BRPI0712740A2 - pró-fármacos penem - Google Patents
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Abstract
PRó-FáRMACOS PENEM Pró-fármacos oralmente disponíveis de sulopenem, por exemplo, (l) e solvatos e hidratos dos mesmos, preparação dos mesmos, formulação dos mesmos, e uso para tratar e prevenir infecção em mamíferos tal como humanos. Este resumo não é limitante para a venção.
Description
"PRÓ-FÁRMACOS PENEM"
CAMPO E ANTECEDENTE
A presente invenção relaciona-se a antiinfectivos, antibióticos, antibióticos orais, e pró-fármacos, em particular, pró-fármacos de sulopenem, sua preparação e uso.
US5013729 descreve suloprenem, que é um antibiótivos de amplo espectro que pode ser nomeado como ácido (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-3-[[(1R,3S)-tetraidro-1- óxido-3-tienil]tio]-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico. Ver também J. Org.. Chem. 57, 4352-61 (1992).
Outros penems e pró-fármacos são discutidos em, por exemplo, US4952577; US5506225; WOI992/003444; e W02004/067532.
Vários estudos pré-clínicos e clínicos têm sido conduzidos com sulopenem e certos pró-fármacos do mesmo. Sulopenem por si só não é apreciavelmente biodisponível oral- mente. US5013729 também discute pró-fármacos sulopenem, incluindo o pró-fármaco piva- Ioiloximetil de sulopenem (éster POM de sulopenem). Quando dado oralmente como uma mistura de dois estereoisômeros, o éster POM foi mostrado ser oralmente biodisponível em humanos. Ver Foulds et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, pp. 665-671 (Abr. 1991). Entretanto, pró-fármacos ester POM são associados com depleção de tecido carniti- na seguindo hidrólise e liberação de ácido piválico ou ácido trimetil acético. Ver Brass, Pharmacological Reviews, 54, 589-598 (2002).
SUMÁRIO
A presente invenção direciona um desejo para novos pró-fármacos de sulopenem que combinam um ou mais de: alta exposição oral ou biodisponibilidade, uma ausência de propensão a depleção do tecido carnitina, propriedades fisicoquímicas, tais como cristalini- dade, ponto de fusão, e permeabilidade, que são favoravelmente adequadas para formula- ção farmacêutica e uso.
Em alguns aspectos, a presente invenção inclui os compostos de Fórmula I:
<formula>formula see original document page 2</formula>
Em outros aspectos, a presente invenção inclui os compostos de Fórmula II: <formula>formula see original document page 3</formula>
A invenção ainda inclui formulações e uso dos compostos para tratar ou prevenir in- fecção bacteriana.
DESCRIÇÃO DETALHADA
COMPOSTOS
A presente invenção inclui os compostos pró-fármaco de fórmulas I e II, como mos- trado e descrito acima. Todos os esteroisômeros e misturas dos mesmos são contemplados e inclusos, como indicados pelos desenhos acima que permitem para e compreendem am- bas as configurações R e S em esterocentros.
Uma configuração preferida dos compostos de Fórmulas I e II é:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Em particular, a fração oxationalila é preferivelmente configurada 1R, 3S, como monstrado abaixo.
<formula>formula see original document page 3</formula>
Por exemplo, é provido: (2-Etil-1-oxobutóxi)metil (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7- oxo-3-[[(1R,3S)-tetraidro-1-óxido-3-tienil]tio]-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato (Composto 1 aqui), que é desenhado abaixo: <formula>formula see original document page 4</formula>
Outro exemplo provê: (2-Etóxi-2-metil-1-oxopropóxi)metil (5R,6S)-6-[(1R)-1- hidroxietil]-7-oxo-3-[[(1R,3S)-tetraidro-1-óxido-3-tienil]tio]-4-tia-1-azabi 2-carboxilato (Composto 2 aqui), que é desenhado abaixo:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Os pró-fármacos da presente invenção podem ser amorfus ou podem existir como formas de cristais diferentes ou polimorfos, incluindo solvatos e hidratos. Polimorfos de pró- fármacos formam parte desta invenção e podem ser preparados por cristalização de um pró- fármacos da presente invenção sob várias condições. Polimorfos também podem ser obti- dos por aquecimento ou fusão de um pró-fármaco seguido por gradual ou rápido arrefeci- mento. A presença de polimorfos pode ser determinada por padrão sólido de espectroscopia de RMN, espectroscopia de IR, calorimetria de escaneamento diferencial, difração de raio X em pó ou outras técnicas. Então, uma recitação de um composto por si é aberta ao seu po- limorfo, incluindo moléculas de água ou solvente associadas ao mesmo.
PREPARAÇÃO
Os pró-fármacos da presente invenção podem ser preparados, por exemplo, a partir de ácido livre de sulopenem de acordo com métodos conhecidos tais como aqueles revela- dos aqui ou em US3951954; US4234579; US4287181; US4452796; US4342693; US4348264; US4416891; US4457924; e US5013729, todos os quais são incorporados aqui por referência em suas totalidade.
USO
Pró-fármacos desta invenção podem ser utilizados para tratar uma variedade de in- fecções adquiridas no hospital e comunidade tais como infecções do trato respiratório, cirúr- gicas, sistema nervoso central, gastrointestinal, genitourinário, ginecológico, tecido da pele & leve, e infecções oculares e pneumonia adquirida na comunidade em humanos. A atividade antibacteriana de pró-fármacos pode ser vantajosamente explorada bem como para uso preventivo. Administração oral é preferida. Dados de atividade biológica são dados abaixo.
A quantidade mínima de pró-fármaco administrada é uma quantidade terapeutica- mente efetiva mínima. A quantidade máxima de pró-fármaco administrada é aquela quanti- dade que é toxicologicamente aceitável. Em algumas modalidades, a quantidade de pró- fármaco sulopenem administrada é aquela que manterá a concentração antibiótica no plas- ma de sulopenem acima de (90% da concentração inibitória mínima) MIC90s (por exemplo, cerca de 0,5 pg/mL ou cerca de 1 pg/mL) dos patógenos infectantes por pelo m enos cerca de 30% (por exemplo, pelo menos cerca de 3,6 horas para dose BID (2x/dia) ou 2,4 horas para TID (3x/dia)) do intervalo entre doses. Em algumas modalidades, o nível sangüíneo é mantido a ou acima do nível alvo por pelo menos cerca de 40% (por exemplo, pelo menos cerca de 4,8 horas para BID ou 3,2 horas para TID) do intervalo de dose.
Em geral, uma dose diária do pró-fármaco sulopenem para adultos pode ser de cerca de 500 mgA (equivalente miligramas de sulopenem) a cerca de 6 gA, ou cerca de 1 gA a cerca de 5 gA. Um regime de pró-fármaco sulopenem para adultos pode ser de cerca de 500 mgA a cerca de 1500 mgA administrado duas vezes ao dia em cerca de 12 horas de intervalo. Um regime pode ser administrado por um período de cerca de uma semana a cerca de duas semanas. Para certas infecções, pode ser necessário ou desejável usar do- sagens fora desses parâmetros.
