、結晶質無水物（１）に加えて、１種または複数の薬学的に活性な化合物をさらに含んでよい。そのような化合物を、結晶質無水物（１）で処置される細菌感染症を処置するために、または結晶質無水物（１）で処置される細菌感染症以外の疾患、障害、または状態を処置するために供給してもよい。

結晶質無水物（１）を少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて使用してもよい。結晶質無水物（１）を、患者において細菌感染症を処置するために別の化合物と一緒に患者に投与してもよい。結晶質無水物（１）および少なくとも１種の他の治療薬は相加的または相乗的に作用し得る。少なくとも１種の追加の治療薬は、結晶質無水物（１）を含む同じ医薬組成物またはビヒクル中に含まれてもよいし、または別の医薬組成物またはビヒクル中に存在してもよい。したがって、本開示により提供される方法はさらに、結晶質無水物（１）を投与することに加えて、細菌感染症または結晶質無水物（１）で処置される細菌感染症とは異なる疾患、障害もしくは状態を処置するために有効な１種または複数の治療薬を投与することを含む。本開示により提供される方法は、結晶質無水物（１）および１種または複数の他の治療薬の投与を含むが、ただし、その組合せ投与が結晶質無水物（１）の治療効力を阻害せず、および／または有害な組合せ作用をもたらさないことを条件とする。

結晶質無水物（１）を含む医薬組成物を別の治療薬の投与と同時に投与してよいが、その別の治療薬は、結晶質無水物（１）を含むものと同じ医薬組成物の一部であってもよいし、またはそれとは異なる医薬組成物中にあってもよい。結晶質無水物（１）を、別の治療薬の投与の前またはその後に投与してよい。ある特定の併用療法では、例えば、特定の薬物と関連する有害な薬物作用を最小化するために、併用療法は、結晶質無水物（１）と、別の治療薬との投与を交互にすることを含んでよい。結晶質無水物（１）を、例えば、毒性を含む有害な薬物作用を潜在的にもたらし得る別の治療薬と同時に投与する場合、他の治療薬は、有害な薬物反応を誘導する閾値未満に該当する用量で投与することができる。

結晶質無水物（１）を含む医薬組成物を、結晶質無水物（１）の放出、生物学的利用能、治療効力、治療有効性、および／または安定性を増強する、調節する、および／または制御するための１種または複数の物質と共に投与してよい。例えば、結晶質無水物（１）の治療効力を増強するために、結晶質無水物（１）または結晶質無水物（１）を含む医薬組成物を、消化管から全身循環への結晶質無水物（１）の吸収または拡散を増大させるための、または患者の血液中での結晶質無水物（１）の分解を阻害するための１種または複数の活性薬剤と同時投与してよい。結晶質無水物（１）を含む医薬組成物を、結晶質無水物（１）の治療効力を増強する薬理学的作用を有する活性薬剤と同時投与してもよい。

結晶質無水物（１）を、別の治療用化合物と一緒に投与してもよく、その際、結晶質無水物（１）は、他の治療用化合物の有効性を増強する。例えば、他の治療用化合物は、β－ラクタム抗生物質などの抗生物質であってよく、全身性アビバクタムを供給する結晶質無水物（１）は、β－ラクタマーゼによるβ－ラクタム環の加水分解を阻害することにより、β－ラクタム抗生物質の有効性を増強し得る。

本開示により提供される結晶質無水物（１）および組成物は、β－ラクタム抗生物質などの抗生物質と組み合わせて投与することができる。

抗生物質には、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシンなどのアミノグリコシド、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシンなどのβ－ラクタム（セファロスポリン、第１世代）、セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、およびセフロキシムなどのβ－ラクタム（セファロスポリン、第２世代）、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、およびセフトリアキソンなどのβ－ラクタム（セファロスポリン、第３世代）、セフェピムなどのβ－ラクタム（セファロスポリン、第６世代）、セフタロリンなどのβ－ラクタム（セファロスポリン、第５世代）、アモキシシリン、アンピシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、およびオキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧプロカイン、ピペラシリン、およびチカルシリンなどのβ－ラクタム（ペニシリン）、アビバクタムなどのβ－ラクタムモノバクタム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、およびドリペネムなどのβ－ラクタムカルバペネム、シプロフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、およびオフロキサシンなどのフルオロキニオロン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、フィダキソミシン、ラクトビオナート、グルセプタート、およびテリスロマイシンなどのマクロライド、スルフィソキサゾール、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、およびトリメトプリムなどのスルホンアミド、ドキシサイクリン、ミノシクリン、テトラサイクリン、およびチゲサイクリンなどのテトラサイクリン、ならびにクリンダマイシン、クロラムフェニコール、コリスチン（ポロイミキシン（ｐｏｌｏｙｍｙｘｉｎ）Ｅ）、ダルババンシン、ダプトマイシン、ホスホマイシン、リネゾリド、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、オリタバンシン、キヌプリスチン、ダルホプリシン（ｄａｌｆｏｐｒｉｓｉｎ）、リファンピン、リファペンチン、テジゾリド、テラバンシン、およびバンコマイシンなどの他の抗生物質が含まれる。抗生物質は、セフタジジムであってよい。抗生物質は、セフチブテンであってよい。

結晶質無水物（１）と同時投与することができる抗生物質の他の例には、アモキシシリンおよびアンピシリンを含むアミノペニシリン、カルベニシリン、ペペラシリン、およびチカルシリンを含む抗緑膿菌ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、ピペラシリン、およびクラブラナートを含むβ－ラクタマーゼ阻害薬、ペニシリンｇベンザチン、ペニシリンｖカリウム、およびプロカインペニシリンを含む天然ペニシリン、ならびにオキサシリン、ジクロキサシリン、およびナフシリンを含むペニシリナーゼ耐性ペニシリンなどのペニシリン、テトラサイクリン、アビバクタム、タゾバクタム、セファドロキシル、デファゾリン、セファレキシン、およびセファゾリンなどのセファロスポリン、ロメフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、デラフォキサシン、シノキサシン、ナリジクス酸、トロバフロキサシン、およびスパルフロキサシンなどのキノロン、リンコマイシンおよびクリンダマイシンなどのリンコマイシン、テリスロマイシンを含むデトライド（ｄｅｔｏｌｉｄｅ）などのマクロライドならびにエリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびフィダキソマイシンなどのマクロライド、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、スルフィソキサゾールなどのスルホンアミド、グリコペプチド、パロモマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、およびネオマイシンなどのアミノグリコシド、ならびにドリペネム、メロペネム、エルタペネム、およびシラスタチン／イミペネムなどのカルバペネムが含まれる。

結晶質無水物（１）と同時投与することができる適切なβ－ラクタム抗生物質の例には、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、およびプロカインペニシリンなどのβ－ラクタマーゼ感受性ペナム、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、およびテモシリンなどのβ－ラクタマーゼ耐性ペナム、アモキシシリンおよびアンピシリンなどの広域ペナム、メシラナムなどの基質拡張型ペナム、カルベニシリンおよびチカルシリンなどのカルボキシペニシリン、ならびにアズロシリン、メズロシリン、およびペペラシリンなどのウレイドペニシリンなどのペナムが含まれる。

