CN102863345A - 胺基丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途 - Google Patents

胺基丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途 Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Abstract

胺基丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途。本发明公开了一类新的如通式(I)所示的免疫调节剂，其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其作为免疫调节药物的用途。这类具有优良疗效且毒性低的化合物，可用于免疫紊乱、免疫抑制方面；并且可用于治疗和/或免疫力低下、器官移植后排斥反应以及自身免疫疾病。

Description

胺基丙二醇类衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途
技术领域
本发明涉及一类新的免疫调节剂，其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其作为预防和治疗由T淋巴细胞介导的疾病的免疫调节药物的用途，属于医药技术领域。
背景技术
机体的免疫反应是抗体排除外来物质如细菌，病毒和移植物等的重要防御机制，也是防止自身细胞变异而致病的重要自稳机制。通过影响机体免疫功能，达到预防和治疗疾病的手段称为免疫治疗或免疫疗法。
免疫调节是指在免疫反应中，各种免疫细胞及其亚群间，细胞与各种细胞因子间存在着的刺激与抑制，或正相与负相两方面作用构成的相互制约的调节网络，完成对抗原的识别与反应。
免疫调节剂是指作用于免疫反应的不同环节，发挥其调节作用，使机体的免疫反应处于所需要的范围之内，达到预防或治疗疾病的目的。用药物促进低下的免疫功能恢复正常或防止免疫功能降低，达到防治目的，称免疫增强治疗。用药物抑制与免疫有关细胞的增殖和功能，减低机体免疫反应的疗法，称为免疫抑制治疗。所使用的药物分别称为免疫增强剂和免疫抑制剂，总称免疫调节剂。
免疫抑制剂在临床上主要用于器官移植后的排斥反应以及自身免疫病。但是，目前临床使用的免疫抑制剂也有较多的不良反应。
糖皮质激素的副作用为股骨头坏死、白内障、浮肿、妇女多毛症、高血糖、高血脂、高血压、伤口治愈不良、肌病、骨质疏松、消化性溃疡、人格改变及肥胖；环孢菌素的副作用为腹泻、牙龈增生、头痛、溶血性尿毒性综合征、妇女多毛症、高血钾、高血脂、高血压、高尿酸、低血镁、恶心、肾毒性、胰腺炎、麻痹、搔痒、震颤及静脉血栓；他克莫司的副作用为心脏肥大、低胆固醇、腹泻、头痛、高血糖、高血钾、高血压、低血镁、肾毒性、神经毒性、恶心、搔痒及震颤；硫唑嘌呤的副作用为癌症、肝毒性、白细胞减少症、恶心、胰腺炎及呕吐；麦考酚酸酯的副作用为腹泻、浮肿、头痛、高血压、骨髓抑制、恶心、肾毒性及震颤；雷帕米星的副作用为口腔溃疡、关节痛、深静脉血栓、水肿、头痛、高血脂、高血压、间质性肺疾病及凡科尼综合征(全血细胞减少症)等。
综上所述，研究开发高效低毒副作用的免疫调节药物是十分必要的。
1990年，日本的Fujita等人从冬虫夏草棒囊孢菌的培养基中分离得到化合物ISP-I，发现此分子具有较高的免疫抑制活性。化合物ISP-I曾经作为抗真菌剂也分别从两种真菌Myrioccocum albomyces和Mycelia sterilia的培养基中分离得到，分别称为Myriocin和Thermozymocidin。大鼠异源淋巴腺效应引发的淋巴细胞增殖实验(MLR)和大鼠体内同源效应细胞毒素T淋巴细胞的产生实验(CTL)表明，ISP-I的活性比环孢菌素高10-100倍。
在对ISP-I的结构改造的研究中，Fujita等人又发现FTY720具有比较理想的免疫抑制活性，目前已有很多FTY720的衍生物在文献中被报道，文献见TetsuroFujita等人，生物有机与药物化学快报(Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters)，5，847(1995)；Tetsuro Fujita等人，生物有机与药物化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)，5，1857(1995)；Ryoji Hirose等人，生物有机与药物化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)，6，2647(1996)；MasatoshiKiuchi等人，生物有机与药物化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)，8，101(1998)；Tetsuro Fujita等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，39，4451(1996)；Masatoshi Kiuchi等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，43，2946(2000)。但是所有上述文献报道的FTY720衍生物均不同于本发明中所涉及的化合物。
发明内容
本发明经过长期研究已发现后面详述的新的FTY720衍生物具有优良的免疫调节活性，特别是在免疫抑制活性方面表现出优良的药用性质。本发明在以上发现的基础上得以完成。
本发明一个方面提供了优良疗效且毒性低的免疫调节剂，如通式(I)化合物及其立体异构体。
本发明再一个方面涉及的是药物组合物，其中包括作为活性成分的通式(I)化合物和/或其立体异构体。
本发明再一方面涉及的是通式(I)化合物或含有它的药物组合物在预防和/或治疗免疫调节方面的用途。
本发明再一方面涉及的是预防和/或治疗免疫系统疾病的方法，其包括将通式(I)化合物或含有它的药物组合物给药于需预防和/或治疗的宿主。
本发明涉及的化合物是如通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯
Figure BDA0000074096460000031
其中
R选自氢、C1-6烷基、C1-6酰基、磺酸酯基、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6酰基；
R1选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、磺酸酯基；
R2选自氢、取代或非取代的C1-8烷氧酰基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、苯基；
R3选自氢或羟基；
M选自0至4的整数；
R4选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基，C1-6烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基、C1-6的酰基、，C1-6酰氧基，C1-6酰胺基，C1-6卤代烷基，C2-6的烯烃；
X选自氧原子、硫原子或单键，当X为单键时表示苯基和苯基直接相连；
当X选自氧原子、硫原子时；Y选自C0-8的烷基、C1-8的烷氧基，C2-8烯烃、五元或六元的芳基、芳杂环所述芳杂环为五元环，六元环，并且可以含有1个，2个或者3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O，S；当Y选自C0的烷基时，表示Y缺失，即Z直接和苯环相连；
当X选自单键时；Y选自五元或六元的芳基、芳杂环所述芳杂环为五元环，六元环，并且可以含有1个，2个或者3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O，S；当Y选自C0的烷基时，表示X缺失，即Y直接和苯环相连；
Z选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，C1-6烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基、C1-6的酰基、，C1-6酰氧基，C1-6酰胺基，C1-6卤代烷基，C2-6的烯烃。
优选的五元芳基选自
Figure BDA0000074096460000041
优选的六元芳基选自
Figure BDA0000074096460000042
优选的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五元杂环基选自：
优选的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的六元杂环基选自：
Figure BDA0000074096460000044
更优选的杂环选自
Figure BDA0000074096460000052
优选的式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限定于，(IA)所示的化合物
Figure BDA0000074096460000053
R选自氢、C1-4烷基、C1-4酰基、磺酸酯基、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-4烷基、C1-4酰基；
R1选自氢、取代或非取代的C1-4烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、磺酸酯基；
R2选自氢、取代或非取代的C1-6烷氧酰基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、苯基；
R3选自氢或羟基；
M选自1至3的整数；
R4选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基，C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、，C1-4酰氧基，C1-4酰胺基，C1-4卤代烷基，C2-4的烯烃；
X选自氧原子、硫原子
C环选自
Figure BDA0000074096460000054
R6选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃。
优选的式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限定于，(IB)所示的化合物
Figure BDA0000074096460000062
R选自氢、C1-4烷基、C1-4酰基、磺酸酯基、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-4烷基、C1-4酰基；
R1选自氢、取代或非取代的C1-4烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、磺酸酯基；
R2选自氢、取代或非取代的C1-6烷氧酰基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、苯基；
R3选自氢或羟基；
m为1至3的整数；
R4为氢，卤素，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4酰基，C1-4酰氧基，C1-4烷硫基，氨基，C1-4烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基，C1-4酰胺基，C1-4卤代烷基，巯基，C1-4的烷硫基，C2-4的烯烃；
X选自氧原子、硫原子；
R5选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃。
优选的式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限定于，(IC)所示的化合物
Figure BDA0000074096460000071
R选自氢、C1-4烷基、C1-4酰基、磺酸酯基、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-4烷基、C1-4酰基；
R1选自氢、取代或非取代的C1-4烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、磺酸酯基；
R2选自氢、取代或非取代的C1-6烷氧酰基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、苯基；
R3选自氢或羟基；
m为1至3的整数；
R4选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃。
D环选自
Figure BDA0000074096460000081
R6选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃。
优选的式(IA)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限定于，所下所示的化合物
Figure BDA0000074096460000091
R3选自氢或羟基；
X选自氧或硫
R61、R62、R63、R64、R65和R66独立的选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃。
进一步优选的式(IA)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限定于，所下所示的化合物
Figure BDA0000074096460000101
R61、R62、R63、R64、R65和R66独立的选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基。
进一步优选的式(IA)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限定于，所下所示的化合物
Figure BDA0000074096460000111
Figure BDA0000074096460000121
R66选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基。
进一步优选的式(IA)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限定于，所下所示的化合物
Figure BDA0000074096460000131
R61、R62、R63、R64、R65和R66独立的选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基。
进一步优选的式(IA)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限定于，所下所示的化合物
Figure BDA0000074096460000132
Figure BDA0000074096460000141
R61、R62、R63、R64、R65和R66独立的选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基。
优选的式(IB)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限定于，所下所示的化合物
Figure BDA0000074096460000142
R3选自氢或羟基；
R5选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃。
进一步优选的式(IB)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限定于，所下所示的化合物
Figure BDA0000074096460000151
R51、R52、R53和R54独立的选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基。
优选的式(IC)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限定于，所下所示的化合物
Figure BDA0000074096460000161
R3选自氢或羟基；
R61、R62、R63、R64、R65和R66独立的选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃。
进一步优选的式(IC)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限定于，所下所示的化合物
Figure BDA0000074096460000171
R61、R62、R63、R64、R65和R66独立的选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基。
进一步优选的式(IC)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限定于，所下所示的化合物
R61、R62、R63、R64、R65和R66独立的选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基。
在本发明中，术语“烷基”是指含1个或多个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，仲戊基，己基，异己基，仲己基，庚基，辛基，壬基，癸基等。
在本发明中，术语“烃基”是指不含或者含1个或多个双键或叁键的烷基。所述烷基如上定义。
最优选的化合物选自
Figure BDA0000074096460000191
Figure BDA0000074096460000201
Figure BDA0000074096460000202
Figure BDA0000074096460000211
Figure BDA0000074096460000212
Figure BDA0000074096460000221
Figure BDA0000074096460000222
本发明同时涉及通式(1)化合物制药学上可接受的盐的形式，和/或溶剂化物。
通式(1)化合物盐的例子包括无机酸盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐和磷酸盐，以及有机酸盐，例如醋酸盐，反丁烯二酸盐，马来酸盐，苯甲酸盐，枸橼酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐和酒石酸盐。当通式(1)化合物以盐的形式应用时，倾向于这些制药学上可以接受的盐。本发明也包括通式I化合物或其盐的水合物和溶剂化物。
根据本发明，同时(I)化合物可以以异构体的形式存在，而且通常所述的本发明“化合物”包括该化合物的异构体。
通式(I)化合物可以存在双键的顺反异构，不对称中心具有S构型或R构型，本发明包括所有可能的立体异构体以及两种或多种异构体的混合物。如果存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物，如果需要单一异构体可根据常规方法分离或通过立体选择合成制备。
本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
具体实施方式
实施例1
此实施例证明了2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-乙基咪唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
