JPWO2021041616A5

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Publication number: JPWO2021041616A5
Application number: JP2022512720A
Authority: JP
Publication date: 2023-08-31

Claims

β－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩と；
式（１）のアビバクタム誘導体：

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択されるか、または各Ｒ^１およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_５～６ヘテロアリール、および－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２から選択され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される］
とを含む医薬組成物。
前記β－ラクタム抗生物質が、経口で生物学的に利用可能なβ－ラクタム抗生物質またはその薬学的に許容できる塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記β－ラクタム抗生物質がセフチブテンまたはその薬学的に許容できる塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記アビバクタム誘導体が、式（１ａ）の構造：

またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
各Ｒ^１は独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキルである］を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記アビバクタム誘導体が、
メチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
プロピル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート；
メチル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－エチルブタノエート；
エチル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－エチルブタノエート；
プロピル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－エチルブタノエート；
メチル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－プロピルペンタノエート；
エチル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－プロピルペンタノエート；
プロピル２－（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）メチル）－２－プロピルペンタノエート；
上述のもののいずれかの薬学的に許容できる塩；および
上述のもののいずれかの組合せ
から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記アビバクタム誘導体が、エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（３）、またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記アビバクタム誘導体が、Ｋα２／Ｋα１（０．５）波長で少なくとも３．１６°±０．２°、６．３７°±０．２°、５．３８°±０．２°、および１７．３５°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる結晶性エチル３－（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート無水物である、請求項１に記載の医薬組成物。
１：１～４：１のアビバクタム当量とβ－ラクタム抗生物質当量との重量比を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記β－ラクタム抗生物質２００ｍｇ～１，４００ｍｇ；および
前記アビバクタム誘導体２００ｍｇ～１，４００ｍｇ
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
セフチブテンまたはその薬学的に許容できる塩１００ｍｇ～５００ｍｇと；
前記アビバクタム誘導体またはその薬学的に許容できる塩３００ｍｇ～１，４００ｍｇと
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
患者への経口投与後に、菌株について４０％ｆＴ＞ＭＩＣ超のβ－ラクタム抗生物質血漿中濃度をもたらす、請求項１に記載の医薬組成物。
患者への経口投与後に、４０％ｆＴ＞Ｃ_ｔ超のアビバクタム血漿中濃度をもたらす、請求項１に記載の医薬組成物。
患者への経口投与後に、１０～４０のｆＡＵＣ：ＭＩＣ比により特徴づけられるアビバクタム血漿中濃度をもたらす、請求項１に記載の医薬組成物。
経口製剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
請求項１に記載の医薬組成物を含む経口製剤。
細菌感染症の処置に用いるための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項１５に記載の経口製剤。
前記細菌感染症の原因が、β－ラクタマーゼ酵素を産生する細菌である、請求項１６に記載の医薬組成物または経口製剤。
前記細菌感染症の原因が、腸内細菌科細菌である、請求項１６に記載の医薬組成物または経口製剤。