結晶質無水物（１）と同時投与することができる適切なβ－ラクタム抗生物質の例には、セファゾリン、セファレキシン、セファロスポリンＣ、セファロチンを含む第１世代セファム、セファクロル、セファマンドール、セフロキシム、セフォテタン、およびセフォキシチンなどの第２世代セファム、セフィキシム、セフォタキシム、セフポドキシム、セフラジジム、およびセフトリアキソンなどの第３世代セファム、セフィピムおよびセフピロムなどの第４世代セファム、ならびにセフタロリンなどの第５世代セファムなどのセファムが含まれる。

結晶質無水物（１）と同時投与することができる適切なβ－ラクタム抗生物質の例には、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、ファロペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ラズペネム、テビペネム、およびチエナマイシンなどのカルバペネムおよびペネムが含まれる。

結晶質無水物（１）と同時投与することができる適切なβ－ラクタム抗生物質の例には、セフチブテン、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンＡ、およびタブトキシンβ－ラクタムなどのモノバクタムが含まれる。

適切なβ－ラクタム抗生物質は、ｃｉｓ－セフチブテンおよび／またはトランス－セフチブテンを含むセフチブテンを含み得る。

セフチブテン、（６Ｒ，７Ｒ）－７－（（Ｚ）－２－（２－アミノ－４－チアゾリル）－４－カルボキシクロトンアミド）－８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ（４．２．０）オクタ－２－エン－２－カルボン酸は、第３世代セファロスポリン抗生物質である。セフチブテンは、上部または下部呼吸器感染症、尿路感染症、腹腔内感染症、および皮膚感染症などの細菌感染症を処置するために使用される。セフチブテンは、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体を含み、後者は、ｃｉｓ異性体に対して約１／８の抗生活性を示す。セフチブテンは、薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、または前述のいずれかの組合せとして供給することができる。セフチブテンの薬学的に許容できる塩には、例えば、二水和物塩が含まれる。

単一薬剤としての経口セフチブテンは現在、米国では、慢性気管支炎の急性細菌性増悪、急性細菌性中耳炎、ならびに咽頭炎および扁桃腺炎などの細菌感染症を処置するために承認されている。例えば、セフチブテンは単独で、１日あたり２００ｍｇおよび４００ｍｇ（１日１回（ＱＤ））の用量での臨床使用について承認されている。

本開示により提供される医薬組成物は、経口投与された場合に、β－ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因する細菌感染症などの細菌感染症を処置するために細菌感染の部位などの患者の全身循環において、治療有効量のセフチブテンおよびアビバクタムを供給するセフチブテンおよび結晶質無水物（１）を含む。

本開示により提供される方法には、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のセフチブテンまたはその薬学的に許容できる塩と結晶質無水物（１）とを経口投与することを含む、患者において細菌感染症を処置する方法が含まれる。

本開示により提供される結晶質無水物（１）および医薬組成物は、β－ラクタマーゼ阻害薬および／またはカルバペネマーゼ阻害薬またはその医薬組成物と共に投与することができる。適切なβ－ラクタマーゼ阻害薬および／またはカルバペネマーゼ阻害薬の例には、クラブラン酸、スルバクタム、アビバクタム、タゾバクタム、レレバクタム、バボルバクタム、ＥＴＸ ２５１４、ＲＧ６０６８（すなわち、ＯＰ０５６５）（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅら、Ｊ ＡｎｔｉＭｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０１５、７０：３０３２）およびＲＰＸ７００９（Ｈｅｃｋｅｒら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１５ ５８：３６８２～３６９２）が含まれる。

結晶質無水物（１）およびその医薬組成物は、マイコバクテリア感染症を処置するために使用することができる。

マイコバクテリアは、β－ラクタマーゼおよび細胞壁に対する透過性障壁の存在により、多くのβ－ラクタムに対して天然に耐性がある。Ｓｔｏｒｙ－Ｒｏｌｌｅｒら、Ｆｒｏｎｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１８ ９：２２７３。限られた数のＩＶ β－ラクタムが非結核性マイコバクテリアＮＴＭ）の治療で使用される。Ｆｌｏｔｏら、Ｔｈｏｒａｘ． ２０１６ ７１：８８～９０。例えば、セフォキシチンまたはイミペネムは、これらの抗生物質がマイコバクテリアβ－ラクタマーゼによる加水分解に対して安定的であるので、Ｍ．アブセッサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）に起因する感染症を処置するために使用される。β－ラクタム抗生物質を使用する治療は長期にわたり、最大１２週間の当初処置相が推奨され、１日あたり複数回の静脈内（ＩＶ）注入を必要とする。処置の維持相は、１年以上に及び得る。Ｆｌｏｔｏら、同書。経口利用可能なβ－ラクタム抗生物質のいずれも、十分な効力がないので、ＮＴＭを処置するために利用可能な経口β－ラクタム抗生物質は存在しない。例えば、アモキシシリン、ＩＶ経口抗生物質に対するＮＴＭの最小阻止濃度（ＭＩＣ）は多くの場合に、経口投与後に感染の部位で達成される濃度をかなり超えており、これは、感染の除去を妨げる。

結晶質無水物（１）をアモキシシリンと組み合わせて使用すると、細菌感染症を処置することができる。

本開示により提供される医薬組成物は、マイコバクテリア感染症などの細菌感染症を処置するために、経口投与された場合に治療有効量のアモキシシリンおよびアビバクタムを患者の血漿において供給するアモキシシリンおよび結晶質無水物（１）を含む。

本開示により提供される方法には、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のアモキシシリンまたはその薬学的に許容できる塩と、結晶質無水物（１）とを経口投与することを含む、患者においてマイコバクテリア感染症を処置する方法が含まれる。

アモキシシリンは、β－ラクタム抗生物質のクラスに属する。アモキシシリン、（１Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－７－（（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド）－３，３－ジメチル－２－チア－６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－４－カルボン酸は、構造：

を有する。

β－ラクタムは、ペプチド転移と呼ばれるプロセスを阻害するペニシリン結合タンパク質に結合して細菌細胞壁において自己融解酵素の活性化をもたらすことにより作用する。このプロセスは、細胞壁の融解を、したがって、細菌細胞の破壊をもたらす。この種の活性は殺菌と称される。

アモキシシリンは、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）を含む大部分のストレプトコッカス種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、一部の大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、アクチノミセス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）、クロストリディアル種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌ ｓｐｅｃｉｅｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、およびコリネバクテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に起因する感染症を処置するために使用される。