(1-1)4-苯氧基-a-氯代苯乙酮的制备
Figure BDA0000074096460000252
冰浴冷却下(0℃)，将原料二苯醚(20g，117.5mmol)溶于200mL干燥的CH2Cl2中，加入氯乙酰氯(13.3g，117.5mmol)，然后分次缓慢加入AlCl3(16.5g，123.4mmol)，待AlCl3全部加入后，自然升至室温继续搅拌4h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩，得粗品淡黄色油状物27g，产物未经分离直接投下一步。
(1-2)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000253
室温，将NaH(4.5g，131mmol)加入到300mL干燥的THF中，30min后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(29.7g，137mmol)，继续搅拌5h，滴加原料4-苯氧基-a-氯代苯乙酮(27g，109mmol)的THF溶液，加热回流12h，减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得无色糖浆状物30g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.40(t，J＝8.0Hz，2H，2ArH)7.21(t，J＝7.5Hz，1H，1ArH)7.10(brs，1H，NH)7.06(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)6.98(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)4.27(q，J＝7.2Hz，4H，2CH2)4.22(s，2H，CH2)1.97(s，3H，CH3)1.23(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)428(M+H+)450(M+Na+)
(1-3)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000261
室温，N2保护下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(10.2g，23.9mmol)溶于38mL CH2Cl2中滴加到Et3SiH(10.5g，90.7mmol)的100mL CH2Cl2溶液中，用针管吸取TiCl4(17.2g，90.7mmol)滴加到反应液中，继续搅拌过夜，倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩，产物未经分离纯化直接投下一步。
(1-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000262
冰浴冷却下(0℃)，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(15.5g，37.5mmol)溶于200mL干燥的CH2Cl2中，加入氯乙酰氯(4.7g，41.2mmol)，然后分次缓慢加入AlCl3(25g，188mmol)，待AlCl3全部加入后，自然升至室温继续搅拌5h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得目标产物4.1g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.19(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.98(d，J＝8.7Hz，4H，4ArH)6.81(brs，1H，NH)4.65(s，2H，1CH2)4.28-4.20(m，4H，2CH2)2.70(dd，J＝11.4Hz，7.2Hz，2H，1CH2)2.50(dd，J＝9.3Hz，5.1Hz，2H，1CH2)2.04(s，3H，1CH3)1.25(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)490(M+H+)512(M+Na+)
(1-5)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基丙酸酯)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000271
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.2g，2.4mmol)溶于12mL乙腈中，加入丙酸(0.41g，5.5mmol)和三乙胺(0.51g，5.1mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物1.1g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.18(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.98(d，J＝8.7Hz，4H，4ArH)6.80(brs，1H，NH)5.30(s，2H，CH2)4.27-4.20(m，4H，2CH2)2.70(dd，J＝10.8Hz，6.9Hz，2H，1CH2)2.56-2.46(m，4H，2CH2)2.03(s，3H，1CH3)1.29-1.19(m，9H，3CH3)
ESI(m/z)528(M+H+)550(M+Na+)
(1-6)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基咪唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
室温，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基丙酸酯)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.0g，1.9mmol)溶于20mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.29g，3.8mmol)，加热回流3天，停止反应，硅胶柱层析分离纯化的淡黄色油状物0.2g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.13(s，1H，1ArH)7.09(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)6.96(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.91(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)6.80(brs，1H，NH)4.23-4.18(m，4H，2CH2)2.81(q，J＝7.8Hz，2H，CH2)2.69(dd，J＝9.0Hz，6.6Hz，2H，1CH2)2.46(dd，J＝8.4Hz，7.8Hz，2H，1CH2)2.01(s，3H，1CH3)1.32(t，J＝7.5Hz，3H，1CH3)1.25(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)ESI(m/z)508(M+H+)
(1-7)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基咪唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000281
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基咪唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.18g，0.36mmol)溶于3mL95％的乙醇中，将K2HPO4(0.64g，2.8mmol)溶于0.64mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.07g，1.8mmol)的10％NaOH水溶液0.5mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩，产物未经分离纯化直接投下一步。
(1-8)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-乙基咪唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000282
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基咪唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.015g，0.36mmol)，加热回流6h，过滤除去不溶性杂质，滤液浓缩，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体0.1g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ7.63(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.62(s，1H，1ArH)7.23(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.99(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.93(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)3.64(s，4H，2CH2)2.99(q，J＝7.8Hz，2H，1CH2)2.66-2.60(m，2H，1CH2)1.94-1.88(m，2H，1CH2)1.37(t，J＝7.5Hz，3H，1CH3)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ160.39，155.90，150.90，138.61，134.17，130.98，128.36，122.72，120.88，119.61，114.77，62.49，62.05，34.71，29.42，20.40，11.89
ESI(m/z)382(M+H+)HRMS calcd.for C23H28N3O3(M+H+)382.2125，found382.2120
实施例2
此实施例证明了2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-甲基吡咯)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000291
(2-1)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备同上
Figure BDA0000074096460000292
(2-2)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(1，4-戊二酮)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000293
冰浴冷却下(0℃)，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(6.0g，14.5mmol)溶于200mL干燥的CH2Cl2中，加入乙酰丙酰氯(1.9g，15.2mmol)，然后分次缓慢加入AlCl3(11.7g，87mmol)，待AlCl3全部加入后，自然升至室温继续搅拌2h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆装物7.1g，产物未经分离直接投下一步。
(2-3)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基吡咯)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000294
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(1，4-戊二酮)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(3.6g，7.0mmol)溶于50mL乙醇/氯仿(2∶3)的混合溶剂中，加入乙酸铵(10.8g，140mmol)，50℃反应3h，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化的淡黄色糖浆状物2.1g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ8.07(brs，1H，NH)7.37(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.10((d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.93(dd，J＝10.2，8.7Hz，4H，4ArH)6.79(brs，1H，NH)6.31(brs，1H，1ArH)5.93(brs，1H，1ArH)4.25-4.15(m，4H，2CH2)2.68(dd，J＝10.5，7.2Hz，2H，1CH2)2.45(dd，J＝9.0，7.2Hz，2H，1CH2)2.32(s，3H，CH3)2.01(s，3H，CH3)1.25(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)493(M+H+)
(2-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基吡咯)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000301
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基吡咯)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.1g，4.2mmol)溶于30mL95％的乙醇中，将K2HPO4(7.6g，33.2mmol)溶于7.6mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.82g，21.6mmol)的10％NaOH水溶液5.5mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩，得淡黄色海绵状物1.6g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ8.14(brs，1H，NH)7.37(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.15((d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.93(dd，J＝10.2，6.9Hz，4H，4ArH)6.31(brs，1H，1ArH)5.93(brs，1H，1ArH)3.85(d，J＝11.7Hz，2H，1CH2)3.62(d，J＝11.1Hz，2H，1CH2)2.62(t，J＝8.4Hz，2H，1CH2)2.32(s，3H，CH3)2.04-1.93(m，5H，1CH3，1CH2)
ESI(m/z)409(M+H+)
(2-5)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-甲基吡咯)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000302
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基吡咯)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(1.6g，4.2mmol)溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.17g，4.3mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，滤液加入乙醇盐酸调PH值至3-4，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体1.1g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ7.42(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.16((d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.85(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)6.84(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.18(d，J＝3.0Hz，1H，1ArH)5.73(d，J＝2.7Hz，1H，1ArH)3.63(brs，4H，2CH2)2.62-2.56(m，2H，1CH2)2.20(s，3H，CH3)1.92-1.86(m，2H，1CH2)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ157.50，156.15，137.15，131.30，130.81，130.61，130.08，125.50，120.15，119.66，108.03，106.03，62.53，62.02，34.80，29.35，12.92ESI(m/z)367(M+H+)HRMS calcd.for C22H26N2O3(M+H+)367.2016，found367.2026
实施例3
此实施例证明了2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-甲基呋喃)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000311
(3-1)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(1，4-戊二酮)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备同上
Figure BDA0000074096460000312
(3-2)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基呋喃)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000313
