JP2022545291A - 細菌感染症を処置するためのベータラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体の経口投与される組合せ - Google Patents

Abstract

β－ラクタム抗生物質とアビバクタム誘導体とを含む医薬組成物およびその医薬組成物を使用して細菌感染症を処置する方法が開示されている。前記医薬組成物は、経口投与用に製剤化することができ、経口投与後に、患者の全身循環において治療有効量のβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタムをもたらす。前記経口医薬組成物および方法は、β－ラクタマーゼ酵素を産生する細菌が原因の感染症を処置するために使用することができる。

Description

本出願は、米国特許法１１９条（ｅ）に基づき、２０１９年８月２９日出願の米国特許仮出願第６２／８９３，６１２号、および２０１９年１２月２６日出願の米国特許仮出願第６２／９５３，８５２号の利益を請求し、これらはそれぞれ、その全体が参照により援用される。

本開示は、β－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体の経口投与される組合せに関する。この医薬組成物を、細菌感染症を処置するために使用することができる。

抗生物質の乱用、不正利用、および農業利用が、β－ラクタムまたはフルオロキノロン構造に基づくものなどの従来の抗感染薬による除菌に対して治療抵抗性である耐性菌の出現をもたらしている。警戒すべきことに、これらの耐性菌の多くが、例えば、肺炎および敗血症を含む一般的な感染症の原因である。

一般的に使用されるβ－ラクタム抗感染症薬に対する抵抗性の発生は、標的細菌によるβ－ラクタマーゼの発現に関係する。β－ラクタマーゼ酵素は、β－ラクタム抗生物質のβ－ラクタム環を加水分解して、抗生物質を、β－ラクタマーゼ産生細菌に対して効果がないものとすることができる。適切な基質によるβ－ラクタマーゼの阻害により、β－ラクタム抗生物質の分解を防止し、それにより、投与されたβ－ラクタム抗生物質の有効性を上昇させ、かつ抵抗性の発生を緩和することができる。

アビバクタムは、セフタジジムと組み合わせてＩＶ使用するために承認されたβ－ラクタマーゼ阻害薬である。経口投与された場合に治療上有効な全身濃度のアビバクタムを供給することができるアビバクタム誘導体が開発中である。セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質と同時投与すると、アビバクタム誘導体は、経口投与で、β－ラクタマーゼ酵素を産生する細菌が原因の細菌感染症を処置する機会を提供する。

本発明によれば、医薬組成物は、
β－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩；および
式（１）のアビバクタム誘導体：

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択されるか、または各Ｒ^１およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_５～６ヘテロアリール、および－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２から選択され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される］
を含む。

本発明によれば、経口剤形は、本発明による医薬組成物を含む。

本発明によれば、キットは、本発明による医薬組成物を含む。

本発明によれば、そのような処置を必要とする患者において細菌感染症を処置する方法は、患者に、治療有効量の：
β－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩；および
式（１）のアビバクタム誘導体：

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択されるか、または各Ｒ^１およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_５～６ヘテロアリール、および－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２から選択され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される］
を経口投与することを含む。

本発明によれば、そのような処置を必要とする患者において細菌感染症を処置する方法は、患者に、治療有効量の本発明による医薬組成物を経口投与することを含む。

本明細書に記載の図面は、説明を目的としたものに過ぎない。図面は、本開示の範囲を限定することを意図したものではない。

１２．５ｍｇ／Ｌ～２６７ｍｇ／Ｌ ｑ８ｈの範囲のセフチブテン用量に暴露された大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２全集団についての、経時的に平均ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬとして表されたセフチブテン用量設定研究の結果が示されている。 １２．５ｍｇ／Ｌ～２６７ｍｇ／Ｌ ｑ８ｈの範囲のセフチブテン用量に暴露された大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２全集団について、２４時間目での基線からのｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬの変化がセフチブテン％Ｔ＞ＭＩＣに対して示されている。 図３Ａ～３Ｉには、ｑ８ｈ、ｑ１２ｈ、またはｑ２４ｈで全用量１，５００ｍｇ／Ｌのアビバクタムと組み合わせて投与される全１日用量４００ｍｇ／Ｌ（図３Ａ～３Ｃ）、８００ｍｇ／Ｌ（図３Ｄ～３Ｆ）、および１，２００ｍｇ／Ｌ（図３Ｇ～３Ｉ）のセフチブテンを用いたＫ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＢＡＡ－１７０５（図３Ａ、３Ｄおよび３Ｈ）、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）９０８（図３Ｂ、３Ｅ、および３Ｈ）およびＫ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）７９（図３Ｃ、３Ｆおよび３Ｉ）についての平均セフチブテン／アビバクタム投与頻度研究の結果が示されている。 ３１．３ｍｇ／Ｌ～７５０ｍｇ／Ｌ ｑ８ｈのアビバクタムレジメンと組み合わせたセフチブテン２００ｍｇ／Ｌ ｑ８ｈ用量を用いたＫ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１９７０１全集団についての、経時的に平均ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬとして表されたセフチブテン／アビバクタム用量設定研究の結果が示されている。 単独か、または３１．３ｍｇ／Ｌ～７５０ｍｇ／Ｌ ｑ８ｈのアビバクタムレジメンと組み合わせたセフチブテン２００ｍｇ／Ｌ ｑ８ｈ用量を使用してのＥ．クロアカ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）４１８４についてのセフチブテン／アビバクタム用量設定研究の結果が示されている。 単独か、または３１．３ｍｇ／Ｌ～７５０ｍｇ／Ｌ ｑ８ｈのアビバクタム濃度と組み合わせたセフチブテン４００ｍｇ／Ｌ ｑ８ｈへの曝露後の平均大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）４６４３全細菌負荷が示されている。 図７Ａ～７Ｈには、単独か、または３１．３ｍｇ／Ｌ～７５０ｍｇ／Ｌ ｑ８ｈのアビバクタム濃度と組み合わせたセフチブテン４００ｍｇ／Ｌ ｑ８ｈへの曝露後の平均大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）４６４３全細菌負荷が示されている。 単独か、または３１．３ｍｇ／Ｌ～７５０ｍｇ／Ｌ ｑ８ｈのアビバクタム濃度と組み合わせたセフチブテン４００ｍｇ ｑ８ｈへの暴露後の平均Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１９７０１全細菌負荷が示されている。 図９Ａ～９Ｉには、単独か、または３１．３ｍｇ／Ｌ～７５０ｍｇ／Ｌ ｑ８ｈのアビバクタム濃度と組み合わせたセフチブテン４００ｍｇ ｑ８ｈへの暴露後の平均Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１９７０１全細菌負荷が示されている。 単独か、または３１．３ｍｇ／Ｌ～７５０ｍｇ／Ｌ ｑ８ｈのアビバクタム濃度と組み合わせたセフチブテン４００ｍｇ ｑ８ｈへの暴露後の平均Ｅ．クロアカ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）４１８４全細菌負荷が示されている。 図１１Ａ～１１Ｉには、単独か、または３１．３ｍｇ／Ｌ～７５０ｍｇ／Ｌ ｑ８ｈのアビバクタム濃度と組み合わせたセフチブテン４００ｍｇ ｑ８ｈへの暴露後の平均Ｅ．クロアカ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）４１８４全細菌負荷が示されている。 同等用量の経口投与されるアビバクタム誘導体（３）についてのアビバクタムの絶対生物学的利用率が示されている。

２つの文字または記号の間にあるのではないダッシュ（「－」）は、部分または置換基の結合点を示すために用いられている。例えば、－ＣＯＮＨ_２は、炭素原子を介して結合している。

「アルキル」は、親アルカン、アルケン、またはアルキンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される飽和または不飽和の分枝、または直鎖一価炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例には、メチル；エタニル、エテニル、およびエチニルなどのエチル；プロパン－１－イル、プロパン－２－イル、プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－１－エン－２－イル、プロパ－２－エン－１－イル（アリル）、プロパ－１－イン－１－イル、プロパ－２－イン－１－イルなどのプロピル；ブタン－１－イル、ブタン－２－イル、２－メチル－プロパン－１－イル、２－メチル－プロパン－２－イル、ブタ－１－エン－１－イル、ブタ－１－エン－２－イル、２－メチル－プロパ－１－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－２－イル、ブタ－１，３－ジエン－１－イル、ブタ－１，３－ジエン－２－イル、ブタ－１－イン－１－イル、ブタ－１－イン－３－イル、ブタ－３－イン－１－イルなどのブチルなどが含まれる。「アルキル」という用語は具体的には、任意の程度またはレベルの飽和を有する基、すなわち、専ら炭素－炭素単結合を有する基、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有する基、１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有する基、ならびに炭素－炭素単、二重、および三重結合の組合せを有する基を含むことが意図されている。飽和の具体的なレベルが意図されている場合、アルカニル、アルケニル、およびアルキニルという用語が使用される。アルキル基は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３アルキル、エチルまたはメチルであってよい。

「アルコキシ」は、ラジカル－ＯＲを指し、Ｒは、本明細書で定義されるとおりのアルキルである。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが含まれる。アルコキシ基は、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～３アルコキシ、エトキシ、またはメトキシであってよい。

「アリール」は、単独で、または別の置換基の一部として、親芳香族環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される一価芳香族炭化水素ラジカルを指す。アリールには、５－および６員炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼン；少なくとも１つの環が炭素環式および芳香族である二環式環系、例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリン；ならびに少なくとも１つの環が炭素環式および芳香族である三環式環系、例えば、フルオレンが包含される。アリールには、少なくとも１つの炭素環式芳香族環、シクロアルキル環、またはヘテロシクロアルキル環に縮合している少なくとも１つの炭素環式芳香族環を有する複数環系が包含される。例えば、アリールには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または複数ヘテロ原子を含有する５～７員ヘテロシクロアルキル環に縮合しているフェニル環が含まれる。環の一方のみが炭素環式芳香族環である、そのような縮合二環式環系では、ラジカル炭素原子は、炭素環式芳香族環に、またはヘテロシクロアルキル環にあってよい。アリール基の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が含まれる。アリール基は、Ｃ_６～１０アリール、Ｃ_６～９アリール、Ｃ_６～８アリール、またはフェニルであってよい。しかしながら、アリールは、本明細書において別に定義されているヘテロアリールを包含したり重複することは決してない。

「アリールアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子の１個がアリール基で置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。アリールアルキル基の例には、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、２－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、および２－ナフトフェニルエタン－１－イルが含まれる。具体的なアルキル部分が意図されている場合、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルが用いられる。アリールアルキル基は、Ｃ_７～１６アリールアルキルであってよく、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ_１～６であり、アリール部分はＣ_６～１０である。アリールアルキル基は、Ｃ_７～１６アリールアルキルであってよく、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、Ｃ_１～６であり、アリール部分は、Ｃ_６～１０である。アリールアルキル基は、Ｃ_７～９アリールアルキルであってよく、アルキル部分はＣ_１～３アルキルであってよく、アリール部分はフェニルであってよい。アリールアルキル基は、Ｃ_７～１６アリールアルキル、Ｃ_７～１４アリールアルキル、Ｃ_７～１２アリールアルキル、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_７～８アリールアルキル、またはベンジルであってよい。

「アビバクタム誘導体」は、式（１）のアビバクタム誘導体、その薬学的に許容できる塩、その水和物、その溶媒和物、または前述のもののいずれかの組合せを指す。式（１）のアビバクタム誘導体には、式（１）の範囲内の亜属および具体的な化合物が含まれる。経口投与されると、アビバクタム誘導体は、患者の全身循環でアビバクタムを供給する。

「アビバクタム当量」は、本開示により提供されるアビバクタム誘導体におけるアビバクタムの量を指す。本開示により提供されるアビバクタム誘導体は、消化管内で吸収されて、全身循環でアビバクタムを放出する。アビバクタム誘導体は、消化管からのアビバクタムの吸収を増強するプロ部分を含む。アビバクタムは、２６５．２５Ｄａの分子量を有し、対応するアビバクタム誘導体は、プロ部分により、より高い分子量を有することとなる。例えば、アビバクタム誘導体エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエートは、３９３．４１Ｄａの分子量を有する。したがって、このアビバクタム誘導体は、０．６７４アビバクタム当量を含む。言い方を変えると、アビバクタム誘導体エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエートは０．６７４アビバクタム当量を有する。経口投与されると、生物学的利用率１００％およびｉｎ ｖｉｖｏ変換効率１００％と仮定して、アビバクタム誘導体１ｍｇは、患者の全身循環においてアビバクタム０．６７４ｍｇを提供するはずである。特定のアビバクタム誘導体により提供されるアビバクタム当量は、少なくとも一部は、例えば、消化管におけるアビバクタム誘導体の安定性、全身循環への吸収規模、および全身循環におけるアビバクタム誘導体からアビバクタムへの変換効率などの特定のアビバクタム誘導体の経口生物学的利用率に影響を及ぼす因子に依存する。経口生物学的利用率パーセントは、これらの複数の因子による。本開示により提供されるアビバクタム誘導体は、ヒトなどの患者において例えば、２０Ｆ％超、３０Ｆ％超、４０Ｆ％超、５０Ｆ％超、または６０Ｆ％超の経口生物学的利用率を示し得る。例えば、例えば、２５Ｆ％の経口生物学的利用率を有する１ｍｇ用量のアビバクタム誘導体エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエートは、患者の全身循環においてアビバクタム０．２５ｍｇを提供し得る。

「生物学的利用率」は、薬物またはそのプロドラッグの患者への投与後に患者の全身循環に達する薬物の割合および量を指し、例えば、薬物での血漿中濃度－対－時間プロファイルを評価することにより決定することができる。血漿または血液中濃度－対－時間曲線を特徴づける際に有用なパラメーターには、曲線下面積（ＡＵＣ）、最高濃度時間（Ｔ_ｍａｘ）、最高半値濃度時間（Ｔ_１／２）、および最高薬物濃度（Ｃ_ｍａｘ）が含まれ、Ｃ_ｍａｘは、ある用量の薬物または薬物形態の患者への投与後の患者の血漿中における薬物の最高濃度であり、Ｔ_ｍａｘは、ある用量の薬物または薬物形態の患者への投与後の患者の血漿中における薬物の最高濃度（Ｃ_ｍａｘ）までの時間である。

「経口生物学的利用率」（Ｆ％）は、静脈内送達された比較可能な用量と比較しての、経口投与された薬物のうちの全身循環に達する画分を指す。

本開示により提供される「化合物」および部分には、これらの式の範囲内のいずれの具体的な化合物も含まれる。化合物は、それらの化学構造および／または化学名のいずれによっても同定され得る。化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ １４．０．０．１１７（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）命名／構造プログラムを使用して名付けられている。化学構造と化学名が矛盾する場合には、化学構造が、化合物のアイデンティティを決定する。本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心および／または二重結合を含むことがあり、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、またはアトロプ異性体などの立体異性体として存在し得る。そのため、全体で、または部分的に相対配置で描出されている本明細書の範囲内のいずれの化学構造も、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ異性的に純粋）ならびに鏡像異性体および立体異性体混合物を含めて、図示されている化合物の可能な鏡像異性体および立体異性体のすべてを包含する。当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、鏡像異性体および立体異性体混合物をそれらの構成成分の鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。

本開示により提供される化合物および部分には、化合物および部分の光学異性体、そのラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。そのような実施形態では、単一の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を不斉合成により、またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラル固定相を備えたキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法により達成することができる。加えて、化合物には、単一の幾何異性体またはその混合物のいずれかとして、二重結合を有する化合物の（Ｚ）および（Ｅ）型（またはシスおよびトランス型）が含まれる。

化合物および部分は、エノール型、ケト型、およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性型でも存在し得る。そのため、本明細書に描出されている化学構造は、図示されている化合物の可能な互変異性型のすべてを包含する。化合物は、非溶媒和形態、さらには水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。ある特定の化合物は、複数の結晶、共結晶、または非結晶型で存在し得る。化合物には、その薬学的に許容できる塩、または上述のもののいずれかの遊離酸性型の薬学的に許容できる溶媒和物、さらには、上述のもののいずれかの結晶形が含まれる。

「シクロアルキル」は、飽和または部分的不飽和環式アルキルラジカルを指す。シクロアルキル基は、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～５シクロアルキル、Ｃ_５～６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであってよい。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択されてよい。

「シクロアルキルアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子の１個が本明細書で定義されるとおりのシクロアルキル基で置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。具体的なアルキル部分が意図される場合、命名法シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、またはシクロアルキルアルキニルを用いる。シクロアルキルアルキル基は、Ｃ_４～３０シクロアルキルアルキルであってよく、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分はＣ_１～１０であり、シクロアルキルアルキル部分のシクロアルキル部分はＣ_３～２０である。シクロアルキルアルキル基は、Ｃ_４～２０シクロアルキルアルキルであってよく、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分は、Ｃ_１～８であり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はＣ_３～１２である。シクロアルキルアルキルは、Ｃ_４～９シクロアルキルアルキルであってよく、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分は、Ｃ_１～３アルキルであり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はＣ_３～６シクロアルキルである。シクロアルキルアルキル基は、Ｃ_４～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_４～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_４～８シクロアルキルアルキル、およびＣ_４～６シクロアルキルアルキルであってよい。シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル（－ＣＨ_２－シクロ－Ｃ_３Ｈ_５）、シクロペンチルメチル（－ＣＨ_２－シクロ－Ｃ_５Ｈ_９）、またはシクロヘキシルメチル（－ＣＨ_２－シクロ－Ｃ_６Ｈ_１１）であってよい。シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルエテニル（－ＣＨ＝ＣＨ－シクロ－Ｃ_３Ｈ_５）、またはシクロペンチルエチニル（－Ｃ≡Ｃ－シクロ－Ｃ_５Ｈ_９）であってよい。

「シクロアルキルヘテロアルキル」は、単独で、または別の置換基の一部として、アルキル基の炭素原子（およびいくつかの関連水素原子）の１個または複数が独立に、同じか、または異なるヘテロ原子基（ｇｒｏｕｐ ｏｒ ｇｒｏｕｐｓ）で置き換えられており、かつ炭素原子に結合している水素原子の１個がシクロアルキル基で置き換えられているヘテロアルキル基を指す。具体的なアルキル部分が意図される場合、命名法シクロアルキルヘテロアルカニル、シクロアルキルヘテロアルケニル、およびシクロアルキルヘテロアルキニルを用いる。シクロアルキルヘテロアルキルでは、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、および－ＳＯ_２－から選択されてよいか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択されてよいか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－または－ＮＨ－である。

「シクロアルキルオキシ」は、ラジカル－ＯＲを指し、Ｒは、本明細書で定義されるとおりのシクロアルキルである。シクロアルキルオキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが含まれる。シクロアルキルオキシ基は、Ｃ_３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ_３～５シクロアルキルオキシ、Ｃ_５～６シクロアルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、またはシクロヘキシルオキシであってよい。

「疾患」は、上述のもののいずれかの疾患、障害、状態、または症状を指す。

「フルオロアルキル」は、水素原子の１個または複数がフルオロで置き換えられている本明細書で定義されるとおりのアルキル基を指す。フルオロアルキル基は、Ｃ_１～６フルオロアルキル、Ｃ_１～５フルオロアルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、またはＣ_１～３フルオロアルキルであってよい。フルオロアルキル基は、ペンタフルオロエチル（－ＣＦ_２ＣＦ_３）またはトリフルオロメチル（－ＣＦ_３）であってよい。

「フルオロアルコキシ」は、水素原子の１個または複数がフルオロで置き換えられている本明細書で定義されるとおりのアルコキシ基を指す。フルオロアルコキシ基は、Ｃ_１～６フルオロアルコキシ、Ｃ_１～５フルオロアルコキシ、Ｃ_１～４フルオロアルコキシ、Ｃ_１～３、フルオロアルコキシ、－ＯＣＦ_２ＣＦ_３、または－ＯＣＦ_３であってよい。

「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を指す。

「ヘテロアルコキシ」は、炭素原子の１個または複数がヘテロ原子で置き換えられているアルコキシ基を指す。ヘテロアルコキシ基は、例えば、Ｃ_１～６ヘテロアルコキシ、Ｃ_１～５ヘテロアルコキシ、Ｃ_１～４ヘテロアルコキシ、またはＣ_１～３ヘテロアルコキシであってよい。ヘテロアルコキシにおいて、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、－ＳＯ_２－、および－ＳＯ_２－から選択されてよいか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択されてよいか、またはヘテロ原子基は－Ｏ－および－ＮＨ－である。ヘテロアルコキシ基は、Ｃ_１～６ヘテロアルコキシ、Ｃ_１～５ヘテロアルコキシ、Ｃ_１～４ヘテロアルコキシ、またはＣ_１～３ヘテロアルコキシであってよい。

「ヘテロアルキル」は、単独で、または別の置換基の一部として、炭素原子（およびいくつかの関連水素原子）の１個または複数が独立に、同じか、または異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基を指す。ヘテロ原子基の例には、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、－Ｏ－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、＝Ｎ－Ｎ＝、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｎ－ＮＲ－、－ＰＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－ＰＯＲ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｓｎ（Ｒ）_２－などが含まれ、各Ｒは独立に、水素、Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_６～１２アリール、置換Ｃ_６～１２アリール、Ｃ_７～１８アリールアルキル_、置換Ｃ_７～１８アリールアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、置換Ｃ_３～７シクロアルキル_、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロアリール、置換Ｃ_６～１２ヘテロアリール、Ｃ_７～１８ヘテロアリールアルキル、および置換Ｃ_７～１８ヘテロアリールアルキルから選択されてよい。ヘテロ原子基中の各Ｒは、独立に、水素およびＣ_１～３アルキルから選択されてよい。例えば、Ｃ_１～６ヘテロアルキルについての言及は、炭素原子（およびいくつかの関連水素原子）の少なくとも１個がヘテロ原子で置き換えられているＣ_１～６アルキル基を意味する。例えば、Ｃ_１～６ヘテロアルキルには、５個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する基、４個の炭素原子および２個のヘテロ原子を有する基などが含まれる。ヘテロアルキルでは、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、および－ＳＯ_２－から選択されてよいか、ヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択されてよいか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－または－ＮＨ－であってよい。ヘテロアルキル基は、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、Ｃ_１～５ヘテロアルキル、またはＣ_１～４ヘテロアルキル、またはＣ_１～３ヘテロアルキルであってよい。