アモキシシリンは、尿生殖路感染症、耳鼻咽喉感染症、下部呼吸器感染症、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染症、咽頭炎、扁桃腺炎、ならびに皮膚および皮膚構造感染症の処置についてＦＤＡ承認されている。アモキシシリンは、急性細菌性鼻静脈洞炎について米国感染症学会により第一選択処置として、かつ院外感染性肺炎のための処置の１つとして推奨されている。

結晶質無水物（１）を、アモキシシリンなどのβ－ラクタム抗生物質と組み合わせて使用すると、放線菌目細菌感染症などの患者における細菌感染症を処置することができる。放線菌目は、複雑な細胞壁構造を有するグラム陽性菌の目の１つである。放線菌目は、３つの科の病原体：マイコバクテリウム科（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、放線菌科（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ）、およびノカルジア科（Ｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ）を有する。

マイコバクテリウム属には、Ｍ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アフリカヌム（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、Ｍ．レプラエ（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、および非結核性マイコバクテリアが含まれる。非結核性マイコバクテリアには、Ｍ．アルペンス（Ｍ．ａｒｕｐｅｎｓｅ）、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．アシアチクム（Ｍ ａｓｉａｔｉｃｕｍ）、Ｍ．ボヘミクム（Ｍ．ｂｏｈｅｍｉｃｕｍ）、Ｍ．ブランデリ（Ｍ．ｂｒａｎｄｅｒｉ）、Ｍ．ケマエラ（Ｍ．ｃｈｅｍａｅｒａ）、Ｍ．セラツム（Ｍ．ｓｅｌａｔｕｍ）、Ｍ．コンスピクウム（Ｍ．ｃｏｎｓｐｉｃｕｕｍ）、Ｍ．ドリクム（Ｍ．ｄｏｒｉｃｕｍ）、Ｍ．フロレンティナム（Ｍ．ｆｌｏｒｅｎｔｉｎｕｍ）、Ｍ．ゲナベンス（Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ）、Ｍ．ヘモフィルム（Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ）、Ｍ．ヘッケショルネンス（Ｍ．ｈｅｃｋｅｓｈｏｒｎｅｎｓｅ）、Ｍ．ハイデルベルゲンス（Ｍ．ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｎｓｅ）、Ｍ．インターメディウム（Ｍ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｍ）、Ｍ．インタージェクツム（Ｍ．ｉｎｔｅｒｊｅｃｔｕｍ）、Ｍ．イントラセルラーレ（Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍ．カンサシイ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．クビカエ（Ｍ．ｋｕｂｉｃａｅ）、Ｍ．ラカス（Ｍ．ｌａｃｕｓ）、Ｍ．レンチフラブム（Ｍ．ｌｅｎｔｉｆｌａｖｕｍ）、Ｍ．マルモエンス（Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ）、Ｍ．マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）、Ｍ．ネブラスケンス（Ｍ．ｎｅｂｒａｓｋｅｎｓｅ）、Ｍ．パルメンス（Ｍ．ｐａｒｍｅｎｓｅ）、Ｍ．パラスクロフラセウム（Ｍ．ｐａｒａｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ）、Ｍ．パルストレ（Ｍ．ｐａｌｕｓｔｒｅ）、Ｍ．サスカチェワンス（Ｍ．ｓａｓｋａｔｃｈｅｗａｎｓｅ）、Ｍ．スクロフラセウム（Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ）、Ｍ．セラツム（Ｍ．ｓｅｌａｔｕｍ）、Ｍ．シェリシ（Ｍ．ｓｈｅｒｒｉｓｓｉｉ）、Ｍ．ショトシ（Ｍ．ｓｈｏｔｔｓｉｉ）、Ｍ．シモデイ（Ｍ．ｓｈｉｍｏｄｅｉ）、Ｍ．シミアエ（Ｍ．ｓｉｍｉａｅ）、Ｍ．スズルガイ（Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ）、Ｍ．ツシアエ（Ｍ．ｔｕｓｃｉａｅ）、Ｍ．トリプレクス（Ｍ．ｔｒｉｐｌｅｘ）、Ｍ．ウルセランス（Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ）、Ｍ．キセノピ（Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ）、Ｍ．アブセッサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、Ｍ．チェロナエ（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）、Ｍ．ホルツイツム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、Ｍ．ムコゲニクム（Ｍ．ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ）、Ｍ．ペレグリヌム（Ｍ．ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ）、Ｍ．ポルチヌム（Ｍ．ｐｏｒｃｉｎｕｍ）、Ｍ．セネガレンス（Ｍ．ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｅ）、Ｍ．アルベイ（Ｍ．ａｌｖｅｉ）、Ｍ．ボエニケイ（Ｍ．ｂｏｅｎｉｃｋｅｉ）、Ｍ．ボレッチイ（Ｍ．ｂｏｌｌｅｔｔｉｉ）、Ｍ．ブルマエ（Ｍ．ｂｒｕｍａｅ）、Ｍ．カナリアセンス（Ｍ．ｃａｎａｒｉａｓｅｎｓｅ）、Ｍ．コンフルエンティス（Ｍ．ｃｏｎｆｌｕｅｎｔｉｓ）、Ｍ．コスメチクム（Ｍ．ｃｏｓｍｅｔｉｃｕｍ）、Ｍ．エレファンティス（Ｍ．ｅｌｅｐｈａｎｔｉｓ）、Ｍ．グッドイ（Ｍ．ｇｏｏｄｉｉ）、Ｍ．ハシアクム（Ｍ．ｈａｓｓｉａｃｕｍ）、Ｍ．ホルサチクム（Ｍ．ｈｏｌｓａｔｉｃｕｍ）、Ｍ．イムノゲヌム（Ｍ．ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｕｍ）、Ｍ．マゲリテンス（Ｍ．ｍａｇｅｒｉｔｅｎｃｅ）、Ｍ．ノボカストレンス（Ｍ．ｎｏｖｏｃａｓｔｒｅｎｓｅ）、Ｍ．ホカイクム（Ｍ．ｐｈｏｃａｉｃｕｍ）、Ｍ．セプチクム（Ｍ．ｓｅｐｔｉｃｕｍ）、Ｍ．スメグマティス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）、Ｍ．セルモレシスチブェ（Ｍ．ｔｈｅｒｍｏｒｅｓｉｓｔｉｂｌｅ）、Ｍ．ウォレンスキイ（Ｍ．ｗｏｌｉｎｓｋｙｉ）が含まれる。アクチノミセス属（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）には、Ａ．イスラエリ（Ａ．ｉｓｒａｅｌｉｉ）、Ａ．メイエリ（Ａ．ｍｅｙｅｒｉ）、Ａ．ナエスルンディ（Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ）、Ａ．オドントリティクス（Ａ．ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃｕｓ）、およびＡ．ビスコーサス（Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ）が含まれる。ノカルディア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ）には、Ｎ．アステロイド（Ｎ．ａｓｔｅｒｏｉｄｓ）、Ｎ．アブセッサス（Ｎ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、Ｎ．ブラジリエンシス（Ｎ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、Ｎ．シリアシゲオルジカ（Ｎ．ｃｙｒｉａｃｉｇｅｏｒｇｉｃａ）、Ｎ．ファルシニカ（Ｎ．ｆａｒｃｉｎｉｃａ）、Ｎ．ノヴァ（Ｎ．ｎｏｖａ）、Ｎ．オチチジスカヴィアルム（Ｎ．ｏｔｉｔｉｄｉｓｃａｖｉａｒｕｍ）、およびＮ．ベテラナ（Ｎ．ｖｅｔｅｒａｎａ）を含む複数の病原種が含まれる。

