JP5152527B2 - ペネムプロドラッグ - Google Patents
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Description
本発明は、上に示し記載した、式IおよびIIのプロドラッグ化合物を包含する。立体中心でのRおよびS立体配置の両方を可能にし、それらを含む、上図に示したすべての立体異性体およびその混合物が企図され包含される。
本発明のプロドラッグは、例えば、本明細書、またはそれらすべての全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第3951954号、第4234579号、第4287181号、第4452796号、第4342693号、第4348264号、第4416891号、第4457924号、および第5013729号に開示されているものなどの既知の方法に従って、スロペネムの遊離酸から調製できる。
本発明のプロドラッグは、ヒトにおいて、気道、外科、中枢神経系、胃腸、泌尿生殖器、婦人科、皮膚軟組織、および眼の感染、ならびに市中肺炎などの多様な院内および市中感染を治療するために用いることができる。これらのプロドラッグの抗菌活性は、予防的使用にも有利に利用することができる。経口投与が好ましい。生物活性データは以下に示す。
本発明は、1種または複数の賦形剤および/または1種または複数の他の活性成分を用いてまたは用いずに、経口投与用に製剤化された本発明のプロドラッグ化合物を含む医薬組成物を包含する。プロドラッグは溶媒和物または水和物の形態であり得る。
スロペネムは、院内病原体を包含する広範囲の病原体に対して活性である。これには、セファロスポリンに耐性を与える基質拡張型β−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科(Enterobacteriaceae)のメンバー(クレブシエラ・ニューモニエ(K.pneumoniae)、ESBL+)に対する強力な活性が包含される。さらに、これらの分離菌の多くはフルオロキノロンにも耐性がある。スロペネムは、臨床的に関連のある多くの嫌気性菌種に対して非常に活性である。
化合物を、3種の異なるin vivo感染モデルで、経口有効性に関してプロファイルした。それぞれの感染を確立するために用いた細菌性病原体は、それらの耐性プロファイル、およびヒト疾患に関連するモデルで感染を引き起こす能力に基づいて選択した。クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)分離菌1109および6485は、基質拡張型β−ラクタマーゼ陽性(ESBL+)株の最近の臨床分離菌のコレクションに由来し、シプロフロキサシンおよびセフタジジム、ならびに他のβ−ラクタム抗生物質に対して高いMICを有している。両分離菌は、マウスで致死性全身感染を引き起こす能力が実証されている。ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)1095は、マウス全身および気道感染モデルにおいて病原性である、ペニシリン耐性、マクロライド耐性株である。ヘモフィルス・インフルエンザ株Rd/AH5−3は実験室株Rdから得たものであり、PBP3での特定部位変異はこのβ−ラクタマーゼ陰性株をアンピシリン耐性にする(BLNAR)。この株は、この疾患のスナネズミ(Mongolian gerbil)モデルで中耳炎を起こすことができる。結果を下の表2に要約する。
スロペネムプロドラッグ化合物の化合物1、化合物B2(Fouldsらのデータ)、および化合物Aの健常人志願者から得た臨床薬物動態(PK)データを下記の表3に要約する。化合物B2は、オキソチオラニル部分の立体配置が(1R,3S)であるジアステレオマーが化合物B1であるジアステレオマー混合物である(上図参照)。プロドラッグ化合物2の臨床データは得られない。
好ましいPK、例えばヒトにおける経口投与による高度暴露または生物学的利用能など、組織カルニチンを枯渇させる傾向の欠如、ならびに実用的な医薬製剤および使用に好ましく適した物理化学的特性の1つまたは複数を示すか、または示すことが予測される化合物を同定する最終目的でプロドラッグを評価した。
プロドラッグを、ヒト肝臓ホモジネート(S9画分)における安定性および転換効率に関して評価した。肝S9は、各分析完了のために−70℃で貯蔵した肝塊(liver chunk)から新しく調製した。凍結肝組織約5gを、氷冷100mMリン酸カリウム(pH7.4)緩衝液15mlで均一にホモジナイズした。次いで、ホモジネートを5℃、9000gで20分間遠心分離し、S9上清画分を単離した。S9上清の100mMリン酸カリウム(pH7.4)緩衝液中1:10希釈で、それぞれインキュベーションを行った。37℃で基質(50μM最終)を添加して、反応(1mL)を開始した。0、0.5、1、2、3、5、10、および20分にアリコート(75μL)を得て、内部標準(アンピシリン、5μg/mL)を含有する80/20アセトニトリル/100mM酢酸アンモニウムpH4.5 150μLでクエンチした。試料を3000gで10分間遠心分離し、上清を注射バイアルに移した。プロドラッグの一次分解を、下記のとおりLC/MS/MSでモニターした。スロペネムへの転換は、強化試料でモル当量(50μM)のパーセントとして表した。転換効率が約75%以上に達する化合物を一般にさらなる評価に進めた。
