CN110357845A - 一种淫羊藿苷元衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及淫羊藿苷元衍生物，如式(II)，及其药理学上容许的盐以及其制备方法，以及其在制备治疗哮喘，骨髓抑制方面药物的用途。

Description

一种淫羊藿苷元衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及淫羊藿苷元衍生物及其药理学上可接受的盐以及其制备方法和应用。
背景技术
淫羊藿苷元(icaritin,ICT)为小檗科淫羊藿属植物淫羊藿中的一种多羟基黄酮类单体成分，其结构式如下：
淫羊藿苷元可以从淫羊藿药材或淫羊藿苷的体内代谢物中分离得到(孙朋悦，徐颖，文晔等，朝鲜淫羊藿的化学成分，中国植物化学杂志，1998，8(2)：122-125；刘铁汉，王毅，吴立军等，淫羊藿苷的肠菌代谢研究I.肠内细菌对淫羊藿苷的代谢转化，2000，31(11)：834-837)，或将淫羊藿苷经酶解分离得到(叶海涌，刘健，楼宜嘉，淫羊藿苷衍生物的制备及其雌激素样作用研究，浙江大学学报，2005，34(2)：131-136)。
有文献报道淫羊藿苷元具有抗Aβ肽致大鼠原代培养神经细胞凋亡的作用(张翔南，王欢欢，王志强等，淫羊藿苷元抗Aβ肽致大鼠原代培养神经细胞凋亡的作用，浙江大学学报，2007，36(3)：224-226)。中国专利CN101836976A公开了淫羊藿苷元具有抗肿瘤血管生成的作用。中国专利CN101428015A公开了淫羊藿苷元具有抗内毒素血症的作用。中国专利CN101284000A公开了淫羊藿苷元具有防治肥胖症或脂肪肝的作用。中国专利CN1869204A公开了淫羊藿苷元在诱导干细胞体外定向分化方面的作用。
淫羊藿苷元具有广泛的药理活性，但其溶解性差，在二氯甲烷和乙酸乙酯中略溶，在甲醇、无水乙醇和水中几乎不溶，在不同pH缓冲液中几乎不溶或不溶。淫羊藿苷元口服生物利用度低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的淫羊藿苷元衍生物及其药理学上可接受的盐。
在本发明的第一个方面，提供了淫羊藿苷元衍生物及其药理学上可接受的盐，淫羊藿苷元衍生物的结构如式(II)所示，
式(II)中，R1和R3分别独立地选自氢、被氨基、羟基、羧基取代的C1-4烷基、L、-(CH2)mOX、被C1-4烷基取代的氨酰基；
L选自氢、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、赖氨酸、-CO(CH2)mCOOH；
所述的卤素X选自F、Cl、Br或I；各m独立地选自1-6的任意整数；
R1和R3不同时取H或被氨基、羟基、羧基取代的C1-4烷基。
进一步地，所述C1-4烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。
具体的，淫羊藿苷元衍生物的结构式(II)选自如下结构式：
本发明所述淫羊藿苷元衍生物的制备方法，可以但不限于采用如下方法进行制备：
方法一：所述R1和R3取相同的基团时，步骤如下：
淫羊藿苷元(A)与L或卤代R1在缩合剂条件下直接缩合生成式(II)化合物；或者淫羊藿苷元(A)在碱的作用下，先与卤代醇取代生成中间体，该中间体再与L在缩合剂条件下缩合生成式(II)化合物。
方法一：所述R1和R3取不同的基团时，步骤如下：
1)起始原料B在碱性条件下与L或卤代R3在缩合剂条件下直接缩合生成化合物C；
2)C在酸性条件下脱除Boc保护；再与L或卤代R1在碱性条件下反应生成(II)；
其中，所述缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/4-二甲氨基吡啶EDCI/DMAP、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑/N,N-二异丙基乙胺EDCI/HOBT/DIPEA、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯/N,N-二异丙基乙胺HATU/DIPEA、二环己基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶DCC/DMAP中的一种；