アモキシシリンなどの経口投与されるβ－ラクタム抗生物質と結晶質無水物（１）との組合せを使用すると、マイコバクテリウム属の細菌に起因する細菌感染症を処置することができる。

経口投与されるアモキシシリンと結晶質無水物（１）との組合せを使用すると、Ｍ．ウルセランス（Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ）に起因する細菌感染症を処置することができる。

経口投与されるアモキシシリンと結晶質無水物（１）との組合せを使用すると、Ｍ．アブセッサス・コンプレックス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ ｃｏｍｐｌｅｘ）に起因する細菌感染症を処置することができる。Ｍ．アブセッサス・コンプレックス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ ｃｏｍｐｌｅｘ）は、特に嚢胞性線維症、気管支拡張症、および結核歴などの根底にある構造的肺疾患を有する易損性宿主において、肺疾患を引き起こし得る。

経口投与されるアモキシシリンと結晶質無水物（１）との組合せを使用すると、例えば、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．イントラセルラレ（Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍ．カンサシイ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．キセノピ（Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ）、Ｍ．マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）、Ｍ．マルモエンス（Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ）、Ｍ．シミアエ（Ｍ．ｓｉｍｉａｅ）、Ｍ．アブセッサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、Ｍ．ウルセランス（Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ）、Ｍ．チェロナエ（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）、Ｍ．フォルツイツム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、または前述のいずれかの組合せなどの非結核性マイコバクテリウムに起因する非結核性マイコバクテリウム感染症を処置することができる。

経口投与されるアモキシシリンと結晶質無水物（１）との組合せを使用すると、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）およびＭ．イントラセルラレ（Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）に起因するＭＡＣ感染症を処置することができる。

経口投与されるアモキシシリンと結晶質無水物（１）との組合せを使用すると、肺感染症、軟部組織感染症、中枢神経系感染症、菌血症、眼感染症、または前述のいずれかの組合せを処置することができる。

結晶質無水物（１）は、対応するβ－ラクタマーゼ阻害薬の経口生物学的利用能を示すβ－ラクタマーゼ阻害薬誘導体と同時投与することができる。対応するβ－ラクタマーゼ阻害薬の経口生物学的利用能を提示するβ－ラクタマーゼ阻害薬の適切な誘導体の例には、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，０８５，９９９号に記載されているとおりのアビバクタムの誘導体、レレバクタムの誘導体、およびナキュバクタムの誘導体が含まれる。レレバクタムおよびナキュバクタムの経口で生物学的に利用可能な誘導体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１９年１０月１日出願の米国特許出願公開第１６／５８９，４９８号に開示されている。

アビバクタムの誘導体、レレバクタムの誘導体、またはナキュバクタムの誘導体は、式（２）の構造：

またはその薬学的に許容できる塩を有し得る
［式中、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択されるか、または各Ｒ^１およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_５～６ヘテロアリール、および－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２から選択され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ａは、単結合（－）であり、かつＲ^７は、水素であるか、またはＡは二重結合（＝）であり、かつＲ^７は、Ｃ_１～３アルキルである］。

式（２）の構造に包含されるアビバクタムの誘導体、レレバクタムの誘導体、またはナキュバクタムの誘導体には、その薬学的に許容できる塩が含まれ得る。

レレバクタム誘導体は、式（３）の構造：

またはその薬学的に許容できる塩を有し得る
［式中、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択されるか、または各Ｒ^１およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_５～６ヘテロアリール、および－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２から選択され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^６は、式（６ａ）の部分、式（６ｂ）の部分、式（６ｃ）の部分、および式（６ｄ）の部分：

から選択され、
各Ｒ^７は独立に、水素、Ｃ_１～８アルキルから選択されるか、または各Ｒ^７およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、１～４の整数であり、
Ｘは、ＯおよびＮＨから選択され、
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^９は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^１０は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、Ｃ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^１１は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択される］。

レレバクタム誘導体は、式（３）の化合物の薬学的に許容できる塩を含み得る。

ナキュバクタム誘導体は、式（４）の構造：

またはその薬学的に許容できる塩を有し得る
［式中、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択されるか、または各Ｒ^１およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_５～６ヘテロアリール、および－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２から選択され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^６は、式（６ａ）の部分、式（６ｂ）の部分、式（６ｃ）の部分、および式（６ｄ）の部分：

から選択され、
各Ｒ^７は独立に、水素、Ｃ_１～８アルキルから選択されるか、または各Ｒ^７およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎは、１～４の整数であり、
Ｘは、ＯおよびＮＨから選択され、
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^９は、水素およびＣ_{１～６アル}キルから選択され、
Ｒ^１０は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、Ｃ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^１１は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８ アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択される］。

ナキュバクタム誘導体は、式（４）の化合物の薬学的に許容できる塩を含み得る。

結晶質無水物（１）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１８年１０月１日出願の米国特許第１０，２８０，１６１号に開示のとおりのアズトレオナム誘導体と同時投与することができる。アズトレオナムは、主にグラム陰性菌を処置するために使用されるモノバクタム抗生物質である。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，２８０，１６１号に開示の誘導体は、経口投与された場合、経口投与されるアズトレオナムと比較して、アズトレオナムの経口生物学的利用能の増大をもたらす。アズトレオナム誘導体は、式（５）の構造：

またはその薬学的に許容できる塩を有し得る
［式中、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択されるか、または各Ｒ^１および各Ｒ^１が結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、および置換Ｃ_５～６ヘテロアリールから選択され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される］。

アズトレオナム誘導体は、式（５）の化合物の薬学的に許容できる塩を含み得る。

式（５）の化合物では、各置換基は独立に、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、＝Ｏ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＯＲ、－ＮＲ_２、および－ＣＯＮＲ_２から選択され得、各Ｒは独立に、水素およびＣ_１～６アルキルから選択される。

式（５）の化合物では、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７はそれぞれ、水素であり得る。

式（５）の化合物では、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ、水素であり得、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、および４－（イル－メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択され得る。

式（５）の化合物では、各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルであり得るか、または各Ｒ^１は、各Ｒ^１が結合しているジェミナル炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキル環または置換Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成している。

式（５）の化合物では、Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～２アルカンジイル、および置換Ｃ_１～２アルカンジイルから選択され得る。

式（５）の化合物では、Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択され得、Ｒ^４は、式（１）についてのとおり定義されるか、または各Ｒ^４は、水素およびＣ_１～８アルキルから選択され得る。