Um dosagem diária do pró-fármaco da presente invenção pode usualmente ser administrada de 1 a 4 vezes diariamente normalmente em doses iguais. Em algumas moda- lidades, a dose de pró-fármaco pode ser cerca de 500 a cerca de 2500 mg BID ou TID; cer- ca de 800 mg a cerca de 1 g BID; ou cerca de 2 g de BID ou TID para infecções mais sérias. Em algumas modalidades, a dosagem pode ser cerca de 7 a cerca de 25 mg/kg BID; cerca de 17 a cerca de 45 mg/kg BID; ou cerca de 17 a cerca de 45 mg/kg TID.
Em algumas modalidades, tratamento é iniciado intravenosamente com sulopenem por si só ou outro antibiótico e tratamento é então continuado com um pró-fármaco oral da presente invenção.
Como discutido ainda acima, o pró-fármaco do Composto 1 foi encontrado para prover níveis de sangue humano acima de 0,5 pg/mL para entre 3,18 a 4,84 horas sob ad- ministração oral de 1000 mg (cerca de 730 mg de equivalente sulopenem) do pró-fármaco. Em um experimento diferente, o pró-fármaco do Composto 1 foi encontrado prover níveis de sangue humano acima de 1 pg/mL para entre 4,28 a 5,94 horas sob administração oral de 2000 mg (cerca de 1460 mg de equivalente de sulopenem) do pró-fármaco.
O uso de pró-fármaco pode ser em conjunção com outros agentes ativos. Uso de sulopenem ou pró-fármaco de sulopenem podem ser em conjunção com probenecida ou agentes atuante similar que tem um efeito inibitório na secreção tubular renal.
FORMULAÇÃO
A presente invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo o(s) com- posto(s) pró-fármacos(s) da invenção formulados para administração oral com ou sem um ou mais excipientes e/ou um ou mais ingredientes ativos. O pró-fármaco pode ser em uma forma de solvato ou hidrato.
Formas de dosagem orais da presente invenção podem ser comprimidos incluindo comprimidos mastigáveis, cápsulas, pílulas, pastilhas, pílulas tipo pastilhas, pós, xaropes, elixires, soluções e suspensões, e semelhantes, de acordo com a prática farmacêutica pa- drão. A composição farmacêutica da presente invenção pode também ser distribuída dire- tamente ao trato gastrointestinal do paciente através de um tubo nasogástrico.
Uma forma de dosagem oral pode em algumas modalidades conter cerca de 800 a cerca de 2500 mg de pró-fármaco.
Excipientes podem ser escolhidos baseados na forma de dosagem tencionada. Exemplos não limitantes incluem polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilce- lulose, sacarose, gelatina, acácia, goma tragacanto, ou amido de milho; enchimentos tais como celulose microcristalina, lactose, citrato de lactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, gliina e amido; desintegrantes tais como amido de milho, amido de batata, ácido algínico, amido glicolato de sódio, croscarmelose de sódio e certos complexos silica- tos; lubrificantes tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco; e adoçan- tes tais como sacarose, lactose ou sacarina. Quando uma forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela pode conter em adição aos materiais do tipo acima, um veículo líquido tal como óleo graxo. Excipientes podem também incluir ajudantes de suspensão tais como goma xan- tana ou hidroxipropilmetilcelulose, excipientes tais como sílica coloidal, diluentes e agentes de crescimento tais como dióxido de silicone, sabores, em particular no caso de suspensões e sachês pediátricos orais. Estabilizadores tais como ácido succínico podem ser emprega- dos. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar a forma física da dose unitária. Por exemplo, comprimidos podem ser revestidos com goma- laca, açúcar ou ambos. Formas de dosagem de liberação modificada são também contempladas.
O(s) pró-fármaco(s) estarão presentes na composição farmacêutica em uma quan- tidade suficiente para prover a quantidade de dose terapêutica desejada na variação descri- ta aqui. A proporção proporcional de pró-fármaco para excipientes dependerá naturalmente de fatores tais como natureza química, solubilidade e estabilidade dos ingredientes ativos, bem como da forma de dosagem contemplada. Tipicamente, composições farmacêuticas da presente invenção podem conter cerca de 20% a cerca de 95% de pró-fármaco por peso.
ATIVIDADE BIOLÓGICA DE SULOPENEM Sulopenem é ativo contra uma ampla variedade de patógenos, incluindo patógenos hospitalares. Estes incluem potente atividade contra membros da Enterobacteriaceae ex- pressando extenso espectro B-lactamases que conferem resistência a cefalosporinas (K. Pneumoniae, ESBL+). Em adição, muitos desses isolados são também resistentes a fluor- quinolonas. Sulopenem é altamente ativo contra muitas espécies clinicamente relevante de anaeróbios.
A atividade in vitro de sulopenem (o ácido parente ácido (5R,6S)-6-[(1R)-1- hidroxietil]-7-oxo-3-[[(1R,3S)-tetraidro-1-óxido-3-tienil]tio]-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hep 2-carboxílico) foi avaliado contra os patógenos envolvidos na comunidade e infecções hospi- talares, como resumido na Tabela 1.
Tabela 1. Valores MIC90 (ug/mL) para Sulopenem
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Então, sulopenem é ativo contra uma ampla variedade de patógenos, incluindo pa- tógenos hospitalares que são resistentes a cefalosporina e fluorquinolona. O espectro supor- ta seu amplo uso no hospital onde o patógeno infectante é identificado e a susceptibilidade ao sulopenem é confirmada. Este pode incluir uma ampla lista de indicações respiratórias e indicações cirúrgicas onde a flora misturada pode provavelmente ser envolvida, particular- mente como parte de um regime de multi-fármaco quando mistura de infecções são suspeitas.
EFICÁCIA DE PRÓ-FÁRMACO ORAL
Compostos foram feitos para eficácia oral em três diferentes modelos de infecção in vivo. Os patógenos bacterianos utilizados para estabelecer cada infecção foram escolhidos baseados no seu perfil de resistência e habilidades de causar infecção em modelos relevan- tes para doença humana. A Klebsiella pneumoniae isoladas 1109 e 6485 são de uma cole- ção de clínicas recentes isoladas de cepas /Mactamase-positiva de extenso espectro (ESBL+) e têm elevados MICs para ciprofloxacina e ceftazidima bem como outros antibióti- cos /Mactama. Ambos os isolados têm demonstrados a habilidade de causar uma infecção sistêmica letal em camundongos. Streptococcus pneumoniae 1095 é uma cepa tolerante a penicilina, resistência a macrolídeo que é patogênico em modelos de infecção do trato sis- têmico e respiratório murino. A cepa Haemophilus influenzae Rd/AH5-3 foi derivado a partir da cepa de laboratório Rd; uma mutação pontual direcionada em PBP3 rende esta cepa β- lactamase negativa resistente a ampicilina (BLNAR). Esta cepa é capaz de causar otite mé- dia em um modelo gerbil Mongol da doença. Os resultados são resumidos na Tabela 2 abaixo.
