CN116143744A - 一种芳香酯类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药研发技术领域，具体涉及一种芳香酯类化合物及其用途，提供了下述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物或者它们的混合物，其中，R1a、R1b、R2、R3a、R3b、X1等具有在说明书中给出的含义。并且还涉及该类化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、或者它们的混合物的用途，特别是在制备抗菌药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及医药研发技术领域，具体涉及一种芳香酯类化合物及其用途。
背景技术
铜绿假单胞菌(PA)是引起院内感染尤其是肺部感染最重要的致病菌，常常为造成医院内感染暴发的主要原因。研究显示，我国铜绿假单胞菌性肺炎占医院获得性肺炎的18％-30％，且呈逐年上升趋势。由于抗生素滥用，近年来多重耐药铜绿假单胞菌(MRD-PA)感染逐年上升。2017年WHO公布的12种最危险的耐药细菌名单中，其中最重要的三个致命耐药菌中第二位便是耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌。
碳青霉烯类抗生素被认为是人类对抗细菌的最后一道防线，当对包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有抗生素产生耐药性时，这种细菌被称为超级细菌，人类将面临无药可治的困境。
由上可见，针对抗菌的药物，本领域还需进行深入研究和开发。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供过一种具有抗菌作用的化合物，研究发现该化合物对于多重耐药铜绿假单胞菌、大肠埃希菌耐药株MDR-E.coli等耐药菌感染有明显治疗作用。
为此，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种下述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、或者它们的混合物，
其中，X1选自O、NR4，R4选自氢、未取代或者取代的烷基、未取代或者取代的烯基、未取代或者取代的炔基、未取代或者取代的环烷基。
R1a、R1b各自独立地选自氢、未取代或者取代的烷基、未取代或者取代的烯基、未取代或者取代的炔基、未取代或者取代的环烷基、未取代或者取代的芳基、未取代或取代的烷基酰基、未取代或取代的芳基酰基。
R2独立地选自OR5a、NR5bR5c；R5a、R5b、R5c各自独立地选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或者取代的烯基、未取代或者取代的炔基、未取代或者取代的环烷基、未取代或者取代的芳基、未取代或者取代的杂芳基，或者R5b、 R5c与连接它们的N原子一起形成未取代或者取代的杂环、未取代或者取代的杂芳基。
R3a选自氢、未取代或者取代的烷基、未取代或者取代的烯基、未取代或者取代的炔基、未取代或者取代的环烷基、未取代或者取代的芳基、未取代或者取代的芳基烷基。
R3b选自未取代或者取代的烷氧基羰基、未取代或者取代的环烷氧基羰基、未取代或者取代的芳基氧基羰基、未取代或者取代的杂芳基氧基羰基、未取代或者取代的烷基氨基甲酰基、未取代或者取代的环烷基氨基甲酰基、未取代或者取代的芳基氨基甲酰基、未取代或者取代的杂芳基氨基甲酰基，或者，R3a、 R3b与连接它们的N原子一起形成取代或者未取代的杂环、取代或者未取代的杂芳基。
n为0、1、2或3。
下面是本说明书中所用术语的定义。除非另外指出，本文所提供的基团或术语的初始定义适用于本书明说中单独地或作为其他基团的一部分的基团或者术语。
术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴、碘。“氧基”是指-O-基团。“酰氧基”是指-C(＝O)O-基团。“羰基”或“酰基”是指-C(＝O)-基团。“硝基”是指-NO2基团。“氰基”是指-CN。“氨基”是指-NH2；
术语“烷基”是指直链或者支链的，例如具有1-20个碳原子，优选1-12 个碳原子的饱和烃基团。“未取代或者取代的烷基”分为未取代的烷基和取代的烷基，未取代的烷基是指未被取代基取代的烷基，“未取代的烷基”的实例包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等等。取代的烷基是指由1-4个取代基取代的烷基，所述取代基诸如：卤素、硝基、氰基、羧基、氧代基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、羟基、烷氧基、芳氧基、烷酰氧基、芳酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺(其中所述的两个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)、烷酰基、取代的烷酰基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、酰胺、取代的酰胺、磺酰胺基、取代的磺酰胺基。
术语“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2-20个碳原子，优选2-12个碳原子的直链或者支链烃基团。“未取代或者取代的烯基”分为未取代的烯基和取代的烯基，未取代的烯基是指未被取代基取代的烯基，“未取代的烯基”的实例包括但不局限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等等。取代的烯基是指由1-4个取代基取代的烯基，所述取代基诸如：卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷酰氧基、芳酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺(其中所述的两个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)。
术语“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键、具有例如2-20个碳原子，优选2-12个碳原子的直链或者支链烃基团。“未取代或者取代的炔基”分为未取代的炔基和取代的炔基，未取代的炔基是指未被取代基取代的炔基，“未取代的炔基”的实例包括但不局限于乙炔基、丙炔基等等。取代的炔基是指由1-4个取代基取代的炔基，所述取代基诸如：卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷酰氧基、芳酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺(其中所述的两个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)。
术语“环烷基”是指由碳原子和氢原子组成的非芳族的、饱和的或不饱和的环烃基团，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系。例如具有3-20个碳原子，优选3-12个碳原子。“未取代或者取代的环烷基”分为未取代的环烷基和取代的环烷基，未取代的环烷基是指未被取代基取代的环烷基，“未取代的环烷基”的实例包括但不局限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1- 环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、环庚基、环辛基、二环 [2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、金刚烷等等。取代的环烷基是指由1-4个取代基取代的环烷基，所述取代基诸如：卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷酰氧基、芳酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺(其中所述的两个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)。
术语“芳基”是指在环部分例如具有6-20个，优选6-12个碳原子的共轭烃环体系基团。“未取代或者取代的芳基”分为未取代的芳基和取代的芳基，未取代的芳基是指未被取代基取代的芳基，“未取代的芳基”的实例包括二环基团，该二环基团中包括稠合至饱和的或部分不饱和的芳族环，或者芳族碳环或杂环的环。通常芳基基团包括但是不局限于以下的基团：苯、萘、蒽、联苯基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等等。取代的芳基是指由1-4个取代基取代的芳基，所述取代基诸如：卤素、卤素、硝基、氰基、脲基、羧基、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、羟基、烷氧基、芳氧基、烷酰氧基、芳酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺(其中所述的两个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)，烷酰基、取代的烷酰基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、酰胺、取代的酰胺、磺酰胺基、取代的磺酰胺基。