「ヘテロアリール」は、単独で、または別の置換基の一部として、親ヘテロ芳香族環系の単一原子からの１個の水素原子の除去により誘導される一価ヘテロ芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリールは、芳香族または非芳香族であってよい少なくとも１つの他の環に縮合している少なくとも１個のヘテロ芳香族環を有する複数環系を包含する。例えば、ヘテロアリールは、１つの環がヘテロ芳香族であり、第２の環がヘテロシクロアルキル環である二環式環を包含する。環の１つのみが１個または複数のヘテロ原子を含有するそのような縮合二環式ヘテロアリール環系では、ラジカル炭素は、芳香族環に、またはヘテロシクロアルキル環にあってよい。ヘテロアリール基中のＮ、Ｓ、およびＯ原子の合計数が１を超える場合、ヘテロ原子は、相互に隣接していても、または隣接していなくてもよい。ヘテロアリール基中のヘテロ原子の合計数は２以下である。ヘテロアリールでは、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－Ｓ（Ｏ）－、および－ＳＯ_２－から選択されてよいか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択されてよいか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－または－ＮＨ－であってよい。ヘテロアリール基は、例えば、Ｃ_５～１０ヘテロアリール、Ｃ_５～９ヘテロアリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_５～７ヘテロアリール、Ｃ_５～６ヘテロアリール、Ｃ_５ヘテロアリール、またはＣ_６ヘテロアリールから選択されてよい。

適切なヘテロアリール基の例には、アクリジン、アルスインドール、カルバゾール、α－カルボリン、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、またはオキサゾリジンから誘導される基が含まれる。ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、またはピラジンから誘導され得る。例えば、ヘテロアリールは、Ｃ_５ヘテロアリールであってよく、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、またはイソオキサゾリルから選択されてよい。ヘテロアリールは、Ｃ_６ヘテロアリールであってよく、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルから選択されてよい。

「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子（およびいくつかの関連水素原子）の１個がヘテロ原子で置き換えられているアリールアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、例えば、Ｃ_６～１６ヘテロアリールアルキル、Ｃ_６～１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロアリールアルキル、Ｃ_６～１０ヘテロアリールアルキル、Ｃ_６～８ヘテロアリールアルキル、Ｃ_７ヘテロアリールアルキル、またはＣ_６ヘテロアリールアルキルであってよい。ヘテロアリールアルキルでは、ヘテロ原子基は、例えば、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、および－ＳＯ_２－から選択されてよいか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択されてよいか、またはヘテロ原子基は－Ｏ－または－ＮＨ－であってよい。

「ヘテロシクロアルキル」は、単独で、または別の置換基の一部として、１個もしくは複数の炭素原子（およびいくつかの関連水素原子）が独立に、同じか、もしくは異なるヘテロ原子で置き換えられている飽和もしくは不飽和環式アルキルラジカルを；または１個もしくは複数の炭素原子（およびいくつかの関連水素原子）が独立に、同じか、もしくは異なるヘテロ原子で置き換えられていて、環系がヒュッケル則を破っている親芳香族環系を指す。炭素原子に置き換わるヘテロ原子の例には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の例には、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、およびキヌクリジンから誘導される基が含まれる。ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_５ヘテロシクロアルキルであってよく、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ドキソラニル、およびジチオラニルから選択されてよい。ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_６ヘテロシクロアルキルであってよく、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキサジニル、ジチアニル、およびジオキサニルから選択されてよい。ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５ヘテロシクロアルキルまたはＣ_６ヘテロシクロアルキルであってよい。ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、および－ＳＯ_２－から選択されてよいか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択されてよいか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－または－ＮＨ－であってよい。

「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル環の１個または複数の炭素原子（およびいくつかの関連水素原子）が独立に、同じか、または異なるヘテロ原子で置き換えられているシクロアルキルアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルアルキルは、例えば、Ｃ_４～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_４～８ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～７ヘテロシクロアルキルアルキル、またはＣ_６ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＣ_７ヘテロシクロアルキルアルキルであってよい。ヘテロシクロアルキルアルキルでは、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、および－ＳＯ_２－から選択されてよいか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択されてよいか、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－または－ＮＨ－であってよい。

「親芳香族環系」は、４ｎ＋２電子（ヒュッケル則）を含む環式共役π（パイ）電子系を有する不飽和環式または多環式環系を指す。「親芳香族環系」の定義内には、例えば、フルオレン、インダン、インデン、またはフェナレンなど、環の１つまたは複数が芳香族であり、環の１つまたは複数が飽和または不飽和である縮合環系が含まれる。親芳香族環系の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンが含まれる。

「水和物」は、水が化学量論的割合で結晶格子に組み込まれていて、付加物が形成している化合物を指す。水和物を作製する方法には、例えば、水蒸気を含有する雰囲気中での貯蔵、水を含む剤形、または例えば、水もしくは混合水性溶媒などからの結晶化、凍結乾燥、湿式造粒、水性フィルムコーティング、もしくは噴霧乾燥などのルーチン的な薬学的処理ステップが含まれる。水和物を、ある特定の状況下で、結晶性溶媒和物から、水蒸気への曝露で、または水中への無水物質の懸濁で形成することもできる。水和物を、水和物多型性をもたらす１つよりも多い型で結晶化させることもできる。化合物は、例えば、一水和物、二水和物、または三水和物であってよい。

「代謝中間体」は、親化合物の代謝によりｉｎ ｖｉｖｏで形成されて、さらにｉｎ ｖｉｖｏで反応を受けて活性薬剤を放出する化合物を指す。式（１）の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝されてアビバクタム（［２Ｓ，５Ｒ］－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル水素スルフェート）を提供する非β－ラクタムβ－ラクタマーゼ阻害薬アビバクタムの保護スルホネート求核試薬プロドラッグである。代謝中間体は、求核性環化を受けて、アビバクタムおよび１種または複数の反応生成物を放出する。反応生成物またはその代謝産物は毒性でないことが望ましい。

「ネオペンチル」は、メチレン炭素が、３個の非水素置換基に結合している炭素原子に結合しているラジカルを指す。非水素置換基の例には、炭素、酸素、窒素、および硫黄が含まれる。その３個の非水素置換基はそれぞれ、炭素であってよい。その３個の非水素置換基の２個は、炭素であってよく、第３の非水素置換基は、酸素および窒素から選択されてよい。ネオペンチル基は、構造：

［式中、各Ｒ^１およびＲは、式（１）についてのとおり定義される］を有し得る。

「親芳香族環系」は、共役π電子系を有する不飽和環式または多環式環系を指す。「親芳香族環系」の定義内には、例えば、フルオレン、インダン、インデン、およびフェナレンなど、環の１つまたは複数が芳香族であり、環の１つまたは複数が飽和または不飽和である縮合環系が含まれる。親芳香族環系の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ－２，４－ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンが含まれる。

「親ヘテロ芳香族環系」は、芳香族系に特徴的な連続π電子系とヒュッケル則（４ｎ＋２）に対応するπ電子の数とを維持するように、１個または複数の炭素原子（およびいくつかの関連水素原子）が独立に、同じか、または異なるヘテロ原子基で置き換えられている芳香族環系を指す。炭素原子に置き換わるヘテロ原子の例には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉが含まれる。「親ヘテロ芳香族環系」の定義内には、例えば、アルスインドール、ベンゾジオキサ、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、およびキサンテンなど、環の１つまたは複数が芳香族であり、環の１つまたは複数が飽和または不飽和である縮合環系が含まれる。親ヘテロ芳香族環系の例には、アルスインドール、カルバゾール、β－カルボリン、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、およびオキサゾリジンが含まれる。

「患者」は、哺乳類、例えば、ヒトを指す。「薬学的に許容できる」は、米国連邦もしくは州政府の規制当局により承認されているか、もしくは承認され得る、または動物、特にヒトにおいて使用するために米国薬局方もしくは他の一般に認められている薬局方において列挙されていることを指す。

「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の所望の薬理活性を持つ化合物の塩を指す。そのような塩には、無機酸と、親化合物内の第一級、第二級、または第三級アミンなどの１個または複数のプロトン付加可能な官能基とで形成される酸付加塩が含まれる。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が含まれる。塩は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸で形成することができる。親化合物中に存在する１個または複数の酸性プロトンがアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン、もしくはそれらの組合せなどの金属イオンにより置き換えられるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびＮ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する場合に、塩が形成され得る。薬学的に許容できる塩は、塩酸塩であってよい。薬学的に許容できる塩は、ナトリウム塩であってよい。２個以上のイオン化可能な基を有する化合物では、薬学的に許容できる塩は、二塩、例えば、塩酸塩など、１つまたは複数の対イオンを含むことができる。

「薬学的に許容できる塩」という用語には、水和物および他の溶媒和物、さらには、結晶または非結晶形の塩が含まれる。特定の薬学的に許容できる塩が開示されている場合、塩酸塩などの特定の塩は塩の例であって、当業者に公知の技術を使用して他の塩を形成することもできることは理解される。加えて、当業者は、当技術分野で一般に公知の技術を使用して、薬学的に許容できる塩を、対応する化合物、遊離塩基および／または遊離酸に変換することができるであろう。薬学的に許容できる塩には、薬学的に許容できるエステルが含まれ得る。

「薬学的に許容できるビヒクル」は、本開示により提供される化合物をそれと共に患者に投与することができ、その薬理活性を破壊せず、かつ治療有効量の前記化合物を提供するために十分な用量で投与された場合に非毒性である薬学的に許容できる希釈剤、薬学的に許容できる補助剤、薬学的に許容できる添加剤、薬学的に許容できる担体、または上述のもののいずれかの組合せを指す。

「医薬組成物」は、セフチブテンまたはその薬学的に許容できる塩、および／または式（１）のアビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩と、セフチブテンまたはその薬学的に許容できる塩および／または式（１）のアビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩をそれと共に患者に投与する少なくとも１種の薬学的に許容できるビヒクルとを指す。

「予防すること」または「予防」は、疾患または障害を得るリスクの低下（すなわち、疾患に暴露され得るか、または罹患しやすいが、疾患の症状をまだ経験または表示していない患者において、疾患の臨床症状の少なくとも１つを発生させないこと）を指す。「予防すること」または「予防」は、前記化合物を予防的に摂取することにより疾患の症状を軽減することを指す。障害の疾患を予防すること、またはその予防のための治療の適用は、予防法として公知である。

「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するためには体内での変換を必要とする薬物分子の誘導体を指す。プロドラッグは、必ずしもではないが多くの場合に、親薬物に変換されるまで薬理学的に不活性である。式（１）のアビバクタム誘導体は、アビバクタムのプロドラッグである。

「プロ部分」は、薬物に、典型的には、使用の規定条件下で切断可能な結合を介して薬物の官能基に結合している基を指す。薬物とプロ部分との間の結合は、酵素的または非酵素的手段により切断され得る。使用の条件下で、例えば、患者への投与後に、薬物とプロ部分との間の結合は切断されて、親薬物を放出し得る。プロ部分の切断は、加水分解反応などを介して自発的に進行し得るか、または酵素、光、酸、または温度もしくはｐＨの変化などの物理的もしくは環境的パラメーターの変化もしくは暴露などの別の因子により触媒もしくは誘導され得る。因子は、プロドラッグを投与される患者の全身循環に存在する酵素もしくは胃の酸性条件など、使用の条件に対して内在性であってもよいし、または因子を外因的に供給してもよい。例えば、式（１）のアビバクタム誘導体では、プロ部分は、構造：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、式（１）についてのとおり定義される］を有し得る。

「Ｒ^２は、単結合から選択される」という表現においてのような「単結合」は、Ｒ^２が単結合（－）である部分を指す。例えば、Ｒ^２が単結合である構造－Ｃ（Ｒ^１）_２－Ｒ^２－Ｒ^３を有する部分では、－Ｒ^２－は、単結合、「－」に対応し、その部分は、構造－Ｃ（Ｒ^１）_２－Ｒ^３を有する。

「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量での化合物と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、水、エタノールなどの患者に無害であることが公知である医薬分野において一般に使用されるものである。化合物または化合物の部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電力、ファンデルワールス力、または水素結合などの非共有結合分子内力により安定化され得る。「水和物」という用語は、１つまたは複数の溶媒分子が水である溶媒物を指す。溶媒和物を作製する方法には、これに限定されないが、溶媒を含有する雰囲気中での貯蔵、溶媒を含む剤形、または例えば、結晶化（すなわち、溶媒または混合溶媒からの）蒸気拡散などのルーチン的な医薬処理ステップが含まれる。溶媒和物は、ある特定の状況下で、他の結晶性溶媒和物または水和物から、溶媒への暴露で、または溶媒中への物質の懸濁で形成することもできる。溶媒和物は、溶媒和物多型性をもたらす１つよりも多い型で結晶化し得る。

「置換（置換されている）」は、１個または複数の水素原子が独立に、同じか、または異なる置換基で置き換えられている基を指す。各置換基は独立に、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、＝Ｏ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＯＲ、－ＮＲ_２、および－ＣＯＮＲ_２から選択されてよく；各Ｒは独立に、水素およびＣ_１～６アルキルから選択される。各置換基は独立に、重水素、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、Ｃ_１～３アルコキシ、およびＣ_１～３アルキル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択されてよい。各置換基は独立に、重水素、－ＯＨ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択されてよい。各置換基は、重水素、Ｃ_１～３アルキル、＝Ｏ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、およびフェニルから選択されてよい。各置換基は、重水素、－ＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１～３アルキル、およびＣ_１～３アルコキシから選択されてよい。

疾患を「治癒すること」は、疾患もしくは障害を除去する、または疾患もしくは障害の症状を除去することを指す。

疾患を「処置すること」またはその「処置」は、疾患または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つを停止または寛解すること、疾患または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つを得るリスクを低下させること、疾患または疾患の臨床症状の少なくとも１つの発生を減少させること、または疾患または疾患の臨床症状の少なくとも１つが発生するリスクを低下させることを指す。「処置すること」または「処置」はまた、疾患に起因する１つまたは複数の症状を緩和すること、疾患の程度を低下させること、疾患を予防することもしくは悪化を遅延させることなど、疾患を安定化させること、疾患の伝播を予防することもしくは遅延させること、疾患の再発を予防することもしくは遅延させること、疾患の進行を遅延させることもしくは減速させること、病態を改善すること、疾患の部分的または全体的寛解を与えること、疾患を処置するために必要とされる１種または複数の他の薬物の用量を減少させること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または生存を延長させることを指す。疾患または障害を「処置すること」またはその「処置」は、根底にある疾患または障害を治癒させずに、臨床上の有益効果を生じさせることを指す。

「処置すること」または「処置」はまた、物理的に（例えば、識別し得る症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）、または両方で疾患を阻害すること、および患者が識別し得てもよいし、または識別し得なくてもよい少なくとも１つの物理的パラメーターまたは症状発現を阻害することを指す。「処置すること」または「処置」はまた、疾患または障害に暴露され得るか、または罹患しやすいが、その患者が疾患の症状をまだ経験または表示していない患者において、疾患またはその少なくとも１つまたは複数の症状の発症を遅延させることを指す。

「治療有効量」は、疾患、または疾患の臨床症状の少なくとも１つを処置するために患者に投与された場合に、疾患またはその症状のそのような処置に影響を及ぼすために十分である化合物の量を指す。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、疾患および／または疾患または障害の症状の重症度、処置を受ける患者の年齢、体重、および／または健康、ならびに処方医の判断に応じて変化し得る。任意の所与の事例における適切な量は、当業者であれば確認することもできるし、またはルーチン的な実験により決定することもできる。

「治療有効用量」は、患者において疾患または障害の有効な処置をもたらす用量を指す。治療有効用量は、化合物によって、および患者によって変化し得て、患者の容態および送達経路などの因子に依存し得る。治療有効用量は、当業者に公知のルーチン的な薬理学的手順に従って決定することができる。

「治療有効量」は、疾患を処置するために患者に投与された場合に、疾患のためのそのような処置に影響を及ぼすために十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患およびその重症度ならびに処置を受ける患者の年齢、体重、吸着、分布、代謝および排出に応じて変動し得る。細菌感染症に関しては、治療有効量は、患者内に存在する細菌の合計数を減少させる、および／または細菌の増殖速度を減速させるために十分な量を含み得る。治療有効量は、細菌感染症を予防する、またはその再発を遅延させるために十分な量であり得る。治療有効量は、細菌細胞の数を減少させる；細菌細胞の増殖をある程度、阻害する、遅延させる、減速させる、好ましくは停止する；細菌感染症の発生および／または再発を予防する、または遅延させる；および／または細菌感染症と関連する症状の１つまたは複数をある程度軽減することができる。

「同時投与」は、併用治療における第１の投与および第２の投与が３０分未満、例えば、１５分未満、１０分未満、５分未満、または１分未満の分離時間内に行われることを意味する。

「連続投与」は、第１の投与および第２の投与が、例えば、３０分超、６０分超または１２０分超の分離時間内に投与されることを意味する。

「ビヒクル」は、化合物がそれと共に患者に投与される希釈剤、添加剤または担体を指す。一部の実施形態では、ビヒクルは、薬学的に許容できる。

「ＭＩＣ」は、ある特定のインキュベーション時間後、例えば、終夜インキュベーション後に微生物の可視増殖を阻止する抗微生物薬の最小阻止濃度を指す。ＭＩＣ_９０およびＭＩＣ_５０は、試験方法を使用して特異的抗微生物薬または抗微生物薬の組合せに対する細菌分離株のコホートのｉｎ ｖｉｔｒｏ感受性を評価するために使用される測定基準である。ＭＩＣ_９０およびＭＩＣ_５０値は、分離株の９０％および５０％がそれぞれ阻止される抗生物質の最小濃度を指す。ＭＩＣ_９０は、終夜インキュベーション後に微生物分離株の９０％の可視増殖が阻止される抗生物質の最小濃度と定義され得る。ＭＩＣ_５０は、終夜インキュベーション後に微生物分離株の５０％の可視増殖が阻止される抗生物質の最小濃度と定義され得る。

「薬物動態」（ＰＫ）は、特定の投与レジメンから生じる血漿中の薬物濃度の時間経過を指す。

「薬力学」（ＰＤ）は、血漿中の薬物濃度と、生じる薬理学的作用との間の関係を指す。

抗微生物薬についての「ＰＫ／ＰＤ指数」は、静菌、１ｌｏｇ ｋｉｌｌまたは２ｌｏｇ ｋｉｌｌとして表される薬力学のパラメーターであり、薬物動態と関連して、所与の細菌分離株のＭＩＣで調節される曝露－応答関係（ＰＫ／ＰＤ）を構成する。有効性と関連する最も一般的なＰＫ／ＰＤ測度は、濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）とＭＩＣとの比（ＡＵＣ：ＭＩＣ）、ピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）とＭＩＣとの比（Ｃ_ｍａｘ：ＭＩＣ）、投与間隔の間に薬物濃度がＭＩＣを上回る時間のパーセンテージ（Ｔ＞ＭＩＣ）、および薬物濃度が濃度閾値を上回る時間のパーセンテージ（Ｔ＞Ｃｔ）である。遊離または非結合または微生物学的活性薬物を反映するために、ＰＫ／ＰＤ指数を血漿中タンパク質結合について補正することができ、ｆＡＵＣ：ＭＩＣ、ｆＣ_ｍａｘ：ＭＩＣ、ｆＴ＞ＭＩＣ、およびｆＴ＞Ｃ_ｔとして表され得る。抗生物質のβ－ラクタム群についての有効性は、ｆＴ＞ＭＩＣ曝露により制御され、４０％ｆＴ＞ＭＩＣから６０％ｆＴ＞ＭＩＣの規模が、腸内細菌科細菌の様々な株に対するセフチブテンによる静菌性作用と関連していることが実証されている。

次に、化合物、組成物、および方法のある特定の実施形態を詳細に参照する。開示の実施形態は、特許請求の範囲を限定することを意図したものではない。反対に、特許請求の範囲は、すべての代替形態、変更形態、および均等物をカバーすることが意図されている。

本開示により提供される医薬組成物は、経口投与されると、β－ラクタマーゼ酵素を産生する細菌が原因の細菌感染症などの細菌感染症を処置するために患者の全身循環において治療有効量のセフチブテンおよびアビバクタムを提供するセフチブテンおよびアビバクタム誘導体を含む。

本開示により提供される方法には、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のセフチブテンまたはその薬学的に許容できる塩およびアビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩を経口投与することを含む、患者において細菌感染症を処置する方法が含まれる。

本開示により提供される医薬組成物は、β－ラクタム抗生物質またはβ－ラクタム抗生物質の組合せを含んでよく、処置の方法は、β－ラクタム抗生物質またはβ－ラクタム抗生物質の組合せを患者に、経口で、または別の適切な経路により投与することを含み得る。

β－ラクタム抗生物質は、経口β－ラクタム抗生物質であってよい。経口β－ラクタム抗生物質は、１０Ｆ％超、２０Ｆ％超、３０Ｆ％超、４０Ｆ％超、５０Ｆ％超、６０Ｆ％超、７０Ｆ％超、８０Ｆ％超、または９０Ｆ％超の経口生物学的利用率を有し得る。

β－ラクタム抗生物質は、β－ラクタム抗生物質誘導体を含んでよく、その誘導体は、経口投与後に１０Ｆ％超、２０Ｆ％超、３０Ｆ％超、４０Ｆ％超、５０Ｆ％超、６０Ｆ％超、７０Ｆ％超、８０Ｆ％超、または９０Ｆ％超の親β－ラクタム抗生物質の経口生物学的利用率をもたらす。