Modelo de infecção sistêmica aguda murina: Para este modelo, camundongos CF-1 foram infectados através de uma injeção intraperitoneal de um inóculo letal de ou K. Pneu- moniae 1109, 6485, ou S. Pneumoniae 1095. Quatro grupos doses consistindo de oito a dez camundongos por grupo foram infectados e tratados, para cobrir uma ampla variação de níveis de doses. Camundongos foram administrados por terapia BID em ou 30 minu- tos/quatro horas pós-infecção, ou a uma/cinco horas pós-infecção; o PD50 (a dose em que 50% do camundongo infectado tratado sobrevive) foi calculado baseado nos números de animais sobreviventes no dia quatro pós-infecção.
Modelo de infecção do trato respiratório murino: Este modelo foi iniciado com uma inoculação intranasal de um desafio letal de S. Pneumoniae 1095, resultando na pneumonia.
Quatro doses de grupos consistindo de oito a dez camundongos por grupo foram infectados e tratados, para cobrir uma ampla variedade de níveis de doses. Terapia BID foi iniciada dezoito horas após a infecção e continuada por dois dias. O número de camundongos so- brevivendo a cada grupo dose no dia dez pós infecção foi utilizado para determinar o PD50.
Modelo de Otite Média Gerbil: Para estabelecer otite média, gerbils mongolian fo- ram infectados através da inoculação intrabulla com uma cepa BLNAR de H. Influenzae.
Quatro grupos de dose consistindo de cinco gerbils por grupo foram infectados e tratados, para cobrir uma ampla variedade de níveis de dose. Terapia TID foi iniciada dezoito horas pós infecção e continuada por dois dias. No dia quatro pós infecção, animais foram eutana- ziados, fluído do ouvido médio lavados foram coletados, e números de bactérias contidos aqui foram determinados. ED50s foram calculados baseados nos níveis bacterianos; amos- tras de fluído do ouvido médio lavado com contagens inferiores a 100 unidades formadoras de colônia / mL foram considerados limpos.
Dados foram coletados para os compostos de Compostos 1 e 2; para Composto A (desenho abaixo); e para Composto B1; que é o éster pivaloiloximetila (POM-éster) de sulo- penem ((1R,3S) oxotiolano estereoquímico) abaixo desenhado. Composto B2 é a mistura diastereomética (desenho abaixo).
Composto A:
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Composto B1:
<formula>formula see original document page 9</formula>
Composto B2: Tabela 2. Eficácia in vivo (PD50 ou ED50 em mg/kg)
<table>table see original document page 10</column></row><table> <table>table see original document page 11</column></row><table>
FARMACOCINETICA CLINICA DO PRO-FARMACO
Dados farmaconinéticos clínicos (FC) a partir de voluntários humanos saudáveis para os compostos pró-fármacos sulopenem do Composto 1, Composto B2 (dados a partir de Foulds et al), e Composto A são resumidos na Tabela 3, abaixo. Composto B2 é uma mistura diastereomérico do qual diastereômero configurado (1R, 3S) na fração oxotiolanila é Composto B1 (ver desenhos acima). Dados clínicos não são disponíveis para pró-fármaco do Composto 2.
Para Composto 1 e Composto A, seis pacientes receberam doses em uma forma em ascensão. Amostras totais de sangue foram obtidas antes de dosear em 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, e 12 horas após a dose e processada para plasma. Amostras de soro e plasma foram então quantificados para concentrações sulopenem utilizando métodos de HPLC validados. Dados de Tmax para o Composto A são dados como média e uma variação.
Um total de dez pacientes foram administrados em doses únicas do Composto B2. Ver Foulds et al, acima. Amostras de sangue foram obtidas antes do doseamento a 0,08, 0,17, 0,33, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 e 8 horas e processados para soro seguindo a administra- ção oral do Composto B2 a 500 mg equivalente de composto parente sulopenem (cinco pa- cientes) e 1000 mg equivalentes de composto parente sulopenem (cinco pacientes). Foulds et al também estimam as contribuições da FC a partir de 1R,3S (Composto B1) e 1S,3R diastereômeros presentes no Composto B2.
Tabela 3. Farmacocinéticas Clínicas do Composto 1, Composto B2, e Composto A
<table>table see original document page 11</column></row><table> <table>table see original document page 12</column></row><table>
A exposição a sulopenem seguindo administração oral do Composto B2 foi expres- sa como fração absorvida por comparação a AUCs intravenosa dentro do mesmo estudo (Tabela 4, Foulds et al). A fração absorvida variada de 38,5 a 33,5% para o Composto B2 nas doses equivalentes sulopenem de 205 a 409 mg. Utilizando os mesmos dados intrave- nosos na Tabela 4 de Foulds et al, uma fração absorvida de 37,1 e 28,0% pode ser estima- da para Composto 1 nas doses equivalentes de sulopenem de 292 e 438 mg, respectivamente.
Embora doses equivalentes diferentes foram administradas, a tendência dos pró- fármacos é menor que o aumento dose-proporcional na exposição sistêmica. Os dados do Composto A demonstram pelo menos que a Iipofilicidade do pró-fármaco aumentada não necessariamente traduz aumento da exposição oral. Lipofilicidade (CIogP) foi calculada utili- zando programa ACD Labs 9.0 (LogP/DB; www.acdlabs.com) com os seguintes resultados: Composto 1: -0,29; Composto A: 0,83; Composto B1: -1,0; Composto B2: -1,0. Ainda avalia- ção do Composto A revelou sua instabilidade inerente no trato gastrointestinal. Estabilidade gastrointestinal aumentada como demonstrado pelo Composto 1 in vitro utilizando suco in- testinal humano foi correlacionada a um aumento na exposição oral relativa a dose.
AVALIAÇÃO E SELEÇÃO DE PRÓ-FÁRMACO
Pró-fármacos foram avaliados com os objetivos ultimate de identificar compostos exibindo ou predito para exibir um ou mais de: FC favorável tal como alta exposição ou bio- disponibilidade em humanos sob a administração oral; uma ausência de propensão para depletar o tecido carnitina; e propriedades fisicoquímicas favoravelmente adequadas para a formulação prática farmacêutica e uso.
Avaliação do Composto A, entre outras coisas, deixar a uma conclusão que a esta- bilidade gastrointestinal do pró-fármaco é predito para desempenhar um papel significante na biodisponibilidade oral. Novos compostos pró-fármacos foram avaliados e classificados, como detalhado abaixo, para estabilidade na presença de pancrelipase porcina (PPE) e es- tabilidade no suco intestinal humano (HIJ). Eficiência de conversão ao sulopenem em ho- mogenato do fígado humano foi também considerado um parâmetro significante ligado ao pró-fármaco de biodisponibilidade oral. Pontos in vitro para Fígado S9, PPE, e HIJ são re- sumidas na Tabela 4. Pró-fármacos foram testados de acordo com os seguintes procedi- mentos gerais.