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(1，4-戊二酮)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(3.5g，6.9mmol)和对甲苯磺酸(0.12g，0.7mmol)溶于30mL甲苯中，加热至80℃反应5h，硅胶柱层析分离纯化得目标化合物0.2g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)7.11((d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)6.96(dd，J＝11.1，8.7Hz，4H，4ArH)6.79(brs，1H，NH)6.44(d，J＝3.0Hz，1H，1ArH)6.03(brs，1H，1ArH)4.29-4.18(m，4H，2CH2)2.69(dd，J＝10.8，6.9Hz，2H，1CH2)2.45(dd，J＝15.3，8.4Hz，2H，1CH2)2.36(s，3H，CH3)2.02(s，3H，CH3)1.25(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)494(M+H+)
(3-3)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基呋喃)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000321
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基呋喃)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.2g，0.4mmol)溶于3mL95％的乙醇中，将K2HPO4(0.73g，3.2mmol)溶于0.73mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.08g，2.1mmol)的10％NaOH水溶液0.53mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩，得淡黄色海绵状物0.16g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)7.16((d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)6.95(dd，J＝12.0，7.2Hz，4H，4ArH)6.44(d，J＝3.3Hz，1H，1ArH)6.033(d，J＝2.1Hz，1H，1ArH)3.87(d，J＝11.4Hz，2H，1CH2)3.64(d，J＝11.7Hz，2H，1CH2)2.63(t，J＝8.4Hz，2H，1CH2)2.36(s，3H，CH3)2.04-1.94(m，5H，1CH3，1CH2)
(3-4)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-甲基呋喃)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000322
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基呋喃)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.16g，0.4mmol)溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.02g，0.4mmol)，加热回流6h，过滤除去不溶性杂质，滤液加入乙醇盐酸调PH值至3-4，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体0.13g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.18((d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.89(d，J＝9.0Hz，4H，4ArH)6.46(d，J＝3.3Hz，1H，1ArH)6.01(d，J＝2.1Hz，1H，1ArH)3.64(brs，4H，2CH2)2.64-2.58(m，2H，1CH2)2.27(s，3H，CH3)1.93-1.87(m，2H，1CH2)
实施例4
此实施例证明了2-氨基-2-[2-(4-(4-(5-甲基噻唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000331
(4-1)5-甲基-2-二苯醚噻唑的制备
Figure BDA0000074096460000332
室温，将原料4-苯氧基苯硼酸(1.05g，4.9mmol)和2-溴-5-甲基噻唑(0.87g，4.9mmol)，溶于甲苯/乙醇溶剂中(6mL/2mL)，加入2M Na2CO3水溶液6mL，加热回流6h，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化的白色固体1.06g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.47(s，1H，1ArH)7.37(t，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.15(t，J＝7.2Hz，1H，1ArH)7.04(t，J＝8.7Hz，4H，4ArH)2.50(s，3H，1CH3)
ESI(m/z)268(M+H+)
(4-2)4-(4-(5-甲基噻唑)苯氧基)-a-氯代苯乙酮的制备
Figure BDA0000074096460000333
冰浴冷却下(0℃)，将原料5-甲基-2-二苯醚噻唑(1.06g，3.97mmol)溶于100mL干燥的CH2Cl2中，加入溴乙酰溴(0.84g，4.17mmol)，然后分次缓慢加入AlCl3(2.7g，5.1mmol)，待AlCl3全部加入后，自然升至室温继续搅拌3h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩，得粗品淡黄色固体，产物未经分离直接投下一步。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.94(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.50(s，1H，1ArH)7.12(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.07(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)4.66(s，2H，1CH2)2.52(s，3H，1CH3)
ESI(m/z)387，389(M+H+)
(4-3)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(5-甲基噻唑)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000341
室温，将金属钠(0.11g，4.8mmol)溶于10mL无水乙醇中，待金属钠全部溶解后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(1.13g，5.2mmol)，30min后加入原料4-(4-(5-甲基噻唑)苯氧基)-a-氯代苯乙酮(1.5g，4.0mmol)的THF溶液10mL，室温继续搅拌2h，原料全部反应完全，浓缩，残余物用乙酸乙酯提取，萃取分液，干燥，浓缩，得淡黄色油状物，直接投下一步。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.92(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.50(s，1H，1ArH)7.11(brs，1H，1NH)7.10(d，J＝9.3Hz，2H，2ArH)7.05(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)4.30-4.23(m，6H，3CH2)2.52(s，3H，1CH3)1.97(s，3H，1CH3)1.22(t，J＝7.2Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)525(M+H+)
(4-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(5-甲基噻唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000342
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(5-甲基噻唑)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.0g，4.0mmol)溶于28mL95％的乙醇中，将K2HPO4(7.2g，32mol)溶于7.2mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.78g，21mmol)的10％NaOH水溶液5.3mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩，得淡黄色海绵状物0.34g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.45(s，1H，1ArH)7.35(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.02(d，J＝7.5Hz，2H，2ArH)7.00(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)4.91(d，J＝10.5Hz，1H，1CH)3.78(t，J＝12.6Hz，2H，1CH2)3.62(d，J＝11.7Hz，1H，1CH2)3.50(d，J＝11.7Hz，1H，1CH2)2.50(s，3H，1CH3)2.39(d，J＝15.3Hz，1H，1CH2)2.06(s，3H，1CH3)1.84(dd，J＝14.7Hz，10.5Hz，1H，1CH2)ESI(m/z)443(M+H+)
(4-5)2-氨基-2-[2-(4-(4-(5-甲基噻唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000351
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(5-甲基噻唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.34g，0.77mmol)溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.03g，0.8mmol)，加热回流6h，过滤除去不溶性杂质，滤液加入乙醇盐酸调PH值至3-4，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体0.23g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ7.87(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.85(s，1H，1ArH)7.41(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.02(t，J＝8.7Hz，4H，4ArH)4.99(dd，J＝10.5Hz，2.7Hz，1H，1CH)3.81(d，J＝11.4Hz，1H，1CH2)3.76(d，J＝11.4Hz，1H，1CH2)3.64(d，J＝11.4Hz，1H，1CH2)3.56(d，J＝11.4Hz，1H，1CH2)2.52(s，3H，1CH3)1.96-1.79(m，2H，1CH2)
实施例5
此实施例证明了2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-嘧啶)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000352
(5-1)2-(4-苯氧-苯基)-嘧啶的制备
Figure BDA0000074096460000353
将2-溴嘧啶(159mg，1.0mmol)溶于10mL乙二醇二甲醚中，依次加入4-苯氧基苯硼酸(257mg，1.2mmol)、水(2mL)、K2CO3(27mg，0.2mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)，于氩气保护下，加热回流18h，停止加热，冷却至室温。加入蒸馏水10mL分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)提取，合并有机相依次用水洗、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、蒸除溶剂。粗品经石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1过硅胶柱得到淡黄色透明油状物150mg，
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ8.78(d，J＝4.8Hz，2H，2ArH)8.44(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.38(t，J＝7.5Hz，2H，2ArH)7.18-7.14(m，3H，3ArH)7.09(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)
ESI(m/z)249(M+H+)
(5-2)4-(4-(2-嘧啶)苯氧基)-a-溴代苯乙酮的制备
Figure BDA0000074096460000361
将原料2-(4-苯氧-苯基)-嘧啶(800mg，3.226mmol)溶于30mL无水二氯甲烷中，加入溴乙酰溴(651mg，3.226mmol)，于0℃下分批加入无水三氯化铝，保持此温度下搅拌3h，停止搅拌。将反应夜倾倒入2N盐酸冰水混合液中，搅拌30min。静止分液，水相用二氯甲烷30mL提取一次，合并有机相依次用水洗、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、蒸除溶剂，得到淡黄色固体1g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ8.82(d，J＝4.8Hz，2H，2ArH)8.51(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)8.01(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.23-7.17(m，3H，3ArH)7.09(d，J＝9.3Hz，2H，2ArH)4.41(s，2H，CH2)
ESI(m/z)369，371(M+H+)
(5-3)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-嘧啶)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
将乙酰氨基丙二酸二乙酯(588mg，2.71mmol)溶于25mL四氢呋喃中，于0℃下分批加入氢钠，搅拌待原料完全消失，逐滴加入原料4-(4-(2-嘧啶)苯氧基)-a-溴代苯乙酮(1g，2.71mmol)的5mL四氢呋喃稀释液，加毕、保持此温度下搅拌4h，后加热至回流继续搅拌5h，停止加热，冷却至室温。加入乙酸乙酯20mL稀释，依次用1N盐酸水溶液洗、饱和碳酸氢钠溶液洗、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、蒸除溶剂。粗品经石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1过硅胶柱得到淡黄色透明油状物1.01g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ8.81(d，J＝4.5Hz，2H，2ArH)8.49(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)7.97(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.21-7.12(m，3H，3ArH)7.07(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)4.30-4.23(m，6H，3CH2)1.98(s，3H，1CH3)1.24(t，J＝6.9Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)506(M+H+)
(5-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-嘧啶)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000371
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-嘧啶)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.01g，2mmol)溶于95％的乙醇中，加入K2HPO4缓冲液(3.648g/4mLH2O溶液)，再加入NaBH4(418mg，11mmol)的10％NaOH水溶液(0.25mL/2.5mL H2O溶液)，室温搅拌4h。浓缩，残留物用乙酸乙酯(20mL×2)提取，合并有机相依次用水洗、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、蒸除溶剂。粗品经二氯甲烷∶甲醇＝25∶1过硅胶柱得到无色透明油状物400mg。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ8.69(d，J＝4.8Hz，2H，2ArH)8.35(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.30(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.12(t，J＝4.8Hz，1H，1ArH)7.01(d，J＝9.3Hz，4H，4ArH)4.85(d，J＝10.2Hz，1H，1CH)3.80-3.47(m，4H，2CH2)2.24(d，J＝14.7Hz，1H，1CH2)1.97(s，3H，1CH3)1.80(dd，J＝15.0Hz，10.8Hz，1H，1CH2)
ESI(m/z)406(M-OH+)
(5-5)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-嘧啶)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-嘧啶)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(287mg，0.678mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入氢氧化钠(34mg，0.838mmol)加热回流6h，停止加热，冷却至室温。蒸除溶剂，加入乙酸乙酯20mL稀释，水洗至中性，无水硫酸钠干燥、过滤、蒸除溶剂。粗品经异丙醇/石油醚作重结晶处理得到白色固体155mg。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.75(d，J＝4.8Hz，2H，2ArH)8.32(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)7.39(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.26(t，J＝4.5Hz，1H，1ArH)6.99(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，4H，4ArH)4.95(dd，J＝10.2Hz，3.0Hz，1H，1CH)3.59-3.47(m，4H，2CH2)1.91-1.66(m，2H，1CH2)