术语“杂芳基”是指环内具有1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团，例如具有3至20个碳原子(优选具有3至12个碳原子)。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。“未取代或者取代的杂芳基”分为未取代的杂芳基和取代的杂芳基，未取代的杂芳基是指未被取代基取代的杂芳基，“未取代的杂芳基”包括但是不局限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、吲哚基等等。
术语“杂环基”或者“杂环”是指由1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团，例如具有3至20个碳原子，例如它可以是4-7元单环、7-11元双环或10-15元三环体系，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。“未取代或者取代的杂环基”分为未取代的杂环基和取代的杂环基，未取代的杂环基是指未被取代基取代的杂环基，“未取代的杂环基”的实例包括但是不局限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉代、硫吗啉代、哌嗪基、高哌嗪基、环氧丙烷基、咪唑烷基、3-氮杂二环 [3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、N-吡啶基脲、嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫吗啉基。
术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
本文所用术语“药学上可接受的盐”，是指本发明化合物的药学上可接受有机或无机盐。示例性的盐包括但是不局限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、酸式硫酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐和巴莫酸盐。“药学上可接受的盐”可涉及包括另一分子例如马来酸盐或其他平衡离子。平衡离子在母体化合物中稳定电荷。“药学上可接受的盐”可以有多于一个的荷电原子，多个荷电原子可具有多个平衡离子。
如果本发明化合物是碱，需要的“药学上可接受的盐”可通过适宜的方法制备，例如，用以下的无机酸处理该游离碱：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或者用如下的有机酸：乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸如谷氨酸、芳香族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如甲磺酸或对甲苯磺酸。
如果本发明化合物是酸，需要的“药学上可接受的盐”可通过适宜的方法制备，例如，用如下的无机碱或者有机碱处理该游离酸：胺、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。适宜的盐的示例性的示例包括但是不限于由氨基酸得到的有机盐，伯、仲、叔胺盐，以及环状胺例如哌啶、吗啉和哌嗪的盐，以及由钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到的无机盐。
本文所用术语“溶剂合物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的结合物或络合物。形成溶剂合物的溶剂的示例包括但是不局限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。本发明化合物可以以非溶剂化形式存在，也可以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等以溶剂化形式存在，所以本发明将包括溶剂化和非溶剂化的形式。
本发明的化合物可以含有不对称中心或手性中心，并且因此存在不同的立体异构体形式。本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不局限于，非对映体、对映体和位阻异构体，以及它们的混合物例如外消旋混合物，将形成本发明的一部分。在本文中，当任何特定手性原子的立体化学未确定时，所有立体异构体均被考虑。此外，本发明涉及所有的几何和位置异构体。本发明化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些形式均包括在本发明范围内。本发明化合物的所有立体异构体预期包括混合物形式或纯的或基本上纯的形式。可以通过物理方法例如分步结晶、非对映体衍生物的分离或结晶、或者通过手性柱层析分离来拆分。
本文所用术语“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。
作为优选地实施方式，X1选自O、NR4，R4选自氢、C1-C12的烷基、C2-C12的烯基、C2-C12的炔基、C3-C12的环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基未被取代或者分别被1-3个选自卤素、羟基或者C1-C3烷基中的至少一种取代基所取代；R1a、R1b各自独立地选自氢、C1-C12的烷基、C2-C12的烯基、C2-C12的炔基、C3-C12的环烷基、C6-C20的芳基、C2-C12的烷基酰基、C7-C20的芳基酰基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基未被取代或者被 1-3个分别选自卤素、羟基或者C1-C3烷基中的至少一种所取代；R2选自OR5a、NR5bR5c；R5a、R5b、R5c各自独立地选自氢、C1-C12的烷基、C2-C12的烯基、C2-C12的炔基、C3-C12的环烷基、C6-C20的芳基，或者，R5b、R5c与连接它们的N原子一起形成C4-C20含氮杂环，或形成C4-C20杂芳基，所述杂原子选自N、P、O 或者S，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、含氮杂环被取代或者被1-3个分别选自卤素、羟基或者C1-C3烷基中的至少一种所取代；R3a选自氢、C1-C12的烷基、C2-C12的烯基、C2-C12的炔基、C3-C12的环烷基、C6-C20的芳基、C6-C20的芳基烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基未被取代或者被1-3个分别选自卤素、羟基或者C1-C3烷基中的至少一种所取代；R3b选自C2-C12的烷氧基羰基、C4-C12的环烷氧基羰基、C7-C20的芳基氧基羰基、含有1-3个杂原子的5-10元的杂芳基氧基羰基、C2-C12的烷基氨基甲酰基、C4-C12的环烷基氨基甲酰基、C7-C20的芳基氨基甲酰基、含有1-3个杂原子的5-10元的杂芳基氨基甲酰基，或者，R3a、R3b与连接它们的N原子一起形成 C4-C20含氮杂环或形成C4-C20杂芳基，所述烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基氨基甲酰基、环烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、杂芳基或者含氮杂环未被取代或者被1-3个分别选自卤素、羟基或者C1-C3烷基中的至少一种所取代。
作为优选的实施方式，X1选自O、NR4，R4选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者羟甲基。更优选地，X1为O。
作为优选的实施方式，R1a、R1b各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基、环己基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异戊酰基或者苯甲酰基；更优选地，R1a、R1b各自独立地选自氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或者异戊酰基。
作为优选的实施方式，R2选自OR5a、NR5bR5c；R5a、R5b、R5c各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基或者环己基甲基；更优选地，R5a选自甲基、叔丁基、环己基或者苯甲基，R5b为氢，R5c为环己基甲基。
作为优选的实施方式，R3a选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基；更优选地，R3a为氢。
作为优选的实施方式，R3b选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、l-叔丁氧羰基、环丙氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基、苯基氧基羰基或者苯甲基氧基羰基，优选地，R3b为l-叔丁氧羰基。
作为优选的实施方式，所述化合物具有式II所示的结构：