式（５）の化合物では、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、水素およびＣ_１～８アルキルから選択され得る。

式（５）の化合物では、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～７シクロアルキル、Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６アリール、Ｃ_７～９アリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_６アリール、およびＣ_７～９アリールアルキルから選択され得る。

式（５）の化合物では、Ｒ^２は、単結合であり得、Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであり得、各Ｒ^１は、各Ｒ^１が結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル環または置換Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ、水素であり得、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、および４－（イル－メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択され得る。

式（５）の化合物では、各Ｒ^１は、メチルであり得、Ｒ^２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択され得、Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨＲ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択され得、Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、およびＣ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択され得、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ、水素であり得、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、および４－（イル－メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択され得る。

式（５）の化合物では、各Ｒ^１は、メチルであり得、Ｒ^２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択され得、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４から選択され得、Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、およびＣ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択され得、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ、水素であり得、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、および４－（イル－メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択され得る。

式（５）の化合物では、各Ｒ^１は、メチルであり得、Ｒ^２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択され得、Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨＲ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択され得、Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン－３－オキシ－イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および２－ピロリジニルから選択され得、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ、水素であり得、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、および４－（イル－メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択され得る。

式（５）の化合物では、各Ｒ^１は、メチルであり得、Ｒ^２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択され得、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４から選択され得、Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルイソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン－３－オキシ－イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および２－ピロリジニルから選択され得、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ、水素であり得、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、および４－（イル－メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択され得る。

式（５）の化合物では、各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～３アルキルであり得、各Ｒ^２は、単結合であり得、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７はそれぞれ、水素であり得る。

式（５）の化合物では、各Ｒ^１は、メチルであり得、Ｒ^２は、単結合であり得、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_７～１０アルキルアレン、およびＣ_５～１０ヘテロアルキルシクロアルキルから選択され得、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ、水素であり得、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、および４－（イル－メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択され得る。

式（５）の化合物では、各Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキルから選択され得、Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～６シクロアルキル、およびＣ_５～６ヘテロシクロアルキルから選択され得、Ｒ^５およびＲ^６のそれぞれは、水素であり得、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、および４－（イル－メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択され得る。

式（５）の化合物は：
２－（（（（Ｅ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（３－メトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－メチルプロパン酸；
２－（（（（Ｅ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－メチルプロパン酸；
２－（（（（Ｅ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（２，２－ジメチル－３－オキソ－３－プロポキシプロポキシ）スルホニル）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－メチルプロパン酸；
メチル３－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
エチル３－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
プロピル３－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
メチル３－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
エチル３－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
プロピル３－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
メチル３－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
エチル３－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
プロピル３－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
前述のいずれかの薬学的に許容できる塩、および
前述のいずれかの組合せ
から選択され得る。

式（５）の化合物は、式（５ａ）の構造を有し得、式中、各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルであり得、Ｒ^２は、単結合であり得、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_７～１０アルキルアレン、およびＣ_５～１０ヘテロアルキルシクロアルキルから選択され得、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ、水素であり得、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、および４－（イル－メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択され得る。

式（５ａ）の化合物では、各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～３アルキルであり得る。

式（５ａ）の化合物では、各Ｒ^１は、メチルであり得る。

式（５ａ）の化合物では、Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキルおよびＣ_１～６ヘテロアルキルから選択され得る。

式（５ａ）の化合物では、Ｒ^４は、メチル、エチル、およびｎ－プロピルから選択され得る。

式（５ａ）の化合物では、Ｒ^７は、水素であり得る。

式（５ａ）の化合物では、Ｒ^７は、Ｃ_１～６アルキルであり得る。

式（５ａ）の化合物では、Ｒ^７は、４－（イル－メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－おオンであり得、構造：

を有する。

式（５ａ）の化合物では、各Ｒ^１は、メチルであり得、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～３アルキルから選択され得、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、および４－（ｙｌ－メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択され得る。

式（５ａ）の化合物は、２－（（（（Ｅ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（３－メトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－メチルプロパン酸、またはその薬学的に許容できる塩であり得る。

式（５ａ）の化合物は、メチル３－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－メチル－１－（（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート、またはその薬学的に許容できる塩であり得る。

式（５ａ）の化合物は、メチル３－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート、またはその薬学的に許容できる塩であり得る。

式（５ａ）の化合物は、メチル３－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート、またはその薬学的に許容できる塩であり得る。

式（５ａ）の化合物は、メチル３－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－メチル－１－オキソ－１－プロポキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート、またはその薬学的に許容できる塩であり得る。

式（５ａ）の化合物は、２－（（（（Ｅ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－メチルプロパン酸、またはその薬学的に許容できる塩であり得る。

式（５ａ）の化合物は、エチル３－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－メチル－１－（（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート、またはその薬学的に許容できる塩であり得る。

式（５ａ）の化合物は、エチル３－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート、またはその薬学的に許容できる塩であり得る。

式（５ａ）の化合物は、エチル３－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアートであり得る。

式（５ａ）の化合物は、エチル３－（（（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－メチル－１－オキソ－１－プロポキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－イル）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート、またはその薬学的に許容できる塩であり得る。

アズトレオナム誘導体を合成する方法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１９年４月２５日出願の米国特許仮出願第６２／８３８，８８０号に開示されている。

本明細書において提供される化合物および医薬組成物と、上記の治療薬の１種または複数および任意選択で１種または複数のさらなる薬理学的に活性な物質との任意の適切な組合せは本開示の範囲内であると考えられることは理解されるべきである。一部の実施形態では、本開示により提供される化合物および医薬組成物を、１種または複数の追加の活性成分の前に、またはその後に投与する。

本発明の態様
本発明はさらに、次の態様により定義される。

態様１． 結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物である化合物であって、Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長で少なくとも３．１６°±０．２°、６．３７°±０．２°、５．３８°±０．２°、および１７．３５°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、化合物。

態様２． Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長で少なくとも３．１６°±０．２°、６．３７°±０．２°、５．３８°±０．２°、１５．７７°±０．２°、および１７．３５°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、態様１に記載の化合物。

態様３． Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長で少なくとも３．１６°±０．２°、６．３７°±０．２°、５．３８°±０．２°、１２．７５°±０．２°、１５．７７°±０．２°、１７．３５°±０．２°、２５．６８°±０．２°、および２７．１３°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、態様１に記載の化合物。

態様４． 熱重量分析（ＴＧＡ）により決定した場合に、１２５℃～１５０℃の温度範囲にかけて７．２％～９．２％の重量損失を有し、３０℃～１２５℃の範囲にかけて測定可能な重量損失を示さない、態様１から３のいずれか１つに記載の化合物。

態様５． 動的蒸気収着を使用して決定した場合に、ＲＨ０％～ＲＨ９５％の湿度範囲にかけて可逆的水分吸収を示し、２５℃／ＲＨ９５％で約３重量％の最大質量増加を伴う、態様１から４のいずれか１つに記載の化合物。