所述缩合剂用量为0.1-25当量。
本发明的又一个目的在于提供一种药物组合物，其中含本发明所述的淫羊藿苷元衍生物或其药理学上可接受的盐。
本发明的又一个目的在于提供淫羊藿苷元衍生物及其药理学上可接受的盐在制备治疗哮喘或骨髓抑制方面药物的用途。
本发明淫羊藿苷元衍生物对于哮喘的治疗效果显著优于淫羊藿苷元。本发明淫羊藿苷元衍生物对于放疗或化疗引起的骨髓抑制的治疗效果显著优于淫羊藿苷元。本发明淫羊藿苷元衍生物的生物利用度明显优于淫羊藿苷元，这表明本发明中的化合物在成药性方面具有明显的技术优势。
本发明淫羊藿苷元衍生物对于哮喘的治疗效果显著优于式Ⅰ化合物。本发明淫羊藿苷元衍生物对于放疗或化疗引起的骨髓抑制的治疗效果显著优于式Ⅰ化合物。本发明淫羊藿苷元衍生物的生物利用度明显优于式Ⅰ化合物，这表明本发明中的化合物在成药性方面具有明显的技术优势。更为重要的是，长毒实验研究发现式Ⅰ化合物具有一定的肝肾毒性、导致雌性大鼠乳腺增生等副作用，而本发明化合物无明显毒性，相较于式Ⅰ化合物，其临床使用安全性高。
式Ⅰ化合物为文献(Dell'Agli M,Galli G V,Dal C E,et al.Potent inhibitionofhuman phosphodiesterase-5 by icariin derivatives.[J].Journal of NaturalProducts,2008,71(9):1513-1517.)中的化合物5。式Ⅰ化合物结构式如下:
具体实施方式
以下通过具体的实施方式的实施例对本发明的内容作进一步详细地说明。但不应将实施例理解为对本发明的限制。在不脱离本发明的上述思想的情况下，根据本领域普通技术知识和常规手段作出的各种替换或变更，均包含在本发明之内。
实施例1中间体1的合成
将原料淫羊藿苷元(ICT)500mg(1.4mmol)溶于20ml丙酮中，加入碳酸钾188mg(1.4mmol)和2-溴乙醇0.1ml(1.4mmol)，回流直至反应完全，减压蒸馏旋干溶剂，乙酸乙酯溶解，柱层析纯化(二氯甲烷：丙酮＝40:1和石油醚：乙酸乙酯＝1:1梯度洗脱)，得黄色固体产物中间体1 378mg，收率61％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):12.44(s,1H),8.13(d,J＝9.00Hz,2H),7.08(d,J＝9.06Hz,2H),6.43(s,1H),5.20(q,J＝15.53Hz,1H),4.20(t,J＝8.91Hz,2H),4.02(m,4H),3.93(s,3H),3.83(m,2H),3.56(d,J＝6.72Hz,2H),1.82(s,3H),1.72(s,3H)。
ESI-MS(m/z):479[M+Na]+。
实施例2化合物W-1的合成
将原料淫羊藿苷元(ICT)500mg(1.4mmol)溶于15ml二氯甲烷中，加入BOC-缬氨酸270mg(1.4mmol)，碳化二亚胺(EDCI)240mg(1.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)25mg(0.2mmol)，室温搅拌1h，待反应完全，减压蒸馏旋干溶剂，乙酸乙酯溶解，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得黄色固体产物654mg,收率85％。
将上述所得黄色固体产物溶于10ml二氯甲烷中，搅拌条件下加入139mg(1.39mmol)浓盐酸，滴加完毕室温搅拌20min，抽滤得黄色固体产品W-1 700mg，总收率81％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):12.03(s,1H),9.01(s,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,6H),7.20(d,J＝9Hz,2H),6.95(s,1H),5.07(s,1H),4.40(s,1H),4.23(s,1H),3.88(s,3H),3.94(s,2H),1.67(d,J＝13.8Hz,6H),1.12(s,12H)。