これらの実験では、ku−zyme(登録商標)HP(以下からなるUSPパンクレリパーゼ調剤:リパーゼ8000USP単位、プロテアーゼ30000USP単位、およびアミラーゼ30000USP単位;Schwarz Pharma Inc.、Milwaukee、WI)カプセル1つの内容物を100mMリン酸カリウムpH7.4 50mL中で攪拌し、均一に混合した。37℃でそれぞれインキュベーション(1mL)を行い、基質(50μM最終)を添加して開始した。基質添加後0、0.5、1、2、3、5、10、および20分にアリコート(100μL)を取り、内部標準(アンピシリン、5μg/mL)を含有する80/20アセトニトリル/100mM酢酸アンモニウムpH4.5 200μLでクエンチした。試料を3000gで10分間遠心分離し、上清を注射バイアルに移した。プロドラッグの一次分解を、下記のとおりLC/MS/MSでモニターした。安定性半減期が約10分以上に達する化合物をさらなる評価に進めた。
平衡溶解度は25mMリン酸緩衝液(pH5)において周囲温度で求めた。リン酸緩衝液中の過剰プロドラッグを含有するバイアルを48時間まで回転させた。平衡期間後、試料を取り出し、0.45μm Gelman Acrodisc Nylonシリンジフィルタを通して濾過し、HPLCを用いて薬物濃度を分析した。HPLC条件は以下のとおりであった。カラム:C18、SymmetryShield RP、Waters、4.6×150mm、3.5ミクロン;移動相A:アセトニトリル;移動相B:0.1%TFA水溶液;流速:1mL/分;実行時間:30分;注入量:20μL;検出:210nm;溶解溶媒:アセトニトリル/水(50:50v:v)。結果を表4に示す。
融点はMEL−TEMP3.0キャピラリー融点装置で求め、補正はしていない。
これらのin vitro実験から得たクエンチ試料を、LC/MS/MSを用いて定量した。分離は、溶媒A(95%水/5%アセトニトリル/0.1%酢酸)および溶媒B(5%水/95%アセトニトリル/0.1%酢酸)からなる二元勾配を用いて、Phenomonex Primesphere C18−HCカラム(5μm、30×2.0mm)で達成した。注入量は20μLであった。カラムを平衡化し、勾配を流速1000μL/分で100%Aから開始した。勾配を0.4分以内に100%Bまで傾斜させ、次いで0.9分で100%Aに戻した。内部標準としてアンピシリンを用いた(5μg/mL)。ターボイオンスプレーインターフェイスを備え、デクラスタリング電位10V、温度400℃、および衝突エネルギー25Vを用い正イオンモードで操作した、質量分析計検出器(Sciex API 3000)によって溶出液を分析した。衝突誘起解離スペクトルにおけるプロトン化親質量の主要フラグメントイオンへのMRMトランジションによって、すべてのプロドラッグ、スロペネム、およびアンピシリンをモニターした。このアッセイの典型的なダイナミックレンジは、10.0から10000ng/mLの範囲であった。
カルボキシラートのアルファ位の炭素で完全に置換されているピバル酸のような小アルキル酸は、β酸化によって充分には異化されない。結果として、カルニチンはアシル化され、アシルカルニチンが組織および血流に蓄積されて、カルニチンの遊離濃度が枯渇する。したがって、α炭素で完全に置換されている酸は、体内のカルニチン貯蔵を低下させる可能性をもたらす。上記のBrassを参照されたい。これはピバル酸含有プロドラッグによる短期療法において示されており、ここではカルニチン枯渇が脂肪酸酸化障害およびケトン体生成障害をもたらした。Abrahamssonら、Biochem.Med.Metab.Biol.、52、18〜21(1994)を参照されたい。迅速かつ安全に除去され、体内のカルニチン貯蔵を枯渇しないプロドラッグ側鎖が望ましいであろう。ある種の小アルキル酸のグルクロニド抱合体への代謝転換は、体内からの効率的な除去経路を提供する。例えば、バルプロ酸は、グルクロニド化によって広く除去されることが示されているが(Zaccaraら、Clin.Pharmacol.、15、367〜389(1988)参照)、ピバル酸はヒトにおいてほとんどすべてがそのアシルカルニチン抱合体として排出される。Totsukaら、Antimicrob.Agents and Chemother.、36、757〜761(1992)を参照されたい。構造の微細な変化がこれらのアルキル酸の代謝においては相当な差異となり得ることが理解できる。