Eficiência de Conversão Fígado S9
Pró-fármacos foram avaliados para estabilidade e conversão da eficiência no ho- mogenato do fígado humano (fração S9). Fígado S9 foi preparado novo a partir de porções do fígado estocados a -70°C para cada análise completada. Aproximadamente 5 g de tecido do fígado congelado foi homogeneizado uniformemente em 15 mL de 100 mM de fosfato de potássio gelado (pH 7.4). O homogenato foi então centrifugado a 9000 g por 20 minutos a 5°C para isolar a fração sobrenadante S9. Cada incubação foi corrida a diluição 1:10 do sobrenadante S9 em tampão fosfato de potássio 100 mM (pH 7.4). Reações (1 mL) foram iniciadas pela adição do substrato (50 μΜ final) a 37°C. Alíquotas (75 pL) foram obtidas a 0, 0,5, 1, 2, 3, 5, 10, e 20 minutos e extinta em 150 μL de 80/20 acetonitrila/100 mM de acetato de amônio pH 4.5 contendo um padrão interno (ampicilina, 5 pg/mL). Amostras foram centri- fugadas a 3000 g por 10 minutos e os sobrenadantes transferidos para injeção em frascos. Primeira ordem de degradação do pró-fármaco foi monitorada por LC/EM/EM como descrito abaixo. Conversão a sulopenem foi expressa como uma porcentagem de equivalente molar (50 μΜ) em uma amostra fortificada. Compostos alcançando uma eficiência de conversão de cerca de 75% ou maior foram geralmente progredidas para adicional avaliação.
Estabilidade
Nesses experimentos, os conteúdos de um ku-zyme® HP (preparação pancrelipase USP consistindo de: Iipase 8000 USP Unidades, protease 30.000 USP unidades, e amilase 30.000 USP Unidades; Schwarz Pharma Inc., Milwaukee, Wl) cápsula foram agitadas em 50 mL de 100 mM de fosfato de potássio pH 7.4 e misturados para uniformidade. Cada incuba- ção (1 mL) foi corrida a 37°C e foi iniciada com a adição de substrato (50 μΜ final). Alíquotas (100 μl) foram tomadas a 0, 0,5, 1, 2, 3, 5, 10, e 20 minutos seguindo adição de substrato e extinta com 200 μl de 80/20 acetonitrila/100 mM de acetato de amônio pH 4.5 contendo um padrão interno (ampicilina, 5 pg/mL). Amostras foram centrifugadas a 3000 g por 10 minutos e os sobrenadantes transferidos frascos de injeção. Degradação de primeira ordem do pró- fármaco foi monitorada por LC/EM/EM como descrito abaixo. Compostos alcançando uma estabilidade de meia vida de cerca de 10 minutos ou maior foram progressivos para avalia- ção adicional.
Na Tabela 4, valores únicos representam uma média de duas determinações de duplicatas. Onde determinações adicionais foram realizadas para um dado composto, os dados são expressos como uma média e desvio padrão. Todos os compostos foram corri- dos utilizando um lote (Lot 1) de "ku-zyme".
Compostos 1, A, B1, e B2 foram também avaliados utilizando um segundo lote de "ku-zyme" (Lote 2), para o qual os dados são mostrados em parênteses.
Nos experimentos HIJ1 HIJ a partir dos 4 pacientes individuais (1 mL cada) foi colo- cado com 1 mL de 600 mM de tampão de fosfato de potássio pH 7.4. Alíquotas de 300 μL χ 6 do suco intestinal humano tamponado foram incubados a 37°C seguindo fortificação do substrato em concentrações de 300, 100, 30, 10, 3 e 1 μΜ. Dois componentes de pró- fármacos podem correr ao mesmo tempo. Amostras de 35 μL foram tomadas a 0, 0,5, 1, 2, 10, e 20 minutos e extintos com 70 μL de 80/20 acetonitrila/100 mM de acetato de amônia pH 4.5 contendo um padrão interno (ampicilina, 5 μg/mL). Amostras foram centrifugadas a 3000 g por 10 minutos e os sobrenadantes transferidos para frascos de injeção. Degrada- ção de primeira ordem do pró-fármaco foi monitorada por LC/EM/EM como descrito abaixo. A porcentagem de pró-fármaco remanescente versus tempo a cada concentração foi ajusta- da para uma primeira ordem de função de decaimento para determinar a constante da taxa de depleção do substrato ou kdep. Um gráfico Iinear-Iog de kdep versus concentração pode ser ajustado com a seguinte equação onde:
Kdep = Kdep[S]=0 * (1 - [S]/[S] + Km)
O valor de Kdep emu ma concentração de substrato infinitesimalmente baixa (onde Kdep ~ kdeP[s]=o) representa a taxa do consumo máxima ou depuração intrínseca do sistema e o Km é a concentração na qual metade da velocidade máxima (Vmax) do sistema é alcança- da. Nos termos Michaelis-Menton, depuração intrínseca Clint representa a proporção de Vmax/Km quando [S] é bem abaixo do Km. Unidades de substrato para esses estudos de Km são reportados em μΜ e depuração intrínseca (CIint) em mL/min. Geralmente, compostos com uma depuração intrínseca de <0,1 mL/min ou um Km que foi três vezes menor que sua solubilidade aquosa (a fim de saturar a ação enzimática) foram progressos para avaliação adicional.
Solubilidade
Equilíbrio de solubilidade foi determinado em 25 mM de tampão fosfato (pH 5) em temperatura ambiente. Frascos contendo excesso de pró-fármaco em tampão fosfato foram rotacionados por até 48 horas. Após o período de equilíbrio, amostras foram arrastadas, filtradas através de filtro 0,45 μm seringa Gelman Acrodisc Nylon e analisada para concen- tração do fármaco utilizando HPLC. As condições de HPLC foram: Coluna: C18, Symmetry- Shield RP, Águas, 4,6x150 mm, 3,5 mícron; Fase Móvel A: Acetonitrila; Fase Móvel B: 0,1% TFA em água; Taxa de Fluxo: 1 mL/min; Tempo de Corrida: 30 min; Vol. Inj.: 20 μί; Detec- ção: 210 nm; Solvente de Dissolução: Acetonitrila/água (50:50 v:v). Resultados são mostra- dos na Tabela 4. Gradiente Utilizado:
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Ponto de Fusão
Pontos de fusão foram determinados em um aparato de ponto de fusão capilar MEL-TEMP 3,0 e são incorretos.