ESI-MS(m/z):567[M+H]+。
实施例3化合物W-2的合成
将原料淫羊藿苷元(ICT)500mg(1.4mmol)溶于15ml二氯甲烷中，加入BOC-丙氨酸265mg(1.4mmol)，碳化二亚胺(EDCI)240mg(1.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)25mg(0.2mmol)，室温搅拌1h，待反应完全，减压蒸馏旋干溶剂，乙酸乙酯溶解，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得黄色固体产物654mg,收率85％。
将上述所得黄色固体产物溶于10ml二氯甲烷中，搅拌条件下加入139mg(1.39mmol)浓盐酸，滴加完毕室温搅拌20min，抽滤得黄色固体产品W-2 670mg，总收率80％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):12.03(s,1H),8.90(s,6H),7.97(d,J＝8.7Hz,2H),7.2(d,J＝9.0Hz,2H),6.94(s,1H),3.97(s,3H),3.68(s,2H),3.47(s,1H),2.83(s,1H),1.63(s,12H)。
ESI-MS(m/z):511[M+H]+。
实施例4化合物W-3的合成
将中间体W-1 456mg(1mmol)溶于20ml二氯甲烷中，加入BOC-丙氨酸189mg(1mmol),碳化二亚胺(EDCI)192mg(1mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)122mg(1mmol)，氮气保护，室温搅拌2h,反应完全后，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到黄色固体产品570mg，收率91％。
将上述所得黄色固体产品570mg产品溶于10ml二氯甲烷中，搅拌条件下加入139mg(1.39mmol)浓盐酸，滴加完毕室温搅拌20min，抽滤得黄色固体W-3 700mg，总收率81％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):12.54(s,1H),8.43(s,6H),7.95(d,J＝9.09Hz,2H),7.01(d,J＝8.94Hz,2H),6.49(s,1H),5.00(s,1H),3.96-3.85(m,2H),3.73(s,3H),2.67(s,2H),1.48(s,6H),1.29-1.20(m,6H)。
ESI-MS(m/z):599[M+H]+。
实施例5本发明化合物对肿瘤小鼠化疗引起的骨髓抑制的影响
1.模型制备及分组给药：选取Balb/C小鼠84只，称重，随机分成7组，分别为正常组、空白对照组、淫羊藿苷元组、式Ⅰ化合物组、本发明化合物各给药组，每组12只。小鼠每天腹腔注射50mg/kg环磷酰胺，连续一周可使血小板数量显著降低。造模开始前一周各治疗组分别给予下述治疗药物：
正常组：给予等体积的羧甲基纤维素钠；
空白对照组：给予等体积的羧甲基纤维素钠；
淫羊藿苷元组：灌胃给予5mg/kg淫羊藿苷元；
式Ⅰ组：灌胃给予5mg/kg式Ⅰ化合物；
W-1组：灌胃给予0.5mg/kg化合物W-1；
W-2组：灌胃给予0.5mg/kg化合物W-2；
W-3组：灌胃给予0.5mg/kg化合物W-3；
各治疗组每天给药一次，正常饲喂。连续给药3周后，麻醉小鼠，取血，检测白细胞和血小板数量，考察本发明化合物对白细胞和血小板的影响。
2.实验结果
通过本实施例发现本发明各化合物对环磷酰胺致小鼠白细胞和血小板的影响(表1)发现，本发明各化合物具有预想不到的缓解化疗产生的骨髓抑制的效果。
与模型对照组相比，本发明各化合物组的白细胞总数和血小板总数均有增高，并有显著性差异。