態様６． ２５℃／ＲＨ６０％での４週間にわたる貯蔵中に、貯蔵安定的である、態様１から５のいずれか１つに記載の化合物。

態様７． 示差走査熱量測定により決定した場合に、１２３．０℃～１２７℃の融点を示す、態様１から６のいずれか１つに記載の化合物。

態様８． 細菌感染症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の態様１から７のいずれか１つに記載の化合物と、治療有効量のβ－ラクタム抗生物質とを投与することを含み、前記細菌感染症を引き起こす細菌がβ－ラクタマーゼを産生する、方法。

態様９． 投与することが、経口投与することを含む、態様８に記載の方法。

態様１０． 態様１から７のいずれか１つに記載の化合物を含む、経口剤形。

態様１１． 抗生物質をさらに含む、態様１０の経口剤形。

態様１２． 前記抗生物質がβ－ラクタム抗生物質を含む、態様１１に記載の経口剤形。

態様１３． 患者において細菌感染症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、態様１０から１２のいずれか１つに記載の経口剤形と、治療有効量のβ－ラクタム抗生物質とを投与することを含み、前記細菌感染症を引き起こす細菌がβ－ラクタマーゼを産生する、方法。

態様１４． 投与することが、経口投与することを含む、態様１３に記載の方法。

態様１５． 態様１から７のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容できるビヒクルとを含む、医薬組成物。

態様１６． 抗生物質をさらに含む、態様１５に記載の医薬組成物。

態様１７． 前記抗生物質がβ－ラクタム抗生物質を含む、態様１６に記載の医薬組成物。

態様１８． 患者において細菌感染症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の態様１５から１７のいずれか１つに記載の医薬組成物と、治療有効量のβ－ラクタム抗生物質とを投与することを含み、前記細菌感染症を引き起こす細菌がβ－ラクタマーゼを産生する、方法。

態様１９． 投与することが、経口投与することを含む、態様１８に記載の方法。

態様２０． 態様１０から１２のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、経口剤形。

態様２１． 抗生物質をさらに含む、態様２０に記載の経口剤形。

態様２２． 前記抗生物質がβ－ラクタム抗生物質を含む、態様２１に記載の経口剤形。

態様２３． 細菌感染症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の態様２０から２２のいずれか１つに記載の経口剤形と、治療有効量のβ－ラクタム抗生物質とを投与することを含み、前記細菌感染症を引き起こす細菌がβ－ラクタマーゼを産生する、方法。

態様２４． 投与することが、経口投与することを含む、態様２３に記載の方法。

態様２５． 態様１から７のいずれか１つに記載の化合物を調製する方法であって、エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアートを酢酸エチル、水、およびｎ－ヘプタンの混合物に溶解して、三相混合物を形成するステップと、結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物を、前記三相混合物中で沈殿させるステップとを含む方法。

態様２６． 混合物が、エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート１体積ごとに、酢酸エチル６．５体積、水１０．５体積、およびｎ－ヘプタン１３体積を含む、態様２５に記載の方法。

態様２７． 沈澱させるステップの前に、混合物を撹拌しながら少なくとも１時間、３５℃±５℃の温度に加熱するステップをさらに含む、態様２５から２６のいずれか１つに記載の方法。

態様２８． 沈澱させるステップが、前記三相混合物を１５分～３０分間貯蔵するステップと、前記三相混合物を少なくとも３時間かけて５℃±５℃に冷却するステップと、前記三相混合物を少なくとも１時間、５℃±５℃で撹拌するステップとを含む、態様２５から２７のいずれか１つに記載の方法。

態様２９． 沈澱させるステップの後に、沈澱した結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物を濾過し、洗浄し、乾燥するステップをさらに含む、態様２５から２８のいずれか１つに記載の方法。

態様３０． 患者において細菌感染症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１から７のいずれか１つに記載の化合物と、治療有効量のβ－ラクタム抗生物質とを投与することを含み、アビバクタムおよび前記β－ラクタム抗生物質の組合せが前記細菌感染症を処置する際に有効である方法。

態様３１． 請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物を投与することが、経口投与することを含む、請求項３０に記載の方法。

態様３２． 前記β－ラクタム抗生物質を投与することが、経口投与することを含む、請求項３０から３１のいずれか１項に記載の方法。

態様３３． 前記β－ラクタム抗生物質がアモキシシリンを含む、態様３０から３２のいずれか１つに記載の方法。

態様３４． 前記β－ラクタム抗生物質がセフチブテンを含む、態様３０から３２のいずれか１つに記載の方法。

態様３５． 前記β－ラクタム抗生物質が式（５）のアズトレオナム誘導体を含む、態様３０から３２のいずれか１つに記載の方法。

態様３６． 前記β－ラクタム抗生物質がアモキシシリンを含む、態様１７に記載の医薬組成物。

態様３７． 前記β－ラクタム抗生物質がセフチブテンを含む、態様１７に記載の医薬組成物。

態様３８． 前記β－ラクタム抗生物質が式（５）のアズトレオナム誘導体を含む、態様１７に記載の医薬組成物。

態様３９． 患者において細菌感染症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の態様３６から３８のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含み、前記細菌感染症を引き起こす細菌がβ－ラクタマーゼを産生する、方法。

態様４０． 態様１から７のいずれか１つに記載の化合物と、β－ラクタム抗生物質とを含み、前記β－ラクタム抗生物質が、式（５）のアモキシシリン、セフチブテン、アズトレオナム誘導体、または前述のいずれかの組合せを含む、経口剤形。

態様４１． 態様３６から３８のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む経口剤形。

態様４２． 患者において細菌感染症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の態様４０および４１のいずれか１つに記載の経口剤形を投与することを含み、前記細菌感染症を引き起こす細菌がβ－ラクタマーゼを産生する、方法。

次の実施例では、エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアートの合成ならびに結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物の調製および特性を記載する。当業者には、本開示の範囲から逸脱することなく、材料および方法の両方について多くの変更を実行することができることは明らかであろう。

（実施例１）
エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアートの合成
ステップ１． （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミドの合成。

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド（５５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭素上のパラジウム（１０重量％、３４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１８ｍＬ）の撹拌混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による分析が反応の完了を示すまで（ほぼ３０分、溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ５：９５を使用するＴＬＣにより反応をモニター）、１ａｔｍ（バルーン）下で水素化した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＭｅＯＨ（約２０ｍＬ）で十分にすすいだ。濾液を真空下で濃縮して（水浴温度は２５℃を上回らない）、生成物を無色透明の油状物として得た。油状物を真空下で１時間乾燥し、残渣をさらに精製せずに、直ちに次のステップで使用した。収量は定量的と推測された。LC-MS: m/z = 186.0 [M+H]⁺.