適切なβ－ラクタム抗生物質の例には、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メシリナム、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、およびチカルシリンを含むペニシリン；セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファザフルル、セファゼドン、セファゾリン、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル（ｅｆａｃｌｏｒ）、セファマンドール、セフメタゾール、セフォニサイド、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフゾナム、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメット、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム、セフピミゾール、セフポドキシム、セフテラム、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフクリジン、セフェピム、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、セファクロメジン、セファロラム、セファパロール、セフカネル、セフェドロロール、セフェムピドン、セフェトリゾール、セフィビトリル、セフマチレン、セフメピジウム、セフォベシン、セフォキサゾール、セフポドキシム、セフロチル、セフスミド、セフラセタイム、セフタキシム、セフチゾキシム、セフタジジム、セフトロザン、セフタロリン、セフィピム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セファライン、ロラカルベフ（ｌｏｒａｃｓｒｂｅｆ）、およびセフロキシムを含むセファロスポリン；アズトレオナムを含むモノバクタム；ならびにイミペネム、ドリペネム、エルタペネム、ファロペネム、メロペネム、スロペネム、およびテビペネムを含むカルバペネムが含まれる。

β－ラクタム抗生物質は、ｃｉｓ－セフチブテンおよび／またはｔｒａｎｓ－セフチブテンを含むセフチブテンを含み得る。

セフチブテン、（６Ｒ，７Ｒ）－７－（（Ｚ）－２－（２－アミノ－４－チアゾリル）－４－カルボキシクロトンアミド）－８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ（４．２．０）オクタ－２－エン－２－カルボン酸は、第三世代セファロスポリン抗生物質である。セフチブテンは、上部または下部呼吸器感染症、尿路感染症、腹腔内感染症、および皮膚感染症などの細菌感染症を処置するために使用されている。セフチブテンは、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体を含み、後者は、ｃｉｓ異性体の約１／８の抗生物質活性を示す。セフチブテンは、薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、または上述のもののいずれかの組合せとして提供され得る。セフチブテンの薬学的に許容できる塩には、例えば、二水和物塩が含まれる。

経口セフチブテンは単一の薬学的活性成分として、現在、米国において慢性気管支炎の急性細菌性増悪、急性細菌性中耳炎、および咽頭炎、および扁桃腺炎などの細菌感染症を処置するために承認されている。例えば、セフチブテン単独では、１日（１日１回（ＱＤ））２００ｍｇおよび４００ｍｇの用量での臨床使用が承認されている。

β－ラクタム抗生物質は、経口で生物学的に利用可能なアズトレオナム誘導体を含み得る。経口で生物学的に利用可能なアズトレオナム誘導体は、式（３）の構造：

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択されるか、または各Ｒ^１および各Ｒ^１が結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、および置換Ｃ_５～６ヘテロアリールから選択され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される］
を有し得る。

経口で生物学的に利用可能なアズトレオナム誘導体は、その全体が参照により援用される米国特許第１０，２８０，１６１号に開示されている。

経口投与後に患者の全身循環においてアビバクタムの生物学的利用を提供するアビバクタム誘導体は、その全体が参照により援用される米国特許第１０，０８５，９９９号に開示されている。

本開示により提供されるアビバクタム誘導体は、非β－ラクタムβ－ラクタマーゼ阻害薬アビバクタムのスルホン酸塩エステルプロドラッグである。アビバクタムプロドラッグでは、求核性部分は、水素スルフェート基の近位に位置している。ｉｎ ｖｉｖｏで、求核性部分は反応してアビバクタムを放出する。アビバクタムは、クラスＡ、クラスＣ、およびある種のクラスＤのβ－ラクタマーゼの阻害薬であり、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質と組み合わせて使用された場合、細菌感染症の処置において有用である。

アビバクタム誘導体は、式（１）の構造：

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択されるか、または各Ｒ^１およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_５～６ヘテロアリール、および－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２から選択され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される］
を有し得る。

式（１）の化合物において、各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルであってよい。

式（１）の化合物において、各Ｒ^１は独立に、メチル、エチル、またはｎ－プロピルであってよい。

式（１）の化合物において、各Ｒ^１は、同じであってよく、メチル、エチル、またはｎ－プロピルである。

式（１）の化合物において、各Ｒ^１は、メチルである。

式（１）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合しているジェミナル炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキル環または置換Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成していてよい。

式（１）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合しているジェミナル炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成していてよい。例えば、各Ｒ^１は、それらが結合しているジェミナル炭素原子と一緒に、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環を形成していてよい。

式（１）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合しているジェミナル炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成していてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～２アルカンジイル、および置換Ｃ_１～２アルカンジイルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であってよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であってよく、Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキルであってよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、Ｃ_１～２アルカンジイルおよび置換Ｃ_１～２アルカンジイルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、メタンジイル、エタンジイル、置換メタンジイル、または置換エタンジイルであってよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、置換Ｃ_１～２アルカンジイルであってよく、置換基は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、＝Ｏ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＯＲ、－ＮＲ_２、および－ＣＯＮＲ_２から選択されてよく、各Ｒは独立に、水素およびＣ_１～６アルキルから選択される。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、置換Ｃ_１～２アルカンジイルであってよく、置換基は、求核性基であってよい。例えば、Ｒ^２は、置換Ｃ_１～２アルカンジイルであってよく、置換基は、－ＯＨ、－ＣＦ_３、－Ｏ－ＣＦ_３、－ＮＯ_２，－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択されてよく、各Ｒ^４は、式（１）についてのとおり定義されるか、または各Ｒ^４は、水素およびＣ_１～８アルキルから選択される。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、置換Ｃ_１～２アルカンジイルであってよく、置換基は、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、置換Ｃ_５～６アリール、－ＮＨＲ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択され、Ｒ^４は、式（１）についてのとおり定義されるか、または各Ｒ^４は、水素およびＣ_１～８アルキルから選択される。

式（１）の化合物において、Ｒ^２が置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、または置換Ｃ_５～６アレンジイルである場合、置換基が結合している炭素原子の立体化学は、（Ｓ）配置であってよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^２が置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、または置換Ｃ_５～６アレンジイルである場合、置換基が結合している炭素原子の立体化学は、（Ｒ）配置であってよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_５～６アレンジイル、およびＣ_５～６ヘテロシクロアルカンジイルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、シクロペンタ－１，３－ジエン－ジイル、置換［置換されている］シクロペンタ－１，３－ジエン－ジイル、ベンゼン－ジイルまたは置換ベンゼン－ジイルであってよい。例えば、Ｒ^２は、１，２－ベンゼン－ジイルまたは置換１，２－ベンゼン－ジイルであってよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択されてよく、Ｒ^４は、式（１）についてのとおり定義されるか、または各Ｒ^４は、水素およびＣ_１～８アルキルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択されてよく、Ｒ^４は、式（１）についてのとおり定義されるか、または各Ｒ^４は、水素およびＣ_１～８アルキルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよく、Ｒ^４は、式（１）についてのとおり定義されるか、または各Ｒ^４は、水素およびＣ_１～８アルキルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_５～６シクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_１～３アルキル、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_５～６アリールから選択されてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^４は、メチル、エチル、フェニル、およびベンジルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^４は、水素およびＣ_１～８アルキルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_７～９アリールアルキル、および置換Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、およびＣ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルイソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン－３－オキシ－イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および２－ピロリジニルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよく、Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～７シクロアルキル、Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６アリール、Ｃ_７～９アリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_６アリール、およびＣ_７～９アリールアルキルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよく、Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_７～９アリールアルキル、および置換Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよく、Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、およびＣ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－フェニル、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_３、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－フェニル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－フェニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－フェニル、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－フェニル、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－フェニル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－フェニル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_３，－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－ＣＨ_３，－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－ＣＨ_２－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－フェニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－フェニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－フェニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－ＣＨ_２－フェニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－フェニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－フェニル、－Ｓ－ＳＨ、－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_３、－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｓ－Ｓ－フェニル、－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２－フェニル、－ＳＨ、－Ｓ－ＣＨ_３、－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｓ－フェニル、－Ｓ－ＣＨ_２－フェニル、－ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＮＨ－フェニル、－ＮＨ－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－ＣＨ_３）、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－ＣＨ_２－ＣＨ_３）、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－フェニル）、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－ＣＨ_２－フェニル）から選択されてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^３は、Ｃ_５～６シクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６アリール、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、および置換Ｃ_５～６ヘテロアリールから選択されてよく、少なくとも１個の求核性基を含む。例えば、Ｒ^３は、式（２ａ）または式（２ｂ）の構造：

を有してよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_５～６シクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_１～３アルキル、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_５～６アリールから選択されてよい。

式（１）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、２個の隣接するＳ原子を含むＣ_４～６ヘテロシクロアルキル環、またはＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、ならびにその少なくとも１個のヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合しているカルボニル（＝Ｏ）置換基を含む置換Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル環を形成している。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、結合であってよく、Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであってよく、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、２個の隣接するＳ原子を含むＣ_４～６ヘテロシクロアルキル環、またはＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、ならびにそのヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合している＝Ｏ置換基を含む置換Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル環を形成している。

式（１）の化合物において、プロ部分－ＣＨ_２－Ｃ（Ｒ^１）_２－Ｒ^３－Ｒ^４は、次の構造のいずれかを有してよく、式中、Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、例えば、Ｃ_１～４アルキル、例えば、メチルまたはエチルであってよい：

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であってよく、Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであってよく、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル環または置換Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル環を形成していてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であってよく、Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであってよく、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、２個の隣接するＳ原子を含むＣ_４～６ヘテロシクロアルキル環、またはＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、ならびにそのヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合しているカルボニル（＝Ｏ）置換基を含む置換Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル環を形成していてよい。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であってよく、Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであってよく、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１，２－ジチオラン、１，２－ジタン（ｄｉｔｈａｎｅ）環、チエタン－２－オン環、ジヒドロチオフェン－２（３Ｈ）－オン環、テトラヒドロ－２Ｈ－チピラン－２－オン環、オキセタン－２－オン環、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン環、またはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン環を形成していてよい。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、メチルであってよく、
Ｒ^２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択されてよく、
Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨＲ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択されてよく、Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、および２－ピロリジニルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１およびそれらが結合しているジェミナル炭素は、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成していてよく、
Ｒ^２は、結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択されてよく、
Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨＲ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択されてよく、Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、および２－ピロリジニルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、
Ｒ^２は、結合であってよく、
Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであってよく、
各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、１，２－ジチオランテ（ｄｉｔｈｉｏｌａｎｔｅ）、１，２－ジタン環、チエタン－２－オン環、ジヒドロチオフェン－２（３Ｈ）－オン環、テトラヒドロ－２Ｈ－チピラン－２－オン環、オキセタン－２－オン環、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン環、またはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン環を形成していてよい。

式（１）の化合物において、各Ｒ^１は、メチルであってよく、
Ｒ^２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択されてよく、
Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨＲ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択されてよく、
Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、およびＣ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、メチルであってよく、
Ｒ^２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択されてよく、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよく、
Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、およびＣ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、メチルであってよく、
Ｒ^２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択されてよく、
Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨＲ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択されてよく、
Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルイソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン－３－オキシ－イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および２－ピロリジニルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、メチルであってよく、
Ｒ^２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択されてよく、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよく、
Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルイソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン－３－オキシ－イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および２－ピロリジニルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、メチルであってよく、
Ｒ^２は、単結合であってよく、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよく、
Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_７～１０アルキルアレン、およびＣ_５～１０ヘテロアルキルシクロアルキルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、メチルであってよく、
Ｒ^２は、単結合であってよく、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよく、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_７～１０アルキルアレン、およびＣ_５～１０ヘテロアルキルシクロアルキルから選択されてよく、
Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７はそれぞれ、水素であってよい。

式（１）の化合物は、
３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピルベンゾエート（２）；
エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（３）；
ベンジル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（４）；
４－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチルベンゾエート（６）；
４－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチルプロピオネート（７）；
ベンジル（４－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチル）アジペート（８）；
６－（４－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブトキシ）－６－オキソヘキサン酸（９）；
メチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１０）；
イソプロピル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１１）；
ヘキシル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１２）；
ヘプチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１３）；
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１４）；
２－メトキシエチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１５）；
オキセタン－３－イル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６）；
エチル１－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１７）；
エチル１－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（１８）；
エチル１－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート（１９）；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル１Ｈ－イミダゾール－１－スルホネート（３４）；
エチル５－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンタノエート（３５）；
ヘキシル５－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンタノエート（３６）；
ヘプチル５－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンタノエート（３７）；
２－メトキシエチル５－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンタノエート（３８）；
５－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルペンチルプロピオネート（３９）；
５－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルペンチルベンゾエート（４０）；
５－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルペンチル２，６－ジメチルベンゾエート（４１）；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル（（３－メチル－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）メチル）スルフェート（４２）；
３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピルピバレート（４３）；
３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル３－クロロ－２，６－ジメトキシベンゾエート（４４）；
４－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２，３，３－テトラメチルブチル２，６－ジメチルベンゾエート（４５）；
４－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２，３，３－テトラメチルブチルベンゾエート（４６）；
４－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２，３，３－テトラメチルブチルプロピオネート（４７）；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル（（３－メチル－２－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）スルフェート（４８）；
２－（３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）フェニルアセテート（４９）；
２－（３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）フェニルピバレート（５０）；
Ｓ－（４－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチル）エタンチオエート（５１）；
Ｓ－（５－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンチル）エタンチオエート（５２）；
Ｓ－（３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）エタンチオエート（５３）；
３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル２，６－ジメチルベンゾエート（５４）；
３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル アダマンタン－１－カルボキシレート（５５）；
ジエチル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－メチルマロネート（５６）；
プロピル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（５７）；
ブチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（５８）；
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（５９）；
４－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチルピバレート（６０）；
エチル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－エチルブタノエート（６１）；
４－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチル２，６－ジメチルベンゾエート（６２）；
４－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチルアダマンタン－１－カルボキシレート（６３）；
４－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチル２，６－ジメトキシベンゾエート（６４）；
５－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンチルベンゾエート（６５）；
５－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンチル２，６－ジメトキシベンゾエート（６６）；
５－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンチル２，６－ジメチルベンゾエート（６７）；
５－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンチル２－メチルベンゾエート（６８）；
４－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２，３，３－テトラメチルブチル３－クロロ－２，６－ジメトキシベンゾエート（６９）；
２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－メチルプロパン－１，３－ジイルジベンゾエート（７０）；
２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－メチルプロパン－１，３－ジイルジアセテート（７１）；
５－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルペンチル２，６－ジメトキシベンゾエート（７２）；
エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルブタノエート（７３）；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル（（３，５，５－トリメチル－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）メチル）スルフェート（７４）；
上述のもののいずれかの薬学的に許容できる塩；および
上述のもののいずれかの組合せ
から選択されてよい。

式（１）の化合物は、
エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（３）；
ベンジル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（４）；
メチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１０）；
イソプロピル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１１）；
ヘキシル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１２）；
ヘプチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１３）；
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１４）；
２－メトキシエチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１５）；
オキセタン－３－イル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６）；
エチル１－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１７）；
エチル１－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（１８）；
エチル１－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート（１９）；
ヘキシル５－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンタノエート（３６）；
ヘプチル５－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンタノエート（３７）；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル（（３－メチル－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）メチル）スルフェート（４２）；
Ｓ－（３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）エタンチオエート（５３）；
プロピル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（５７）；
ブチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（５８）；
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（５９）；
上述のもののいずれかの薬学的に許容できる塩；および
上述のもののいずれかの組合せ
から選択されてよい。

式（１）の化合物において、前記化合物は、
エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（３）；
ベンジル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（４）；
メチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１０）；
イソプロピル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１１）；
ヘキシル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１２）；
ヘプチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１３）；
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１４）；
２－メトキシエチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１５）；
オキセタン－３－イル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６）；
エチル１－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１７）；
エチル１－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（１８）；
エチル１－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート（１９）；
上述のもののいずれかの薬学的に許容できる塩；および
上述のもののいずれかの組合せ
から選択されてよい。

式（１）の化合物は、
ヘキシル５－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンタノエート（３６）；
ヘプチル５－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンタノエート（３７）；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル（（３－メチル－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）メチル）スルフェート（４２）；
Ｓ－（３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）エタンチオエート（５３）；
プロピル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（５７）；
ブチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（５８）；
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（５９）；
上述のもののいずれかの薬学的に許容できる塩；および
上述のもののいずれかの組合せ
から選択されてよい。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよいか、または各Ｒ^１は、それらが結合しているジェミナル炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２は、単結合であってよく、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよく、
Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_７～９アリールアルキル、および置換Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよいか、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２は、単結合、メタン－ジイル、およびエタン－ジイルから選択されてよく、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４および－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４から選択されてよく、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよいか、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２は、単結合であってよく、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよく、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよいか、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_２－であってよく、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよく、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよいか、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２は、－ＣＨ_２－であってよく、
Ｒ^３は、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であってよく、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、Ｃ_３～６シクロアルキル環、またはＣ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２は、単結合であってよく、
Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであってよい。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよく、
Ｒ^２は、単結合およびメタンジイルから選択されてよく、
Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４および－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４から選択されてよく、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルおよび置換フェニルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよく、
Ｒ^２は、単結合であってよく、
Ｒ^３は、－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２であってよく、各Ｒ^４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^８であってよいか、または各Ｒ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換ヘテロシクロヘキシル環を形成しており、
各Ｒ^８は、Ｃ_１～４アルキルであってよい。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよく、
Ｒ^２は、単結合およびメタンジイルから選択されてよく、
Ｒ^３は、置換フェニルであってよく、１個または複数の置換基は独立に、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４から選択されてよく、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルおよびフェニルから選択されてよい。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよく、
Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^８）_２－および－ＣＨ_２－Ｃ（Ｒ^８）_２－から選択されてよく、各Ｒ^８は独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよく、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４から選択されてよく、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、置換Ｃ_１～１０アルキル、置換Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、および４（イル－メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択されてよい。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換Ｃ_５～６複素環式環を形成しており、
Ｒ^２は、単結合であってよく、
Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであってよい。

式（１）の化合物は、式中、
各Ｒ^１が独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよいか、または各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２が、単結合、メタン－ジイル、およびエタン－ジイルから選択されてよく、
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４および－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４から選択されてよく、Ｒ^４が、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択されてよい、亜属（１Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

亜属（１Ａ）の化合物において、各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよい。

亜属（１Ａ）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成している。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であってよい。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^２は、メタン－ジイルであってよい。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^２は、エタン－ジイルであってよい。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよい。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であってよい。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルであってよい。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０ヘテロアルキルであってよい。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_５～１０アリールアルキルであってよい。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキルであってよい。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^４は、置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルであってよい。

式（１）の化合物は、式中、
各Ｒ^１が独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよいか、または各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２が、単結合であってよく、
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよく、Ｒ^４が、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択されてよい、亜属（１Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

亜属（１Ｂ）の化合物において、各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよい。

亜属（１Ｂ）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成している。

亜属（１Ｂ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル（１個または複数ヘテロ原子は、酸素であってよい）、－ＣＨ_２－Ｃ_４～６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－Ｃ_４～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル（１個または複数のヘテロ原子は、酸素であってよい）、－ＣＨ_２－Ｃ_３～６置換ヘテロシクロアルキル、および－（ＣＨ_２）_２－Ｃ_３～６置換ヘテロシクロアルキルから選択されてよい。

亜属（１Ｂ）の化合物において、置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル中で、１個または複数のヘテロ原子は酸素であってよく、１個または複数の置換基は独立に、Ｃ_１～３アルキルおよび＝Ｏから選択されてよい。

亜属（１Ｂ）の化合物において、各Ｒ^１は、メチルであってよいか、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成している。

亜属（１Ｂ）の化合物において、Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、ベンジル、３－オキセタニル、およびメチル－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択されてよい。

亜属（１Ｂ）の化合物において、
各Ｒ^１は、メチルであってよいか、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロヘキシル環またはａシクロペンチル環を形成しており、
Ｒ^２は、単結合であってよく、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよく、Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－フェニル（ベンジル）、３－オキセタニル、およびメチル－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択されてよい。

式（１）の化合物は、式中、
各Ｒ^１が独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよいか、または各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２が、－（ＣＨ_２）_２－であってよく、
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよく、Ｒ^４が、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択されてよい、亜属（１Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

亜属（１Ｃ）の化合物において、各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよい。

亜属（１Ｃ）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成している。

亜属（１Ｃ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル（１個または複数のヘテロ原子は、酸素であってよい）、－ＣＨ_２－Ｃ_４～６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－Ｃ_４～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル（１個または複数のヘテロ原子は、酸素であってよい）、－ＣＨ_２－Ｃ_３～６置換ヘテロシクロアルキル、および－（ＣＨ_２）_２－Ｃ_３～６置換ヘテロシクロアルキルから選択されてよい。

亜属（１Ｃ）の化合物において、置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル中で、１個または複数のヘテロ原子は、酸素であってよく、１個または複数の置換基は独立に、Ｃ_１～３アルキルおよび＝Ｏから選択されてよい。

亜属（１Ｃ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルであってよい。

亜属（１Ｃ）の化合物において、
各Ｒ^１は、メチルであってよく、
Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_２－であってよく、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよく、Ｒ^４は、ｎ－ヘキシルおよびｎ－ヘプチルから選択されてよい。

式（１）の化合物は、式中、
各Ｒ^１が、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよいか、または各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２が、－ＣＨ_２－であってよく、
Ｒ^３が、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であってよく、Ｒ^４が、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択されてよい、亜属（１Ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

亜属（１Ｄ）の化合物において、各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよい。

亜属（１Ｄ）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成している。

亜属（１Ｄ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル（１個または複数のヘテロ原子は、酸素であってよい）、－ＣＨ_２－Ｃ_４～６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－Ｃ_４～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル（１個または複数のヘテロ原子は、酸素であってよい）、－ＣＨ_２－Ｃ_３～６置換ヘテロシクロアルキル、および－（ＣＨ_２）_２－Ｃ_３～６置換ヘテロシクロアルキルから選択されてよい。