其中，R1a、R1b、R2、R3b如权利要求1-5中任一项所定义。
作为优选的实施方式，所述化合物选自下列化合物的任一种：
本发明还提供了一种药物混合物，所述药物混合物包含选自下组的两种或两种以上的化合物：本发明任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物，或所述的药物混合物，以及药学上可接受的载体。在另一优选例，药物组合物可以更进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂选自目前临床常用的抗菌药物，例如：阿莫西林、阿米卡星、头孢吡肟、头孢他啶、粘菌素、美罗培南、哌拉西林等等。
本文所用术语“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的载体”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本文所用术语“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明的化合物可以单独使用，或者与其他治疗剂联合使用。联合治疗可以提供协同作用，即当活性成分一起使用时达到的效果，大于分别使用所述化合物所产生效果的加和。所述联合治疗可以以同时或连续的方案施用。当连续施用时，所述组合可以以两种或多种用法来施用。化合物可以再单一的药物组合中一起施用，或分开施用，且当分开施用时，可以同时地或以任意次序先后地进行。
本发明化合物可以通过适宜所治疗病况的任何途径施用。适宜的途径包括但是不局限于口腔、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。应当理解，优选的途径可以因例如病人的病况变化。当所述化合物经口施用时，可以将其与药学上可接受的载体或赋形剂配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当所述化合物配制成胃肠外时，其可以与药学上可接受的胃肠外载体配制。
本发明可以以任意方便的制剂形式施用化合物，本发明所称的“制剂”是指含有本发明通式I化合物的有利于给药(drug delivery)的剂型，如：但不仅限于，水溶液注射剂、粉针剂、丸剂、散剂、片剂、贴剂、栓剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、颗粒剂、胶囊剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、缓释剂和控释剂等。这些药用辅料既可以是各种制剂中常规使用的，如：但不仅限于，等渗剂、缓冲液、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、高分子骨架材料、成膜材料等；也可以是为了与所述物质相适应而选择使用的，如：乳化剂、增溶剂、抑菌剂、止痛剂和抗氧剂等，这类辅料能有效提高组合物所含化合物的稳定性和溶解性或改变化合物的释放速率和吸收速率等，从而改善本发明化合物在生物体内的代谢，进而增强给药效果。此外，还可以为实现特定的给药目的或方式，如：缓释给药、控释给药和脉冲给药等，而使用的辅料，如：但不仅限于，明胶、白蛋白、壳聚糖、聚醚和聚酯类高分子材料，如：但不仅限于，聚乙二醇、聚氨酯、聚碳酸酯及其共聚物等。所称的“有利于给药”的主要表现有：但不仅限于提高治疗效果、提高生物利用度、降低毒副作用和提高患者顺应性等。
本发明还提供了任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、所述的药物混合物或所述的药物组合物在制备抗菌药物中的用途。
进一步地，所述抗菌药物为抗敏感菌药物或者抗耐药菌药物。
进一步地，所述抗菌是指抗革兰氏阴性菌或者抗革兰氏阳性菌。例如，所述革兰氏阴性菌选自铜绿假单胞菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、志贺菌属、肺炎杆菌、布氏杆菌、百日咳杆菌、流感嗜血杆菌中的至少一种的革兰氏阴性杆菌。
本发明还提供了上述任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、所述的药物混合物或所述的药物组合物在制备预防、治疗或者减轻病菌所致疾病或者病症中的用途。
优选地，所述疾病为革兰氏阴性菌或者革兰氏阳性菌感染所致疾病或者病症。具体地，所述疾病包括肺炎、泌尿系感染、脑膜炎、皮肤感染中的至少一种。所述病症选自发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难、尿频、尿急、尿痛、皮肤局部红肿、溃烂、结痂、头痛、肌痛、昏迷、惊厥、恶心、呕吐、腹痛、腹泻和全身乏力中的至少一种。
例如，用于制备预防、减轻或者治疗大肠杆菌感染疾病的药物，这些疾病包括肺炎、泌尿系感染、脑膜炎、皮肤感染等等。用于制备预防、减轻或者治疗铜绿假单胞菌感染疾病的药物，这些疾病包括肺炎、泌尿系感染、脑膜炎、皮肤感染等等。其中，肺部炎症的表现为发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难，严重可能会出现呼吸衰竭，实验室检查白细胞升高。泌尿道感染，临床表现为尿频、尿急、尿痛，实验室检查尿白细胞、红细胞阳性、细菌培养阳性。皮肤感染表现为局部红肿、溃烂、结痂。中枢神经系统感染表现为高热、头痛、呕吐、昏迷、惊厥等症状为其特征，大多伴有脑脊液成分的改变。
本发明还提供了上述任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、所述的药物混合物或所述的药物组合物在制备预防、减轻或者治疗针对mexC基因表达异常和/或p-NF-κB P65蛋白表达异常的病菌感染所致疾病或者病症中的用途。
本发明技术方案，具有如下优点：
本发明提供的化合物具有明显抗病毒作用，明显抑制病毒导致的肺水肿，降低H1N1流感病毒感染小鼠肺炎模型、人冠状病毒229E感染小鼠肺炎模型、副流感病毒感染小鼠肺炎模型的肺指数，相比于1-金刚烷胺和7-羟基异黄酮具有更强更广的抗病毒作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是对多重耐药铜绿假单胞菌感染小鼠肺组织中外排泵基因mexC表达量的影响结果；
图2是对铜绿假单胞菌感染小鼠肺组织磷酸化蛋白p-NF-κB P65相对表达量的影响结果。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。在下文描述的实施例中，除非另外说明，所有温度均以摄氏度给出。除非另外说明，试剂从商业供应商购置或者定制，例如国药、韶远、安耐吉、TCI、Sigma等等。
实施例1化合物1的合成
本实施例提供了化合物1的合成工艺流程和制备方法如下：
Galangin(式I化合物，270mg，1mmol)溶于50mL的无水二氯甲烷DCM 中，冰浴条件下，依次加入N-Boc-L-天冬氨酸-4-环己基酯(式II化合物，380mg， 1.2mmol)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(290mg， 1.5mmol)以及DMAP(4-二甲氨基吡啶，24mg，0.2mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。加入100mL的DCM稀释反应液，依次采用1M HCl洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压除去DCM得到粗产物，不经处理，可以直接投入下一步反应。冰浴条件下，残余物溶于20mL的吡啶中，加入乙酸酐(1.9mL， 20mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用200mL的DCM 溶解，依次采用1M HCl洗，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压除去DCM，硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为2:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液，洗脱剂分离，可以得到目标产物，即化合物1，产率32％。对化合物1进行1H NMR、13C NMR和HRMS(ESI)检测，结果如下所示：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(t,J＝12.0Hz,2H),7.60–7.46(m,3H), 7.33(t,J＝5.6Hz,1H),6.85(t,J＝8.3Hz,1H),5.67–5.51(m,1H),4.94(d,J＝ 7.6Hz,1H),4.71(s,1H),3.00(d,J＝4.8Hz,2H),2.43(d,J＝8.3Hz,3H),2.36– 2.32(m,3H),1.43(s,9H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.83,169.59,169.51,168.98,168.04,157.05,155.82,155.25,154.31,150.48,133.94,131.67,129.09,128.93,128.48,114.78,113.92,109.18,80.28,73.72,50.35,37.03,,31.53,31.44,28.41,25.36,23.79,21.33,21.17.