与淫羊藿苷元组相比，本发明各化合物组的白细胞总数和血小板总数增高，有显著性差异。
与式Ⅰ组相比，本发明各化合物组的白细胞总数和血小板总数增高，有显著性差异。
表1各化合物对环磷酰胺所致白细胞和血小板减少的影响
与空白对照组比较，$p<0.05，$$p<0.01；
与淫羊藿苷元组比较，#p<0.05，##p<0.01；
与式Ⅰ组比，&p<0.05，&&p<0.01。
实施例6本发明化合物对60Co放射小鼠血细胞数量的影响
1.模型制备及分组给药：选取昆明小鼠100只。除正常组(10只)外，对其他各组小鼠进行4Gy照射60Co放射，采用一次性全身照射，吸收剂量为4Gy，吸收剂量率为0.88Gy/min。于辐射后的第3、7、10d分别眶静脉取血检测全血细胞数。将连续两次全血细胞测定中白细胞数量低于3.0×109/L或者血小板数量少于500×109/L的小鼠剔出，剩余小鼠即为实验用小鼠。
将照射后符合实验要求的小鼠随机分为以下模型组、淫羊藿苷元组、式Ⅰ化合物组、W-1组、W-2组、W-3组，每组10只，雌雄各半。各组分别按如下方式处理或给药。
正常组：给予等体积的羧甲基纤维素钠；
模型组：给予等体积的羧甲基纤维素钠；
淫羊藿苷元组：腹腔注射1mg/kg淫羊藿苷元；
式Ⅰ组：腹腔注射1mg/kg式Ⅰ化合物；
W-1组：腹腔注射0.1mg/kg化合物W-1；
W-2组：腹腔注射0.1mg/kg化合物W-2；
W-3组：腹腔注射0.1mg/kg化合物W-3；
各治疗组每天给药一次，正常饲喂。连续给药10天后，麻醉小鼠，取血，检测白细胞和血小板数量，考察本发明化合物对白细胞和血小板的影响。
2.实验结果
通过本发明各化合物对接受60Co放射小鼠白细胞和血小板的影响(表2)发现，本发明各化合物具有预想不到的缓解放疗产生的骨髓抑制的效果。
与模型对照组相比，本发明各化合物组的白细胞总数和血小板总数均有增高，有显著性差异。
与淫羊藿苷元组相比，本发明各化合物组的白细胞总数和血小板总数增高，有显著性差异。
与式Ⅰ组相比，本发明各化合物组的白细胞总数和血小板总数增高，有显著性差异。
表2各化合物对60Co放射小鼠血细胞数量的影响
与空白对照组比较，$p<0.05，$$p<0.01；
与淫羊藿苷元组比较，#p<0.05，##p<0.01；
与式Ⅰ组比，&p<0.05，&&p<0.01。
实施例7本发明化合物对气道平滑肌的抑制作用
气道重塑是支气管哮喘的重要病理特征，气道平滑肌细胞(ASMC)是引起气道重塑的主要效应细胞。重症哮喘患者与正常人相比，ASMC量明显增多，这一现象主要是由平滑肌细胞增生引起的。
1.1材料
150～200g SD大鼠；DMEM培养基(Gibico公司)；胎牛血清(杭州四季青有限公司)；胰蛋白酶(Sigma公司)。
1.2实验方法
1.2.1大鼠ASMC的培养
按相关文献的方法：在无菌条件下，纵形剖开气管，小心剥离外膜并轻轻刮除内膜，用眼科剪将气管段小心剪成lmm×1mm×1mm的小组织块，贴于5cm×5cm的培养瓶底面，等距排列，加入含25％胎牛血清的D M EM(高糖)培养基2mL，不使培养液接触组织块。将培养瓶底面向上，于37℃和5％二氧化碳的孵箱中绝对静置约3h，使组织块接近干涸，轻轻翻转培养瓶，使培养液刚好没过组织块表面，半开放式绝对静置培养3d后将培养液添至5mL，6d后全换液，此后3d换液1次。约7d长满后传代培养，实验选用第4～5代细胞。培养的大鼠ASM C经形态学方法鉴定。
1.2.2CCK-8法检测大鼠ASMC的增殖
取培养的第4代大鼠ASMC，制成单细胞悬液，按1×104个/孔接种于96孔培养板，37℃和5％二氧化碳的条件下培养24h，待细胞生长呈融合状时，加入含0.1％胎牛血清的培养液(使细胞生长停滞于G 0期)继续培养24h。
换用含1％胎牛血清的培养液，随机分为：
对照组，每孔只加入DMEM；
淫羊藿苷元组，淫羊藿苷元浓度为1×10-6mol/L；
式Ⅰ组：式Ⅰ化合物浓度为1×10-6mol/L；
W-1组：化合物W-1浓度为1×10-6mol/L；
W-2组：化合物W-2浓度为1×10-6mol/L；