亜属（１Ｄ）の化合物において、置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル中で、１個または複数のヘテロ原子は、酸素であってよく、１個または複数の置換基は独立に、Ｃ_１～３アルキルおよび＝Ｏから選択されてよい。

亜属（１Ｄ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルであってよい。

亜属（１Ｄ）の化合物において、
各Ｒ^１は、メチルであってよく、
Ｒ^２は、－ＣＨ_２－であってよく、
Ｒ^３は、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であってよく、Ｒ^４は、メチルであってよい。

式（１）の化合物は、式中、
各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、Ｃ_３～６シクロアルキル環、またはＣ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２が、単結合であってよく、
Ｒ^３が、Ｃ_１～３アルキルであってよい、亜属（１Ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

亜属（１Ｅ）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環またはＣ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成している。

亜属（１Ｅ）の化合物において、１個または複数のヘテロ原子は、酸素であってよく、１個または複数の置換基は、＝Ｏであってよい。

亜属（１Ｅ）の化合物において、
各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン環を形成しており、
Ｒ^２は、単結合であってよく、
Ｒ^３は、メチルであってよい。

式（１）の化合物は、式中、
各Ｒ^１が独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよく、
Ｒ^２が、単結合およびメタンジイルから選択されてよく、
Ｒ^３が、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４および－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４から選択されてよく、Ｒ^４が、Ｃ_１～１０アルキルおよび置換フェニルから選択されてよい、亜属（１Ｆ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であってよい。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^２は、メタンジイルであってよい。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であってよい。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^２は、メタンジイルであってよく、Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であってよい。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよい。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であってよく、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよい。

亜属（１Ｅ）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であってよく、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよく、Ｒ^４は、Ｃ_１～３アルキルであってよい。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルであってよい。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキルであってよい。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^４は、置換フェニルであってよい。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^２は、メタンジイルであってよく、Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であってよく、Ｒ^４は、置換フェニルであってよい。

亜属（１Ｆ）の化合物において、１個または複数の置換基は独立に、ハロゲン、Ｃ_１～３アルキル、およびＣ_１～３アルコキシから選択されてよい。

亜属（１Ｆ）の化合物において、置換フェニルは、２，６－置換フェニルであってよい。

亜属（１Ｆ）の化合物において、置換基はそれぞれ、Ｃ_１～３アルキルおよびＣ_１～３アルコキシから選択されてよい。

亜属（１Ｆ）の化合物において、置換フェニルは、２，５，６－置換フェニルであってよい。

亜属（１Ｆ）の化合物において、２および６位の置換基はそれぞれ独立に、Ｃ_１～３アルキルおよびＣ_１～３アルコキシから選択されてよく、５位の置換基は、ハロゲンであってよい。

式（１）の化合物は、式中、
各Ｒ^１が独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよく、
Ｒ^２が、単結合であってよく、
Ｒ^３が、－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２であってよく、各Ｒ^４が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^８であってよいか、または各Ｒ^４が、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換ヘテロシクロヘキシル環を形成しており、
各Ｒ^８が、Ｃ_１～４アルキルであってよい、亜属（１Ｇ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

亜属（１Ｇ）の化合物において、各Ｒ^４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^８であってよい。

亜属（１Ｇ）の化合物において、各Ｒ^４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^８であってよいか、または各Ｒ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換ヘテロシクロヘキシル環を形成している。

亜属（１Ｇ）の化合物において、置換ヘテロシクロヘキシル環中で、１個または複数のヘテロ原子は、酸素であってよい。

亜属（１Ｇ）の化合物において、置換ヘテロシクロヘキシル環中で、１個または複数の置換基は独立に、Ｃ_１～３アルキルおよび＝Ｏから選択されてよい。

亜属（１Ｇ）の化合物において、置換ヘテロシクロアルキル環は、２，２－ジメチル－５－イル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンであってよい。

式（１）の化合物は、式中、
各Ｒ^１が独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよく、
Ｒ^２が、単結合およびメタンジイルから選択されてよく、
Ｒ^３が、置換フェニルであってよく、１個または複数の置換基が独立に、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４から選択されてよく、Ｒ^４が、Ｃ_１～１０アルキルおよびフェニルから選択されてよい、亜属（１Ｈ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

亜属（１Ｈ）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であってよい。

亜属（１Ｈ）の化合物において、Ｒ^２は、２－置換フェニルであってよい。

亜属（１Ｈ）の化合物において、１個または複数の置換基は、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であってよい。

亜属（１Ｈ）の化合物において、１個または複数の置換基は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であってよい。

亜属（１Ｈ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルであってよい。

亜属（１Ｈ）の化合物において、Ｒ^４は、メチル、エチル、イソ－プロピル、ピバロイル、およびフェニルから選択されてよい。

式（１）の化合物は、式中、
各Ｒ^１が独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよく、
Ｒ^２が、－Ｃ（Ｒ^８）_２－および－ＣＨ_２－Ｃ（Ｒ^８）_２－から選択されてよく、各Ｒ^８が独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよく、
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４から選択されてよく、Ｒ^４が、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、置換Ｃ_１～１０アルキル、置換Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、および４（イル－メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択されてよい、亜属（１Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

亜属（１Ｉ）の化合物において、各Ｒ^１は、メチルであってよい。

亜属（１Ｉ）の化合物において、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^８）_２－であってよい。

亜属（１Ｉ）の化合物において、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－Ｃ（Ｒ^８）_２－であってよい。

亜属（１Ｉ）の化合物において、各Ｒ^１は、メチルであってよい。

亜属（１Ｉ）の化合物において、各Ｒ^１は、メチルであってよく、各Ｒ^８は、メチルであってよい。

亜属（１Ｉ）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であってよい。

亜属（１Ｉ）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であってよい。

式（１）の化合物は、式中、
各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換Ｃ_５～６複素環式環を形成しており、
Ｒ^２が、単結合であってよく、
Ｒ^３が、Ｃ_１～３アルキルであってよい、亜属（１Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

亜属（１Ｊ）の化合物において、置換Ｃ_５～６複素環式環中で、１個または複数のヘテロ原子は、酸素であってよく、１個または複数の置換基は独立に、Ｃ_１～３アルキルおよび＝Ｏから選択されてよい。

亜属（１Ｊ）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン環を形成している。

亜属（１Ｊ）の化合物において、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択されてよく、
Ｒ^２は、Ｃ_２～４アルカンジイルから選択されてよく、
Ｒ^３は、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキルであってよく、１個または複数のヘテロ原子は独立に、ＮおよびＯから選択されてよく、１個または複数の置換基は独立に、Ｃ_１～３アルキルおよび＝Ｏから選択されてよい。

亜属（１Ｊ）の化合物において、Ｒ^３は、式（３）の構造：

［式中、Ｒ^９は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_４～６シクロアルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_４～６シクロアルキル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルキル、および置換Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキルから選択されてよい］
を有してよい。

亜属（１Ｊ）の化合物において、Ｒ^９は、水素およびＣ_１～６アルキル、例えば、Ｃ_１～４アルキル、例えば、メチルまたはエチルから選択されてよい。

本開示により提供されるアビバクタム誘導体は、式（１ａ）の化合物：

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択されてよく、Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキルであってよい］を含み得る。

式（１ａ）のアビバクタム誘導体において、各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～３アルキルであってよく、Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであってよい。

式（１ａ）のアビバクタム誘導体において、各Ｒ^１は、メチルであってよく、Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであってよい。

アビバクタム誘導体は、
メチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
プロピル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
メチル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－エチルブタノエート；
エチル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－エチルブタノエート；
プロピル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－エチルブタノエート；
メチル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－プロピルペンタノエート；
エチル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－プロピルペンタノエート；
プロピル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－プロピルペンタノエート；
上述のもののいずれかの薬学的に許容できる塩；および
上述のもののいずれかの組合せ
から選択されてよい。

アビバクタム誘導体は、構造：

を有するエチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（３）
またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

アビバクタム誘導体は、構造：

を有する２－メトキシエチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１５）
またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

アビバクタム誘導体は、構造：

を有するオキセタン－３－イル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６）
またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

アビバクタム誘導体は、構造：

を有するエチル１－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１７）
またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

アビバクタム誘導体は、構造：

を有するエチル１－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）シクロペンタン－１－カルボキシレート（１８）
またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

アビバクタム誘導体は、構造：

を有するエチル１－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート（１９）
またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

アビバクタム誘導体は、構造：

を有する（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル（（３－メチル－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）メチル）スルフェート（４２）
またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

アビバクタム誘導体は、構造：

を有するＳ－（３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）エタンチオエート（５３）
またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

アビバクタム誘導体は、構造：

を有する（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（５９）
またはその薬学的に許容できる塩であってよい。

式（１）の化合物は、その溶媒和物、薬学的に許容できる塩、または組合せであってよい。

式（１）の化合物、薬学的に許容できる塩は、塩酸塩であってよい。

式（１）の化合物、薬学的に許容できる塩は、二塩酸塩であってよい。

式（１）の化合物は、式（１）の化合物の薬学的に許容できる塩、その水和物、または上述のもののいずれかの溶媒和物であってよい。

本明細書に記載のアビバクタム誘導体は、米国特許第１０，０８５，９９９号に記載の方法を使用して合成することができる。

本開示により提供される医薬組成物は、経口投与することができる。

アビバクタム誘導体は、経口投与された場合、親β－ラクタマーゼ阻害薬、アビバクタムの経口生物学的利用率と比較して、増強されたβ－ラクタマーゼ阻害薬の経口生物学的利用率をもたらす。例えば、式（１）のアビバクタム誘導体は、少なくとも１０％Ｆ、少なくとも２０％Ｆ、少なくとも３０％Ｆ、少なくとも４０％Ｆ、少なくとも５０％Ｆ、少なくとも６０％Ｆ、少なくとも７０％Ｆ、または少なくとも８０％Ｆのアビバクタム経口生物学的利用率（Ｆ％）を示し得る。ヒトにおけるアビバクタムの経口生物学的利用率は、約６％Ｆである。

米国特許第１０，０８５，９９９号に開示のとおり、アビバクタム誘導体（３）、（４）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、および（１９）は、１０％Ｆ超の経口生物学的利用率（％Ｆ）を示す。また、化合物（３６）、（３７）、（４２）、（５３）、（５７）、（５８）、および（５９）は、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて１０％Ｆ超のアビバクタム経口生物学的利用率（％Ｆ）を示す。同様の研究において、アビバクタムは、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、１．２％Ｆの経口生物学的利用率（％Ｆ）を示した。アビバクタム誘導体（３）、（１３）、および（１５）は、雄のビーグル犬およびカニクイザルにおいて５０％Ｆ超のアビバクタム経口生物学的利用率を示した。

アビバクタム誘導体は、結晶性エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート無水物（結晶性アビバクタム無水物）を含んでよい。結晶性エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート無水物およびその結晶性アビバクタム無水物を調製する方法は、その全体が参照により援用される２０２０年３月１０日出願の米国特許出願第１６／８１３，９３０号に開示されている。

結晶性アビバクタム無水物は、Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長を使用すると少なくとも３．１６°±０．２°、６．３７°±０．２°、５．３８°±０．２°、および１７．３５°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（２θ）により特徴づけられ得る。

結晶性アビバクタム無水物は、Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長を使用すると少なくとも３．１６°±０．１°、６．３７°±０．１°、５．３８°±０．１°、および１７．３５°±０．１°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ得る。

結晶性アビバクタム無水物は、Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長を使用すると少なくとも３．１６°±０．２°、６．３７±０．２°、５．３８°±０．２°、１５．７７°±０．２°、および１７．３５°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ得る。

結晶性アビバクタム無水物は、Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長を使用すると少なくとも３．１６°±０．１°、６．３７±０．１°、５．３８°±０．１°、１５．７７°±０．１°、および１７．３５°±０．１°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ得る。

結晶性アビバクタム無水物は、Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長を使用すると少なくとも３．１６°±０．２°、６．３７±０．２°、５．３８°±０．２°、１２．７５°±０．２°、１５．７７°±０．２°、１７．３５°±０．２°、２５．６８°±０．２°、および２７．１３°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ得る。

結晶性アビバクタム無水物は、Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長を使用すると少なくとも３．１６±０．１°、６．３７±０．１°、５．３８±０．１°、１２．７５°±０．１°、１５．７７°±０．１°、１７．３５°±０．１°、２５．６８°±０．１°、および２７．１３°±０．１°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ得る。

当業者は、例えば、使用される具体的な回折計、分析者、および試料調製技術に基づき、観察される°２θ回折角の多少の変化が予測され得ることを認めるであろう。相対ピーク強度では、より大きな変化が予測され得る。回折パターンの比較は、主に°２θ回折角に基づいてよく、その際、相対ピーク強度には、より低い重要性が帰せられる。

結晶性アビバクタム無水物は、示差走査熱分析（ＤＳＣ）を使用して決定されるとおり、融点、例えば、１２３．０℃～１２７．０℃、１２３．０℃～１２６．０℃、１２３．０℃～１２５℃、１２３．５℃～１２４．５℃、１２３．８℃～１２４．２℃、または１２３．９℃～１２４．１℃、例えば、１２３．９９℃により特徴づけられ得る。

結晶性アビバクタム無水物は、熱重量分析（ＴＧＡ）により決定されるとおり、１２５℃から５０℃までの温度範囲で７．２％から９．２％へ、例えば、７．６％から８．８％へ、８％から８．４％へ、または８．１％から８．３％への重量損失を有し得る。３０℃から１２５℃までの範囲では、測定可能な重量損失はない。

結晶性アビバクタム無水物は、２５℃／９５％ＲＨで約３重量％の質量の最大増加で、０％ＲＨから９５％ＲＨまでの湿度範囲での可逆的な水分吸収を示し得る。

粉末としての結晶性アビバクタム無水物は、ある期間、例えば、４週間、８週間、または１２週間、２５℃／６０％ＲＨでの貯蔵中に安定であり得る。貯蔵安定であるとは、ＸＲＰＤスペクトル、融点、重量損失、および水分吸収などの粉末形態での結晶性アビバクタム無水物の特性が、指示期間にわたる２５℃／６０％ＲＨでの貯蔵前後に実質的に同じであることを意味する。実質的に同じであるとは、値が、例えば、５％未満、２％未満、または１％未満異なることを意味する。

結晶性無水物（１）をジェットミルして、医薬製剤において使用するための１０μｍ未満の均一な粒径を得た。ジェットミル前後の結晶性無水物（１）のＸＲＰＤパターンが図３において比較されており、ジェットミル前後の結晶形が同じであることを示している。ジェットミルされた物質のＴＧＡおよびＤＳＣ走査は、図４に示されており、図２に示されているミルされていない材料でのものと同様である。

本開示により提供される医薬組成物は、結晶性無水物（１）および薬学的に許容できる添加剤を含んでよい。

結晶性無水物（１）１００ｍｇを、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０ ０．２５重量％、ＰＥＧ４００ １０重量％、メチルセルロース（４００ｃｐｓ）０．５重量％、およびｐＨ３．０クエン酸緩衝液を含有する水溶液１００ｍＬ（ここで、重量％は、水性製剤の全重量に基づく）に懸濁させることにより、結晶性無水物（１）の水性製剤を調製した。懸濁液を音波処理し、２４時間、２５℃で放置し、その後、結晶性無水物（１）を濾別した。ジェットミルされた結晶性無水物（１）および濾過された懸濁液から得られた物質のＸＲＰＤは図６において比較されている。

本開示により提供される医薬組成物は、治療有効量のβ－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩と、治療有効量のアビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩とを含んでよい。

医薬組成物は、薬学的に許容できる担体もしくは添加剤、または薬学的に許容できる担体もしくは添加剤の組合せを含んでよい。

医薬組成物は、経口製剤を含んでよい。経口製剤は、例えば、液体または固体剤形の形態であってよい。経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、散剤、丸剤、または顆粒剤の形態であってよい。経口固体剤形は、例えば、充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、緩衝剤、または上述のもののいずれかの組合せを含んでよい。液体経口剤形の例には、液体を含有するソフトゲルカプセル剤、経口懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。

経口剤形は、治療有効量のβ－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩と、アビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩とを含んでよい。経口剤形は、治療有効量のβ－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩の一部、および／または治療有効量のアビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩の一部を含んでよい。治療有効量のβ－ラクタム抗生物質および／またはアビバクタム誘導体の一部を含有する経口剤形は、全体で治療有効量を提供する複数の剤形として同時に投与されることが意図されていてよいか、または治療有効量のβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を提供するように１日２～５回など、ある期間にわたって投与されることが意図されていてよい。

β－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体は、別々の剤形で提供することもできるし、または単一の剤形に組み合わせることもできる。

β－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を、化合物が経口剤形全体に均一に分散しているように共製剤化する（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）ことができる。

β－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を、経口剤形の異なるポーションに隔離することができる。例えば、一方または両方の化合物が、担体に分散した微粒子内に含有されていてもよいし、または化合物が、例えば、コア－シェル構造を形成するなど、経口剤形の別々のポーション内に独立に分散していてもよい。

セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体の両方を含む経口剤形は、例えば、１：１～１：４、１：１～１：３、１：１～１：２、または１：１～１：１．５の範囲内のセフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質とアビバクタム当量との重量比を含んでよい。

経口剤形は、例えば、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質１００ｍｇ～１，４００ｍｇ、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質１００ｍｇ～１，２００ｍｇ、１００ｍｇ～１，０００ｍｇ、１００ｍｇ～８００ｍｇ、または１００ｍｇ～６００ｍｇを含んでよい。

セフチブテンの現行のＦＤＡ経口投与量は、２００ｍｇおよび４００ｍｇである。経口剤形は、例えば、セフチブテン１００ｍｇ～３００ｍｇ、セフチブテン１５０ｍｇ～２５０ｍｇ、またはセフチブテン１７５ｍｇ～２２５ｍｇを含んでよい。経口剤形は、例えば、セフチブテン３００ｍｇ～５００ｍｇ、セフチブテン３５０ｍｇ～４５０ｍｇ、またはセフチブテン３７５ｍｇ～４２５ｍｇを含んでよい。

経口剤形は、例えば、アビバクタム２５ｍｇ～２，０００ｍｇ当量、アビバクタム１００ｍｇ～１，６００ｍｇ、２００ｍｇ～１，４００ｍｇ、２５０ｍｇ～１，２００ｍｇ、３００ｍｇ～９００ｍｇ、３５０ｍｇ～８５０ｍｇ、４００ｍｇ～８００ｍｇ、４５０ｍｇ～７５０ｍｇ、５００ｍｇ～７００ｍｇ当量を含んでよい。経口剤形は、例えば、セフチブテン５００ｍｇ～７００ｍｇ、セフチブテン７００ｍｇ～９００ｍｇ、またはセフチブテン９００ｍｇ～１，３００ｍｇを含んでよい。

経口剤形は、例えば、式（１）のアビバクタム誘導体２５ｍｇ～２，０００ｍｇ、式（１）のアビバクタム誘導体１００ｍｇ～１，６００ｍｇ、２００ｍｇ～１，４００ｍｇ、２５０ｍｇ～１，２００ｍｇ、３００ｍｇ～９００ｍｇ、３５０ｍｇ～８５０ｍｇ、４００ｍｇ～８００ｍｇ、４５０ｍｇ～７５０ｍｇ、５００ｍｇ～７００ｍｇを含んでよい。経口剤形は、例えば、式（１）のアビバクタム誘導体２００ｍｇ～１，４００ｍｇ、式（１）のアビバクタム誘導体２５０ｍｇ～１，２００ｍｇ、３００ｍｇ～１，０００ｍｇ、または４００ｍｇ～９００ｍｇを含んでよい。

経口剤形は、例えば、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質１００ｍｇ～１０，０００ｍｇおよびアビバクタム２５ｍｇ～２，０００ｍｇ当量、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質２００ｍｇ～６００ｍｇおよびアビバクタム３００ｍｇ～９００ｍｇ当量；セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質２５０ｍｇ～５５０ｍｇおよびアビバクタム３５０ｍｇ～８５０ｍｇ当量；セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質３００ｍｇ～５００ｍｇおよびアビバクタム４００ｍｇ～８００ｍｇ当量；またはセフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質３５０ｍｇ～４５０ｍｇおよびアビバクタム４５０ｍｇ～７５０ｍｇ当量を含んでよい。

経口剤形は、例えば、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質１００ｍｇ～１０，０００ｍｇおよび式（１）のアビバクタム誘導体２５ｍｇ～２，０００ｍｇ、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質２００ｍｇ～６００ｍｇおよび式（１）のアビバクタム誘導体３００ｍｇ～９００ｍｇ；セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質２５０ｍｇ～５５０ｍｇおよび式（１）のアビバクタム誘導体３５０ｍｇ～８５０ｍｇ；セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質３００ｍｇ～５００ｍｇおよび式（１）のアビバクタム誘導体４００ｍｇ～８００ｍｇ；またはセフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質３５０ｍｇ～４５０ｍｇおよび式（１）のアビバクタム誘導体４５０ｍｇ～７５０ｍｇを含んでよい。

経口剤形は、例えば、セフチブテン１００ｍｇ～３００ｍｇおよび式（１）のアビバクタム誘導体２００ｍｇ～１，４００ｍｇまたは式（１）のアビバクタム誘導体３００ｍｇ～９００ｍｇを含んでよい。

経口剤形は、例えば、セフチブテン３００ｍｇ～５００ｍｇおよび式（１）のアビバクタム誘導体２００ｍｇ～１，４００ｍｇまたは式（１）のアビバクタム誘導体３００ｍｇ～９００ｍｇを含んでよい。

経口剤形は、持続放出経口剤形であってよい。

経口剤形は、制御放出経口剤形であってよい。

β－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体の用量および投与レジメンは、細菌感染症の処置などの所望の治療効果を達成する任意の適切な用量および投与レジメンであってよい。

セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質とアビバクタム誘導体との組合せを、例えば、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質５０ｍｇ～２，０００ｍｇの全１日用量、セフチブテン４００ｍｇ～１，８００ｍｇの全１日用量、およびアビバクタム当量８００ｍｇ～２，４００ｍｇの全１日用量；例えば、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質５００ｍｇ～１，７００ｍｇおよびアビバクタム当量９００ｍｇ～２，３００ｍｇ；セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質６００ｍｇ～１，６００ｍｇおよびアビバクタム当量１，０００ｍｇ～２，２００ｍｇ；セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質７００ｍｇ～１，５００ｍｇおよびアビバクタム当量１，１００ｍｇ～２，１００ｍｇ；セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質８００ｍｇ～１，４００ｍｇおよびアビバクタム当量１，２００ｍｇ～２，０００ｍｇ；セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質９００ｍｇ～１，３００ｍｇおよびアビバクタム当量１，３００ｍｇ～１，８００ｍｇ；またはセフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質１，０００ｍｇ～１，２００ｍｇおよびアビバクタム当量１，４００ｍｇ～１，７００ｍｇが得られるように投与することができる。

例えば、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質の全１日用量は、例えば、２００ｍｇ～２，０００ｍｇ、４００ｍｇ～１，８００ｍｇ、５００ｍｇ～１，７００ｍｇ、６００ｍｇ～１，６００ｍｇ、７００ｍｇ～１，５００ｍｇ、８００ｍｇ～１，４００ｍｇ、９００ｍｇ～１，３００ｍｇ、または１，０００ｍｇ～１，２００ｍｇであってよい。

例えば、本開示により提供されるアビバクタム誘導体として投与されるアビバクタム当量の全１日用量は、例えば、５０ｍｇ～２，４００、ｍｇ、１００ｍｇ～２，３００ｍｇ、２００ｍｇ～２，２００ｍｇ、３００ｍｇ～２，１００ｍｇ、４００ｍｇ～２，０００ｍｇ、５００ｍｇ～１，９００ｍｇ、６００ｍｇ～１，８００ｍｇ、７００ｍｇ～１，７００ｍｇ、８００ｍｇ～１，６００ｍｇ、９００ｍｇ～１，５００ｍｇ、または１，０００ｍｇ～１，４００ｍｇであってよい。

例えば、本開示により提供されるアビバクタム誘導体の全１日用量は、例えば、例えば、５０ｍｇ～２，４００、ｍｇ、１００ｍｇ～２，３００ｍｇ、２００ｍｇ～２，２００ｍｇ、３００ｍｇ～２，１００ｍｇ、４００ｍｇ～２，０００ｍｇ、５００ｍｇ～１，９００ｍｇ、６００ｍｇ～１，８００ｍｇ、７００ｍｇ～１，７００ｍｇ、８００ｍｇ～１，６００ｍｇ、９００ｍｇ～１，５００ｍｇ、または１，０００ｍｇ～１，４００ｍｇであってよい。

例えば、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質と式（１）のアビバクタム誘導体との組合せは、例えば、１日あたり１～６回、１日あたり２～４回、または１日あたり２～３回投与することができる。例えば、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を独立に、１日あたり１、２、３、４、５、または６回投与することができる。例えば、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体をそれぞれ、１日あたり１、２、３、４、５、または６回投与することができる。

例えば、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を、８時間ごと、ｑ８ｈなどの１日あたり３回（ＴＩＤ）投与することができる。

１日１回よりも多く投与される場合、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を、日中に投与される各用量が同じ量の各薬物を含有することを意味する等分された用量で投与することができる。例えば、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質１日用量１，２００ｍｇの各ＴＩＤ用量は、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質４００ｍｇを含有し得る。同様に、アビバクタム当量１，２００ｍｇの１日用量のＴＩＤ用量は、アビバクタム当量４００ｍｇを含有し得て；式（１）のアビバクタム誘導体１日用量１，２００ｍｇのＴＩＤ用量は、式（１）のアビバクタム誘導体４００ｍｇを含有し得る。

例えば、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質の全１日用量は、２００ｍｇ～６００ｍｇの範囲内であってよく、式（１）のアビバクタム誘導体の全１日用量は、アビバクタム当量５０ｍｇ～１，６００ｍｇまたは式（１）のアビバクタム誘導体５０ｍｇ～１，６００ｍｇの範囲内であってよい。

セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体の全１日用量を、単一１日用量として、または例えば、１日あたり１回、２回、３回、もしくは４回投与される分割１日用量として提供することができる。各分割１日用量は、同量のセフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質および／またはアビバクタム誘導体を有してもよいし、または異なる量のセフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質および／またはアビバクタム誘導体を有してもよい。

β－ラクタム抗生物質の適切な用量は、ＦＤＡにより承認された用量であってよい。β－ラクタム抗生物質は、ある特定の細菌感染症を処置するためにＦＤＡにより承認されている。特定のβ－ラクタム抗生物質についての医薬組成物、用量、および投与レジメンは、ＦＤＡにより承認された量およびレジメンと同等であってよい。細菌についてのβ－ラクタム抗生物質のＭＩＣに基づき、アビバクタムについて決定されたｆＡＵＣ：ＭＩＣ比に基づき、細菌が原因の細菌感染症を処置するための式（１）のアビバクタム誘導体の用量およびレジメンを、特定のβ－ラクタム抗生物質についてのＦＤＡ承認用量およびレジメンと組み合わせて決定することができる。

別々の剤形として提供される場合、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を同時に、または連続的に投与することができる。

例えば、同時投与では、別々の剤形を同じ時刻に、または相互に６０分未満、例えば、相互に３０分未満、２０分未満、１０分未満、もしくは５分未満以内に投与することができる。

連続投与では、別々の経口剤形を、例えば、第１の経口剤形を投与した後に１時間～６時間以内に、例えば、１時間～５時間、１時間～４時間、または１時間～３時間以内に投与することができる。

β－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を、例えば、１：１～１：５、１：１～１：４、１：１～１：３、１：１～１：２、または１：１～１：１．５の範囲内のβ－ラクタム抗生物質とアビバクタム当量との重量比で投与することができる。

β－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体をそれぞれ独立に、１日あたり２回、１日あたり３回、または１日あたり４回など、１日あたり少なくとも２回投与することができる。

β－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を同時に投与することができる。同時投与では、β－ラクタム抗生物質および式（１）のアビバクタム誘導体を同じ剤形で、または別々の剤形で投与することができる。

β－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を非同時で投与することができる。β－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を、同じ１日投与頻度で、または異なる１日投与頻度で投与することができる。例えば、β－ラクタム抗生物質を１日２回投与することができ、アビバクタム誘導体を１日あたり３回投与することができる。

β－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体の組合せを、所望の治療効果を得るために十分な期間、患者に投与することができる。

β－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体の組合せを、細菌感染症を処置するために十分な期間、投与することができる。処置は、数日または数週間継続してよい。例えば、医薬組成物を１回、２回、または５回未満投与することができる。例えば、本開示により提供される医薬組成物を３～３０日間、７～２１日間、または７～１４日間投与することができる。処置は、処方された日数、または指定の終点まで継続してよい。例えば、本開示により提供される医薬組成物を、１～１５週間、２～１２週間、または３～９週間投与することができる。処置は、処方された日数、または指定の終点まで継続してよい。処置は、細菌感染症の症状が緩和する、および／または細菌感染症の検出可能な徴候がなくなるまで継続してよい。

細菌感染症を処置する方法は、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質および式（１）のアビバクタム誘導体を投与することを含んでよい。セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質を、患者の全身循環において、例えば、４０％ｆＴ＞ＭＩＣ超、４５％ｆＴ＞ＭＩＣ超、または５０％ｆＴ＞ＭＩＣ超が得られるように投与することができる。例えば、β－ラクタム抗生物質セフチブテンを、ｑ８ｈで投与される４００ｍｇに分割される１，２００ｍｇの全１日用量で投与することができる。

治療有効量の式（１）のアビバクタム誘導体の経口投与後に、患者の血漿におけるｆＡＵＣ／ＭＩＣは、感染症の原因となる細菌について、例えば、２０超、３０超、４０超、または５０超であってよい。ｆＡＵＣ／ＭＩＣ比は、感染症の原因となる細菌について、例えば、１０～４０、２０～４０、または２５～３５、５０超であり得る。この比は、アビバクタムの存在下での特定の細菌についてのセフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質のＭＩＣに対する、アビバクタムのｆＡＵＣを指す。

経口投与後に、治療有効量のアビバクタムは、例えば、４０％ｆＴ＞Ｃ_ｔ超、５０％ｆＴ＞Ｃ_ｔ超、または６０％ｆＴ＞Ｃ_ｔ超のアビバクタム濃度であり得る。

健康な患者へのアビバクタム誘導体（３）３００ｍｇの経口投与後に、平均Ｃ_ｍａｘは、約２，５００ｎｇ／ｍＬであり得、ＡＵＣ_ｉｎｆは、約７，６００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得、Ｔ_１／２は、約１．５時間であり得る。

健康な患者へのアビバクタム誘導体（３）６００ｍｇの経口投与後に、平均Ｃ_ｍａｘは、約２，５００ｎｇ／ｍＬであり得、ＡＵＣ_ｉｎｆは、約７，６００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得、Ｔ_１／２は、約１．５時間であり得る。

アビバクタムと組み合わせて使用される場合のセフチブテンのＭＩＣは、例えば、８ｍｇ／ｍＬ以下、４ｍｇ／Ｌ以下、２ｍｇ／Ｌ以下、１ｍｇ／Ｌ以下、または０．５ｍｇ／Ｌ以下であり得る。

ＥＳＢＬ産生腸内細菌科細菌についてのセフチブテンのＭＩＣは、例えば、１０ｍｇ／Ｌ以上、２０ｍｇ／Ｌ超、４０ｍｇ／Ｌ超、または６０ｍｇ／Ｌ超であり得る。

ＥＳＢＬ産生腸内細菌科細菌についてのセフチブテンのＭＩＣは、例えば、同じ菌株についてのセフチブテンおよびアビバクタムの組合せでのＭＩＣよりも２００倍以上高い、１００倍以上高い、５０倍以上高い、２０倍以上高い、１０倍以上高い、または５倍以上高いことがあり得る。

アビバクタム誘導体と組み合わせて使用される場合のセフチブテンの最小殺菌濃度（ＭＢＣ）は、例えば、アビバクタム誘導体と組み合わせて使用される場合のセフチブテンのＭＩＣの８倍未満、４倍未満、または２倍未満であり得る。アビバクタム誘導体と組み合わせて使用される場合のセフチブテンのＭＢＣは、アビバクタム誘導体と組み合わせて使用される場合のセフチブテンのＭＩＣ以上であり得る。

患者において細菌感染症を処置する方法は、細菌感染症を有する患者から生体試料を得るステップと、その試料において細菌の存在を同定するステップと、同定された細菌を処置するために必要とされるＭＩＣを決定するステップと、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質および本開示において提供されるアビバクタム誘導体を含む医薬組成物を患者に、決定されたＭＩＣに基づき治療有効量で投与するステップとを含み得る。細菌感染症は、β－ラクタマーゼ酵素を産生する細菌が原因であり得る。

本開示により提供される医薬組成物および方法を、腸内細菌科細菌感染症などの、患者における細菌感染症を処置するために使用することができる。

細菌感染症は、例えば、併発尿路感染症（ｃＵＴＩ）、急性腎盂腎炎、非併発ＵＴＩ（ｕＵＴＩ）、急性腎盂腎炎などの尿路感染症（ＵＴＩ）上部呼吸器感染症、下部呼吸器感染症、原発性もしくはカテーテル関連血液感染症、新生児敗血症、腹腔内感染症、中耳炎、市中肺炎（ＣＡＰ）を含む肺炎、または創傷感染症であってよい。

本開示により提供される医薬組成物を、基質拡張型β－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、ＫＰＣ、ＯＸＡ、もしくはＡｍｐＣなどのセリンベースのβ－ラクタマーゼを発現する細菌が原因であるか、またはそれに関連する細菌感染症を有することが既知であるか、有すると疑われるか、またはおそらく有することになるであろう患者に投与することができる。細菌感染症は、感染症を有する患者の集団において平均して、その感染症の原因がＥＳＢＬ－、ＫＰＣ－、ＯＸＡ－、もしくはＡｍｐＣ産生細菌であるか、またはそれと関連することが公知である細菌感染症など、ＥＳＢＬ、ＫＰＣ、ＯＸＡ、またはＡｍｐＣを発現する細菌と関連する細菌感染症であってよい。

本開示により提供される医薬組成物は、ある特定のβ－ラクタマーゼ産生細菌が原因である細菌感染症を処置するために使用することができる。本開示により提供される医薬組成物を、β－ラクタマーゼ産生細菌が原因である細菌感染症を処置するために使用することができ、その際、その細菌により産生されるβ－ラクタマーゼをアビバクタムが阻害する。本開示により提供される医薬組成物を、アビバクタムと組み合わせたβ－ラクタム抗生物質が細菌感染症の処置において有効である細菌感染症を処置するために使用することができる。

本開示により提供される医薬組成物は、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）、ＡｍｐＣ型β－ラクタマーゼ、β－ラクタマーゼのオキサシリナーゼ（ＯＸＡ）群、またはＣＭＹカルバペネマーゼを産生するカルバペネム耐性腸内細菌科細菌（ＣＲＥ）が原因である細菌感染症を処置するために使用することができる。

本開示により提供される医薬組成物は、β－ラクタム抗生物質耐性が、細菌感染症の原因となる細菌によるセリンベースのβ－ラクタマーゼの発現によるものである細菌感染症を処置するために使用することができる。本開示により提供される医薬組成物を、セリンベースのβ－ラクタマーゼを発現する細菌が原因である細菌感染症を処置するために使用することができる。

本開示により提供されるキットは、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩、アビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩、および患者において細菌感染症を処置するために治療有効量の化合物を投与するための指示書を含んでよい。セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体は、経口投与のために製剤化することができ、例えば、懸濁剤または固体剤形の形態であってよい。指示書は、例えば、文書による添付文書として、または電子メディアの形態で提供することができる。

キットは、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を単一の剤形で、および／または別々の剤形として別々の用量として複数の単一の剤形で含んでよい。複数の剤形を、１日などのある期間にわたって投与するように提供してもよい。セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタムの全１日用量を、例えば、１日１、２、３、または４回投与することを意図して、別々の用量に分割することができる。例えば、セフチブテン１，２００ｍｇの１日用量を、１日３回投与されるセフチブテン４００ｍｇの３回用量として提供することができ、アビバクタム誘導体１，２００ｍｇの１日用量を、１日３回投与されるアビバクタム誘導体４００ｍｇの３回用量として提供することができる。他の用量および他のβ－ラクタム抗生物質をキット内に提供してもよい。

キットは、例えば、１週間、２週間、３週間、または４週間などの複数日の投与に適切な用量を含んでよい。セフチブテンおよびアビバクタム誘導体の１日用量を別々のパッケージとして提供することもできる。

本開示により提供される医薬組成物は、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩およびアビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩を含んでよい。医薬組成物は、細菌感染症を処置するために治療有効量のセフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質および式（１）のアビバクタム誘導体を提供し得る。セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質および式（１）のアビバクタム誘導体の治療有効量は、セフチブテンおよびアビバクタム誘導体の組合せがある期間にわたって投与される治療上有効な処置レジメンの部分として適切な量であり得る。

本開示により提供される医薬組成物は、β－ラクタマーゼ阻害薬アビバクタムのプロドラッグである式（１）のアビバクタム誘導体を含み得る。本開示により提供される医薬組成物を、その細菌感染症の病因がβ－ラクタマーゼの産生と関連している細菌感染症を処置するために使用することができる。例えば、ある特定の細菌感染症は、その細菌により産生されるβ－ラクタマーゼがβ－ラクタム抗生物質のβ－ラクタム環を加水分解するので、β－ラクタマーゼ抗生物質に対して耐性がある。

本開示により提供される医薬組成物は、患者において細菌感染症を処置するために使用することができる。例えば、本開示により提供される医薬組成物は、偏性好気性菌、偏性嫌気性菌、通性嫌気性菌、および微好気性菌などの細菌と関連する細菌感染症を処置するために使用することができる。

偏性好気性菌の例には、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、およびＮ．メニンギティディ（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉ）などのグラム陰性球菌；コリネバクテリウム・ジェイキウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｊｅｉｋｅｉｕｍ）などのグラム陽性桿菌；マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘ）、Ｍ．カンサシイ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．レプラエ（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、Ｍ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、およびノカルディア属細菌などの抗酸菌；アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、エリザベトキンギア・メニンゴセプティカ（Ｅｌｉｚａｂｅｔｈｋｉｎｇｉａ ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃａ）（以前のフラボハクテリウム・メニンゴセプチカム（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ））、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｐ．アルカリゲネス（Ｐ．ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、他のシュードモナス属細菌、およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）などの非発酵性非腸内細菌科細菌；ブルセラ、ボルデテラ、フランシセラ、およびレジオネラ属細菌などの選好性グラム陰性球桿菌；ならびにレプトスピラ属細菌などのトレポネーマ科細菌（らせん状細菌）が含まれる。

偏性嫌気性細菌の例には、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、他のバクテロイド属細菌、およびフソバクテリウム属細菌、プレボテラ属細菌などのグラム陰性桿菌；ベイロネラ属細菌などのグラム陰性球菌；ペプトコッカス・ニガー（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｉｇｅｒ）、およびペプトストレプトコッカス属細菌などのグラム陽性球菌；ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、Ｃ．パーフリンジェンス（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、Ｃ．テタニ（Ｃ．ｔｅｔａｎｉ）、他のクロストリジウム属細菌などの非芽胞形成性グラム陽性桿菌；ならびにボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、Ｃ．パーフリンジェンス（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、Ｃ．テタニ（Ｃ．ｔｅｔａｎｉ）、および他のクロストリジウム属細菌などの内生胞子形成グラム陽性桿菌が含まれる。

通性嫌気性細菌の例には、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（コアグラーゼ陽性）、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（コアグラーゼ陰性）、および他のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）などのグラム陽性カタラーゼ陽性球菌；エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｅ．フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、ストレプトコッカス・アガラクティアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）（Ｂ群連鎖球菌）、Ｓ．ボビス（Ｓ．ｂｏｖｉｓ）、Ｓ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｓ．ピオゲネス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）（Ａ群連鎖球菌）、ビリダンス連鎖球菌群（Ｓ．ミュータンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）、Ｓ．ミティス（Ｓ．ｍｉｔｉｓ）、Ｓ．サリバリウス（Ｓ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、Ｓ．サングイス（Ｓ．ｓａｎｇｕｉｓ））、Ｓ．アンギノサス（Ｓ．ａｎｇｉｎｏｓｕｓ）群（Ｓ．アンギノサス（Ｓ．ａｎｇｉｎｏｓｕｓ）、Ｓ．ミレリ（Ｓ．ｍｉｌｌｅｒｉ）、Ｓ．コンステラタス（Ｓ．ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ））、およびゲメラ・モルビロルム（Ｇｅｍｅｌｌａ ｍｏｒｂｉｌｌｏｒｕｍ）などのグラム陽性カタラーゼ陰性球菌；炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、豚丹毒菌（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、およびガードネレラ・バギナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）（グラム不定）などのグラム陽性桿菌；腸内細菌科細菌（シトロバクター属細菌（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、クレブシエラ属細菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス属細菌（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐ）、プレシオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、他のサルモネラ属細菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、およびシゲラ属細菌、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ペスト菌（Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ））などのグラム陰性桿菌；エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、クロモバクテリウム・ビオラセウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、およびパスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）などの発酵性非腸内細菌科細菌；アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、バルトネラ・バシリホルミス（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓ）、Ｂ．ヘンセラ（Ｂ．ｈｅｎｓｅｌａｅ）、Ｂ．キンタナ（Ｂ．ｑｕｉｎｔａｎａ）、エイケネラ・コローデンス（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、および他のヘモフィルス属細菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐ）などの選好性グラム陰性球桿菌および桿菌；肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）などのマイコプラズマ；ならびにボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、および梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）などのトレポネーマ科細菌（らせん状細菌）が含まれる。

微好気性細菌の例には、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、およびＶ．バルニフィカス（Ｖ．ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）などの湾曲桿菌；偏性細胞内寄生体；クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、肺炎クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、およびＣ．シッタシ（Ｃ．ｐｓｉｔｔａｃｉ）などのクラミジア科細菌；コクシエラ・バーネッティイ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）などのコクシエラ科細菌；ならびにリケッチア・プロワゼキイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、Ｒ．リケッチイ（Ｒ．ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）、Ｒ．チフィ（Ｒ．ｔｙｐｈｉ）、Ｒ．ツツガムシ（Ｒ．ｔｓｕｔｓｕｇａｍｕｓｈｉ）、エーリキア・シャフェンシス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓ）、およびアナプラズマ・ファゴサイトフィルム（Ａｎａｐｌａｓｍａ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｐｈｉｌｕｍ）などのリケッチア目細菌が含まれる。

本開示により提供される医薬組成物は、その細菌がβ－ラクタマーゼを産生する細菌感染症を処置するために使用することができる。β－ラクタマーゼを産生する細菌の例には、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｕｓ）、腸内細菌科細菌（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、およびモルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）が含まれる。

本開示により提供される医薬組成物は、β－ラクタマーゼ阻害薬が細菌感染症の処置において有効である細菌感染症を処置するために使用することができる。

細菌感染症は、グラム陽性菌の感染症であってよい。

細菌感染症は、グラム陰性菌の感染症であってよい。グラム陰性菌の例には、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、エロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、バクテロイド（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、フソバクテリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、モルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）、マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、パントエア（Ｐａｎｔｏｅａ）、パスツレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、プレジオモナス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ）、ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、プレボテラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、スピリルム（Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ）、ステノトロホモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、ストレプトバチルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、またはエルシニアが含まれる。グラム陰性菌の例には、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、アリゾナ・ヒンシャウイ（Ａｒｉｚｏｎａ ｈｉｎｓｈａｗｉｉ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、プランハメラ・カタラーリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、シトロバクター‐ダイバーサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、パントエア・アグロメランス（Ｐａｎｔｏｅａ ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プレシオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、プレボテーラ・メラニノジェニカ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・レッジェリ（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・デミニュータ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｄｉｍｉｎｕｔａ）、シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）、サルモネラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）、サルモネラ・エンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、スピリルム・マイナス（Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ ｍｉｎｕｓ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、ストレプトバチルス・モニリフォルミス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、またはエルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）が含まれる。