Quantitacão de Pró-fármacos
Amostras extintas a partir desses experimentos in vitro foram quantificadas utilizan- do LC/EM/EM. Separação foi alcançada em uma coluna Phenomonex Primesphere C18-HC (5 Mm1 30x2,0 mm) utilizando um gradiente binário feito de um Solvente A (95% água / 5% acetonitrila / 0,1% ácido acético) e Solvente B (5% água / 95% acetonitrila / 0,1% ácido acé- tico). O volume de injeção foio 20 μL. A coluna foi equilibrada e o gradiente iniciado com 100% A em uma taxa de fluxo de 1000 pL/min. O gradiente foi movimentadas para 100% B dentro de 0,4 min., e então trazido para 100% A por 0,9 min. Ampicilina foi utilizada como um padrão interno (5 ug/mL). O efluente foi analisado por um detector de espectrômetro de massa (Sciex API 3000) adequada com um pulverizador turbo iônico de interface e operado no modo iônico positivo com um potencial desagrupante de 10 V, temperatura de 400°C e colisão de enregia de 25 V. Todos os pró-fármacos, sulopenem, e ampicilina, foram monito- rados por transições MRM da massa parente protonada para um fragmento principal iônico na colisão induzida do espectro de dissociação. A variação dinâmica típica do ensaio variou de 10,0 a 10.000 ng/mL.
Tabela 4
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Depleção de Carnitina
Ácidos alquila pequenos tipo ácido píválico que são completamente substituídos no carbono alfa para o carboxilato não são suficientemente catabolizados através de β- oxidação. Como um resultado, carnitina é acilada e acil carnitina acumula no tecido e cor- rente sangüínea, depletando concentrações livres de carnitina. Tal como, ácidos que são completamente substituídos no carbono alfa provêem o potencial para diminuir estoques de carnitina no corpo. Ver Brass, acima. Este tem sido mostrado em curto curso de terapias com pró-fármacos contendo ácido piválico em que depleção de carnitina resultou na oxida- ção de ácido graxo impedida e cetogênesis impedida. Ver Abrahamsson et al, Biochem. Med. Metab. Biol. 52, 18-21 (1994). Uma cadeia lateral de um pró-fármaco que é eliminado rapidamente e seguramente e que não depleta estoques de carnitina no corpo pode ser de- sejável. A conversão metabólica de certos ácidos alquila pequenos aos seus conjugados glicuronídeos provêem uma via eficiente de eliminação a partir do corpo. Ácido valpróico, por exemplo, tem sido mostrado ser eliminado extensivamente através da glucuronidação (Ver Zaccara et al Clin. Pharmacol. 15, 367-389 (1988)), enquanto ácido piválico é excretado quase inteiramente como seu conjugado acilcarnitina em humanos. Ver Totsuka et al. Anti- microb. Agents and Chemother. 36, 757-761 (1992). Pode ser apreciado que mudanças su- tis na estrutura pode traduzir para diferenças substanciais na disposição metabólica desses ácidos alquila.
A conversão metabólica de certos ácidos alquila para seu glucoronídeo conjugado provê uma via eficiente de eliminação a partir do corpo. Ácido valpróico, por exemplo, tem sido mostrado ser eliminado extensivamente através de glucuronidação (Ver Zaccara et al, Clin. Pharmacol. 15, 367-389 (1988)), enquanto ácido piválico é excretado quase inteira- mente como seu conjugado acilcarnitina em humanos.
De interesse foi uma comparação entre Composto 1 e Composto B1 em termo da tendência da cadeia lateral do pró-fármaco ou ausência do mesmo para depletar carnitina plasmática seguindo o metabolismo do pró-fármaco intacto. Este foi avaliado in vivo utilizan- do um modelo agudo de depleção de carnitina em ratos Sprague-Dawley. Para entender o impacto potencial in vivo, ácido piválico radiomarcado (cadeia lateral do Composto B1) e ácido 2-etilbutírico (cadeia lateral do Composto 1) foram administrados oralmente em uma dose de 200 mg/kg BID por 4 dias para dois grupos separados de animais. O ácido piválico foi marcado com 14C no carbono carbonila (posição 1) e teve sua atividade carbonila de 0,482 pCi/mg. O ácido 2-etilbutírico foi marcado com 14C no carbono adjacente ao carbono carbonila (posição 2) e teve uma atividade específica de 0,503 pCi/mg. Doses foram admi- nistradas e, 100 mM de fosfato de sódio pH 6.6 em um volume de dose de 10 mL/kg. Amos- tras sangüíneas foram obtidas em intervalos de 24 horas seguindo iniciação do estudo, pro- cessadas para plasma e ensaiadas para níveis de carnitina por LC/EM/EM. Um veículo con- trole consistindo de administração oral de um volume igual de tampão sem composto foi completado como uma comparação de linha basal. Como mostrado na Figura 1, animais recebendo 200 mg/kg BID de ácido piválico mostraram níveis diminuídos de carnitina plas- mática para o veículo controle. Por contraste, animais recebendo a mesma dose de ácido 2- etilbutírico por um curso de 4 dias demonstraram mudanças estatisticamente insignificantes na carnitina plasmática, sugerindo que este composto não causa depleção de carnitina.
Um estudo separado utilizando uma dose única de 200 mg/kg de cada composto radiomarcado (ácido piválico e ácido 2-etilbutírico) foi completado em ratos para determinar a exposição sistêmica de dose seguindo a administração oral. A via de administração oral foi escolhida porque é esperado que a maioria da hidrólise dos pró-fármacos ocorrerá dentro do intestino antes de entrar na circulação sistêmica. Amostras de plasma foram obtidas antes das dosagens e em 0,25, 0,5, 1, 4, 8, e 24 horas pós dose. Amostras foram quantificadas para radioatividade por contagem de cintilação líquida e as contagens foram convertidas para pg equivalentes/mL. Como mostrado na Tabela 5 e Figura 2, uma vez absorvido, a ra- dioatividade associada com ácido 2-etilbutírico é clarificado 4,5 vezes mais rápido que o ácido piválico, refletindo processamento metabólico eficiente e excreção do composto.
Consequentemente, administração oral de pró-fármaco do Composto 1 não é es- perado resultar em depleçãp de carnitina, embora a administração de Composto B1 é.
Tabela 5. Farmacocinética da Radioatividade Total nos Ratos Sprague-Dawlev Se- guindo Administração Oral do ácido 14C-piválico ou ácido 14C-2-etilbutírico em uma dose de 200 ma/kg (100 uCi/kg)
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Outras Propriedades
Para propósitos de formulação conveniente e adequabilidade como um produto farmacêutico, em algumas modalidades, o composto é preferivelmente sólido em temperatu- ra ambiente, preferivelmente de imediato forma um sólido cristalino, é razoalvelmente está- vel para degradação.
Discussão
Composto 1 foi determinado para exibir uma combinação favorável de proprieda- des. Em adição a ser cristalino e adequadamene solúvel em água, Composto 1 foi comple- tamente convertido a sulopenem nos experimentos do fígado S9, exibiu uma meia vida PPE relativamente PPE, e uma depuração intrínseca relativamente baixa e saturação de enzimas intestinais no suco intestinal humano. Baseado neste dado, Composto 1 foi predito exibir FC clínica favorável, que foi confirmada pelo dado clínico descrito acima. Entretanto, como evidenciado pela sua estrutura e o trabalho descrito aqui, Composto 1 não carrega uma res- ponsabilidade para carnitina. Então, o Composto 1 combina pelo menos todos de: boa bio- disponibidlidade oral, ausência de responsabilidade de carnitina, e propriedades físicas favo- ráveis. Em contraste, outros pró-fármacos, em particular outros usos de cadeias laterais al- quilas, não foram preditos compatíveis com esses atributos. Por exemplo, vários dos Com- postos C a AA têm um carbono alfa terciário para o grupo éster carbonila da pró-fração (por exemplo, Composto C). Esses são preditos ter uma potencial responsabilidade de carnitina.