W-3组：化合物W-3浓度为1×10-6mol/L；
每组设置5个复孔，同时每组均设置空白组(不含细胞，但DMEM浓度与相应组保持一致)。予37℃和5％二氧化碳的条件下培养48h后，每孔加入CCK-8试剂10μL，继续培养4h，在波长450nm处，检测各孔OD值。根据公式计算各组细胞的生长抑制率：细胞生长抑制率＝1-[(各给药组OD值-相应空白组OD值)/(对照组OD值-相应空白组OD值)]×100％。
2结果
2.1ASMC的鉴定
用倒置相差显微镜观察，发现ASMC未汇合前呈梭形，细胞汇合后部分区域细胞呈束状排列，呈典型的“峰谷”状。
2.2对ASMC增殖的影响
本发明各化合物作用于ASMC 48h后，与淫羊藿苷元组相比，本发明各化合物组细胞的OD值明显降低，差异有显著性。
与淫羊藿苷元组细胞相比，本发明化合物各组细胞的抑制率均有明显升高，差异有显著性。
与式Ⅰ组细胞相比，本发明化合物各组细胞的抑制率均有明显升高，差异有显著性。(见表3和4)
表3各化合物作用于ASMC 48h的OD值
与正常对照组比较，$p<0.05，$$p<0.01；
与淫羊藿苷元组比较，#p<0.05，##p<0.01；
与式Ⅰ组比，&p<0.05，&&p<0.01。
表4各化合物作用于ASMC 48h的抑制率
与淫羊藿苷元组比较，$p<0.05，$$p<0.01；
与式Ⅰ组比，&p<0.05，&&p<0.01。
实施例8本发明化合物生物利用度的测定
1.动物分组及给药
60只Wistar大鼠(270±30)g，雌雄各半，由山东新时代药业有限公司实验动物中心提供，生产许可证号：SCXK(鲁)20060019。在温度20～22℃，相对湿度45％～65％，光照/黑暗12h/12h条件下饲养，自由饮食、饮水。
本发明化合物灌胃给药组：将已禁食12小时自由饮水的健康Wistar大鼠30只，雌雄各半，分为5组，淫羊藿苷元组(灌胃给予淫羊藿苷元)，式Ⅰ组(灌胃给予式Ⅰ化合物)，W-1组(灌胃给予化合物W-1)，W-2组(灌胃给予化合物W-2)，W-3组(灌胃给予化合物W-3)。各组单次灌胃给药，给药剂量为3mg/kg。给药前12h禁食，自由饮水。分别于给药前(0h)、给药后0.083、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12和24h眼眶后静脉丛取血300μL左右，肝素抗凝，4℃12000rpm条件下离心5min，分离血浆，保存于-20℃低温冰箱中。实验期间自由饮水，灌胃后2h进食。
本发明化合物静脉给药组：将已禁食12小时自由饮水的健康Wistar大鼠30只，雌雄各半，分为5组，淫羊藿苷元组(注射给予淫羊藿苷元)，式Ⅰ组(注射给予式Ⅰ化合物)，W-1组(注射给予化合物W-1)，W-2组(注射给予化合物W-2)，W-3组(注射给予化合物W-3)。各组尾静脉注射给药，给药剂量为3mg/kg。分别于给药前(0h)、给药后0.033、0.083、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12和24h眼眶后静脉丛取血300μL左右，肝素抗凝，4℃12000rpm条件下离心5min，分离血浆，保存于-20℃低温冰箱中。实验期间自由进食与饮水。
2.血浆样品测定
将所有经处理过的血浆样品，进行UPLC-MS/MS定量分析，测定血浆药物浓度。
3.生物利用度的计算
将测定的血药浓度－时间数据用DAS软件(Drug and Statistics，中国数学药理学会，孙瑞元等编制)计算药动学参数。根据公式计算各化合物的绝对生物利用度，t为最后可实测药物浓度的采样时间。
4.各化合物的绝对生物利用度
表5各化合物的生物利用度
由上表可以看出，本发明中的各化合物的生物利用度均明显高于淫羊藿苷元和式Ⅰ化合物，这表明在成药性方面本发明化合物具有明显的技术优势。
实施例9本发明化合物W-1、W-2、W-3及式Ⅰ化合物大鼠重复注射给药毒性试验研究
SD大鼠分为五组：正常对照组，式Ⅰ化合物组(静脉注射式Ⅰ化合物100mg/kg/d)，W-1组(静脉注射W-1 100mg/kg/d)，W-2组(静脉注射W-2 100mg/kg/d)，W-3组(静脉注射W-3100mg/kg/d)。