实施例6
此实施例证明了
Figure BDA0000074096460000381
(6-1)4-丁酰基二苯醚的制备
Figure BDA0000074096460000382
将正丁酸(10g，113.5mmol)，PCl3(6.22g，45.4mmol)加入到反应瓶中，加热至50-60℃反应3h，倾出上层清夜，残余物用CH2Cl2洗涤，合并倒入三颈瓶中，冰浴冷却下(0℃)，加入二苯醚(19.3g，113.5mmol)，然后分次缓慢加入AlCl3(15.2g，113.5mmol)，待AlCl3全部加入后，自然升至室温继续搅拌3h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得白色固体24g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝9.3Hz，2H，2ArH)7.39(t，J＝7.5Hz，2H，2ArH)7.19(t，J＝7.5Hz，1H，1ArH)7.07(d，J＝7.2Hz，2H，2ArH)7.00(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)2.90(t，J＝7.2Hz，2H，1CH2)1.83-1.70(m，2H，1CH2)1.00(t，J＝7.5Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)241(M+H+)263(M+Na+)
(6-2)4-正丁基二苯醚的制备
Figure BDA0000074096460000383
将原料4-丁酰基二苯醚(12.5g，52.1mmol)溶于150mL分子筛干燥过的THF中，冰浴冷却下(0℃)，加入AlCl3(19.5g，145.8mmol)和NaBH4(10.1g，265.6mmol)，加热至回流反应3h，冰浴冷却下，缓慢加入冰水分解，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得无色油状物11g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.53(t，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.13(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.07(d，J＝7.2Hz，1H，1ArH)6.98(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)6.92(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)2.59(t，J＝7.8Hz，2H，1CH2)1.64-1.54(m，2H，1CH2)1.42-1.29(m，2H，1CH2)0.93(t，J＝7.2Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)227(M+H+)
(6-3)4-(4-正丁基)苯氧基-a-氯代苯乙酮的制备
Figure BDA0000074096460000391
冰浴冷却下(0℃)，将原料4-正丁基二苯醚(11.1g，49mmol)溶于200mL干燥的CH2Cl2中，加入氯乙酰氯(5.8g，51.5mmol)，然后分次缓慢加入AlCl3(7.2g，54mmol)，待AlCl3全部加入后，自然升至室温继续搅拌3h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，产物未经分离直接投下一步。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.21(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)6.99(dd，J＝8.7Hz，2.7Hz，4H，4ArH)4.65(s，2H，CH2)2.63(t，J＝7.8Hz，2H，1CH2)1.67-1.57(m，2H，1CH2)1.42-1.34(m，2H，1CH2)0.95(t，J＝7.2Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)303(M+H+)325(M+Na+)
(6-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000392
室温，将NaH(1.9g，56.4mmol)加入到200mL干燥的THF中，30min后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(12.8g，58.8mmol)，继续搅拌5h，滴加原料4-(4-正丁基)苯氧基-a-氯代苯乙酮(14.2g，47mmol)的THF溶液，加热回流12h，减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得纯品6.9g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.20(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.11(brs，1H，NH)6.97(d，J＝8.7Hz，4H，4ArH)4.27(dd，J＝14.1Hz，7.2Hz，4H，2CH2)4.21(s，2H，CH2)2.65(t，J＝7.8Hz，2H，1CH2)1.97(s，3H，CH3)1.64-1.57(m，2H，1CH2)1.41-1.29(m，2H，1CH2)1.24(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)0.95(t，J＝7.2Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)484(M+H+)506(M+Na+)
(6-5)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000401
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.15g，2.4mmol)溶于17mL 95％的乙醇中，将K2HPO4(4.3g，18.8mmol)溶于4.3mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.46g，12.2mmol)的10％NaOH水溶液3.1mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.65g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.28(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.14(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.98-6.88(m，5H，4ArH，NH)4.89-4.78(m，1H，CH)3.79-3.45(m，4H，2CH2)2.59(t，J＝7.5Hz，2H，1CH2)2.35(d，J＝15.0Hz，1H，CH2)2.04(s，3H，CH3)1.82(dd，J＝15.0Hz，10.8Hz，1H，CH2)1.64-1.54(m，2H，CH2)1.42-1.29(m，2H，CH2)0.93(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)
ESI(m/z)384(M-OH-)424(M+Na+)
(6-6)2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000411
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.55g，1.4mmol)溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.057g，1.4mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，滤液浓缩，异丙醇重结晶得白色固体0.47g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ7.25(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.04(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)6.78(dd，J＝12.6Hz，8.7Hz，4H，4ArH)4.85(dd，J＝10.2Hz，2.7Hz，1H，CH)3.49(dd，J＝15.3Hz，12.3Hz，2H，CH2)3.40(s，2H，CH2)2.49(t，J＝7.2Hz，2H，1CH2)1.72-1.44(m，4H，2CH2)1.32-1.20(m，2H，CH2)0.85(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)
13C NMR(400MHz，CD3OD)δ158.20，156.60，141.97，139.11，130.65，128.22，119.80，119.26，71.27，67.86，66.50，57.23，44.62，35.86，35.07，23.30，14.27
ESI(m/z)360(M+H+)HRMS calcd.for C21H30NO4(M+H+)360.2174，found 360.2169
(6-7)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000412
室温，N2保护下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.0g，4.2mmol)溶于7mL干燥的CH2Cl2中滴加到Et3SiH(1.8g，15.8mmol)的19mL CH2Cl2溶液中，用针管吸取TiCl4(3.0g，15.8mmol)滴加到反应液中，继续搅拌过夜，倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO44干燥，过滤，浓缩，得白色固体结晶1.78g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.12(t，J＝8.7Hz，4H，4ArH)6.90(dd，J＝8.1Hz，2.7Hz，4H，4ArH)6.79(brs，1H，NH)4.26-4.20(m，4H，2CH2)2.69(dd，J＝9.9Hz，7.2Hz，2H，CH2)2.59(t，J＝7.5Hz，2H，1CH2)2.46(dd，J＝9.0Hz，6.6Hz，2H，CH2)2.02(s，3H，CH3)1.65-1.55(m，2H，1CH2)1.41-1.33(m，2H，1CH2)1.27(t，J＝6.9Hz，6H，2CH3)0.95(t，J＝7.2Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)470(M+H+)492(M+Na+)
(6-8)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000421
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.7g，3.6mmol)溶于25mL 95％的乙醇中，将K2HPO4(6.4g，28.3mmol)溶于6.5mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.7g，18.3mmol)的10％NaOH水溶液4.7mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.65g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.13(dd，J＝8.1Hz，5.7Hz，4H，4ArH)6.90(t，J＝7.8Hz，4H，4ArH)5.92(brs，1H，NH)3.86(d，J＝11.7Hz，2H，CH2)3.79(brs，2H，2OH)3.63(d，J＝11.1Hz，2H，CH2)2.65-2.55(m，4H，2CH2)2.04-1.93(m，5H，1CH2，1CH3)1.63-1.53(m，2H，CH2)1.42-1.29(m，2H，CH2)0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)
ESI(m/z)386(M+H+)
(6-9)2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000422
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.64g，1.67mmol)溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.068g，1.7mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，滤液浓缩，异丙醇重结晶得白色固体0.51g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ7.17(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.11(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.83(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，4H，4ArH)3.47(q，J＝10.8Hz，4H，2CH2)2.64-2.53(m，4H，2CH2)1.66-1.51(m，4H，2CH2)1.40-1.30(m，2H，CH2)0.92(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)
13C NMR(400MHz，CD3OD)δ180.38，157.04，138.90，130.58，119.62，119.54，66.54，56.75，37.82，35.86，35.10，29.68，23.30，14.26
ESI(m/z)344(M+H+)HRMS calcd.for C21H30NO3(M+H+)344.2220，found 360.2223
实施例7
此实施实例证明了的制备
Figure BDA0000074096460000431
(7-1)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000432
冰浴冷却下(0℃)，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(7.5g，17.6mmol)溶于200mL干燥的CH2Cl2中，加入氯乙酰氯(2.1g，18.4mmol)，然后分次缓慢加入AlCl3(12g，89.6mmol)，待AlCl3全部加入后，自然升至室温继续搅拌5h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物8.7g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.1Hz，4H，4ArH)7.10(d，J＝8.1Hz，4H，4ArH)4.67(s，2H，CH2)4.31-4.26(m，6H，3CH2)1.98(s，3H，CH3)1.25(t，J＝6.9Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)504(M+H+)526(M+Na+)
(7-2)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基醋酸酯)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000441
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.8g，3.6mmol)溶于18mL乙腈中，加入乙酸(0.49g，8.2mmol)和三乙胺(0.76g，7.5mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物1.62g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.96(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.10(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.09(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.11(brs，1H，NH)5.31(s，2H，CH2)4.31-425(m，6H，3CH2)2.24(s，3H，CH3)1.98(s，3H，CH3)1.25(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)528(M+H+)
(7-3)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基正丙酸酯)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.7g，3.2mmol)溶于15mL乙腈中，加入正丙酸(0.55g，7.5mmol)和三乙胺(0.7g，6.9mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物1.73g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.95(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.10(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.08(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.11(brs，1H，NH)5.31(s，2H，CH2)4.31-4.25(m，6H，3CH2)2.53(q，J＝7.5Hz，2H，1CH2)1.98(s，3H，CH3)1.27-1.19(m，9H，3CH3)
ESI(m/z)542(M+H+)