HRMS(ESI):m/z calcd for C34H38NO12[M+H]+:652.2394；found:652.2158.
实施例2化合物2的合成
本实施例提供了化合物2的合成工艺流程和制备方法如下：
Galangin(I，270mg，1mmol)溶于50mL的无水DCM中，冰浴条件下，依次加入N-Boc-L-天冬氨酸-4-环己基酯(II，380mg，1.2mmol)、EDCI(290mg， 1.5mmol)以及DMAP(24mg，0.2mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。加入100mL 的DCM稀释反应液，依次采用1M HCl洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压除去DCM得到粗产物，不经处理，可以直接投入下一步反应。冰浴条件下，残余物溶于20mL的吡啶中，加入丁酸酐(3.3mL，20mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用200mL的DCM溶解，依次采用1M HCl洗，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压除去DCM，硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为2:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液，洗脱剂分离，可以得到目标产物，产率35％。对化合物2进行1HNMR、13C NMR和HRMS(ESI) 检测，结果如下所示：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(t,J＝27.2Hz,1H),7.58–7.49(m,3H), 7.38(dd,J＝23.1,2.1Hz,1H),6.88(t,J＝2.0Hz,1H),4.94(t,J＝29.0Hz,1H), 4.80–4.66(m,1H),3.03(d,J＝4.9Hz,2H),1.47(s,9H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.12,172.09,171.61,170.95,170.83,157.06,155.69,155.27,154.43,150.62,138.74,131.64,129.13,128.92,128.47,114.81,114.02,109.07,80.30,73.69,50.39,37.07,36.31,36.04,31.48,28.41,25.37,23.77,18.38,18.08,13.85,13.71.
HRMS(ESI):m/z calcd for C38H46NO12[M+H]+:708.3020；found:708.2739.
实施例3化合物3的合成
本实施例提供了化合物3的合成工艺流程和制备方法如下：
Galangin(I，270mg，1mmol)溶于50mL的无水DCM中，冰浴条件下，依次加入N-Boc-L-天冬氨酸-4-环己基酯(II，380mg，1.2mmol)、EDCI(290mg， 1.5mmol)以及DMAP(24mg，0.2mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。加入 100mL的DCM稀释反应液，1M HCl洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压除去DCM得到粗产物，不经处理，可以直接投入下一步反应。冰浴条件下，残余物溶于20mL的吡啶中，加入丙酸酐(2.6mL，20mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用200mL的DCM溶解，依次采用1M HCl洗，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压除去DCM，硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为2:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液，洗脱剂分离，可以得到目标产物，产率33％。对化合物3进行1H NMR、13CNMR和 HRMS(ESI)检测，结果如下所示：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(dd,J＝14.1,9.0Hz,2H),7.60–7.47(m, 3H),7.33(d,J＝2.2Hz,1H),6.86(d,J＝2.2Hz,1H),4.94(dd,J＝97.0,19.5Hz, 1H),4.88–4.59(m,1H),3.03(dd,J＝29.2,8.4Hz,2H),2.82–2.70(m,2H),2.69 –2.56(m,2H),1.43(d,J＝6.5Hz,9H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.93,171.65,169.80,169.52,168.99,157.07,155.69,155.47,154.45,150.66,133.96,131.64,129.15,128.92,128.47,114.78,113.95,109.04,80.26,73.69,50.45,37.05,31.48,28.41,27.94,27.65,25.37,23.80,8.94,8.88.
HRMS(ESI):m/z calcd for C36H42NO12[M+H]+:680.2707；found:680.2425.