抗生物質耐性の発生は、患者および臨床医が直面する問題として、増え続けている。米国食品医薬品局は、次の病原体を、公衆衛生に対する潜在的に重大な脅威であると同定している：アシネトバクター属細菌、アスペルギルス属細菌、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）コンプレックス、カンピロバクター属細菌、カンジダ属細菌、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、コクシジオイデス属細菌、クリプトコッカス属細菌、腸内細菌科細菌（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））、エンテロコッカス属細菌、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）コンプレックス、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、非結核性抗酸菌属細菌、シュードモナス属細菌、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、Ｂ群連鎖球菌ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ａ群溶血連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、およびコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）。ＦＤＡは、重篤か、または生命を脅かす感染症を処置するための新たな抗菌薬および抗真菌薬の開発を促すことを意図したＧｅｎｅｒａｔｉｎｇ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｉｎｃｅｎｔｉｖｅｓ Ｎｏｗ（ＧＡＩＮ）法Ａｃｔの目的として、これらの生体を「認定病原体（ｑｕａｌｉｆｙｉｎｇ ｐａｔｈｏｇｅｎｓ」と指定している。他の種類の細菌を追加することもできるし、または「認定病原体」のリストから除外することもでき、本開示により提供される方法は、任意の新たに追加される細菌を包含する。本明細書に開示の医薬組成物、方法、およびキットは、これらの生体の多くが原因の疾患および感染症を処置するためにも有用であり得る。

本開示により提供される医薬組成物を、前記細菌が原因の様々な疾患を処置または予防するために使用してよい。それらには、これに限定されないが、性病、肺炎、併発尿路感染症、尿路感染症、皮膚および軟部組織感染症、併発腹腔内感染症、および腹腔内感染症が含まれる。

アビバクタム誘導体を、β－ラクタマーゼを阻害するために患者に投与することもできる。本開示により提供される医薬組成物を、任意の適切な種類のβ－ラクタマーゼを阻害するために患者に投与することができる。β－ラクタマーゼの種類の例には、ＴＥＭ β－ラクタマーゼ（クラスＡ）、ＳＨＶ β－ラクタマーゼ（クラスＡ）、ＣＴＸ－Ｍ β－ラクタマーゼ（クラスＡ）、ＯＸＡ β－ラクタマーゼ（クラスＤ）などの基質拡張型β－ラクタマーゼ、およびＰＥＲ、ＶＥＢ、ＧＥＳ、およびＩＢＣ β－ラクタマーゼなどの他の基質拡張型βラクタマーゼ；阻害薬耐性β－ラクタマーゼ；ＡｍｐＣ型βラクタマーゼ（クラスＣ）；ＯＸＡ（オキシリナーゼ（ｏｘｃｉｌｌｉｎａｓｅ））群β－ラクタマーゼ（クラスＤ）、ＫＰＣ（Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）カルバペネマーゼ）（クラスＡ）、ＣＭＹ（クラスＣ）などのカルバペネマーゼが含まれる。β－ラクタマーゼの種類の例にはさらに、セファロスポリナーゼ、ペニシリナーゼ、セファロスポリナーゼ、広域スペクトルβ－ラクタマーゼ、基質拡張型β－ラクタマーゼ、阻害薬耐性β－ラクタマーゼ、カルベニシリナーゼ、クロキシシリナーゼ（ｃｌｏｘｉｃｉｌｌｉｎａｓｅｓ）、オキサシリナーゼ、およびカルバペネマーゼが含まれる。β－ラクタマーゼの種類には、クラスＡ、クラスＣ、およびクラスＤ β－ラクタマーゼが含まれる。

本開示により提供される医薬組成物は、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体に加えて、１種または複数の薬学的に活性な化合物をさらに含んでよい。そのような化合物を、セフチブテンで処置される細菌感染症を処置するために、またはセフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質で処置される細菌感染症以外の疾患、障害、もしくは状態を処置するために提供してもよい。

医薬組成物を、少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて使用してもよい。医薬組成物を、患者において細菌感染症を処置するために別の化合物と一緒に、患者に投与してもよい。少なくとも１種の他の治療薬は、異なるβ－ラクタム抗生物質および／またはアビバクタム誘導体であってよい。セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体ならびに少なくとも１種の他の治療薬は、相加的または相乗的に作用し得る。少なくとも１種の追加の治療薬は、セフチブテンおよび／またはアビバクタム誘導体を含む同じ医薬組成物またはビヒクル中に含まれてもよいし、または別の医薬組成物またはビヒクル中にあってもよい。したがって、本開示により提供される方法はさらに、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を投与することに加えて、細菌感染症または細菌感染症とは異なる疾患、障害もしくは状態を処置するために有効な１種または複数の治療薬を投与することを含む。本開示により提供される方法は、セフチブテンおよびアビバクタム誘導体ならびに１種または複数の他の治療薬を投与することを含むが、ただし、その併用投与が、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体の治療有効性を阻害せず、および／または不利な併用作用を生成しないことを条件とする。

セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質および／またはアビバクタム誘導体を含む医薬組成物を、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質および／またはアビバクタム誘導体を含むものと同じ医薬組成物、またはそれとは異なる医薬組成物の一部であってよい別の治療薬の投与と同時に投与することができる。セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を、別の治療薬の投与の前に、またはその後に投与することができる。ある特定の併用治療では、例えば、特定の薬物と関連する不利な薬物作用を最小限にするために、および／または薬物組合せの有効性を増強するために、併用治療は、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体と、別の治療薬を含む組成物とで投与を交互にすることを含んでよい。セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を、例えば、毒性を含む不利な薬物作用を潜在的にもたらし得る別の治療薬と同時に投与する場合、他の治療薬は、不利な薬物反応を誘発する閾値未満に該当する用量で投与することができる。

セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を含む医薬組成物を、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体の放出、生物学的利用率、治療有効性、治療効力、安定性などを増強する、調節する、および／または制御する１種または複数の物質と共に投与してよい。例えば、セフチブテンおよびアビバクタム誘導体の治療有効性を増強するために、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を含む医薬組成物を、消化管から全身循環へのセフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質および／またはアビバクタム誘導体の吸収または拡散を増加させるため、または患者の血中でのセフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質および／またはアビバクタム誘導体の分解を阻害するための１種または複数の活性薬剤と共に同時投与することができる。セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を含む医薬組成物を、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体の治療有効性を増強する薬理学的作用を有する活性薬剤と共に同時投与することができる。

セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体を、別の治療用化合物と一緒に投与してもよく、その際、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質およびアビバクタム誘導体が、他の治療用化合物の有効性を増強する。例えば、他の治療用化合物は、β－ラクタム抗生物質などの抗生物質、および全身β－ラクタマーゼ阻害薬を提供し、β－ラクタマーゼによるβ－ラクタム環の加水分解を阻害することによりβ－ラクタム抗生物質の有効性を増強し得るアビバクタム誘導体であってよい。

本開示により提供される医薬組成物を、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗生物質に加えて、β－ラクタム抗生物質などの抗生物質と組み合わせて投与することができる。

適切な抗生物質には、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、プラゾマイシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシンなどのアミノグリコシド；セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシンなどのβ－ラクタム（セファロスポリン、第一世代）；セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、およびセフロキシムなどのβ－ラクタム（セファロスポリン、第二世代）；セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフィキシム、およびセフトリアキソンなどのβ－ラクタム（セファロスポリン、第三世代）；セフェピムなどのβ－ラクタム（セファロスポリン、第六世代）；セフタロリンなどのβ－ラクタム（セファロスポリン、第五世代）；アモキシシリン、アンピシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、およびオキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧプロカイン、ピペラシリン、およびチカルシリンなどのβ－ラクタム（ペニシリン）；アズトレオナムなどのβ－ラクタムモノバクタム；エルタペネム、イミペネム、メロペネム、スロペネム、ファロペネム、テビペネム、およびドリペネムなどのβ－ラクタムカルバペネム；シプロフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、およびオフロキサシンなどのフルオロキノロン（ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｉｏｌｏｎｅｓ）；アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、フィダキソマイシン、ラクトビオネート、グルセプテート、およびテリスロマイシンなどのマクロライド；スルフイソキサゾール、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、およびトリメトプリムなどのスルホンアミド；ドキシサイクリン、ミノシクリン、テトラサイクリン、およびチゲサイクリンなどのテトラサイクリン；ならびにクリンダマイシン、クロラムフェニコール、コリスチン（ポリミキシン（ｐｏｌｏｙｍｙｘｉｎ）Ｅ）、ダルババンシン、ダプトマイシン、ホスホマイシン、リネゾリド、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、オリタバンシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン（ｄａｌｆｏｐｒｉｓｉｎ）、リファンピン、リファペンチン、テジゾリド、テラバンシン、およびバンコマイシンなどの他の抗生物質が含まれる。抗生物質は、セフタジジムであってよい。

適切な抗生物質の他の例には、アモキシシリンおよびアンピシリンを含むアミノペニシリン、カルベニシリン、ペペラシリン、およびチカルシリンを含む抗緑膿菌ペニシリンなどのペニシリン；メシリナムおよびピブメシリナム；クラブラネート、スルバクタム、およびタゾバクタムを含むβ－ラクタマーゼ阻害薬；ペニシリンｇベンザチン、ペニシリンｖカリウム、およびプロカインペニシリンを含む天然ペニシリン、ならびにオキサシリン、ジクロキサシリン、およびナフシリンを含むペニシリナーゼ耐性ペニシリン；テトラサイクリン；セファドロキシル、デファゾリン（ｄｅｆａｚｏｌｉｎ）、セファレキシン、およびセファゾリンなどのセファロスポリン；ロメフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、デラフロキサシン、シノキサシン、ナリジクス酸、トロバフロキサシン、およびスパルフロキサシンなどのキノロン；リンコマイシンおよびクリンダマイシンなどのリンコマイシン；テリスロマイシンを含むケトライドなどのマクロライドならびにエリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびフィダキソマイシンなどのマクロライド；スルファメトキサゾール／トリメトプリム、スルフイソキサゾールなどのスルホンアミド；グリコペプチド；パロモマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、プラゾマイシン、およびネオマイシンなどのアミノグリコシド；ならびにドリペネム、メロペネム、エルタペネム、テビペネム、スロペネム、ファロペネム、およびシラスタチン／イミペネムなどのカルバペネムが含まれる。適切なβ－ラクタム抗生物質の例には、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペンシリン、およびプロカインペニシリンなどのβ－ラクタマーゼ－感受性ペナム；クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、およびテモシリンなどのβ－ラクタマーゼ耐性ペナム；アモキシシリンおよびアンピシリンなどの広域ペナム；メシリナムなどの基質拡張型ペナムペナム；カルベニシリンおよびチカルシリンなどのカルボキシペニシリン、ならびにアズロシリン、メズロシリン、およびペペラシリンなどのウレイドペニシリンなどのペナムが含まれる。

適切なβ－ラクタム抗生物質の例には、セファゾリン、セファレキシン、セファロスポリンＣ、セファロチンを含む第一世代セファム；セファクロル、セファマンドール、セフロキシム、セフォテタン、およびセフォキシチンなどの第二世代セファム；セフィキシム、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、およびセフトリアキソンなどの第三世代セファム；セフェピムおよびセフピロムなどの第四世代セファム；ならびにセフタロリンなどの第五世代セファムなどのセファムが含まれる。

適切なβ－ラクタム抗生物質の例には、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、ファロペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ラズペネム、テビペネム、スロペネム、およびチエナマイシンなどのカルバペネムおよびペネムが含まれる。

適切なβ－ラクタム抗生物質の例には、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンＡ、およびタブトキシンβ－ラクタムなどのモノバクタムが含まれる。

本開示により提供される医薬組成物は、式（１）のアビバクタム誘導体に加えて、β－ラクタマーゼ阻害薬および／またはカルバペネマーゼと共に投与することができる。適切なβ－ラクタマーゼ阻害薬および／またはカルバペネマーゼ阻害薬の例には、クラブラン酸、スルバクタム、アビバクタム、タゾバクタム、レレバクタム、バボルバクタム、ＥＴＸ２５１４、ＲＧ６０６８（すなわち、ＯＰ０５６５）（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅら、Ｊ ＡｎｔｉＭｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０１５、７０：３０３２）およびＲＰＸ７００９（Ｈｅｃｋｅｒら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１５ ５８：３６８２～３６９２）が含まれる。

本発明の態様
本発明を、次の態様によりさらに定義する。

態様１。
β－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩と；
式（１）のアビバクタム誘導体：

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択されるか、または各Ｒ^１およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_５～６ヘテロアリール、および－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２から選択され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される］
とを含む医薬組成物。

態様２。前記β－ラクタム抗生物質が、経口で生物学的に利用可能なβ－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩を含む、態様１に記載の医薬組成物。

態様３。前記β－ラクタム抗生物質がセフチブテンまたはその薬学的に許容できる塩を含む、態様１および２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様４。セフチブテンがセフチブテン二水和物またはその薬学的に許容できる塩を含む、態様３に記載の医薬組成物。

態様５。前記β－ラクタム抗生物質が、アズトレオナムの経口で生物学的に利用可能な誘導体またはその薬学的に許容できる塩、セフポドキシムまたはその薬学的に許容できる塩、セフィキシムまたはその薬学的に許容できる塩、ピブメシリナムまたはその薬学的に許容できる塩、テビペネムまたはその薬学的に許容できる塩、スロペネムまたはその薬学的に許容できる塩、または上述のもののいずれかの組合せを含む、態様１に記載の医薬組成物。

態様６。前記アビバクタム誘導体が、式（１ａ）の構造：

またはその薬学的に許容できる塩［式中、各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択され、Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキルである］を有する、態様１および５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様７。前記アビバクタム誘導体が、
メチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
プロピル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
メチル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－エチルブタノエート；
エチル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－エチルブタノエート；
プロピル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－エチルブタノエート；
メチル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－プロピルペンタノエート；
エチル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－プロピルペンタノエート；
プロピル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－プロピルペンタノエート；
上述のもののいずれかの薬学的に許容できる塩；および
上述のもののいずれかの組合せ
から選択される、態様１および６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様８。前記アビバクタム誘導体が、エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（３）、またはその薬学的に許容できる塩である、態様１および５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様９。前記アビバクタム誘導体が塩酸塩を含む、態様１および８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様１０。前記アビバクタム誘導体が、結晶性エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート無水物を含む、態様１の医薬組成物。

態様１１。前記結晶性アビバクタム無水物が、Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長で少なくとも３．１６°±０．２°、６．３７°±０．２°、５．３８°±０．２°、１５．７７°±０．２°、および１７．３５°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられ、示差走査熱分析により決定した場合に１２３．０℃～１２７．０℃の融点を示す、態様１０に記載の医薬組成物。

態様１２。薬学的に許容できる添加剤をさらに含む、態様１および１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様１３。１：１～４：１のアビバクタム当量とβ－ラクタム抗生物質当量との重量比を含む、態様１および１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様１４。患者においてβ－ラクタマーゼ酵素を産生する細菌感染症を処置するために、相乗的有効量のβ－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩と、前記アビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩とを含む、態様１から１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様１５。前記細菌感染症の原因が腸内細菌科細菌である、態様１から１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様１６。前記細菌感染症の原因が、基質拡張型β－ラクタマーゼ酵素を産生する細菌である、態様１から１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様１７。前記β－ラクタム抗生物質２００ｍｇ～１，４００ｍｇを含む、態様１から１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様１８。前記β－ラクタム抗生物質２００ｍｇ～９００ｍｇを含む、態様１から１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様１９。前記アビバクタム誘導体２００ｍｇ～１，４００ｍｇを含む、態様１～１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様２０。前記アビバクタム誘導体３００ｍｇ～９００ｍｇを含む、態様１から１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様２１。アビバクタム当量２００ｍｇ～１，４００ｍｇを含む、態様１から２０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様２２。アビバクタム当量３００ｍｇ～９００ｍｇを含む、態様１から２０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様２３。セフチブテンまたはその薬学的に許容できる塩１００ｍｇ～５００ｍｇと；前記アビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩３００ｍｇ～１，４００ｍｇとを含む、態様１から２０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様２４。患者への経口投与後に、４０％ｆＴ＞ＭＩＣ超のβ－ラクタム抗生物質血漿中濃度をもたらす、態様１から２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様２５。患者への経口投与後に、４０％ｆＴ＞Ｃ_ｔ超のアビバクタム血漿中濃度をもたらす、態様１から２４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様２６。患者への経口投与後に、１０～４０のｆＡＵＣ：ＭＩＣ比により特徴づけられるアビバクタム血漿中濃度をもたらす、態様１から２５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様２７。経口製剤を含む、態様１から２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様２８。経口剤形を含む、態様１から２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。

態様２９。態様１から２８のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む経口剤形。

態様３０。態様１から２９のいずれか１つに記載の医薬組成物を含むキット。

態様３１。患者に、治療有効量の
β－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩と；
式（１）のアビバクタム誘導体：

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択されるか、または各Ｒ^１およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_５～６ヘテロアリール、および－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２から選択され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される］
とを経口投与することを含む、そのような処置を必要とする患者において細菌感染症を処置する方法。

態様３２。前記細菌感染症の原因が、β－ラクタマーゼ酵素を産生する細菌である、態様３１に記載の方法。

態様３３。前記細菌感染症の原因が、腸内細菌科細菌である、態様３１から３２のいずれか１つに記載の方法。

態様３４。前記細菌感染症が、β－ラクタム抗生物質と組み合わせてのアビバクタムの静脈内投与が前記細菌感染症の処置において有効である細菌感染症である、態様３１から３３のいずれか１つに記載の方法。

態様３５。投与することが、前記β－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩と、前記アビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩とを１日あたり２～５回、独立に投与することを含む、態様３１から３４のいずれか１つに記載の方法。

態様３６。投与することが、前記β－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩と、前記アビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩とをそれぞれ、ｑ８ｈで投与することを含む、態様３１から３５のいずれか１つに記載の方法。

態様３７。前記患者に、全１日用量６００ｍｇ～１，５００ｍｇの前記β－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩と；全１日用量６００ｍｇ～４，２００ｍｇの前記アビバクタム誘導体のアビバクタム当量とを経口投与することを含む、態様３１から３６のいずれか１つに記載の方法。

態様３８。前記患者に、全１日用量６００ｍｇ～１，５００ｍｇの前記β－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩と；全１日用量９００ｍｇ～１，８００ｍｇの前記アビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩とを経口投与することを含む、態様３１から３６のいずれか１つに記載の方法。

態様３９。前記患者に、１日３回（ＴＩＤ）でセフチブテンまたはその薬学的に許容できる塩１００ｍｇ～５００ｍｇと；１日３回（ＴＩＤ）で前記アビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩６００ｍｇ～１，４００ｍｇを含む前記アビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩の量とを経口投与することを含む、態様３１から３６のいずれか１つに記載の方法。

態様４０。前記患者に、１日３回（ＴＩＤ）でセフチブテンまたはその薬学的に許容できる塩１００ｍｇ～５００ｍｇと；１日３回（ＴＩＤ）で前記アビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩６００ｍｇ～９００ｍｇとを経口投与することを含む、態様３１から３６のいずれか１つに記載の方法。

態様４１。１：１～１：４の前記β－ラクタム抗生物質とアビバクタム当量との重量比を経口投与することを含む、態様３１から３６のいずれか１つに記載の方法。

態様４２。前記感染症の原因である細菌について１０～４０のｆＡＵＣ：ＭＩＣ比をもたらす量の前記アビバクタム誘導体を経口投与することを含む、態様３１から４１のいずれか１つに記載の方法。

態様４３。経口投与することが、セフチブテンおよび前記アビバクタム誘導体を含む経口剤形を経口投与することを含む、態様３１から４２のいずれか１つに記載の方法。

態様４４。前記患者に、前記セフチブテンまたはその薬学的に許容できる塩と、前記アビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩とを同時に経口投与することを含む、態様３１から４３のいずれか１つに記載の方法。

態様４５。経口投与することが、前記患者に少なくとも７日間投与することを含む、態様３１から４４のいずれか１つに記載の方法。

態様４６。前記患者に、治療有効量の態様１から２８のいずれか１つに記載の医薬組成物を経口投与することを含む、そのような処置を必要とする患者において細菌感染症を処置する方法。

次の実施例では、細菌感染症を処置するためのセフチブテンおよびアビバクタム誘導体の薬物動態を記載する。本開示の範囲から逸脱することなく、物質および方法の両方について多くの変更を実行することができることは、当業者には明らかであろう。

（実施例１）
セフチブテンおよびアビバクタム誘導体を経口投与するためのケモスタットモデルの開発
静脈内（ＩＶ）データを使用して、セフチブテンの経口投与およびアビバクタムの投与のＰＫについてのケモスタットモデルを（プロドラッグの経口投与からのＰＫデータの非存在下で）得て、細菌感染症を処置するための推定投与レジメンを決定した。そのモデルは、Ｍｅｒｄｊａｎら、ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｔ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｃｈｉｃａｇｏ、２００７）に基づくＩＶ送達されたアビバクタムでのＰＫプロファイルと同様のＰＫプロファイルに基づいた。ｉｎ ｖｉｔｒｏケモスタットＰＫ／ＰＤモデルを使用したが、これは、臨床研究において試験される新規の抗生物質処置を設計および評価するために広く認められている。ＦＤＡおよびＥＭＡは、このモデルにおいて２４時間レジメンで、有効性の尺度として１ｌｏｇ減少を認めている。しかし、一部の適応症、例えば、ＵＴＩ（静止）またはＶＡＰ（＞１ｌｏｇ）では、感染症の重症度に応じて他の閾値を使用することができる。ケモスタットモデルは多くの場合に最初のＰＫ／ＰＤ研究であり、それというのも、これが多数の株および処置レジメンを短期間で試験することを可能にするためである。しかしながら、ケモスタットモデルは、ヒトまたは動物感染症における免疫系または細菌デブリのクリアランス機構またはさもなければ存在しないであろうような抗生物質曝露後にも残存する細菌のサブセットの生存を増加させ得るβ－ラクタマーゼなどの酵素と関連する因子を説明し得ない。