(7-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基正丁酸酯)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000451
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.6g，3.1mmol)溶于15mL乙腈中，加入正丁酸(0.63g，7.1mmol)和三乙胺(0.66g，6.6mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物1.72g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.95(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)7.10(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)7.08(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.11(brs，1H，NH)5.31(s，2H，CH2)4.31-4.24(m，6H，3CH2)2.48(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)1.98(s，3H，CH3)1.78-1.71(m，2H，CH2)1.25(t，J＝6.9Hz，6H，2CH3)1.01(t，J＝7.5Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)556(M+H+)
(7-5)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基异丁酸酯)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000452
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.98g，3.9mmol)溶于20mL乙腈中，加入异丁酸(0.79g，8.9mmol)和三乙胺(0.84g，8.3mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物2.2g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.95(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)7.10(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)7.08(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.11(brs，1H，NH)5.30(s，2H，CH2)4.31-4.25(m，6H，3CH2)2.79-2.70(m，1H，1CH)1.98(s，3H，CH3)1.28-1.22(m，12H，4CH3)
ESI(m/z)556(M+H+)578(M+Na+)
(7-6)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基环丙甲酸酯)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000461
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.7g，3.4mmol)溶于15mL乙腈中，加入环丙甲酸(0.66g，7.7mmol)和三乙胺(0.72g，7.1mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物1.88g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)7.95(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.10(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)7.07(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.10(brs，1H，NH)5.30(s，2H，CH2)4.30-4.24(m，6H，3CH2)1.97(s，3H，CH3)1.83-1.76(m，1H，1CH)1.24(t，J＝6.9Hz，6H，2CH3)1.11-1.00(m，2H，CH2)0.98-0.95(m，2H，CH2)
ESI(m/z)554(M+H+)
(7-7)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000462
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基醋酸酯)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.9g，3.6mmol)溶于30mL二甲苯中，加入乙酰胺(1.1g，18mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.34mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得黄色糖浆状物1.07g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)7.80(s，1H，ArH)7.74(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.11(brs，1H，NH)7.09(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.01(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)4.30-4.22(m，6H，3CH2)2.54(s，3H，CH3)1.97(s，3H，CH3)1.25(t，J＝7.5Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)509(M+H+)
(7-8)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000463
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基正丙酸酯)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.73g，3.2mmol)溶于20mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.95g，16mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.31mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得黄色糖浆状物1.2g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.80(s，1H，ArH)7.75(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.11(brs，1H，NH)7.09(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.01(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)4.30-4.22(m，6H，3CH2)2.86(q，J＝7.8Hz，2H，CH2)1.97(s，3H，CH3)1.38(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)1.25(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)ESI(m/z)523(M+H+)545(M+Na+)
(7-9)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基正丁酸酯)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.72g，3.1mmol)溶于30mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.92g，15.5mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.3mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得黄色糖浆状物1.0g，产物未经分离纯化直接投下一步。
(7-10)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000472
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基异丁酸酯)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.2g，3.9mmol)溶于32mL二甲苯中，加入乙酰胺(1.15g，19.5mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.37mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得黄色糖浆状物1.3g，产物未经分离纯化直接投下一步。
(7-11)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000481
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基环丙甲酸酯)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.88g，3.4mmol)溶于30mL二甲苯中，加入乙酰胺(1.0g，17mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.32mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得黄色糖浆状物1.3g，产物未经分离纯化直接投下一步。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.73(s，1H，ArH)7.72(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.11(brs，1H，NH)7.08(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.01(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)4.30-4.22(m，6H，3CH2)2.16-2.10(m，1H，1CH)2.01(s，3H，1CH3)1.25(t，J＝7.5Hz，6H，2CH3)1.13-1.06(m，4H，2CH2)
ESI(m/z)535(M+H+)
(7-12)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000482
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.07g，2.5mmol)溶于18mL95％的乙醇中，将K2HPO4(4.5g，19.8mmol)溶于4.5mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.49g，12.9mmol)的10％NaOH水溶液3.3mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.48g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H，1ArH)7.68(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.32(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.01(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)7.00(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)4.90(d，J＝10.2Hz，1H，CH)3.79(d，J＝12.3Hz，1H，CH2)3.75(d，J＝12.3Hz，1H，CH2)3.61(d，J＝11.7Hz，1H，CH2)3.48(d，J＝12.0Hz，1H，CH2)2.53(s，3H，CH3)2.38(d，J＝15.6Hz，1H，CH2)2.04(s，3H，CH3)1.83(dd，J＝15.0Hz，10.8Hz，1H，CH2)
ESI(m/z)409(M-OH+)
(7-13)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000491
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.2g，2.7mmol)溶于19mL95％的乙醇中，将K2HPO4(4.9g，21.5mmol)溶于4.9mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.53g，13.9mmol)的10％NaOH水溶液3.6mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.61g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H，1ArH)7.69(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.32(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.03-6.98(m，4H，4ArH)4.90(d，J＝10.2Hz，1H，CH)3.79(d，J＝12.3Hz，1H，CH2)3.75(d，J＝12.3Hz，1H，CH2)3.61(d，J＝11.7Hz，1H，CH2)3.48(d，J＝12.0Hz，1H，CH2)2.87(q，J＝7.5Hz，2H，CH2)2.38(d，J＝15.6Hz，1H，CH2)2.04(s，3H，CH3)1.83(dd，J＝15.0Hz，10.8Hz，1H，CH2)1.38(t，J＝7.8Hz，3H，CH3)
ESI(m/z)423(M-OH+)
(7-14)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000492
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.0g，2.2mmol)溶于16mL95％的乙醇中，将K2HPO4(4.0g，17.4mmol)溶于4mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.43g，11.3mmol)的10％NaOH水溶液2.9mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.52g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H，1ArH)7.68(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.32(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.01(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.99(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)4.90(d，J＝10.2Hz，1H，CH)3.75(d，J＝13.2Hz，1H，CH2)3.75(d，J＝12.3Hz，1H，CH2)3.63(d，J＝11.4Hz，1H，CH2)3.49(d，J＝12.3Hz，1H，CH2)2.78(t，J＝8.1Hz，2H，CH2)2.38(d，J＝15.6Hz，1H，CH2)2.05(s，3H，CH3)1.87-1.79(m，3H，2CH2)1.01(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)
ESI(m/z)437(M-OH+)
(7-15)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000501
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.3g，2.8mmol)溶于20mL95％的乙醇中，将K2HPO4(5.2g，22.6mmol)溶于5.2mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.56g，14.7mmol)的10％NaOH水溶液3.8mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.77g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H，1ArH)7.69(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.31(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.03(brs，1H，NH)6.99(d，J＝7.2Hz，4H，4ArH)4.90(d，J＝10.2Hz，1H，CH)3.79(d，J＝12.0Hz，1H，CH2)3.75(d，J＝13.2Hz，1H，CH2)3.61(d，J＝12.3Hz，1H，CH2)3.49(d，J＝11.4Hz，1H，CH2)3.20-3.11(m，1H，1CH)2.38(d，J＝15.0Hz，11.1Hz，1H，CH2)2.05(s，3H，CH3)1.84(d，J＝14.4Hz，10.8Hz，1H，CH2)1.40(brs，3H，CH3)1.38(brs，3H，CH3)
ESI(m/z)437(M-OH+)
(7-16)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000502