实施例4化合物4的合成
本实施例提供了化合物4的合成工艺流程和制备方法如下：
Galangin(270mg，1mmol)溶于50mL的无水DCM中，冰浴条件下，依次加入N-Boc-L-天冬氨酸-4-环己甲基酰胺(394mg，1.2mmol)、EDCI(290mg， 1.5mmol)以及DMAP(24mg，0.2mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。加入 100mL的DCM稀释反应液，1M HCl洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压除去DCM得到粗产物，不经处理，可以直接投入下一步反应。冰浴条件下，残余物溶于20mL的吡啶中，加入乙酸酐(1.9mL，20mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用200mL的DCM溶解，1M HCl洗，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压除去DCM，硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为2:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液，洗脱剂分离，可以得到目标产物，产率13％。对化合物4进行1H NMR、13C NMR检测，结果如下所示：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(t,J＝34.6Hz,2H),7.60–7.49(m,3H), 7.39(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(d,J＝2.1Hz,1H),6.07(s,1H),4.71(s,1H),3.07(s, 3H),2.80(dd,J＝13.9,5.9Hz,1H),2.40(s,3H),2.35(d,J＝4.9Hz,3H),1.43(s, 9H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.39,169.19,167.98,157.17,155.65,154.55,150.30,131.99,129.03,128.72,128.60,114.70,114.11,109.34,80.17,51.33,46.34,37.86,30.96,28.39,26.48,25.92,25.86,21.33,21.18。
实施例5化合物5的合成
本实施例提供了化合物5的合成工艺流程和制备方法如下：
Galangin(270mg，1mmol)溶于50mL的无水DCM中，冰浴条件下，依次加入N-Boc-L-谷氨酸-5-甲酯(310g，1.2mmol)、EDCI(290mg，1.5mmol) 以及DMAP(24mg，0.2mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。加入100mL的DCM 稀释反应液，1M HCl洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压除去DCM得到粗产物，不经处理，可以直接投入下一步反应。冰浴条件下，残余物溶于20mL 的吡啶中，加入乙酸酐(1.9mL，20mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用200mL的DCM溶解，1M HCl洗，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压除去DCM，硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为2:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液，洗脱剂分离，可以得到目标产物，产率 24％。
实施例6化合物6的合成
Galangin(279mg，1mmol)溶于50mL的无水DCM中，冰浴条件下，依次加入Boc-D-天冬氨酸-4-苄酯(390mg，1.2mmol)、EDCI(290mg，1.5mmol) 以及DMAP(24mg，0.2mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。加入100mL的DCM 稀释反应液，1M HCl洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压除去DCM得到粗产物，不经处理，可以直接投入下一步反应。冰浴条件下，残余物溶于20mL 的吡啶中，加入异丁酸酐(1.9mL，20mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用200mL的DCM溶解，1M HCl洗，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压除去DCM，硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为2:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液，洗脱剂分离，可以得到目标产物，产率 32％。
实施例7化合物7的合成
Galangin(270mg，1mmol)溶于50mL的无水DCM中，冰浴条件下，依次加入N-Boc-L-天冬氨酸-4-环己基酯(380mg，1.2mmol)、EDCI(290mg， 1.5mmol)以及DMAP(24mg，0.2mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。加入100mL 的DCM稀释反应液，1M HCl洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压除去DCM得到粗产物，不经处理，可以直接投入下一步反应。冰浴条件下，残余物溶于20mL的吡啶中，加入异丁酸酐(1.9mL，20mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用200mL的DCM溶解，1M HCl洗，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压除去DCM，硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝2:1洗脱剂分离，洗脱剂分离，可以得到目标产物，产率 29％。
实施例8化合物8的合成
Galangin(270mg，1mmol)溶于50mL的无水DCM中，冰浴条件下，依次加入Boc-L-天冬氨酸-4-苄酯(390mg，1.2mmol)、EDCI(290mg，1.5mmol) 以及DMAP(24mg，0.2mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。加入100mL的DCM 稀释反应液，1M HCl洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压除去DCM得到粗产物，不经处理，可以直接投入下一步反应。冰浴条件下，残余物溶于20mL 的吡啶中，加入乙酸酐(1.9mL，20mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用200mL的DCM溶解，1M HCl洗，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。减压除去DCM，硅胶柱层析，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝2:1洗脱剂分离，可以得到目标产物，产率26％。
实验例1本发明化合物对多重耐药铜绿假单胞菌感染致小鼠肺炎模型的治疗作用
试验目的：评价Galangin(高良姜素)、化合物2、化合物3、化合物4对多重耐药铜绿假单胞菌感染致小鼠肺炎模型的治疗作用。
1、试验材料
1.1受试药物：Galangin、按照本发明实施例2-4的方法分别制得的化合物
2、化合物3、化合物4。