各组动物连续给药28天，每天给药一次，停药恢复4周。给药期结束时，腹主静脉采集血样，进行血液学、凝血时间、血液生化学及电解质等指标的检测，之后进行系统解剖，大致观察各脏器组织形态，对脑、脾脏、胸腺、心脏、肾脏(双侧)、肝脏、肾上腺(双侧)、乳腺(雌性大鼠)、前列腺(雄性大鼠)进行称重并计算脏器系数。
实验发现，式Ⅰ化合物组大鼠肌酐酸、碱性磷酸酶和谷丙氨酸转移酶水平升高。病理组织学检查可见不同程度的肾小管损伤，出现明显的肾毒性损伤。雌性大鼠乳腺增生。式Ⅰ化合物表现出一定的毒副作用。
本试验条件下，未发现与W-1毒性相关的异常改变，W-1注射给药无明显毒性，临床使用安全性较高。
本试验条件下，未发现与W-2毒性相关的异常改变，W-2注射给药无明显毒性，临床使用安全性较高。
本试验条件下，未发现与W-3毒性相关的异常改变，W-3注射给药无明显毒性，临床使用安全性较高。

Claims (10)

1.一种淫羊藿苷元衍生物，结构如式(II)所示：
或式(II)化合物的药学上可接受的盐；
其中，式(II)中，R1和R3分别独立地选自氢、被氨基、羟基、羧基取代的C1-4烷基、L、-(CH2)mOX、被C1-4烷基取代的氨酰基；
L选自氢、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、赖氨酸、-CO(CH2)mCOOH；
所述的卤素X选自F、Cl、Br或I；各m独立地选自1-6的任意整数；
R1和R3不同时取H或被氨基、羟基、羧基取代的C1-4烷基。
2.如权利要求1所述的淫羊藿苷元衍生物，其特征在于，所述L选自氢、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、赖氨酸。
3.如权利要求1所述的淫羊藿苷元衍生物，其特征在于，式(II)化合物具体为：
4.如权利要求1所述的淫羊藿苷元衍生物的合成方法，其特征在于，所述R1和R3取相同的基团，式(II)化合物的合成步骤如下：
淫羊藿苷元(A)与L或卤代R1在缩合剂条件下直接缩合生成式(II)化合物；或者淫羊藿苷元(A)在碱的作用下，先与卤代醇取代生成中间体，该中间体再与L在缩合剂条件下缩合生成式(II)化合物。
5.如权利要求1所述的淫羊藿苷元衍生物的合成方法，其特征在于，所述R1和R3取不同的基团，式(II)化合物的合成步骤如下：
C在酸性条件下脱除Boc保护；再与L或卤代R1在碱性条件下反应生成(II)；
6.如权利要求5所述的淫羊藿苷元衍生物的合成方法，其特征在于，所述R1和R3取不同的基团，化合物C的合成步骤如下：
起始原料B在碱性条件下与L或卤代R3在缩合剂条件下直接缩合生成化合物C；
7.如权利要求4或5或6所述的淫羊藿苷元衍生物的合成方法，其特征在于，其中，所述缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/4-二甲氨基吡啶EDCI/DMAP、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑/N,N-二异丙基乙胺EDCI/HOBT/DIPEA、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯/N,N-二异丙基乙胺HATU/DIPEA、二环己基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶DCC/DMAP中的一种。
8.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项权利要求所述淫羊藿苷元衍生物或其药理学上可接受的盐，及药学上可接受的辅剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物在制备治疗哮喘或骨髓抑制方面药物的用途。
10.如权利要求9所述的骨髓抑制是放疗或化疗导致的骨髓抑制。
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