Outros compostos testes tiveram estabilidade PPE relativamente baixa e/ou conversão S9, preditivo de estabilidade Gl mais baixa e biodisponibilidade oral. Ainda outros foram não testados devido as dificuldades em obter amostras facilmente testáveis. Ver Tabela 4.
COMPOSTOS EXEMPLARES
A presente invenção será ainda ilustrada por meio dos seguintes exemplos não Iimi- tantes. Sulopenem cristalina, que foi utilizado na presente exemplificação, foi preparado de acordo com o Exemplo 11 de US5013729.
Exemplo 1: (2-Etil-1-oxobutóxi)metil (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-3-[[(1R,3S)- tetraidro-1 -óxido-3-tienil]tio]-4-tia-1 -azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato (Composto 1).
O composto título foi preparado de acordo com o seguinte esquema e descrição.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Passo 1: ácido 2-etil butírico (1500 g) foi adicionado a uma solução de cloreto de ti- onila (1800 g) em diclorometano (0,75 L) por 1 hora. A mistura foi aquecida a refluxo e foi monitorado por CG (cromatografia gasosa). Após aproximadamente 2 horas, a mistura rea- cional foi concentrada através de destilação em pressão atmosférica. Ele foi então arrefeci- da a 22°C, diclorometano (0,75 L) foi adicionado, e a mistura foi concentrada uma vez no- vãmente em pressão atmosférica. Devido a corrosividade extgrema dos reagentes utiliza- dos, todos os gases em exaustão foram passados através de um purificador de gases cáus- ticos úmido.
Passo 2: Enquanto isso, uma mistura de cloreto de zinco (18 g) e paraformaldeído (480 g) foi preparada. O cloreto ácido semi bruto e puro foi adicionado a esta mistura por 1 hora em temperatura ambiente com agitação mecânica. Após um pequeno período de indu- ção, uma exotermia significante foi observada. A temperatura da mistura reacional aumen- tou da temperatura ambiente (25°C) a 50°C por 5 minutos. A proporção de adição foi diminu- ída para controlar a exotermina, e manter a reação a 50°C. Após a adição completa, a mistu- ra reacional foi permitida arrefecer e foi agitada em temperatura ambiente por um adicional de 18 horas. n-Heptano (4 L) e 10% de solução de bicarbonato de sódio aquosa (9 L) foram en- tão carregadas e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com n-heptano (3,4 L). As fases orgânicas combinadas foram filtradas e destiladas sob vácuo para produzir o produto bruto. O produto foi purificado por destilação a vácuo (10 -20 mmHg) para dar 587 g de éster clorometila do ácido 2-etilbutírico.
Passo 3: éster clorometila do ácido 2-etil butírico (700 g) foi dissolvido em acetona (3 L). A esta solução foi adicionado iodeto de sódio (1,0 kg). A mistura de reação de solução foi então arrefecida para a temperatura ambiente onde o terc-butil metil éter (7 L) e 5% de tiosulfato de sódio aquoso (4 L) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase or- gânica foi lavada com tiosulfato de sódio aquoso (4 L), água de baixo pirogênio (4 L) e 10% de solução de cloreto de sódio (4 L). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio (350 g), filtrada, e a massa filtrada foi lavada com terc-butil metil éter (2x0,7 L). O filtrado foi evaporado para um volume pequeno (ca. 2 L) para dar iodometila éster do ácido 2-etil butíri- co, como uma solução em terc-butil metil éter.
Passo 4: a solução terc-butil metil éter semi-bruto do iodometil éster do ácido 2-etil butírico do Passo 3 foi adicionada a uma mistura de sulopenem (750 g) em acetona (5,9 L). N,N-Diisopropiletilamina (DIEA) (319 g) em acetona (0,5 L) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatira ambiente até o término da reação. Água com baixo pirogênio (6,5 L) e heptano (3,75 L) foram adicionados e as fases foram seperadas. A camada aquosa foi extraída primeiro com heptano (5 L) e então com acetato de etila (2x6 L). Os extratos aceta- to de etila foram combinados e lavados com 5% de tiosulfato de sódio aquoso (6 L), água de baixo pirogênio (6 L) e 10% de cloreto de sódio aquoso (6 L). O extrato orgânico foi tratado com carbono ativado (75 g) e sulfato de magnésio (150 g), então foi filtrado. A massa filtrada foi lavada com acetato de etila (2x1 L) e o filtrado foi evaporado para secar para prover o produto bruto (0,8 kg). Acetato de etila (2,4 L) foi adicionado e a solução foi aquecida (45°C) para alcançar a dissolução. Esta solução foi então filtrada quente e terc-butil metil éter (4,7 L) foi adicionado. A mistura resultante foi granulada por 10 minutos a 40°C a 50°C e foi en- tão arrefecida lentamente para menos que 10°C. O sólido resultante foi coletado, lavado com uma mistura 1:2 de acetato de etila e terc-butil metil éter (4x0,5 L) e seco para peso constante sob vácuo em até 50°C para dar 0,57 kg do produto desejado (60% de produção).
Passo 5: O produto semi-bruto (0,55 kg) foi misturado em acetato de etila (1,65 L) em temperatura ambiente. A temperatura ambiente foi então ajustada para ca. 50°C para alcançar dissolução. Esta solução foi filtrada quente para remover impurezas insolúveis en- tão terc-butil meti éter (3,6 L) foi adicionada. A solução resultante foi lentamente arrefecida para menos que 5°C para iniciar a cristalização. O produto sólido foi coletado, lavado com mistura 1:2 de acetato de etila a terc-butil metil éter (4x150 mL) e seco com peso constante sob vácuo até 50°C para dar 0,48 kg do produto desejado (86% produção). O material crista- lino foi determinado para ser não solvatado.
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5,71 (m, 3H), 5,19 (d, 1H, J=4,56 Hz), 3,92 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,96 (m, 1H)m 2,80 (m, 1H)m 2,65 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,45 (m, 4H), 1,10 (d,3H), J= 6,22 Hz), 0,78 (t, 6H).
PF= 105°C, Espec. Massa: (M+H)+ 478.
PM: 477,92 g/mol; Form. Molec.: C19H27NO7S3.
Solubilidade Aquosa (pH 5 tampão fosfato, 25°C): 1209 Mg/mL.
Cristais do Composto 1 preparados da maneira do Passo 5 acima foram submeti- dos a difração de raio X em pó. Amostras foram analisadas em um Difratômetro de Pó Au- tomatizado D500 Siemens equipado com um monocromador grafite e uma fonte de raio X Cu (λ-1,54 Â) operada a 50 kV, 40 mA. Calibração dois-teta foi feita utilizando um padrão NBS mica. Preparação de amostra foi feita utilizando uma placa de amostra de branco zero.