室温搅拌下，将2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.3g，2.8mmol)溶于20mL95％的乙醇中，将K2HPO4(5.2g，22.7mmol)溶于5.2mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.56g，14.7mmol)的10％NaOH水溶液3.8mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.75g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H，1ArH)7.64(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.30(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.02(brs，1H，NH)6.99(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)6.97(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)4.88(d，J＝10.5Hz，1H，CH)3.77(d，J＝12.3Hz，1H，CH2)3.73(d，J＝14.7Hz，1H，CH2)3.58(d，J＝11.7Hz，1H，CH2)3.48(d，J＝12.0Hz，1H，CH2)2.33(d，J＝14.7Hz，1H，CH2)2.12-1.97(m，4H，1CH，1CH3)1.82(dd，J＝15.0Hz，11.1Hz，1H，CH2)1.10-1.01(m，4H，2CH2)
ESI(m/z)435(M-OH+)
(7-17)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000511
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.48g，11mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.046g，1.2mmol)，加热回流8h，过滤除去不溶性杂质，柱层析分离纯化得微黄色固体0.3g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H，1ArH)7.55(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.28(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.86(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.85(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)4.90(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H，CH)3.74(d，J＝11.4Hz，1H，CH2)3.69(d，J＝11.7Hz，1H，CH2)3.58(d，J＝11.4Hz，1H，CH2)3.50(d，J＝11.4Hz，1H，CH2)2.35(s，3H，CH3)1.90-1.72(m，2H，CH2)
ESI(m/z)388(M+H+)HRMS calcd.for C23H34NO4(M+H+)388.2482，found 388.2488
(7-18)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000521
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.61g，1.3mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.057g，1.4mmol)，加热回流8h，过滤除去不溶性杂质，柱层析分离纯化得微黄色固体0.23g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.01(s，1H，1ArH)7.63(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.54(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.93(d，J＝8.1Hz，4H，4ArH)4.93(d，J＝10.2Hz，1H，CH)3.58(brs，2H，CH2)3.48(brs，2H，CH2)2.35(s，3H，CH3)1.90-1.72(m，2H，CH2)2.78(q，J＝7.8Hz，2H，CH2)1.87-1.66(m，2H，CH2)1.30(t，J＝7.8Hz，3H，CH3)
ESI(m/z)399(M+H+)HRMS calcd.for C22H27N2O5(M+H+)399.1914，found 399.1903
(7-19)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000522
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-丙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.52g，1.14mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.047g，1.18mmol)，加热回流8h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，柱层析分离纯化得微黄色固体0.4g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.17(s，1H，1ArH)7.63(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.35(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.94(d，J＝8.1Hz，4H，4ArH)4.97(d，J＝9.0Hz，1H，CH)3.83(d，J＝11.7Hz，1H，CH2)3.77(d，J＝11.4Hz，1H，CH2)3.65(d，J＝11.7Hz，1H，CH2)3.56(d，J＝11.7Hz，1H，CH2)2.54(t，J＝7.8Hz，2H，CH2)1.98-1.74(m，4H，2CH2)0.95(t，J＝7.2Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)413(M+H+)HRMS calcd.for C23H29N2O5(M+H+)413.2071，found 413.2061
(7-20)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.77g，1.7mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.068g，1.76mmol)，加热回流8h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，柱层析分离纯化得微黄色固体0.4g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.08(s，1H，1ArH)7.64(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.35(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.94(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.93(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)4.97(d，J＝8.7Hz，1H，1CH)3.83(d，J＝11.4Hz，1H，CH2)3.77(d，J＝11.1Hz，1H，CH2)3.66(d，J＝11.4Hz，1H，CH2)3.57(d，J＝11.4Hz，1H，CH2)3.15-3.10(m，1H，1CH)1.98-1.81(m，2H，CH2)1.33(brs，3H，CH3)1.31(brs，3H，CH3)
ESI(m/z)413(M+H+)HRMS calcd.for C23H29N2O5(M+H+)413.2071，found 413.2054
(7-21)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯氧基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.75g，1.6mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.068g，1.7mmol)，加热回流8h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，柱层析分离纯化得微黄色固体0.5g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.17(s，1H，1ArH)7.61(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.36(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)6.95(d，J＝6.9Hz，4H，4ArH)4.98(d，J＝10.2Hz，1H，1CH)3.82(d，J＝11.4Hz，1H，CH2)3.77(d，J＝11.7Hz，1H，CH2)3.66(d，J＝11.4Hz，1H，CH2)3.57(d，J＝11.4Hz，1H，CH2)2.30-2.21(m，1H，1CH)1.98-1.80(m，2H，1CH2)1.25-1.22(m，4H，2CH2)
ESI(m/z)411(M+H+)HRMS calcd.for C23H27N2O5(M+H+)411.1914，found 411.1916
实施例8
此实施例证明了
Figure BDA0000074096460000541
(8-1)4-苯氧基-a-氯代苯乙酮的制备
Figure BDA0000074096460000542
冰浴冷却下(0℃)，将原料二苯醚(20g，117.5mmol)溶于200mL干燥的CH2Cl2中，加入氯乙酰氯(13.3g，117.5mmol)，然后分次缓慢加入AlCl3(16.5g，123.4mmol)，待AlCl3全部加入后，自然升至室温继续搅拌4h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得粗品淡黄色油状物27g，产物未经分离直接投下一步。
(8-2)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000551
室温，将NaH(4.5g，131mmol)加入到300mL干燥的THF中，30min后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(29.7g，137mmol)，继续搅拌5h，滴加原料4-苯氧基-a-氯代苯乙酮(27g，109mmol)的THF溶液，加热回流12h，减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得无色糖浆状物30g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.40(t，J＝8.0Hz，2H，2ArH)7.21(t，J＝7.5Hz，1H，1ArH)7.10(brs，1H，NH)7.06(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)6.98(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)4.27(q，J＝7.2Hz，4H，2CH2)4.22(s，2H，CH2)1.97(s，3H，CH3)1.23(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)428(M+H+)450(M+Na+)
(8-3)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
室温，N2保护下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-苯氧基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(10.2g，23.9mmol)溶于38mL CH2Cl2中滴加到Et3SiH(10.5g，90.7mmol)的100mL CH2Cl2溶液中，用针管吸取TiCl4(17.2g，90.7mmol)滴加到反应液中，继续搅拌过夜，倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，产物未经分离纯化直接投下一步。
(8-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000561
冰浴冷却下(0℃)，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(15.5g，37.5mmol)溶于200mL干燥的CH2Cl2中，加入氯乙酰氯(4.7g，41.2mmol)，然后分次缓慢加入AlCl3(25g，188mmol)，待AlCl3全部加入后，自然升至室温继续搅拌5h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得目标产物4.1g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.19(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.98(d，J＝8.7Hz，4H，4ArH)6.81(brs，1H，NH)4.65(s，2H，1CH2)4.28-4.20(m，4H，2CH2)2.70(dd，J＝11.4Hz，7.2Hz，2H，1CH2)2.50(dd，J＝9.3Hz，5.1Hz，2H，1CH2)2.04(s，3H，1CH3)1.25(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)490(M+H+)512(M+Na+)
(8-5)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基醋酸酯)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000562
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.7g，3.4mmol)溶于17mL乙腈中，加入乙酸(0.47g，7.8mmol)和三乙胺(0.72g，7.2mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物1.62g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.18(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.98(d，J＝8.7Hz，4H，4ArH)6.80(brs，1H，NH)5.30(d，J＝1.5Hz，2H，CH2)4.28-4.20(m，4H，2CH2)2.70(dd，J＝11.4Hz，7.5Hz，2H，1CH2)2.50(dd，J＝9.6Hz，5.7Hz，2H，1CH2)2.23(s，3H，1CH3)2.03(s，3H，1CH3)1.27(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)514(M+H+)536(M+Na+)
(8-6)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基丙酸酯)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.2g，2.4mmol)溶于12mL乙腈中，加入丙酸(0.41g，5.5mmol)和三乙胺(0.51g，5.1mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物1.1g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.18(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.98(d，J＝8.7Hz，4H，4ArH)6.80(brs，1H，NH)5.30(s，2H，CH2)4.27-4.20(m，4H，2CH2)2.70(dd，J＝10.8Hz，6.9Hz，2H，1CH2)2.56-2.46(m，4H，2CH2)2.03(s，3H，1CH3)1.29-1.19(m，9H，3CH3)
ESI(m/z)528(M+H+)550(M+Na+)
(8-7)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基正丁酸酯)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000572
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.2g，4.1mmol)溶于20mL乙腈中，加入正丁酸(0.83g，9.4mmol)和三乙胺(0.88g，8.6mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物1.4g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.18(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.97(d，J＝9.0Hz，4H，4ArH)6.81(brs，1H，NH)5.29(s，2H，CH2)4.27-4.20(m，4H，2CH2)2.70(dd，J＝11.1Hz，7.2Hz，2H，1CH2)2.52-2.44(m，4H，2CH2)2.03(s，3H，1CH3)1.77-1.70(s，2H，1CH2)1.26(t，J＝7.5Hz，6H，2CH3)1.01(t，J＝7.5Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)542(M+H+)
(8-8)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基异丁酸酯)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000581
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.25g，2.5mmol)溶于13mL乙腈中，加入异丁酸(0.51g，5.8mmol)和三乙胺(0.54g，5.4mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物1.3g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.18(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.98(d，J＝9.0Hz，4H，4ArH)6.80(brs，1H，NH)5.28(s，2H，CH2)4.27-4.20(m，4H，2CH2)2.76-2.67(m，3H，1CH，1CH2)2.49(dd，J＝9.6Hz，5.1Hz，2H，1CH2)2.03(s，3H，1CH3)1.29-1.23(m，12H，4CH3)