医薬製品として好都合な製剤および適合性のために、いくつかの実施形態において、化合物は、好ましくは室温で固体であり、好ましくは容易に結晶性固体を形成し、分解に対して適度に安定である。
化合物1は好ましい特性の組合せを示すことが判明した。結晶性であり、適切に水溶性であることに加えて、化合物1は、肝S9実験において完全にスロペネムに転換され、比較的長いPPE半減期、ならびにヒト腸液において比較的低い固有クリアランスおよび腸内酵素の飽和を示した。このデータに基づいて、化合物1は、好ましい臨床PKを示すことが予測され、これは上記の臨床データによって確認された。さらに、その構造および本明細書に記載のカルニチン試験から明らかなように、化合物1はカルニチン障害(carnitine liability)を伴わない。このように、化合物1は、少なくとも良好な経口生物学的利用能、カルニチン障害の欠如、および好ましい物理的特性のすべてを兼ね備える。対照的に、他のプロドラッグ、特にアルキル側鎖を有する他のプロドラッグは、これらの属性に適合することは予測されなかった。例えば、化合物CからAAのいくつかは、プロ部分(promoiety)のエステルカルボニル基のアルファ位に第三級炭素を有する(例えば、化合物C)。これらは潜在的カルニチン障害を有することが予測される。他の試験化合物は、比較的低いPPE安定性および/またはS9転換を有し、より低いGI安定性および経口生物学的利用能が予測された。さらに他の化合物は、容易に試験可能な試料を得ることが困難であるため、試験を行わなかった。表4を参照されたい。
本発明を以下の非限定的な実施例によってさらに例示する。本発明の例証に用いた結晶性スロペネムは、米国特許第5013729号の実施例11に従って調製した。
(2−エチル−1−オキソブトキシ)メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−[[(1R,3S)−テトラヒドロ−1−オキシド−3−チエニル]チオ]−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボキシラート(化合物1)
表題化合物を以下のスキームおよび説明に従って調製した。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):5.71(m,3H)、5.19(d,1H,J=4.56Hz)、3.92(m,2H)、3.81(m,1H)、3.70(m,1H)、2.96(m,1H)、2.80(m,1H)、2.65(m,2H)、2.36(m,1H)、2.19(m,1H)、1.45(m,4H)、1.10(d,3H,J=6.22Hz)、0.78(t,6H)
MP:105℃;マススペクトル:(M+H)+478
MW:477.92g/モル;分子式:C19H27NO7S3
水溶解度(pH5リン酸緩衝液、25℃):1209μg/mL
(2−エトキシ−2−メチル−1−オキソプロポキシ)メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−[[(1R,3S)−テトラヒドロ−1−オキシド−3−チエニル]チオ]−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボキシラート(化合物2)
表題化合物を以下のスキームおよび説明に従って調製した。
1H NMR:(d6−DMSO,400MHz):5.83(d,1H,J=5.81Hz)5.73(m,2H)、5.20(m,1H)、3.92(m,2H)、3.81(m,1H)、3.70(m,1H)、3.28(q,2H,J=7.05Hz)、2.96(m,1H)、2.80(m,1H)、2.65(m,2H)、2.36(m,1H)、1.29(s,6H)、1.10(d,3H,J=6.63Hz)、1.00(t,3H,J=6.63Hz)
MP:111〜113℃
MW:493.62g/モル;分子式:C19H27NO8S3
水溶解度(pH5リン酸緩衝液、25℃):2900μg/mL
Claims (14)
- 1種または複数の賦形剤および/または1種または複数の他の活性成分を用いてまたは用いずに経口投与用に製剤化された、(2−エチル−1−オキソブトキシ)メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−[[(1R,3S)−テトラヒドロ−1−オキシド−3−チエニル]チオ]−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボキシラートである化合物を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1種または複数の賦形剤および/または1種または複数の他の活性成分を用いてまたは用いずに経口投与用に製剤化された、図3および5に示したものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する結晶形態の(2−エチル−1−オキソブトキシ)メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−[[(1R,3S)−テトラヒドロ−1−オキシド−3−チエニル]チオ]−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボキシラートである化合物を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1種または複数の賦形剤および/または1種または複数の他の活性成分を用いてまたは用いずに経口投与用に製剤化された、(2−エトキシ−2−メチル−1−オキソプロポキシ)メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−[[(1R,3S)−テトラヒドロ−1−オキシド−3−チエニル]チオ]−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボキシラートである化合物を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 1種または複数の賦形剤および/または1種または複数の他の活性成分を用いてまたは用いずに経口投与用に製剤化された、図4および6に示したものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する結晶形態の(2−エトキシ−2−メチル−1−オキソプロポキシ)メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−[[(1R,3S)−テトラヒドロ−1−オキシド−3−チエニル]チオ]−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボキシラートである化合物を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- プロベネシドを含む請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物を約800mgから約2.5g含む請求項2、3、5または6に記載の医薬組成物。
- 経口投与によってヒトにおいて細菌感染を治療するための、
(2−エチル−1−オキソブトキシ)メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−[[(1R,3S)−テトラヒドロ−1−オキシド−3−チエニル]チオ]−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボキシラートである化合物およびプロベネシドを含む医薬組成物。
- 経口投与によってヒトにおいて細菌感染を治療するための、
図3および5に示したものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する結晶形態の(2−エチル−1−オキソブトキシ)メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−[[(1R,3S)−テトラヒドロ−1−オキシド−3−チエニル]チオ]−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボキシラートである化合物およびプロベネシドを含む医薬組成物。
- 経口投与によってヒトにおいて細菌感染を治療するための、
(2−エトキシ−2−メチル−1−オキソプロポキシ)メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−[[(1R,3S)−テトラヒドロ−1−オキシド−3−チエニル]チオ]−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボキシラートである化合物およびプロベネシドを含む医薬組成物。
- 経口投与によってヒトにおいて細菌感染を治療するための、
図4および6に示したものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する結晶形態の(2−エトキシ−2−メチル−1−オキソプロポキシ)メチル(5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−7−オキソ−3−[[(1R,3S)−テトラヒドロ−1−オキシド−3−チエニル]チオ]−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボキシラートである化合物およびプロベネシドを含む医薬組成物。
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