O modelo de difração desses cristais do Composto 1 é mostrado na Figura 3 e tabulado na Figura 5.
Exemplo 2: (2-Etóxi-2-metil-1-oxopropóxi)metil (5R,6S)-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-7-oxo- 3-[[(1R,3S)-tetraidro-1-óxido-3-tienil]tio]-4-tia-1-a^ (Composto 2).
O composto título foi preparado de acordo com o seguinte esquema e descrição.
<formula>formula see original document page 26</formula>
Nos passos 1-4, ácido 2-hidróxi-isobutírico foi protegido com brometo de benzila, alquilado com iodeto de etila, desprotegido, e esterificado para produzir éster clorometila do ácido 2-etóxi-isobutírico. No passo 5, em um frasco de reação adequado, iodeto de sódio (23,9 g, 159,45 mmol, 1,6 eq) foi dissolvido em acetona (96 mL). Éster clorometila do ácido 2-etóxi- isobutírico (18 g, 99,65 mmol, 1 eq) foi então adicionado como uma solução em acetona adicional (18 mL) e a mistura de ração resultante foi aquecida em refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio por aproximadamente 2 horas. A reação foi monitorada por CG. Sob conver- são completa, a reação foi permitira arrefecer em temperatura ambiente com agitação. A reação foi então particionada entre os heptanos (120 mL) e 10% de solução de tiosulfato de sódio aquoso (105 mL). Os conteúdos do recipiente de reação foram agitados por pelo me- nos 5 minutos e as fases foram permitidas se separarem. A fase orgânica leve foi deixada de lado, e a fase aquosa pesada foi descartada. Orgânicos foram então lavados com uma segunda porção de 10% de solução de tiosulfato de sódio aquoso (105 mL), e a fase pesada foi mais uma vez descartado após a separação. A camada orgânica foi então lavada com 10% de cloreto de sódio aquoso (105 mL). A fase aquosa pesada foi descartada, e os orgâ- nicos foram concentrados sob pressão reduzida (< 35°C). Isto proveu 16.26 g de iodometila éster do ácido 2-etóxi-isobutírico que foi utilizado na química subsequente sem purificação adicional (ensaio: -60%).
No Passo 6, para um frasco de reação adequado sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado sulopenem (13,92 g, 39,83 mmol, 1 eq) e acetona (110 mL). Iodometila éster do ácido 2-etóxi-isobutírico (16,26 g, 59,9 mmol, 1,5 eq. A 100% de potência) em acetona (14 mL) foi então adicionado, e a suspensão foi agitada por um mínimo de 10 minutos. N,N- Diisopropiletilamina (5,11 g, 39,54 mmol, 1 eq) em acetona (14 mL) foi então adicionada, mantendo uma temperatura interna de < 35°C (exotérmico). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por uma noite (após ca. 2 horas o sulopenem foi dissolvido), e os conteúdos do frasco de reação foram agitados por pelo menos 5 minutos. As fases foram separadas, e a fase orgânica leve foi descartada. A fase pesada foi lavada com heptanos adicionais (80 mL). Uma vez de novo, as fases foram separadas, e a fase orgânica leve foi descartada. Os conteúdos do frasco de reação foram então concentrados por aproximada- mente 50% sob pressão reduzida, enquanto mantendo a temperatura interna de menos que 35°C. Acetato de etila (120 mL) foi adicionado, e os conteúdos do frasco de reação foram agitados por pelo menos 5 minutos. A fase aquosa pesada foi extraída posteriormente com acetato de etila adicional (2x120 mL). Orgânicos combinados foram lavados com 10% de tiosulfato de sódio aquoso (120 mL), água (120 mL) e 10$ de cloreto de sódio aquoso (120 mL). Os orgânicos foram então tratados com carbono ativado (2,9 g), celite (2,9 g) e sulfato de magnésio (MgSO4) (8,2 g) em temperatura ambiente e agitada por pelo menos 1 hora.
Após a remoção desses sólidos por filtração, a solução foi concentrada sob pressão reduzi- da, enquanto mantendo uma temperatura interna de menos que 45°C (acetato de etila pb 76,5-77,5°C). Passo 7: O composto 2 bruto resultante (23 g) em acetato de etila (100 mL) foi a- quecido perto de refluxo para completamente dissolver os sólidos, e então terc-butil metil éter (100 mL) foi adicionado gradualmente, mantendo uma temperatura interna de 60°C em refluxo. A mistura resultante foi agitada lentamente a 60°C em refluxo por 5 minutos, e então foi granulada por um mínimo de 1 hora a 5-15°c. O branco a branco "sujo" do produto foi filtrado, lavado com metil t-butil éter (MTBE) (28 mL) e seco sob vácuo em temperatura am- biente por pelo menos 16 horas. Isto deu o produto (Composto 2) como um sólido branco, (12,57 g, 63,9% de produção).
Cristais deste produto foram submetidos a difração de raio X em pó. Amostras fo- ram analisadas em um Difratômetro em Pó Automatizado Siemens D500 equipado com um monocromator grafite e uma fonte de raio X de Cu (λ=1,54 A) operada a 50 kV, 40 mA. Cali- bração dois-teta foi feita utilizando um padrão mica NBS. Preparação da amostra foi feita utilizando uma placa de amostra de branco zero. O modelo de difração é mostrado na Figu- ra 4 e tabulado na Figura 6.
Passo 1: ácido 2-etil butírico (1500 g) foi adicionado a uma solução de cloreto de ti- onila (1800 g) em diclorometano (0,75 L) por 1 hora. A mistura foi aquecida a refluxo e foi monitorado por CG (cromatografia gasosa). Após aproximadamente 2 horas, a mistura rea- cional foi concentrada através de destilação em pressão atmosférica. Ele foi então arrefeci- da a 22°C, diclorometano (0,75 L) foi adicionado, e a mistura foi concentrada uma vez no- vãmente em pressão atmosférica. Devido a corrosividade extgrema dos reagentes utiliza- dos, todos os gases em exaustão foram passados através de um purificador de gases cáus- tico úmido.
Passo 2: Enquanto isso, uma mistura de cloreto de zinco (18 g) e paraformaldeído (480 g) foi preparada. O cloreto ácido semi bruto e puro foi adicionado a esta mistura por 1 hora em temperatura ambiente com agitação mecânica. Após um pequeno período de indu- ção, uma exotermia significante foi observada. A temperatura da mistura reacional aumen- tou da temperatura ambiente (25°C) a 50°C por 5 minutos. A proporção de adição foi diminu- ída para controlar a exotermina, e manter a reação a 50°C. Após a adição completa, a mistu- ra reacional foi permitida arrefecer e foi agitada em temperatura ambiente por um adicional de 18 horas.
n-Heptano (4 L) e 10% de solução de bicarbonato de sódio aquosa (9 L) foram en- tão carregadas e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com n-heptano (3,4 L). As fases orgânicas combinadas foram filtradas e destiladas sob vácuo para produzir o produto bruto. O produto foi purificado por destilação a vácuo (10-20 mmHg) para dar 587 g de éster clorometila do ácido 2-etilbutírico.