ステップ２：エチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアートの合成。

Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の蒸留塩化スルフリル（０．５５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。次いで、Ｅｔ_２Ｏ（１．０ｍＬ）中のエチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノアート（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけてシリンジを介して滴下添加した。シリンジをＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、それぞれのすすぎ液を反応混合物に添加した。アセトン／ＣＯ_２浴を取り外し、混合物を室温に加温し、次いで、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）は、反応が完了していないことを示した。混合物を－７８℃に再冷却し、さらなるＳＯ_２Ｃｌ_２（０．１１ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃に加温し、さらに２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物を得た（収量は定量的と推測された）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.50 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H),
1.31 (s, 6H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

ステップ２：エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアートの合成。

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド（ステップ１）（３７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．０ｍＬ）および１，３－ジメチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３．０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの溶液（１Ｍ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート（ステップ２）（５３８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物にシリンジを介して急速に添加した。シリンジをＴＨＦ（３×０．５ｍＬ）ですすぎ、それぞれのすすぎ液を反応混合物に添加した。－７８℃での１０分後に、反応混合物を室温に加温し、ＬＣ－ＭＳおよびＴＬＣ分析により決定した場合に完了するまで（約２時間）、２５℃で撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、有機および水層を分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）、水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して、粗製の残渣を残した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９～１：０）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３１８ｍｇ、３９％）を固体として得た。LC-MS: m/z = 394.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃,
300 MHz): δ 6.50 (s, 1H), 5.78
(s, 1H), 4.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22-4.12 (m, 3H),
4.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3.01 (d, J = 12.3 Hz, 1H),
2.46-2.40 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.00-1.79 (m, 2H), 1.28-1.24 (m,
9H). ¹³C NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 174.2, 171.2, 167.1, 80.5, 61.9, 61.4,
60.2, 47.2, 42.8, 22.2, 21.7, 20.8, 17.5, 14.2.

（実施例２）
結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物（１）
次のプロセスを使用して、結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物（１）を得た。

結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物（１）を、エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアートを１００ガロンガラス内張り反応器に装入することにより調製した。精製水（ＵＳＰグレード）を粗製の固体に装入した。酢酸エチル（ウレタングレード、９９．５％）を反応器に装入し、撹拌した。次いで、反応混合物を３０℃～４０℃の内部温度に加熱し、次いで、反応混合物を、３０℃～４０℃の内部温度を維持しながら少なくとも５分間撹拌した。撹拌している間、混合物は濁ってみえた。より高い透視度を見込んで、撹拌を一時的に停止して、層を分離することが推奨される。追加量の酢酸エチル（ウレタングレード、９９．５％）を反応混合物に添加し、反応混合物を、３０℃～４０℃の内部温度を維持しながら少なくとも５分間撹拌した。より高い透視度を見込んで、撹拌を一時的に停止して、層を分離することが推奨される。濾過したｎ－ヘプタン（９９％）を、添加中に３０℃～４０℃の内部温度を維持しながら少なくとも１０分かけて反応混合物に装入した。この段階で、混合物は、結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート１体積ごとに、酢酸エチル６体積、水１０体積、およびｎ－ヘプタン１３体積を含んだ。反応混合物を、３０℃～４０℃の内部温度を維持しながら少なくとも１５分間撹拌した。スラリー（三相混合物：有機層、水層および固体）が徐々に生じる。撹拌すると、混合物は濁ってみえた（有機／水エマルジョン）。固体の形成をより良好に観察するために、撹拌を一時的に停止して、層を分離させること（急速分離）が推奨される。追加量のｎ－ヘプタン（９９％）を、添加中に３０℃～４０℃の内部温度を維持しながら少なくとも１時間かけて反応混合物に装入した。スラリー（三相混合物：有機層、水層および固体）は、ｎ－ヘキサンの添加中に濃厚になった。次いで、スラリーを、１時間あたり約１０℃の目標冷却速度で少なくとも３時間かけて０℃～１０℃の内部温度に冷却した。次いで、スラリーを０℃～１０℃（目標５℃）の内部温度を維持しながら少なくとも１時間撹拌した。固体をｎ－ヘプタン、ＥｔＯＡｃ、および水でフィルター洗浄し、乾燥して、結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物（１）を得た。

（実施例３）
Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）分析
Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）分析を、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ－Ｐｅｒｔ Ｐｏｗｄｅｒ ＸＰＲＤ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌｔｄ．）を使用してＳｉゼロ－バックグラウンドホルダー上で実行した。２θ位置を、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｉ標準ディスクに対して較正した。Ｘ線波長は、０．５強度比でＫα２／Ｋα１（１．５４０５９８Å／１．５４４４２５Å）であった。Ｘ線管を４５ｋＶの出力電圧および４０ｍＡの電流に設定した。１／８°固定発散スリットを使用し、回折パターンを、０．０１３１°（２θ）のステップサイズおよび０．１４５ｄｅｇ／分のスキャンスピードを用いる連続スキャンモードで、３°～４０°（°２θ）で得た。

結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物（１）の代表的なＸＰＲＤ回折パターンが図１および３に示されている。図１は、結晶化無水物（１）のＸＰＲＤパターンを示しており、図３は、ミリング前後の結晶質無水物（１）のＸＲＰＤパターンを比較している。

（実施例４）
示差走査熱量測定
示差走査熱量測定を、ＴＡ機器Ｑ２０００ ＤＳＣを使用して実行し、インジウム参照標準で較正した。試料をクリンプアルミニウムパンに装填した。２５℃での平衡の後に、試料を窒素（Ｎ_２）雰囲気下で、１０℃／分の速度で、２００℃の最終温度に加熱した。ＤＳＣ曲線が図２および４に示されており、結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物（１）での１２３．９９℃の融点を反映している。図２は、ミリング前のＤＳＣ曲線を示しており、図４は、ミリング後のＤＳＣ曲線を示している。

（実施例５）
熱重量分析
熱重量分析を、ＴＡ機器Ｑ５００ ＴＧＡを使用して実行し、ニッケル参照標準を使用して較正した。試料を開放プラチナパンに入れ、３５℃での平衡の後に、試料を窒素（Ｎ_２）雰囲気下で、１０℃／分の速度で、２００℃の最終温度に加熱した。結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物でのＴＧＡ曲線が図２および４に示されており、１２５℃～１５０℃の間で９．７％の重量損失を示している。３０℃から１２５℃での重量損失は０．７７％であった。図２は、ミリング前のＴＧＡ曲線を示しており、図４は、ミリング後のＴＧＡ曲線を示している。

ＴＧＡサーモグラムは、結晶質無水物（１）が溶融前にいかなる測定可能な重量損失も受けなかったことを示し、これは、結晶形が無水であったことを示した。

（実施例６）
動的蒸気収着
結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物（１）の吸湿性を、１回の蒸気収着／脱着サイクル中に、２５℃に設定されたＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃを使用して、２００ｍＬ／分の窒素（Ｎ_２）ガス流速、０．０２％／分のｄｍ／ｄｔおよび１０分の最短ｄｍ／ｄｔ安定期間を用いて評価した。