ESI(m/z)542(M+H+)564(M+Na+)
(8-9)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基环丙甲酸酯)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000582
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.3g，2.7mmol)溶于11mL乙腈中，加入环丙甲酸(0.53g，6.2mmol)和三乙胺(0.58g，5.7mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物1.2g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝6.9Hz，2H，2ArH)7.17(d，J＝7.2Hz，2H，2ArH)6.97(d，J＝7.2Hz，4H，4ArH)6.79(brs，1H，NH)5.29(s，2H，CH2)4.23(q，J＝7.2Hz，4H，2CH2)2.70(dd，J＝8.7Hz，7.2Hz，2H，1CH2)2.50(dd，J＝8.1Hz，6.9Hz，2H，1CH2)2.02(s，3H，1CH3)1.79-1.78(m，1H，1CH)1.26(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)1.03(m，2H，CH2)0.96(m，2H，CH2)
ESI(m/z)540(M+H+)
(8-10)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000591
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基醋酸酯)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.62g，3.15mmol)溶于32mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.93g，15.8mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.3mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体117g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H，ArH)7.65(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)7.12(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.99(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.94(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.78(brs，1H，NH)4.27-4.17(m，4H，2CH2)2.69(dd，J＝11.1Hz，6.9Hz，2H，1CH2)2.51-2.44(m，5H，1CH3，1CH2)2.02(s，3H，1CH3)1.26(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)495(M+H+)517(M+Na+)
(8-11)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000592
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基丙酸酯)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.1g，2.1mmol)溶于20mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.6g，10.2mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.19mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得淡黄色油状物0.85g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H，ArH)7.66(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.12(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.99(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.93(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.79(brs，1H，NH)4.25-4.18(m，4H，2CH2)2.84(q，J＝7.8Hz，2H，CH2)2.69(dd，J＝11.1Hz，7.2Hz，2H，1CH2)2.48(dd，J＝14.1Hz，5.4Hz，2H，1CH2)2.02(s，3H，1CH3)1.37(t，J＝7.5Hz，3H，1CH3)1.26(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)509(M+H+)531(M+Na+)
(8-12)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000601
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基正丁酸酯)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.4g，2.6mmol)溶于15mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.76g，12.8mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.07mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物1.0g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H，ArH)7.67(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.11(d，J＝7.5Hz，2H，2ArH)6.98-6.92(m，4H，4ArH)6.80(brs，1H，NH)4.25-4.20(m，4H，2CH2)2.69(dd，J＝11.1Hz，7.2Hz，2H，1CH2)2.52-2.44(m，2H，1CH2)2.03(s，3H，1CH3)1.85-1.73(m，4H，2CH2)1.26(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)1.03(t，J＝7.2Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)523(M+H+)
(8-13)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000602
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基异丁酸酯)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.3g，2.5mmol)溶于25mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.73g，12.3mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.23mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得淡黄色油状物1.0g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H，ArH)7.67(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.11(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)6.99(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.93(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.78(brs，1H，NH)4.26-4.17(m，4H，2CH2)3.18-3.09(m，1H，CH)2.69(dd，J＝11.4Hz，6.9Hz，2H，1CH2)2.47(dd，J＝9.0Hz，5.1Hz，2H，1CH2)2.02(s，3H，1CH3)1.39(s，3H，1CH3)1.37(s，3H，1CH3)1.26(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)523(M+H+)
(8-14)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000611
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基环丙酸酯)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.2g，2.2mmol)溶于20mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.65g，11mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.2mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物0.4g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H，ArH)7.66(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.11(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)6.99(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.93(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.79(brs，1H，NH)4.29-4.19(m，4H，2CH2)2.69(dd，J＝10.5Hz，6.3Hz，2H，1CH2)2.45(dd，J＝8.7Hz，5.1Hz，2H，1CH2)2.23-2.17(m，1H，1CH)2.02(s，3H，1CH3)1.27(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)1.23-0.99(m，4H，2CH2)
ESI(m/z)521(M+H+)
(8-15)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000612
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.17g，2.4mmol)溶于17mL95％的乙醇中，将K2HPO4(4.3g，18.7mmol)溶于4.3mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.46g，12.1mmol)的10％NaOH水溶液3.1mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.54g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H，ArH)7.65(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.17(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.99(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.95(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)5.95(brs，1H，NH)3.86(d，J＝11.4Hz，2H，CH2)3.64(d，J＝11.7Hz，2H，CH2)2.63(dd，J＝11.4Hz，8.1Hz，2H，1CH2)2.51(s，3H，1CH3)2.04-1.94(m，5H，1CH2，1CH3)
ESI(m/z)411(M+H+)
(8-16)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000621
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.85g，1.7mmol)溶于12mL 95％的乙醇中，将K2HPO4(3.0g，13.2mmol)溶于3mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.33g，8.6mmol)的10％NaOH水溶液2.2mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，硅胶柱层析分离纯化得白色粉末状固体0.47g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H，ArH)7.66(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.17(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.99(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.95(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)5.95(brs，1H，NH)3.86(d，J＝11.4Hz，2H，CH2)3.64(d，J＝11.4Hz，2H，CH2)2.84(q，J＝7.8Hz，2H，CH2)2.63(dd，J＝11.4Hz，8.1Hz，2H，1CH2)2.00-1.94(m，5H，1CH2，1CH3)1.37(t，J＝7.5Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)425(M+H+)
(8-17)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000631
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.0g，1.9mmol)溶于14mL 95％的乙醇中，将K2HPO4(3.5g，15.1mmol)溶于3.5mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.37g，9.8mmol)的10％NaOH水溶液2.5mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，硅胶柱层析分离纯化得白色粉末状固体0.68g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H，1ArH)7.67(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.16(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.01(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.99(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)6.96(brs，1H，NH)3.87(d，J＝11.4Hz，2H，CH2)3.64(d，J＝11.4Hz，2H，CH2)2.80(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)2.63(dd，J＝11.4Hz，8.1Hz，2H，1CH2)2.00-1.94(m，5H，1CH2，1CH3)1.85-1.80(m，2H，1CH2)1.02(t，J＝7.2Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)439(M+H+)474(M+Na+)
(8-18)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000632
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.0g，1.9mmol)溶于13.5mL 95％的乙醇中，将K2HPO4(3.5g，15.1mmol)溶于3.5mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.37g，9.8mmol)的10％NaOH水溶液2.5mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，硅胶柱层析分离纯化得黄色油状物0.57g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H，ArH)7.67(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.17(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.99(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.95(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)5.91(brs，1H，NH)3.88(d，J＝11.4Hz，2H，CH2)3.64(d，J＝11.7Hz，2H，CH2)3.19-3.09(m，1H，CH)2.63(dd，J＝11.1Hz，8.1Hz，2H，1CH2)2.01-1.94(m，5H，1CH2，1CH3)1.40(s，3H，1CH3)1.37(s，3H，1CH3)
ESI(m/z)439(M+H+)
(8-19)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000641