最も関連する標的細菌および表現型のＭＩＣ_５０およびＭＩＣ_９０を展開する０．１２５μｇ／ｍＬ～４μｇ／ｍＬのＭＩＣの複数の腸内細菌株に対して、セフチブテンＦＤＡ承認投与量（２００ｍｇおよび４００ｍｇ）、および複数のアビバクタム用量を評価するために、研究を行った（表１）。

研究の目的は、野生型、最も多い耐性表現型としてのＥＳＢＬ産生細菌、ならびにＫＰＣ、ＯＸＡ、およびＡｍｐＣを含む他の関連細菌表現型に対して少なくとも１ｌｏｇのクリアランスを示す承認セフチブテン用量およびＩＶ当量のアビバクタムの用量を同定することであった。

セフチブテン感受性株、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２（ＭＩＣセフチブテン＝０．５μｇ／ｍＬ）を使用して、セフチブテン単独での処置頻度を決定した。結果は、ＴＩＤ投与がセフチブテンでは必要とされることを示唆した。この処置レジメンは、セフタジジムとの組合せでＴＩＤであるアビバクタムでのＦＤＡ承認ＩＶ投与レジメンと十分に合致する。ＡＶＹＣＡＺ（登録商標）添付文書、Ａｌｌｅｒｇａｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＮＪ、２０１９。

次いで、ＴＩＤレジメンでアビバクタムと組み合わせるためのセフチブテンの用量を決定した。データは、２００ｍｇ～２６７ｍｇの範囲内のセフチブテン用量が５００ｍｇのアビバクタム用量と共に、多くの菌株について１ｌｏｇクリアランスに達したことを示した。しかしながら、ＭＩＣ≧１μｇ／ｍＬを有する菌株では、７５０ｍｇのアビバクタム用量が必要であった。結果を表２に示す。

５００ｍｇのアビバクタム用量と共にセフチブテンの用量を４００ｍｇまで漸増させると、結果の改善が得られた。

少なくとも３７５ｍｇのＩＶ当量のアビバクタム用量と組み合わせたセフチブテン４００ｍｇＴＩＤの用量は、試験されたすべての株において、１ｌｏｇ標的クリアランスに達した。表３を参照されたい。細菌負荷の減少は、アビバクタム用量が高いほど顕著であった。したがって、セフチブテン４００ｍｇ（ＦＤＡ承認用量）ＴＩＤと、アビバクタム３７５ｍｇ～５００ｍｇＴＩＤ（５００ｍｇがＦＤＡ承認用量である）との組合せが、有効な組合せセフチブテン／アビバクタムＴＩＤ処置であると予測される。

耐性細菌の増殖の抑制を、試料を５倍ＭＩＣ（セフチブテン／アビバクタム）でプレーティングすることによりモニターした。３５０ｍｇ以上のＴＩＤ投与量でのアビバクタムを伴うセフチブテン４００ｍｇＴＩＤレジメンでは、耐性分集団は観察されなかった。結果は、セフチブテン４００ｍｇＴＩＤおよびアビバクタム３７５ｍｇ～５００ｍｇＴＩＤのレジメンを支持するものであった。

細菌および抗微生物薬
１７の腸内細菌科分離株のパネルをこの研究では使用した。攻撃分離株パネルには、様々なＡｍｂｌｅｒクラスＡ、Ｃ、およびＤ β－ラクタマーゼ酵素を発現することが公知の５つのエンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、４つの大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、および８つのクレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）が含まれた。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ３５２１８およびＫ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＡＴＣＣ７００６０３は、内部標準株として役立った。

ｉｎ ｖｉｔｒｏ感受性試験
Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）ガイドライン、ＣＬＳＩＭ０７－Ａ９．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗ ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ，Ｎｉｎｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ；ＣＬＳＩ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ Ｍ０７－Ａ９．Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；２０１２に従ってミュラー－ヒントンマイクロブロス－および寒天希釈法を使用して、セフチブテンおよびアビバクタムでの最小阻止濃度（ＭＩＣ）値を決定した。すべてのＭＩＣ値を、セフチブテンおよびアビバクタム単独で、かつ固定された４ｍｇ／Ｌまたは８ｍｇ／Ｌ濃度のアビバクタムを使用する組合せで、さらに、セフチブテンとアビバクタムとの１：１重量％比で決定した。ＭＩＣ値はすべて、２日間にわたって３連で決定し、結果をモーダル値（ｍｏｄａｌ ｖａｌｕｅ）として表す。

ワンコンパートメントｉｎ ｖｉｔｒｏ感染モデル
ワンコンパートメントｉｎ ｖｉｔｒｏ感染モデルをこれらの研究では利用した。ＶａｎＳｃｏｙら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０１３；５７：２８０９～２８１４；およびＶａｎＳｃｏｙら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０１３；５７：５９２４～５９３０。ｉｎ ｖｉｔｒｏ感染モデルは、３５℃に設定された温度制御インキュベーターの内部に設置された磁気撹拌プレートに取り付けられた中心感染コンパートメントからなった。中心コンパートメント内で、攻撃細菌の懸濁液を、経口投与（ＰＯ）後の健康なボランティアにおける遊離薬物血漿中濃度をシミュレートするように設計されたセフチブテンの濃度－時間プロファイルに暴露した。Ｌｉｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９５；３９：３５９～３６１；およびＮｉｘら、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ．１９９７；１７：１２１～１２５。アビバクタム薬物動態（ＰＫ）プロファイルは、ＩＶアビバクタムで決定されたものを使用してシミュレートした。Ｍｅｒｄｊａｎら、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｃｈｉｃａｇｏ、２００７において公開されたポスター。コンピューター制御シリンジポンプを使用して、選択された半減期、投与頻度、および注入期間をシミュレートした。コロニー形成単位（ＣＦＵ）の決定および薬物濃度アッセイのための試料を中心感染コンパートメントから、研究期間を通じて予め決定しておいた時間に収集した。

ワンコンパートメントｉｎ ｖｉｔｒｏ感染モデル実験のために、１．０×１０^６ＣＦＵ／ｍＬの細菌懸濁液を各攻撃分離株について、５％溶解ヒツジ血液（ＢＤ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を含むトリプチケースソイ寒天上で増殖させた終夜培養物から調製した。少数の単離コロニーを終夜培養物から取り出し、ミュラー－ヒントンブロス中で３５℃で中対数増殖期まで増殖させ、１２５毎分回転数に設定した。フラスコ中で増殖している懸濁液の細菌濃度を光学密度測定により決定し、各攻撃分離株について予め確認しておいた増殖曲線と比較した。次いで、中心コンパートメント内の細菌を、２．８時間のヒト半減期をシミュレートするセフチブテンおよびアビバクタムの攻撃濃度に暴露した。Ｌｉｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９５、３９、３５９～３６１；およびＮｉｘら、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ．１９９７、１７、１２１～１２５。すべてのセフチブテンおよびアビバクタム投与レジメンを、４００ｍｇＰＯ用量後に観察された遊離－薬物血漿定常状態濃度プロファイルに基づき直線的にスケーリングして、セフチブテンおよびアビバクタムについてそれぞれ血漿タンパク質結合６５．０％および６．９５％を仮定した。Ｌｉｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９５、３９、３５９～３６１；およびＮｉｘら、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ．１９９７、１７、１２１～１２５；ＡＶＹＣＡＺ（登録商標）（注射用セフタジジムおよびアビバクタム）、添付文書、Ａｌｌｅｒｇａｎ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＮＪ．２０１９。

セフチブテンおよびアビバクタムが各細菌集団に対して有する作用を決定するために、一連の試料を０、２、４、８、１２、および２４時間目に収集した。各試料を遠心し、デカンテーションし、滅菌生理食塩水で２回再懸濁して、薬物の持ち越しを防いだ。洗浄された試料を滅菌生理食塩水中で連続希釈し、トリプチケースソイ寒天プレート上で培養した。次いで、接種された寒天プレートをすべて、３５℃の加湿インキュベーター内に２４時間入れた。試料１ミリリットルを、研究期間を通じて様々な時点で収集して、標的セフチブテンおよびアビバクタム薬物動態（ＰＫ）プロファイルがワンコンパートメントｉｎ ｖｉｔｒｏ感染モデルにおいて達成されたことを確認した。セフチブテンおよびアビバクタムの濃度を決定するために使用される試料はすべて、液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を使用して薬物濃度についてアッセイするまで、収集直後に－８０℃で凍結した。

セフチブテン用量設定研究
８時間ごとに投与される場合（ｑ８ｈ）のセフチブテンの有効性と関連するＭＩＣを上回る時間パーセント（％Ｔ＞ＭＩＣ）値を決定するために、一連のセフチブテン用量設定研究を単一の野生型大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）分離株（ＡＴＣＣ２５９２２）について２連で行った。２４時間ワンコンパートメントｉｎ ｖｉｔｒｏモデルを使用して、１．０×１０^６ＣＦＵ／ｍＬの当初細菌負荷を１２．５ｍｇ～２６７ｍｇ ｑ８ｈの範囲のセフチブテンレジメンに暴露した。試料をＰＫおよびＣＦＵ決定のために収集した。

セフチブテン／アビバクタム投与頻度研究
２４時間ワンコンパートメントモデルを使用して、アビバクタムと組み合わせたセフチブテンについての最適な投与頻度を同定した。３つのセフチブテン全１日用量（４００ｍｇ、８００ｍｇ、および１，２００ｍｇ）を８、１２、または２４時間ごとに投与されるレジメン（それぞれｑ８ｈ、ｑ１２ｈおよびｑ２４ｈ）に分割した。それらのセフチブテンレジメンを、それぞれｑ８ｈ、ｑ１２ｈおよびｑ２４ｈで投与される５００ｍｇ、７５０ｍｇ、および１，５００ｍｇの用量に分割されたアビバクタム全１日用量１，５００ｍｇと組み合わせて投与した。アビバクタム４ｍｇ／Ｌと組み合わせて評価される場合に０．１２５ｍｇ／Ｌ、０．５ｍｇ／Ｌ、および２ｍｇ／Ｌのアビバクタム増強セフチブテンブロスＭＩＣ値を有する３つの分離株、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＢＡＡ－１７０５、９０８および７９を、１．０×１０^６ＣＦＵ／ｍＬの当初細菌負荷で２連で評価した。試料をＰＫおよびＣＦＵのために収集した。

セフチブテン／アビバクタム用量設定研究
２４時間ワンコンパートメントモデルを利用して、ｑ８ｈで投与される場合のアビバクタムと組み合わせて使用される最適なセフチブテンレジメンを同定した。２つのセフチブテン用量、２００ｍｇおよび４００ｍｇ ｑ８ｈを単独で、および３１．３ｍｇ～７５０ｍｇ ｑ８ｈの範囲のアビバクタムレジメンと組み合わせて投与した。アビバクタム４ｍｇ／Ｌと組み合わせて評価される場合に０．１２５ｍｇ／Ｌ、１ｍｇ／Ｌ、および４ｍｇ／Ｌのアビバクタム増強セフチブテンブロスＭＩＣ値を有する３つの分離株（Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１９７０１、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）１３６－４６４３、およびＥ．クロアカ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）４１８４）を、４００ｍｇセフチブテンレジメンでは１．０×１０^６ＣＦＵ／ｍＬの当初細菌負荷で２連で評価した。

４００ｍｇセフチブテンレジメンのみを利用するワンコンパートメントモデル内で薬物耐性菌分集団の存在を評価するために、０および２４時間細菌試料からのアリコットを、４ｍｇ／Ｌのアビバクタムおよびアビバクタム増強セフチブテンＭＩＣ値の５倍であるセフチブテン濃度を補充されたミュラー－ヒントン寒天プレートにプレーティングした。薬物補充寒天プレート上で増殖が観察されたら、分離株のサブセット（処置レジメンあたり３つ）を収集し、４ｍｇ／Ｌの固定濃度のアビバクタムと組み合わせた寒天希釈プロトコルを用いて、セフチブテンＭＩＣ値を３連で決定した。

分析方法
セフチブテンおよびアビバクタムの最適な濃度を決定するために、試料をすべて、Ｓｃｉｅｘ ＱＴＲＡＰ（登録商標）５５００でのＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用してアッセイした。

薬物動態－薬力学的分析
ワンコンパートメントＰＫモデルを、セフチブテン４００ｍｇ／アビバクタム用量設定研究から収集されたアビバクタム試料に合わせて、観察された薬物濃度－時間プロファイルを評価した。セフチブテン４００ｍｇ ｑ８ｈと組み合わせたアビバクタム用量設定研究からのデータを、Ｈｉｌｌモデルおよび非線形最小二乗法回帰を使用して評価した。データをすべて、推定測定分散の逆数を使用して重み付けした。４ｍｇ／Ｌおよび８ｍｇ／Ｌの固定アビバクタム濃度または１：１比のセフチブテン：アビバクタムで決定されたＭＩＣを使用して、２４時間目での基線からのｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬにおける変化と、アビバクタム濃度－時間曲線下の遊離－薬物面積の、増強セフチブテンＭＩＣに対する比（遊離－薬物ｆＡＵＣ：ＭＩＣ）との間の関係を評価した。４ｍｇ／Ｌおよび８ｍｇ／Ｌの固定アビバクタム濃度または１：１比のセフチブテン：アビバクタムで決定されたＭＩＣを使用して、２４時間目での基線からのｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬにおける変化と、アビバクタム増強セフチブテンＭＩＣを上回るアビバクタム遊離薬物濃度の時間パーセントとの間の追加の関係を評価した。ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬの変化と、０．１２５ｍｇ／Ｌ～２ｍｇ／Ｌの範囲のアビバクタム濃度閾値（Ｃｔ）を上回る時間パーセントとの関係も評価した。正味の細菌静止と関連する各暴露の規模、ならびに基線からの１－および２ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ減少を、３つすべての腸内細菌科分離株でプールされたデータについてそれぞれの関係を記載するために開発されたＨｉｌｌモデルに基づき決定した。

ｉｎ ｖｉｔｒｏ感受性試験
単独で、またはアビバクタムと組み合わせて、様々な濃度を用いて決定されたセフチブテンマイクロブロスおよび寒天ＭＩＣ値をそれぞれ表４および表５に示す。

セフチブテンマイクロブロスＭＩＣ値は、臨床分離株について８ｍｇ／Ｌ～＞６４ｍｇ／Ｌの範囲であり、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）２５９２２についてＣＬＳＩ参照標準範囲内であった。ＣＬＳＩ．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ．第２９版、ＣＬＳＩ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ Ｍ１００．Ｗａｙｎｅ，ＰＡ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；２０１９。アビバクタムは、攻撃分離株パネル全体で１６ｍｇ／Ｌ～＞５１２ｍｇ／Ｌの範囲のＭＩＣ値で、中程度の活性しか示さなかった。セフチブテンをアビバクタム４ｍｇ／Ｌで増強した場合、ＭＩＣ値は≦０．０３ｍｇ／Ｌ～８ｍｇ／Ｌの範囲の値に低下し、８ｍｇ／Ｌにより増強した場合、≦０．０３ｍｇ／Ｌ～４ｍｇ／Ｌの値に低下した。１：１重量％比を用いてセフチブテンおよびアビバクタムを評価した場合、ＭＩＣ分布は、０．０３ｍｇ／Ｌ～８ｍｇ／Ｌの範囲の値に低下した。

ワンコンパートメントｉｎ ｖｉｔｒｏ感染モデル
セフチブテン用量設定研究
ワンコンパートメントモデル内で、完全セフチブテン用量応答を達成した。比較的低いセフチブテンレジメン（１２．５ｍｇ ｑ８ｈ）は、２４時間までに非処置対照における増殖とのマッチングにより処置失敗を表した。中間レジメン（３．７５ｍｇ～７５ｍｇ ｑ８ｈ）は、正味の細菌静止を達成し、１００ｍｇおよび２６７ｍｇ ｑ８ｈのセフチブテンレジメンは、２４時間時点での細菌負荷の減少を達成した。結果を図１に示す。

図２に示されているとおり、ワンコンパートメントモデルを用いて、８時間ごとに投与される場合に大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ ２５９２２に対して正味の細菌静止を達成するために必要とされるセフチブテン％Ｔ＞ＭＩＣは、およそ４５％であることが見い出された。

セフチブテン／アビバクタム投与頻度研究
セフチブテン／アビバクタムをより頻繁に投与した場合、より高い程度の殺菌活性が２４時間にわたって観察された。ｑ２４ｈレジメンは、セフチブテン用量にかかわらず、３つすべての分離株で、２４時間時点までに非処置対照と同様の細菌密度で処置失敗をもたらした。Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）７９、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）９０８、およびＫ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＢＡＡ－１７０５についての時間経過データは図３Ａ～３Ｉに示されている。

ｑ１２ｈおよびｑ８ｈレジメンは、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＢＡＡ－１７０５および９０８について同様の時間経過プロファイルをもたらした。活性の類似性はおそらく、これらの２つの株についての相対的に低いアビバクタム増強セフチブテンＭＩＣ値による。最も高いアビバクタム増強セフチブテンＭＩＣを有する分離株、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）７９に対して評価した場合、ｑ８ｈレジメンはルーチン的に、より高い活性をもたらした。投与頻度間の最大の差別化は、セフチブテン１，２００ｍｇＴＤＤで観察された。

セフチブテン／アビバクタム用量設定研究－セフチブテン２００ｍｇ ｑ８ｈ
Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１９７０１およびＥ．クロアカ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）４１８４について、３１．３ｍｇ～７５０ｍｇ ｑ８ｈの範囲のアビバクタム用量と組み合わせて２００ｍｇ ｑ８ｈレジメンを利用したセフチブテン／アビバクタム用量設定研究の結果がそれぞれ、図４および図５に示されている。

Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１９７０１
Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）分離株は、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデル内で十分に増殖し、その際、非処置対照は、４時間目までに８ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ超の細菌負荷に達し、残りの研究中、そのレベルであった。セフチブテン単独治療は、活性を達成せず、その際、負荷は、研究を通じて非処置対照と一致した。１２５ｍｇ ｑ８ｈ以下のアビバクタムレジメンは、細菌負荷の当初減少を達成したが、２４時間時点で当初細菌負荷を上回る値までの即時再増殖が続いた。セフチブテン２００ｍｇと組み合わせた２５０ｍｇ～５００ｍｇ ｑ８ｈのアビバクタムレジメンは、システム内で正味の細菌静止を達成した。アビバクタム用量７５０ｍｇは高度に可変的であり、２４時間にわたって１ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬから４ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ超までの細菌負荷の減少を達成した。

Ｅ．クロアカ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）４１８４
Ｅ．クロアカ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）４１８４は、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデル内で十分に増殖し、その際、非処置対照は、４時間目までに８ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ超の細菌負荷に達し、残りの研究中、そのレベルを維持した。セフチブテン単独治療は、活性を達成せず、その際、負荷は、研究を通じて非処置対照と一致した。組み合わせたセフチブテン／アビバクタムレジメンは、３１．３ｍｇ～１２５ｍｇ ｑ８ｈの比較的低い用量レジメンで完全用量反応を達成し、研究期間を通じて非処置対照における増殖と一致した。２５０ｍｇおよび３７５ｍｇ ｑ８ｈの中間アビバクタム用量レジメンは、細菌負荷の当初減少を達成したが、即時再増殖が続いた。５００ｍｇ ｑ８ｈ以上のアビバクタムレジメンは、２４時間にわたって細菌負荷の静止および１ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ減少をもたらし得た。

セフチブテン／アビバクタム用量設定研究－セフチブテン４００ｍｇ ｑ８ｈ
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）４６４３、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１９７０１、およびＥ．クロアカ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）４１８４に対して、３１．３ｍｇ～７５０ｍｇ ｑ８ｈの範囲のアビバクタム用量と組み合わせた４００ｍｇ ｑ８ｈレジメンを用いたセフチブテン／アビバクタム用量設定研究の結果が図６～１１、および表６～８に示されている。

大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）４６４３
セフチブテン／アビバクタム用量設定研究において生成した大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）４６４３（ＣＴＸ－Ｍ－１５）全細菌負荷についてのデータが図６および７Ａ～７Ｈに示されている。非処置対照は十分に増殖して、８時間までに９ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬに近い細菌負荷に達した。セフチブテン単独治療は、暴露の最初の４時間にわたって細菌負荷のわずかな当初減少を達成したが、１２時間までに非処置対照と一致する値までの当初再増殖が続いた。評価されたセフチブテン／アビバクタム組合せレジメンは、２４時時点で細菌負荷の約１．５～５ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ減少をもたらした。

用量設定研究で生成された大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）４６４３セフチブテン／アビバクタム耐性分集団を表すデータが表６に示されている。評価された非処置対照およびすべてのセフチブテン処置レジメンで、耐性分集団の存在は観察されなかった。

Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１９７０１
セフチブテン／アビバクタム用量設定研究において生成させたＫ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１９７０１（ＫＰＣ－２）総細菌負荷についてのデータが図８および９Ａ～９Ｉに示されている。非処置対照は十分に増殖して、８時間までに９ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬに近い細菌負荷に達した。セフチブテン単独治療は、研究期間中、細菌負荷を減少させず、非処置対照で観察された増殖と一致した。セフチブテン／アビバクタム組合せレジメンは、６２．５ｍｇ ｑ８ｈ以下のアビバクタムレジメンで全曝露応答をもたらし、システム内の再増殖を阻止することに失敗した。１２５ｍｇ ｑ８ｈ以上のアビバクタムレジメンはすべて、ワンコンパートメントモデル内で細菌の増殖を阻止して、２４時間時点までに細菌負荷の２ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ超の減少を達成した。