試料（１０ｍｇ～２０ｍｇ）を初めに、２５℃で１８０分間、窒素雰囲気下で乾燥した。試料は、２分間隔の間の重量変化が０．０１％未満であると、平衡化したと判断された。ＤＶＳを評価するために、試料を、ＲＨ１０％間隔でＲＨ５％からＲＨ９５％へと徐々に上がる／下がる（ｒａｍｐｅｄ／ｄｅ－ｒａｍｐｅｄ）湿度サイクルに暴露した。各湿度間隔で、５分の間に０．０１％未満の重量変化と決定された場合に、試料は平衡化した。結果が図５に示されている。

ＤＶＳ等温性の可逆性は、結晶形が水吸収／脱着中に変化しないことを実証している。

（実施例７）
ジェットミリング
結晶質無水物（１）をジェットミリングして、約８．６μｍを中心とする均一な粒径分散を得た。Ａｌｐｉｎｅ ５０ＡＳ（ＰＤＳ－ＰＬ－ＪＭ－０１）Ｊｅｔ Ｍｉｌｌ（Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ）を使用して、製剤を調製した。インジェクターガス圧は４．０バールであり、グラインディングガス圧は３．５バールであった。結晶質無水物（１）５ｇｍをジェットミルに徐々に添加し、収集した。ミリングされた生成物を２℃～８℃の温度で貯蔵した。

ジェットミリング前後の結晶質無水物（１）のＸＲＰＤパターンが図３において比較されており、ジェットミリング前後の結晶形が同じであることを示している。ジェットミリングされた物質のＴＧＡおよびＤＳＣスキャンが図４に示されており、図２に示されているミリングされていない物質でのものと同様であった。

（実施例８）
水性製剤
結晶質無水物（１）１００ｍｇを、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０ ０．２５重量％、ＰＥＧ４００ １０重量％、メチルセルロース（４００ｃｐｓ）０．５重量％、およびｐＨ３．０クエン酸緩衝剤を含む水溶液１００ｍＬに懸濁することにより、結晶質無水物（１）の水性製剤を調製した。懸濁液を音波処理し、２４時間、２５℃で平衡化させ、その後、結晶質無水物（１）を濾別した。

ジェットミリングされた物質（実施例７）および濾過された水性懸濁液から得られた物質のＸＲＰＤパターンが図６において比較されている。ＸＲＰＤパターンの類似性は、結晶質無水物（１）が２５℃の水性懸濁液中で安定的であることを実証した。

本明細書に開示の実施形態を実施する代替の方法が存在することに留意すべきである。したがって、本実施形態は、例示的であり、制限的ではないと考えられるべきであり、特許請求の範囲は、本明細書に示されている詳細に限定されるべきではなく、その範囲および均等物内で変更され得る。

Claims (29)

1. 結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物である化合物であって、Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長で少なくとも３．１６°±０．２°、６．３７°±０．２°、５．３８°±０．２°、および１７．３５°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、化合物。
2. Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長で少なくとも３．１６°±０．２°、６．３７°±０．２°、５．３８°±０．２°、１５．７７°±０．２°、および１７．３５°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、請求項１に記載の化合物。
3. Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長で少なくとも３．１６°±０．２°、６．３７°±０．２°、５．３８°±０．２°、１２．７５°±０．２°、１５．７７°±０．２°、１７．３５°±０．２°、２５．６８°±０．２°、および２７．１３°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、請求項１に記載の化合物。
4. 示差走査熱量測定により決定した場合に、１２３．０℃～１２７．０℃の融点を示す、請求項１に記載の化合物。
5. 細菌感染症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物と、治療有効量のβ－ラクタム抗生物質とを投与することを含み、前記細菌感染症を引き起こす細菌がβ－ラクタマーゼを産生する、方法。
6. 投与することが、経口投与することを含む、請求項５に記載の方法。
7. 請求項１に記載の化合物を含む、経口剤形。
8. 抗生物質をさらに含む、請求項７に記載の経口剤形。
9. 前記抗生物質がβ－ラクタム抗生物質を含む、請求項８に記載の経口剤形。
10. 患者において細菌感染症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、請求項７に記載の経口剤形と、治療有効量のβ－ラクタム抗生物質とを投与することを含み、前記細菌感染症を引き起こす細菌がβ－ラクタマーゼを産生する、方法。
11. 投与することが、経口投与することを含む、請求項１０に記載の方法。
12. 請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容できるビヒクルとを含む、医薬組成物。
13. 抗生物質をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 前記抗生物質がβ－ラクタム抗生物質を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 患者において細菌感染症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１２に記載の医薬組成物と、治療有効量のβ－ラクタム抗生物質とを投与することを含み、前記細菌感染症を引き起こす細菌がβ－ラクタマーゼを産生する、方法。
16. 投与することが、経口投与することを含む、請求項１５に記載の方法。
17. 請求項１２に記載の医薬組成物を含む経口剤形。
18. 抗生物質をさらに含む、請求項１７に記載の経口剤形。
19. 前記抗生物質がβ－ラクタム抗生物質を含む、請求項１８に記載の経口剤形。
20. 患者において細菌感染症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、請求項１７に記載の経口剤形と、治療有効量のβ－ラクタム抗生物質とを投与することを含み、前記細菌感染症を引き起こす細菌がβ－ラクタマーゼを産生する、方法。
21. 投与することが、経口投与することを含む、請求項２０に記載の方法。
22. 請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、
    エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアートを、酢酸エチル、水、およびｎ－ヘプタンの混合物に溶解して、三相混合物を形成するステップと、
    結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物を前記三相混合物から沈殿させるステップと
    を含む方法。
23. 混合物が、エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート１体積ごとに、酢酸エチル４～９体積、水８～１３体積、およびｎ－ヘプタン１０～１６体積を含む、請求項２２に記載の方法。
24. 沈澱させるステップの前に、混合物を撹拌しながら少なくとも１時間、３５℃±５℃の温度に加熱するステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
25. 沈澱させるステップが、
    前記三相混合物を１５分～３０分間貯蔵するステップと、
    前記三相混合物を少なくとも３時間かけて５℃±５℃に冷却するステップと、
    前記三相混合物を少なくとも１時間、５℃±５℃で撹拌するステップと
    を含む、請求項２２に記載の方法。
26. 沈澱させるステップの後に、沈澱した結晶質エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート無水物を濾過し、洗浄し、乾燥するステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
27. 患者において細菌感染症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物と、治療有効量のβ－ラクタム抗生物質とを投与することを含み、アビバクタムおよび前記β－ラクタム抗生物質の組合せが前記細菌感染症を処置する際に有効である方法。
28. 請求項１に記載の化合物を投与することが、経口投与することを含む、請求項２７に記載の方法。
29. 前記β－ラクタム抗生物質を投与することが、経口投与することを含む、請求項２７に記載の方法。

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