1.2阳性药物：左氧氟沙星片：第一三共制药(北京)有限公司。适应症：本品适用于敏感菌引起的呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染、肠道感染等。规格：0.1g/片，用法用量：口服，成人一次0.1g(1片)，一日 2-3次。注射用氨曲南：湖南科伦制药有限公司。适应症：本品适用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染，如：尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染等。亦用于治疗医院内感染中的上述类型感染(如免疫缺陷病人的医院内感染)。规格： 0.5g/瓶，用法用量：肌肉注射：每1g氨曲南至少用注射用水或0.9％氯化钠注射液3ml溶解，深部肌肉注射。用量：危及生命或铜绿假单胞菌严重感染，2g/ 天，间隔时间6-8小时。
1.3实验动物
小鼠CD-1(ICR)，SPF级，体重：13～15g，雌雄各半，许可证号：SCXK (京)2016-0006，合格证号；NO.110011201107770424/110011201107770382。提供单位：北京维通利华实验动物技术有限公司。
1.4细菌菌株
细菌菌株：多重耐药铜绿假单胞菌，产品名称：Pseudomonas aeruginosa StrainPGO2338，货号：BAA-2110-ATC，购自美国ATCC。对左氧氟沙星耐药，对氨曲南敏感。
1.5试验仪器
| 仪器名称 | 型号 | 生产厂家 | 用途 |
| A2型生物安全柜 | MSC1.2 | 美国Thermo | 菌液配制 |
| A2型生物安全柜 | MSC1.8 | 美国Thermo | 动物感染 |
| 电子天平 | BSA3202S-CW | 赛多利斯科学仪器有限公司 | 称量体重 |
| 电子分析天平 | Ltem-AR 1140 | Ohaus Corp.Brock.WJ.USA | 称量试剂 |
| 电子天平 | AL204 | 梅特勒-托利多仪器有限公司 | 称量肺重 |
| 恒温震荡培养箱 | HZQ-F160 | 冬联电子技术开发有限公司 | 细菌培养 |
1.6试验试剂
2.1药物配制
按照下表用量称取样品，并采用含0.5wt％CMC的水溶液定容至相应的体积，得到不同给药剂量所需要的药物溶液。
| 阳性药 | 左氧氟沙星片 | 注射用氨曲南 |
| 人用剂量 | 3.3(mg/kg/d) | 0.033(g/kg/d) |
| 小鼠剂量 | 33(mg/kg/d) | 0.33(g/kg/d) |
| 取药量(g) | 0.1g/1片 | 0.5g |
| 加生理盐水(ml) | 60 | 15 |
2.2试验分组
小鼠称重后，按体重等级随机分为12组，分别为正常对照组、模型对照组、左氧氟沙星对照组(耐药)、注射用氨曲南阳性对照组(敏感)以及受试药物组，其中受试药物组分别给药Galangin，化合物2，化合物3，化合物4，均为 40mg/kg/d、20mg/kg/d两个剂量组，每组10只。
2.3造模及给药
除正常对照组外，其余小鼠用乙醚轻度麻醉，以4×1010cfu/ml MDA-PA滴鼻感染，每只40μl。感染1h后各给药组灌胃给药为0.2ml/10g，腹腔注射给药为0.1ml/ 只，每日1次，连续4天，正常对照组和模型对照组在同等情况下给蒸馏水。第5 天称取体重后解剖动物，摘取肺脏称重，计算肺指数及肺指数抑制率。结果采用组间比较t检验进行统计学处理。
肺指数＝肺湿重(g)×100/体重(g)
结果采用组间比较t检验进行统计学处理。
2.4试验结果
表1本发明化合物对多重耐药铜绿假单胞菌感染致小鼠肺炎模型的治疗作用
注：与正常对照组比较##p<0.01；与模型对照组比较**p<0.01、*p<0.05
表1结果显示：采用MDR-PA感染感染小鼠后，模型对照组肺指数显著增高，与正常对照组比较有显著性差异(p<0.01)；Galangin在40mg/kg、20mg/kg 剂量范围内对小鼠肺指数有降低趋势，但与模型对照组比较无显著性差异；本发明化合物2，化合物3，化合物4在40mg/kg、20mg/kg剂量下均可显著降低感染后小鼠肺指数，与模型对照组比较有显著性差异(p<0.01)。结果表明：本发明化合物2，化合物3，化合物4显示出显著的药效，且较Galangin具有更强的药理活性。
实验例2本发明化合物对大肠埃希菌耐药株MDR-E.coli感染小鼠致死亡模型的保护作用
实验目的：拟对前期实验中具有抗MDR-PA2110感染药效作用的化合物2，化合物3，化合物4进行抗MDR-E.coli感染的药效评价。
1、试验材料
1.1受试样品：按照本发明实施例2-4的方法分别制得的化合物2，化合物 3，化合物4。
1.2试验动物：小鼠CD-1(ICR)，SPF级，体重：13～15g，雌雄各半，许可证号：SCXK(京)2016-0006，合格证号； 110011211102835574/110011211102835573。提供单位：北京维通利华实验动物技术有限公司。
1.3细菌菌株：大肠埃希菌耐药株MDR-E.coli，菌号：1709085，产品名称：Pseudomonas aeruginosa Strain PGO2338。来源：北京中医药大学东直门医院临床分离。对阿莫西林敏感，对左氧氟沙星耐药。
1.4阳性对照药：
1.4.1左氧氟沙星片：第一三共制药(北京)有限公司。适应症：本品适用于敏感菌引起的呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染、肠道感染等。规格：0.1g/片，用法用量：口服，成人一次0.1g(1片)，一日2～3次。
1.4.2阿莫西林分散片：海口市制药厂有限公司。适应症：本品适用于敏感菌所致的下列感染：溶血性链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染；大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染；溶血链球菌、葡萄球菌或大肠埃希菌所致的皮肤软组织感染；溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染；急性单纯性淋病；本品尚可用于治疗伤寒、伤寒带菌者及钩端螺旋体病，亦可与克拉霉素、蓝索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺旋杆菌，降低消化道溃疡复发率。规格：0.25g/片，用法用量：本品可直接口服，或加适量水搅拌均匀后服用。成人一次0.5g，每6-8 小时1次，一日剂量不超过4g。
1.5试验仪器
| 仪器名称 | 型号 | 生产厂家 | 用途 |
| A2型生物安全柜 | MSC1.2 | 美国Thermo | 菌液配制 |
| A2型生物安全柜 | MSC1.8 | 美国Thermo | 动物感染 |
| 电子天平 | BSA3202S-CW | 赛多利斯科学仪器有限公司 | 称量体重 |
| 电子分析天平 | Ltem-AR 1140 | Ohaus Corp.Brock.WJ.USA | 称量试剂 |
| 电子天平 | AL204 | 梅特勒-托利多仪器有限公司 | 称量肺重 |
| 恒温震荡培养箱 | HZQ-F160 | 冬联电子技术开发有限公司 | 细菌培养 |
1.6实验试剂
2.1菌液培养
①从-80℃冰箱取出菌株，流水冲化；
②移液枪吸取200×8μl菌液加至50×8ml营养肉汤中混匀；
③37℃，120r恒温震荡培养箱中培养20h；
④离心后浓缩6倍；
⑤剩余菌液高压灭菌后处理。
注：所有操作在生物安全柜中进行。
2.2药物配制
按照下表用量称取样品，并采用含0.5wt％CMC的水溶液定容至相应的体积，得到不同给药剂量所需要的药物溶液。
| 阳性药 | 左氧氟沙星片 | 阿莫西林分散片 |
| 人用剂量(mg/kg/d) | 3.3 | 33 |
| 小鼠剂量(mg/kg/d) | 33 | 330 |
| 取药量(g) | 0.1g/1片 | 0.5g/1片 |
| 研磨后加CMC(ml) | 60 | 30 |
2.3造模及给药