Passo 3: éster clorometila do ácido 2-etil butírico (700 g) foi dissolvido em acetona (3 L). A esta solução foi adicionado iodeto de sódio (1,0 kg). A mistura de reação de solução foi então arrefecida para a temperatura ambiente onde o terc-butil metil éter (7 L) e 5% de tiosulfato de sódio aquoso (4 L) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase or- gânica foi lavada com tiosulfato de sódio aquoso (4 L), água de baixo pirogênio (4 L) e 10% de solução de cloreto de sódio (4 L). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio (350 g), filtrada, e a massa filtrada foi lavada com terc-butil metil éter (2x0,7 L). O filtrado foi evaporado para um volume pequeno (ca. 2 L) para dar iodometila éster do ácido 2-etil butíri- co, como uma solução em terc-butil metil éter.
Passo 4: a solução terc-butil metil éter semi-bruto do iodometil éster do ácido 2-etil butírico do Passo 3 foi adicionada a uma mistura de sulopenem (750 g) em acetona (5,9 L). N,N-Diisopropiletilamina (DIEA) (319 g) em acetona (0,5 L) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatira ambiente até o término da reação. Água com baixo pirogênio (6,5 L) e heptano (3,75 L) foram adicionados e as fases foram seperadas. A camada aquosa foi extraída primeiro com heptano (5 L) e então com acetato de etila (2x6 L). Os extratos aceta- to de etila foram combinados e lavados com 5% de tiosulfato de sódio aquoso (6 L), água de baixo pirogênio (6 L) e 10% de cloreto de sódio aquoso (6 L). O extrato orgânico foi tratado com carbono ativado (75 g) e sulfato de magnésio (150 g), então foi filtrado. A massa filtrada foi lavada com acetato de etila (2x1 L) e o filtrado foi evaporado para secar para prover o produto bruto (0,8 kg). Acetato de etila (2,4 L) foi adicionado e a solução foi aquecida (45°C) para alcançar a dissolução. Esta solução foi então filtrada quente e terc-butil metil éter (4,7 L) foi adicionado. A mistura resultante foi granulada por 10 minutos a 40°C a 50°C e foi en- tão arrefecida lentamente para menos que 10°C. O sólido resultante foi coletado, lavado com uma mistura 1:2 de acetato de etila e terc-butil metil éter (4x0,5 L) e seco para peso constante sob vácuo em até 50°C para dar 0,57 kg do produto desejado (60% de produção).
Passo 5: O produto semi-bruto (0,55 kg) foi misturado em acetato de etila (1,65 L) em temperatura ambiente. A temperatura ambiente foi então ajustada para ca. 50°C para alcançar dissolução. Esta solução foi filtrada quente para remover impurezas insolúveis en- tão terc-butil meti éter (3,6 L) foi adicionada. A solução resultante foi lentamente arrefecida para menos que 5°C para iniciar a cristalização. O produto sólido foi coletado, lavado com mistura 1:2 de acetato de etila a terc-butil metil éter (4x150 mL) e seco com peso constante sob vácuo até 50°C para dar 0,48 kg do produto desejado (86% produção). O material crista- lino foi determinado para ser não solvatado.
1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): 5,83 (d, 1H, J=5,81 Hz), 5,73 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,81 (m, 1H) 3,70 (m, 1H) 3,28 (q, 2H, J=7,05 Hz) 2,96 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2.36 (m,1H), 1,29 (s, 6H), 1,10 (d, 3H, J=6,63 Hz), 1,00 (t, 3H, J=6,63 Hz). PF= 111-113°C,
Espec. Massa: (M+H)+ 478.
PM: 493,62 g/mol; Form. Molec.: C19H27NO8S3. Solubilidade Aquosa (pH 5 tampão fosfato, 25°C): 2900 Mg/rnL.
Claims (20)
1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser de fórmula: <formula>formula see original document page 31</formula>
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-3-[[(1R,3S)-tetraidro-1-óxido-3-tienil]tio]-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato de (2-etil-1-oxobutóxi)metila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-3-[[(1R,3S)-tetraidro-1-óxido-3-tienil]tio]-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato de (2-etil-1-oxobutóxi)metila na forma cristalina tendo padrão de difração em pó de raio X sendo substancialmente o mesmo que aquele representado nas Figuras 3 e 5.
4. Composto, CARACTERIZADO pelo fato ser de fórmula: <formula>formula see original document page 31</formula>
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de ser (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-3-[[(1R,3S)-tetraidro-1-óxido-3-tienil]tio]-4-W azabiclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato de (2-etóxi-2-metil-1 -oxopropóxi)metila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de ser (5R,6S)-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-7-oxo-3-[[( 1 R,3S)-tetraidro-1 -óxido-3-tienil]tio]-4-tia-1 - azabiclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato de (2-etóxi-2-metil-1-oxopropóxi)metil na forma cris- talina tendo um padrão de difração em pó de raio X sendo substancialmente o mesmo que o representado nas Figuras 4 e 6.
7. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender o com- posto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 formulados para admi- nistração oral com ou sem um ou mais excipientes e/ou mais outros ingredientes ativos.
8. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender o com- posto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e probenecida formulada para administração oral com ou sem um ou mais excipientes e/ou um ou mais outros ingre- dientes ativos.
9. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender cerca de 800 mg a cerca de 2,5 g de um composto conforme definido em qualquer uma das rei- vindicações 2, 3, 5, ou 6, formulada para administração oral com ou sem um ou mais excipi- entes e/ou um ou mais ingredientes ativos.
10. Método de tratamento de infecção bacteriana, CARACTERIZADA pelo fato de compreender administração oral de quantidade terapeuticamente efetiva do composto con- forme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 a um humano em necessidade do mesmo.
11. Método de tratar infecção bacteriana, CARACTERIZADO pelo fato de compre- ender a administração oral de uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e probenecida a um humano em neces- sidade do mesmo.
12. Uso de um composto conforme descrito em quaisquer das reivindicações 1 a 6 CARACTERIZADO pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar infec- ção bacteriana em um humano em necessidade do mesmo por administração oral.
13. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 2, - 3, 5 ou 6, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar infecção bacteriana.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é oralmente administrado em uma quantidade de cerca de 500 a cerca de 2500 mg BID ou TID.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é oralmente administrado em uma dose de cerca de 800 a cerca de 1000 mg BID.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é oralmente administrado em uma dose de cerca de 2000 mg BID.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é oralmente administrado em uma dose de cerca de2000 mg TID.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é oralmente administrado em uma dose de cerca de 7 a cerca de 25 mg/kg BID.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é oralmente administrado em uma dose de cerca de 17 a cerca de 45 mg/kg BID.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é oralmente administrado em uma dose de cerca de17 a cerca de 45 mg/kg TID.
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