用量設定研究で生成させたＫ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１９７０１セフチブテン／アビバクタム耐性分集団についてのデータが表７に示されている。非処置対照、セフチブテン単独治療レジメン、および６２．５ｍｇ ｑ８ｈ以下の組合せレジメンで、耐性分集団が観察された。セフチブテン単独治療レジメン内で観察されたセフチブテン／アビバクタム耐性集団は、非処置対照で観察されたよりも高い濃度を達成せず、これらの耐性集団が処置では生じないことを示し、所与の集団内の固有の耐性を表す。３１．３ｍｇおよび６２．５ｍｇ ｑ８ｈアビバクタムを利用するセフチブテン／アビバクタム組合せレジメン内で見い出された耐性集団は、非処置対照において見い出されたものよりも高い負荷まで増幅した。薬物補充寒天プレートから収集された分離株のセフチブテン／アビバクタムＭＩＣ値は、４ｍｇ／Ｌ～１６ｍｇ／Ｌの範囲であった。

Ｅ．クロアカ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）４１８４
セフチブテン／アビバクタム用量設定研究において生成させたＥ．クロアカ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）４１８４（抑制解除ＡｍｐＣ）総細菌負荷についてのデータが図１０および１１Ａ～１１Ｉにおいて示されている。非処置対照は十分に増殖して、８時間までに９ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬに近い細菌負荷に達した。セフチブテン単独治療は、研究期間中、細菌負荷を減少させず、非処置対照で観察された増殖と一致した。システムで検査されたセフチブテン／アビバクタム組合せレジメンは、２５０ｍｇ ｑ８ｈ以下のアビバクタムレジメンで全曝露応答をもたらし、システム内の再増殖を阻止することに失敗した。３７５ｍｇ ｑ８ｈ以上のアビバクタムレジメンはすべて、ワンコンパートメントモデル内で細菌の増殖を阻止することができ、２４時間時点までに１．５～２．５－ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ範囲の細菌負荷の減少を達成した。

用量設定研究で生成させたＥ．クロアカ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）４１８４セフチブテン／アビバクタム耐性分集団についてのデータが表８に示されている。非処置対照、セフチブテン単独治療レジメン、および２５０ｍｇ ｑ８ｈ以下の組合せレジメンで、耐性分集団の存在が観察された。セフチブテン単独治療内で、およびアビバクタム３１．３ｍｇ ｑ８ｈレジメンとの組合せで見い出されたセフチブテン／アビバクタム耐性集団は、非処置対照で観察されたよりも高い濃度を達成せず、これらの耐性集団が処置では生じないことを示し、所与の集団内の固有の耐性を表す。アビバクタム６２．５ｍｇ～２５０ｍｇ ｑ８ｈの範囲のセフチブテン／アビバクタム組合せレジメン内で観察された耐性集団は、非処置対照において見い出されたものよりも多い負荷まで増幅し、２５０ｍｇ ｑ８ｈ組合せレジメンでは２４時間時点までに総細菌負荷の完全な置き換えを伴った。薬物補充寒天プレートから収集された分離株のセフチブテン／アビバクタムＭＩＣ値は、１６ｍｇ／Ｌ～６４ｍｇ／Ｌの範囲であった。

薬物動態－薬力学的分析
４００ｍｇ用量をアビバクタムと組み合わせて評価するセフチブテン／アビバクタム用量設定研究からのデータをプールし、Ｈｉｌｌ型モデルおよび非線形最小二乗法回帰を使用してモデリングした。固定された４ｍｇ／Ｌもしくは８ｍｇ／Ｌのアビバクタムを用いて、または１：１比のセフチブテン：アビバクタムとして決定されたＭＩＣ値を利用しての、２４時間目での基線からのｌｏｇ_１０ＣＦＵの減少とアビバクタムｆＡＵＣ：ＭＩＣ比との間の関係。

０．７８～０．８６のｒ^２値およびフィットさせたライン全体にわたるデータの広がりにより確認されるとおり、遊離薬物ＡＵＣ：ＭＩＣ比は、十分にこのデータセットにわたってアビバクタムの活性を表した。２４時間目での正味の細菌静止、細菌負荷の１ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ減少、および２ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ減少などの有効な標的を達成するために必要とされるｆＡＵＣ：ＭＩＣ比の規模が、表９のプールされたデータセットで表されている。

２４時間目での正味の細菌静止、細菌負荷の１ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ減少、および２ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ減少などの有効な標的を達成するために必要とされる遊離薬物％Ｔ＞ＭＩＣの規模が、表１０のプールされたデータセットで表されている。

２４時間目での正味の細菌静止、細菌負荷の１ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ減少、および２ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬ減少などの有効な標的を達成するために必要とされる遊離薬物％Ｔ＞ＭＩＣの規模、さらに、０．６２の最大ｒ^２値を有するＣｔが、セフタジジムとの使用で同定されたものについて決定されており（Ｃｏｌｅｍａｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１４、５８、３３６６～３３７２）、結果が表１１に示されている。

ＰＫ／ＰＤ研究は、アビバクタムの臨床濃度を上回る時間（ｆＴ＞Ｃｔ）が臨床有効性の有用な予測因子であることを示唆している。限られた数の試験株によって、ｆＴ＞Ｃｔなどの他のＰＫ駆動因子も有効性を説明し得るであろうことは排除されなかったが、セフチブテンとアビバクタムとの組合せのｉｎ ｖｉｔｒｏ ＰＫ／ＰＤ研究は、有効性との最高相関が遊離アビバクタムのＡＵＣ、＞ＭＩＣのセフチブテンであることを示している。

（実施例２）
患者へのアビバクタム誘導体の経口投与
経口投与されるアビバクタム誘導体として与えられたアビバクタムの薬物動態を、健康なヒトボランティアで決定した。

８人の健康なヒトボランティアのコホートに、３００ｍｇ、９００ｍｇ、または１，３５０ｍｇのアビバクタム誘導体（３）（エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート）を投与した。アビバクタムの血漿中濃度を測定した。遊離アビバクタム濃度を５％～８％タンパク質結合（ＡＵＣ_遊離＝ＡＵＣ_{０～ｉｎｆ}×０．９１８）のために調節した。平均Ｃ_ｍａｘは２，５００ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ_１２は、アビバクタム誘導体（３）３００ｍｇの用量で約７，６００ｎｇ×ｈ／ｍＬであった。経口投与されたアビバクタム誘導体（３）３００ｍｇの用量は、ＩＶアビバクタム６２．５ｍｇの用量に近く、同様の薬物動態を示した。経口投与されたアビバクタム誘導体（３）の用量は、ＩＶアビバクタム４００ｍｇの用量に近く、同様の薬物動態を示す。

このｐＫプロファイルに基づき、アビバクタム４ｍｇ／Ｌの存在下でのアビバクタムＡＵＣ、セフチブテンＭＩＣから得られるＭＩＣ閾値をＴＩＤ投与のために計算し、表１２に表す。

健康なヒト患者への３００ｍｇ、９００ｍｇ、または１，３５０ｍｇ用量のアビバクタム誘導体（３）のＴＩＤ投与に基づき、かつアビバクタムでのＡＵＣ_０～２４がＡＵＣ_{０～ｉｎｆ}の３倍であると仮定して、ケモスタットモデルからのｆＡＵＣ：ＭＩＣ比に基づく推定ＭＩＣ閾値を表１３に示す。

研究１および研究２から得られた推定ＭＩＣ_５０（μｇ／ｍＬ）およびＭＩＣ_９０（μｇ／ｍＬ）値を表１４に示す。

結果は、ＴＩＤで投与されるアビバクタム誘導体（３）３００ｍｇ、９００ｍｇ、または１，３５０ｍｇと組み合わせたセフチブテン４００ｍｇが、ＥＳＢＬ、ＫＰＣ、およびＯＸＡ菌株、ならびにほとんどのＡｍｐＣ株と関連する細菌感染症の処置において有効であろうことを示唆している。

（実施例３）
アビバクタム誘導体の経口投与
経口投与されるアビバクタム誘導体として与えられるアビバクタムの薬物動態を健康なヒトボランティアで決定した。

無作為化、二重盲検、プラセボ対照単一漸増用量第１相試験を健康な成人男性および女性で行った。それぞれ１０人の患者を含む３つのコホートは、アビバクタム誘導体（３）（エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート）３００ｍｇ、９００ｍｇ、または１，３５０ｍｇの単一経口用量を食後条件下で１０ｍｇ／ｍＬ（ｎ＝８）またはプラセボ（ｎ－２）の懸濁液として投与された。

血漿および尿ＰＫサンプルを投与前、および投与後に頻繁な間隔で収集した。

アビバクタム誘導体（３）の経口投与後に、全身においてアビバクタムの急速なクリアランスが存在した。各コホートでのアビバクタムのＰＫを表１５に示す。

ＡＵＣデータを、比較可能な集団におけるＩＶアビバクタムで利用可能なデータと比較することができる。Ｍｅｒｄｊａｎら、Ｃｌｉｎ Ｄｒｕｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．、２０１５年３月２７日、ＤＯＩ １０．１００７／ｓ４０２６１－０１５－０２８３－９。健康な対象における単回用量（５００ｍｇ）の２時間注入後に、ＩＶアビバクタムでのＡＵＣ_ｉｎｆの点推定を提供するデータを得た。同等用量のアビバクタム誘導体（３）の絶対生物学的利用率Ｆおよびプロドラッグ部分の分子量の説明が図１２に示されているが、これは、コホートによるＦの個々の対象の値を示しており、その際、示されている用量は、ｍｇでの投与されたアビバクタム誘導体（３）の量である。アビバクタム誘導体（３）９００ｍｇは、分子量に基づきアビバクタム６０７ｍｇと同等であることは留意すべきである。図１２はまた、従来の箱ひげグラフ（中央値、四分位範囲［２５～７５％］およびテューキーひげ）として表されている、研究集団（ｎ＝２４）でのＦの全推定値を示している。図１２に示されているとおり、アビバクタム誘導体（３）は、約０．６～０．８のＦを有するアビバクタムのための有効なプロドラッグである。

（実施例４）
抗生物質－アビバクタム組合せのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性
研究の目的は、固定濃度のアビバクタムと組み合わせたアズトレオナム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、スロペネム、およびテビペネム、ならびにクラブラン酸と組み合わせたセフチブテンの、３１４の腸内細菌科細菌に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を決定することであった。試験された分離株は、基質拡張型β－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、染色体およびプラスミドＡｍｐＣ、ＫＰＣ、またはＯＸＡをコードする遺伝子を含むように、先行の分子特徴づけに基づき選択した。

（ｎ）ＥＳＢＬ（２８）、ＫＰＣ（２３）、ＯＸＡ（２２）、染色体でコードされるＡｍｐＣ（ＣｈｒｏｍＡｍｐＣ）（２０）、およびプラスミドでコードされるＡｍｐＣ（ＰｌａｓＡｍｐＣ）（２０）をコードする遺伝子を含む分離株の分子的に特徴づけられたサブセットを含む、合計３１４の腸内細菌科分離株をこの研究では試験した。加えて、メタロ－β－ラクタマーゼをコードする遺伝子を含まない２０１の野生型腸内細菌科細菌も試験した。研究細菌は、２０１５から２０１７年までに既に収集されて－７０℃で凍結させておいた臨床分離株であった。耐性機構をコードする遺伝子の存在は、マルチプレックスＰＣＲ、続いて、全長遺伝子の増幅およびシーケンシングを使用して予め評価した。

最小阻止濃度（ＭＩＣ）値を、ブロス微量希釈により、ＣＬＳＩガイドラインに従って、単独、および固定濃度の４μｇ／ｍＬのアビバクタムと組み合わせたアズトレオナム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、スロペネム、およびテビペネム、固定濃度の４μｇ／ｍＬのクラブラン酸と組み合わせたセフチブテン、固定濃度の４μｇ／ｍＬのアビバクタム、レボフロキサシン、およびメロペネムと組み合わせたセフタジジムについて決定した。Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ （ＣＬＳＩ）、２０１８．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ－Ｅｌｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．、ＣＬＳＩ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ０７－Ａ１１（ＩＳＢＮ １－５６２３８－８３６－３）．ＣＬＳＩ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ。すべての化合物をＣＬＳＩ仕様に従って溶解した。Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）、２０１８．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ－Ｔｗｅｎｔｙ－Ｅｉｇｈｔｈ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＣＬＳＩ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ１００Ｓ（ＩＳＢＮ １－５６２３８－９２３－８）．ＣＬＳＩ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ。試験パネルで使用される連続希釈のために、ストック溶液をカチオン調整ミュラー－ヒントンブロス（ＣＡＭＨＢ）にさらに希釈した。

０．００８μｇ／ｍＬ～８μｇ／ｍＬであったレボフロキサシン、および０．００４μｇ／ｍＬ～４μｇ／ｍＬであったメロペネムを除いて、抗生物質について試験された濃度範囲は０．０１５μｇ／ｍＬ～３２μｇ／ｍＬであった。コロニーをセカンドパス（ｓｅｃｏｎｄ－ｐａｓｓ）培養プレートから直接取り出し、生理食塩水を使用して０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準と同等の懸濁液に調製した。ＭＩＣプレートの接種を接種源懸濁液混濁度の調節後１５分以内に行った。パネルを３５℃で１６～２０時間インキュベートし、その後、ＭＩＣ終点を決定した。

ＣＬＳＩにより指定されたとおり、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＡＴＣＣ２７８５３、およびクレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＡＴＣＣ７００６０３を使用して、試験中毎日、品質管理（ＱＣ）試験を行った。

利用可能である場合にはＣＬＳＩ２０１８ブレイクポイントを用いて、分離株の総数、ＭＩＣ_５０（μｇ／ｍＬ）、ＭＩＣ_９０（μｇ／ｍＬ）、ＭＩＣ範囲、ならびに感受性、中間、および耐性のパーセントを、試験されたすべての抗微生物薬について決定した。

４μｇ／ｍＬの固定濃度のアビバクタムの添加は、ＭＩＣ_９０値を、全ての分離株を合わせて、アズトレオナムで＞３２μｇ／ｍＬから０．５μｇ／ｍＬへ、セフィキシムで＞３２μｇ／ｍＬから１μｇ／ｍＬへ、セフポドキシムで＞３２μｇ／ｍＬから４μｇ／ｍＬへ、セフチブテンで３２μｇ／ｍＬから０．５μｇ／ｍＬへ、スロペネムで８μｇ／ｍＬから０．２５μｇ／ｍＬへ、およびテビペネムで２μｇ／ｍＬから０．２５μｇ／ｍＬへ減少させた。比較すると、セフタジジム－アビバクタムでのＭＩＣ_９０値は１μｇ／ｍＬであった。クラブラネートと組み合わせたセフチブテンは、ＭＩＣ_９０の減少を示さなかった（ＭＩＣ_９０＝＞３２μｇ／ｍＬ）。

アズトレオナムへのアビバクタムの添加は、少なくとも６倍加希釈により、ＥＳＢＬ－、ＫＰＣ－、およびＯＸＡ－陽性分離株についてのＭＩＣ_９０値を低下させた。セファロスポリン（セフチブテン、セフィキシム、およびセフポドキシム）へのアビバクタムの添加は、少なくとも５倍加希釈により、ＥＳＢＬ－、ＫＰＣ－、およびＯＸＡ陽性分離株についてのＭＩＣ_９０値を低下させた。活性は、セフタジジム－アビバクタム組合せの活性に匹敵した。

スロペネムおよびテビペネムへのアビバクタムの添加は、ＫＰＣ－およびＯＸＡ－陽性分離株に対してＭＩＣ_９０値を＞３２μｇ／ｍＬから１μｇ／ｍＬへと減少させたが、野生型分離株、ＥＳＢＬ陽性分離株、またはＡｍｐＣ陽性分離株に対する活性は上昇させなかった。

染色体およびプラスミド遺伝子の両方によりコードされるＡｍｐＣ酵素は、４μｇ／ｍＬ～１６μｇ／ｍＬの範囲のＭＩＣ_９０値で、セファロスポリンへのアビバクタムの添加の作用を和らげた。アズトレオナム－アビバクタムの活性は、１μｇ／ｍＬ（ＣｈｒｏｍＡｍｐＣ）および２μｇ／ｍＬ（ＰｌａｓＡｍｐＣ）のＭＩＣ_９０値で、わずかに良好であった。スロペネムまたはテビペネムへのアビバクタムの添加は、ＣｈｒｏｍＡｍｐＣ分離株に対してＭＩＣ_９０値を８～１６倍低下させたが、ＰｌａｓＡｍｐＣ分離株に対しては追加の活性を何ら示さなかった。

まとめると、アビバクタムの添加は、ＥＳＢＬ陽性分離株では０．２５μｇ／ｍＬ～２μｇ／ｍＬ、ＫＰＣ陽性分離株では０．２５μｇ／ｍＬ～４μｇ／ｍＬ、およびＯＸＡ陽性分離株では０．２５μｇ／ｍＬ～２μｇ／ｍＬの範囲のＭＩＣ_９０値で、このコレクションの腸内細菌科細菌に対するセファロスポリン、カルバペネムおよびアズトレオナムの活性を上昇させた。アズトレオナム－アビバクタムおよびセフチブテン－アビバクタムが最も活性な組合せであった。アビバクタムの添加は、ＫＰＣ－およびＯＸＡ陽性分離株を含むように、テビペネムおよびスロペネムの有効範囲を増大した。

菌株に対する様々な抗生物質および抗生物質／アビバクタム組合せについての推定ＭＩＣ_９０（μｇ／ｍＬ）を表１６に示す。

利用可能な場合には、ＣＬＳＩブレイクポイントを使用した。アビバクタムまたはクラブラン酸と承認されたセファロスポリンとの組合せは確立されておらず、承認されたセファロスポリンについてのＣＬＳＩブレイクポイントを使用した。スロペネムおよびテビペネムブレイクポイントも確立されておらず、公開されているヒト血清ＰＫおよびＭＩＣ値を、ブレイクポイントを推定するために使用した。

結果は、ＴＩＤで投与されるアビバクタム誘導体（３）３００ｍｇまたは９００ｍｇと組み合わせたセフチブテン４００ｍｇが、ＥＳＢＬ、ＫＰＣ、およびＯＸＡ菌株、ならびに多くのＡｍｐＣ株と関連する細菌感染症の処置において有効であろうことを示唆している。

最後に、本明細書に開示の実施形態を実施する代替の方法が存在することに留意すべきである。したがって、本実施形態は、制限ではなく、例示としてみなされるべきであり、特許請求の範囲は、本明細書に記載の詳細に限定されるべきではなく、むしろ、その範囲および均等物内で変更することができる。

Claims (20)

1. β－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩と；
   式（１）のアビバクタム誘導体：
   

   

   またはその薬学的に許容できる塩
   ［式中、
   各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択されるか、または各Ｒ^１およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
   Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択され、
   Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_５～６ヘテロアリール、および－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２から選択され、
   Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
   Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
   Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される］
   とを含む医薬組成物。
2. 前記β－ラクタム抗生物質が、経口で生物学的に利用可能なβ－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記β－ラクタム抗生物質がセフチブテンまたはその薬学的に許容できる塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 前記アビバクタム誘導体が、式（１ａ）の構造：
   

   

   またはその薬学的に許容できる塩
   ［式中、
   各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択され、
   Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキルである］を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
5. 前記アビバクタム誘導体が、
   メチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
   エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
   プロピル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
   メチル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－エチルブタノエート；
   エチル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－エチルブタノエート；
   プロピル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－エチルブタノエート；
   メチル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－プロピルペンタノエート；
   エチル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－プロピルペンタノエート；
   プロピル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－プロピルペンタノエート；
   上述のもののいずれかの薬学的に許容できる塩；および
   上述のもののいずれかの組合せ
   から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
6. 前記アビバクタム誘導体が、エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（３）、またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
7. 前記アビバクタム誘導体が、Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長で少なくとも３．１６°±０．２°、６．３７°±０．２°、５．３８°±０．２°、および１７．３５°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる結晶性エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート無水物である、請求項１に記載の医薬組成物。
8. １：１～４：１のアビバクタム当量とβ－ラクタム抗生物質当量との重量比を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
9. 前記細菌感染症の原因が腸内細菌科細菌である、請求項１に記載の医薬組成物。
10. 前記細菌感染症の原因が、基質拡張型β－ラクタマーゼ酵素を産生する細菌である、請求項１に記載の医薬組成物。
11. 前記β－ラクタム抗生物質２００ｍｇ～１，４００ｍｇ；および
    前記アビバクタム誘導体２００ｍｇ～１，４００ｍｇ
    を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
12. セフチブテンまたはその薬学的に許容できる塩１００ｍｇ～５００ｍｇと；
    前記アビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩３００ｍｇ～１，４００ｍｇと
    を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
13. 患者への経口投与後に、菌株について４０％ｆＴ＞ＭＩＣ超のβ－ラクタム抗生物質血漿中濃度をもたらす、請求項１に記載の医薬組成物。
14. 患者への経口投与後に、４０％ｆＴ＞Ｃ_ｔ超のアビバクタム血漿中濃度をもたらす、請求項１に記載の医薬組成物。
15. 患者への経口投与後に、１０～４０のｆＡＵＣ：ＭＩＣ比により特徴づけられるアビバクタム血漿中濃度をもたらす、請求項１に記載の医薬組成物。
16. 経口製剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
17. 請求項１に記載の医薬組成物を含む経口製剤。
18. 患者に、治療有効量の
    β－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩と；
    式（１）のアビバクタム誘導体：
    

    

    またはその薬学的に許容できる塩
    ［式中、
    各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択されるか、または各Ｒ^１およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
    Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択され、
    Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_５～６ヘテロアリール、および－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２から選択され、
    Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
    Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
    Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される］
    とを経口投与することを含む、そのような処置を必要とする患者において細菌感染症を処置する方法。
19. 前記細菌感染症の原因が、β－ラクタマーゼ酵素を産生する細菌である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記細菌感染症の原因が、腸内細菌科細菌である、請求項１８に記載の方法。

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