取ICR小鼠110只，小鼠称重后按照体重等级随机分为11组，分别为正常对照组、模型对照组、左氧氟沙星阳性对照组、阿莫西林阳性对照组和受试药物组，受试药物组分别给药化合物2-4，其中化合物2为20mg/kg/d、10mg/kg/d二个剂量组，化合物3，化合物4为20mg/kg/d、10mg/kg/d二个剂量组。每组10只，雌雄各半。除正常对照组外，其余各组小鼠腹腔注射1×1014cfu/ml MDR-E.coli 感染，每只0.5ml。感染1h后各给药组灌胃给药，0.2ml/10g，每日1次，连续4 天，正常对照组及模型对照组在同等情况下给蒸馏水。观察并记录感染后小鼠死亡数，连续7天。并计算死亡率及生命延长率。
死亡率＝死亡数/动物总数
表2本发明化合物对MDR-E.coli感染小鼠致死亡模型的保护作用
注：与模型对照组比较，**P<0.01，*P<0.05
表2结果显示：正常对照组小鼠无死亡发生；模型对照组死亡率为90％；化合物2、化合物3及化合物4的20mgkg/d组可明显降低MDR-E.coli感染后小鼠的死亡数，其中化合物3及化合物4与模型对照组比较有显著性差异(p<0.05)，死亡保护率分别为33.33％、33.33％；且化合物2、化合物3及化合物4的20mgkg/d 剂量组可延长小鼠生存天数，生命延长率分别为66.67％、94.44％及100％。
实验例3本发明化合物对多重耐药铜绿假单胞菌感染小鼠肺组织中外排泵基因表达量的影响
样本来源：本发明实验例1中各组动物模型的小鼠肺组织。分别取少量样本于研钵中，加入液氮，研磨细后，收集于1.5ml离心管中，按照下述方法提取RNA，然后进行荧光PCR测定外派泵基因表达量。
肺组织RNA提取方法：取小鼠肺组织，在液氮中研磨成粉末，收集粉末于1.5mL无RNA酶的离心管中并立即加入1mL TRIzol Reagent试剂，轻弹管底使样品重悬，室温静置20min；4℃，12000rpm，离心10min，取上清液移入新的1.5mL离心管中；加入0.2mL氯仿，盖紧管盖，用力摇动离心管15s，室温孵育2-3min至液体分层；4℃，12000rpm，离心15min，取上清移入新的1.5ml离心管中，加入0.5mL异丙醇，混匀，室温孵育30min；4℃，12000 rpm，离心10min；弃上清，用1mL 75％乙醇轻轻吹起沉淀，4℃，7500rpm，离心5min，弃上清，将RNA沉淀短暂干燥5-10min；用20μL焦碳酸二乙酯(diethyl pyrocarbonate,DEPC)处理的灭菌超纯水溶解沉淀，-80℃低温冰箱保存。
mexC基因表达量测定方法：(1)引物设计与合成：针对铜绿假单胞菌基因序列的上下游引物分别是：5′-GTACCGGCGTCATGCAGGGTTC-3′(参见 SEQ ID No：1)和5′-TTACTGTTGCGGCGCAGGTGACT-3′(参见SEQ ID No： 2)；针对看家基因rpsL(监控总RNA的使用量，以消除不同样本间加样导致的误差)基因序列的引物分别是：5′-GCAAGCGCATGGTCGACAAGA-3′(参见SEQ ID No：3)和5′-CGCTGTGCTCTTGCAGGTTGTGA-3′(参见SEQ ID No： 4)。
(2)Real-time RT-PCR扩增：使用TRIzol试剂提取肺组织中的RNA后，分别用上述H1N1和rpsL引物进行一步法实时荧光PCR反应，反应体积为20μl，反应体系含样本RNA 2μl，Power SYBR GREEN预混液17.2μl，10pmol引物各0.8μl。反应条件为：95℃灭活30sec，95℃变性20sec，60℃退火20sec， 72℃延伸30sec，共40个循环。反应结束后进行熔解曲线分析，以鉴定PCR产物的特异性。使用Sequence Detection System软件分析PCR过程各检测样本的 Ct(Threshold of cycle)值。
(3)结果计算方法及统计方法：本实验使用相对定量的方法，以rpsL作为内对照，选择一个样品(Con)作为校准品Calibrator，计算方法如下：Con△Ct ＝Con Ct-ConrpsLCt；样本△Ct＝样本Ct-样本rpsL Ct；样本△△Ct＝样本△Ct －Con△Ct；2-ΔΔCt是各处理组基因表达相对Calibrator的倍数改变。相对含量的变化＝2-ΔΔCt×100％，增加倍数＝各组基因表达量/敏感株组基因表达量；基因表达量抑制率＝(模型对照组基因表达量-实验组基因表达量)/模型对照组基因表达量×100％。结果采用组间比较t检验进行统计学处理。结果见图1所示。
从图1结果可以看出，采用多重耐药铜绿假单胞菌感染小鼠后，小鼠肺组织中mexC基因表达明显增高，与正常对照组比较均有显著性差异(P<0.01)。感染当天给予化合物2、化合物3、化合物4的40mg/kg/d剂量组，连续4天，均可明显抑制小鼠肺组织中mexC基因表达量，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.01)。
实验例4对铜绿假单胞菌感染小鼠肺组织磷酸化蛋白p-NF-κB P65相对表达量的影响
样本来源：本发明实验例1中各组动物模型的小鼠肺组织。分别取少量样本于研钵中，加入液氮，研磨细后，收集于1.5ml离心管中，按照本试验室提取蛋白的方法进行提取，然后进行相关蛋白表达量的检测。
蛋白检测方法：用PBS稀释样品，终浓度为2μg/μl，按照每4微升蛋白样品加入1微升蛋白上样缓冲液(5X)的比例，混合蛋白样品和蛋白上样缓冲液 (5X)。100℃加热5min，以充分变性蛋白。分装，-80℃保存。用12％SDS-PAGE 凝胶电泳分离并转移到PVDF膜上，5％脱脂牛奶封闭后加入1:2000稀释的Phospho-NF-κBP65(ser536)RabbitmAb抗体，4℃孵育过夜；TBST洗3遍，每次 10min；加入1:5000稀释的抗鼠IgG二抗，室温孵育1h；TBST洗3遍，每次10min；用ECL-detectingreagent按照发光试剂的说明书进行蛋白印记。重复试验操作检测NF-κBP65(D14E12)RabbitmAb抗体。采用凝胶成像系统对 Westernblotting蛋白杂交条带进行扫描，并用AlphaViewSA软件对图像进行灰度分析。磷酸化的目的蛋白的灰度值除以内参总NF-κB蛋白的灰度值以校正误差，所得结果代表某样品的目的蛋白相对含量。实验结果以
表示,组间比较采用单因素方差分析，结果见图2所示。
图2结果显示：采用多重耐药铜绿假单胞菌感染小鼠后，模型对照组肺组织中p-NF-κB P65蛋白表达显著升高，与正常对照组比较有显著性差异 (P<0.01)；化合物2、化合物3、化合物4在40mg/kg/d剂量组小鼠肺组织中 p-NF-κB P65蛋白表达显著降低，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.01)。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
SEQUENCE LISTING
<110> 崔晓兰
<120> 一种芳香酯类化合物及其用途
<130> 2021.11.2
<160> 4
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 1
gtaccggcgt catgcagggt tc 22
<210> 2
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工合成
<400> 2
ttactgttgc ggcgcaggtg act 23
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工合成
<400> 3
gcaagcgcat ggtcgacaag a 21
<210> 4
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工合成
<400> 4
cgctgtgctc ttgcaggttg tga 23
Claims (12)
1.下述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物或者它们的混合物，
其中，X1选自O、NR4，R4选自氢、未取代或者取代的烷基、未取代或者取代的烯基、未取代或者取代的炔基、未取代或者取代的环烷基；
R1a、R1b各自独立地选自氢、未取代或者取代的烷基、未取代或者取代的烯基、未取代或者取代的炔基、未取代或者取代的环烷基、未取代或者取代的芳基、未取代或者取代的烷基酰基、未取代或者取代的芳基酰基；
R2选自OR5a、NR5bR5c；R5a、R5b、R5c各自独立地选自氢、未取代或者取代的烷基、未取代或者取代的烯基、未取代或者取代的炔基、未取代或者取代的环烷基、未取代或者取代的芳基、未取代或者取代的杂芳基，或者，R5b、R5c与连接它们的N原子一起形成未取代或者取代的杂环、未取代或者取代的杂芳基；
R3a选自氢、未取代或者取代的烷基、未取代或者取代的烯基、未取代或者取代的炔基、未取代或者取代的环烷基、未取代或者取代的芳基、未取代或者取代的芳基烷基；
R3b选自未取代或者取代的烷氧基羰基、未取代或者取代的环烷氧基羰基、未取代或者取代的芳基氧基羰基、未取代或者取代的杂芳基氧基羰基、未取代或者取代的烷基氨基甲酰基、未取代或者取代的环烷基氨基甲酰基、未取代或者取代的芳基氨基甲酰基、未取代或者取代的杂芳基氨基甲酰基，或者，R3a、R3b与连接它们的N原子一起形成取代或者未取代的杂环、取代或者未取代的杂芳基；
n为1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1选自O、NR4，R4选自氢、C1-C12的烷基、C2-C12的烯基、C2-C12的炔基、C3-C12的环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基未被取代或者被1-3个分别选自卤素、羟基或者C1-C3烷基中的至少一种所取代；
R1a、R1b各自独立地选自氢、C1-C12的烷基、C2-C12的烯基、C2-C12的炔基、C3-C12的环烷基、C6-C20的芳基、C2-C12的烷基酰基、C7-C20的芳基酰基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基未被取代或者被1-3个分别选自卤素、羟基或者C1-C3烷基中的至少一种所取代；
R2选自OR5a、NR5bR5c；R5a、R5b、R5c各自独立地选自氢、C1-C12的烷基、C2-C12的烯基、C2-C12的炔基、C3-C12的环烷基、C6-C20的芳基、含有1-3个杂原子的5-10元的杂芳基，或者，R5b、R5c与连接它们的N原子一起形成C4-C20含氮杂环，或形成C4-C20杂芳基，所述杂原子选自N、P、O或者S，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、含氮杂环未被取代或者被1-3个分别选自卤素、羟基或者C1-C3烷基中的至少一种所取代；
R3a选自氢、C1-C12的烷基、C2-C12的烯基、C2-C12的炔基、C3-C12的环烷基、C6-C20的芳基、C6-C20的芳基烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基未被取代或者被1-3个分别选自卤素、羟基或者C1-C3烷基中的至少一种所取代；
R3b选自C2-C12的烷氧基羰基、C4-C12的环烷氧基羰基、C7-C20的芳基氧基羰基、含有1-3个杂原子的5-10元的杂芳基氧基羰基、C2-C12的烷基氨基甲酰基、C4-C12的环烷基氨基甲酰基、C7-C20的芳基氨基甲酰基、含有1-3个杂原子的5-10元的杂芳基氨基甲酰基，或者，R3a、R3b与连接它们的N原子一起形成C4-C20含氮杂环或形成C4-C20的杂芳基，所述烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基氨基甲酰基、环烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、杂芳基或者含氮杂环未被取代或者被1-3个分别选自卤素、羟基或者C1-C3烷基中的至少一种所取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，X1选自O、NR4，R4选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者羟甲基；优选地，X1为O；
R1a、R1b各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基、环己基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异戊酰基或者苯甲酰基；优选地，R1a、R1b各自独立地选自氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或者异戊酰基。
4.根据权利要求1-3中任一所述的化合物，其特征在于，R2选自OR5a、NR5bR5c；R5a、R5b、R5c各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基或者环己基甲基；优选地，R5a选自甲基、叔丁基、环己基或者苯甲基，R5b为氢，R5c为环己基甲基。
5.根据权利要求1-4中任一所述的化合物，其特征在于，R3a选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基；优选地，R3a为氢；
R3b选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、l-叔丁氧羰基、环丙氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基、苯基氧基羰基或者苯甲基氧基羰基，优选地，R3b为l-叔丁氧羰基。
6.根据权利要求1-5中任一所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式II所示的结构：
其中，R1a、R1b、R2、R3b如权利要求1-5中任一项所定义。
7.根据权利要求1-6中任一所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下列化合物的任一种：
8.一种药物混合物，其特征在于，所述药物混合物包含选自下组的两种或两种以上的化合物：权利要求1-7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物，或权利要求8所述的药物混合物，以及药学上可接受的载体。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、权利要求8所述的药物混合物或权利要求9所述的药物组合物在制备抗菌药物中的用途，优选地，所述抗菌药物是抗敏感菌药物或者抗耐药菌药物，优选地，所述抗菌是指抗革兰氏阴性菌或者抗革兰氏阳性菌，更优选地，所述革兰氏阴性菌为革兰氏阴性杆菌，所述革兰氏阴性杆菌选自铜绿假单胞菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、志贺菌属、肺炎杆菌、布氏杆菌、百日咳杆菌、流感嗜血杆菌中的至少一种。
11.权利要求1-7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、权利要求8所述的药物混合物或权利要求9所述的药物组合物在制备预防、减轻或者治疗病菌感染所致疾病或者病症中的用途，优选地，所述疾病或者病症为革兰氏阴性菌或者抗革兰氏阳性菌感染所致疾病或者病症，更优选地，所述疾病包括肺炎、泌尿系感染、脑膜炎和皮肤感染中的至少一种；所述病症选自发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难、尿频、尿急、尿痛、皮肤局部红肿、溃烂、结痂、头痛、肌痛、昏迷、惊厥、恶心、呕吐、腹痛、腹泻和全身乏力中的至少一种。
12.权利要求1-7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、权利要求8所述的药物混合物或权利要求9所述的药物组合物在制备预防、减轻或者治疗针对mexC基因表达异常和/或p-NF-κB P65蛋白表达异常的病菌感染所致疾病或者病症中的用途。
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-
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