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.4g，0.75mmol)溶于5.2mL 95％的乙醇中，将K2HPO4(1.4g，5.9mmol)溶于1.4mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.15g，3.8mmol)的10％NaOH水溶液1mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，硅胶柱层析分离纯化得白色粉末状固体0.15g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H，ArH)7.69(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.18(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.00(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.96(d，J＝7.5Hz，2H，2ArH)5.95(brs，1H，NH)3.88(d，J＝11.7Hz，2H，CH2)3.65(d，J＝11.7Hz，2H，CH2)2.62(t，J＝8.7Hz，2H，1CH2)2.23-2.17(m，1H，CH)2.05-1.95(m，5H，1CH2，1CH3)1.28-1.13(m，4H，2CH2)
ESI(m/z)437(M+H+)
(8-20)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000642
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.53g，1.26mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.053g，1.3mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，异丙醇重结晶得白色固体0.27g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.03(s，1H，ArH)7.63(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.22(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)6.92(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)6.91(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)3.65(s，4H，2CH2)2.66-2.60(m，2H，CH2)2.44(s，3H，1CH3)1.95-1.89(m，2H，CH2)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ163.95，158.99，156.64，141.20，137.93，134.96，130.79，128.00，127.18，120.39，119.58，62.51，62.06，34.76，29.39，13.55
ESI(m/z)369(M+H+)HRMS calcd.for C21H25N2O4(M+H+)369.1808，found 369.1814
(8-21)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000651
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.46g，1.1mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.045g，1.2mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，异丙醇重结晶得白色固体0.4g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H，ArH)7.68(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.27(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.02(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.96(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)3.68(s，4H，2CH2)3.04(q，2H，1CH2)2.69-2.64(m，2H，CH2)1.98-1.92(m，2H，CH2)1.41(t，J＝7.8Hz，3H，CH3)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ169.75，160.19，156.05，138.41，137.97，136.47，130.93，128.69，123.33，120.76，119.54，62.50，62.03，34.71，29.41，22.26，10.65
ESI(m/z)383(M+H+)HRMS calcd.for C22H27N2O4(M+H+)383.1965，found 383.1971
(8-22)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000652
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.68g，1.6mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.064g，1.6mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得白色固体0.32g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H，1ArH)7.60(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.19(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)6.92(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.88(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)3.61(s，4H，2CH2)2.84(t，J＝7.5Hz，2H，1CH2)2.62-2.56(m，2H，1CH2)1.91-1.81(m，2H，1CH2)1.79-1.74(m，2H，1CH2)0.95(t，J＝7.2Hz，3H，1CH3)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ168.24，159.75，15627，139.11，138.25，135.88，130.88，128.44，124.78，120.63，119.55，62.49，62.05，34.73，30.45，29.40，21.19，13.85
ESI(m/z)397(M+H+)HRMS calcd.for C23H29N2O4(M+H+)397.2122，found397.2119
(8-23)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000661
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.56g，1.2mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.053g，1.3mmol)，加热回流4h，自然冷却至室温，硅胶柱层析分离纯化得白色固体0.35g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.00(s，1H，ArH)7.63(d，J＝9.0Hz，2H，2ArH)7.18(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.91(d，J＝9.3Hz，2H，2ArH)6.87(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)3.48(d，J＝10.8Hz，2H，CH2)3.42(d，J＝11.1Hz，2H，CH2)3.11-3.06(m，1H，CH)2.63-2.57(m，2H，1CH2)1.67-1.61(m，2H，1CH2)1.32(s，3H，1CH3)1.30(s，3H，1CH3)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ171.08，159.15，156.22，141.11，139.52，134.51，130.78，128.07，127.26，120.35，119.39，66.15，57.27，37.51，29.77，29.70，20.74
ESI(m/z)397(M+H+)HRMS calcd.for C23H29N2O4(M+H+)397.2121，found 397.2128
(8-24)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000671
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯氧基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.1g，0.23mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.01g，0.24mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得白色固体0.074g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H，ArH)7.58(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.19(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.92(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)6.87(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)3.60(s，4H，2CH2)2.62-2.56(m，2H，CH2)2.29-2.25(m，1H，CH)1.90-1.84(m，2H，1CH2)1.27-1.24(m，4H，2CH2)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ170.16，160.34，156.01，138.52，135.73，130.97，128.70，122.81，120.81，119.54，62.51，62.07，34.73，29.43，10.58，9.46
ESI(m/z)395(M+H+)HRMS calcd.for C23H27N2O4(M+H+)395.1965，found 395.1946
实施例9
Figure BDA0000074096460000672
(9-1)4-丁酰基二苯硫醚的制备
Figure BDA0000074096460000673
将正丁酸(10g，113.5mmol)，PCl3(6.22g，45.4mmol)加入到反应瓶中，加热至50-60℃反应3h，倾出上层清夜，残余物用CH2Cl2洗涤，合并倒入三颈瓶中，冰浴冷却下(0℃)，加入二苯硫醚(20.1g，108.2mmol)，然后分次缓慢加入AlCl3(15.9g，119.1mmol)，待AlCl3全部加入后，自然升至室温继续搅拌3h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得无色油状物21.2g。
1HNMR(MERCURY 300MHz CDCl3)δ7.83(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.51-7.47(m，2H，2ArH)7.41-7.38(m，3H，3ArH)7.22(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)2.88(t，J＝7.5Hz，2H，1CH2)1.80-1.68(m，2H，1CH2)0.98(t，J＝7.2Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)257(M+H+)279(M+Na+)
(9-2)4-正丁基二苯硫醚的制备
Figure BDA0000074096460000681
将原料4-丁酰基二苯硫醚(21.2g，82.8mmol)溶于200mL分子筛干燥过的THF中，冰浴冷却下(0℃)，加入AlCl3(30.9g，231.9mmol)和NaBH4(16.1g，422.3mmol)，加热至回流反应3h，冰浴冷却下，缓慢加入冰水分解，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得无色油状物，产物未经分离纯化直接投下一步。
ESI(m/z)243(M+H+)
(9-3)4-(4-正丁基)苯硫基-a-氯代苯乙酮的制备
Figure BDA0000074096460000682
冰浴冷却下(0℃)，将原料4-正丁基二苯硫醚(19.8g，81.8mmol)溶于200mL干燥的CH2Cl2中，加入氯乙酰氯(9.7g，85.9mmol)，然后分次缓慢加入AlCl3(12.1g，89.9mmol)，待AlCl3全部加入后，自然升至室温继续搅拌3h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，产物未经分离直接投下一步。
(9-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000691
室温，将NaH(3.4g，98.2mmol)加入到200mL干燥的THF中，30min后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(22.2g，102.3mmol)，继续搅拌5h，滴加原料4-(4-正丁基)苯硫基-a-氯代苯乙酮(26.0g，81.8mmol)的THF溶液，加热回流12h，减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得黄色糖浆状物10.0g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.42(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.23(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.14(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.08(brs，1H，NH)4.25(q，J＝6.9Hz，4H，2CH2)4.18(s，2H，CH2)2.65(t，J＝8.1Hz，2H，1CH2)1.95(s，3H，CH3)1.67-1.57(m，2H，1CH2)1.41-1.28(m，2H，1CH2)1.23(t，J＝6.9Hz，6H，2CH3)0.94(t，J＝7.2Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)500(M+H+)
(9-5)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯硫基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000692
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.0g，4.0mmol)溶于28mL 95％的乙醇中，将K2HPO4(7.2g，18.8mmol)溶于7.2mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.78g，20.5mmol)的10％NaOH水溶液5.3mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.9g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.30-7.23(m，6H，6ArH)7.14(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)6.90(brs，1H，1NH)4.85(d，J＝10.2Hz，1H，CH)3.76(d，J＝12.0Hz，1H，CH2)3.70(d，J＝12.3Hz，1H，CH2)3.57(d，J＝12Hz，1H，CH2)3.46(d，J＝12Hz，1H，CH2)2.60(t，J＝7.5Hz，2H，1CH2)2.32(d，J＝15.3Hz，1H，CH2)2.02(s，3H，CH3)1.82(dd，J＝15.3Hz，10.5Hz，1H，CH2)1.64-1.54(m，2H，CH2)1.41-1.25(m，2H，CH2)0.93(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)
ESI(m/z)400(M+H+)
(9-6)2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯硫基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯硫基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.8g，1.9mmol)溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.08g，2.1mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，滤液浓缩，加入乙醇盐酸调节PH值至3-4，异丙醇重结晶得白色固体0.55g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ7.24(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.15(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.14(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.06(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)4.91(d，J＝11.1Hz，1H，CH)3.76(dd，J＝15.3Hz，12.3Hz，2H，CH2)3.62(d，J＝11.4Hz，1H，CH2)3.53(d，J＝11.4Hz，1H，CH2)2.51(t，J＝7.8Hz，2H，1CH2)1.86-1.79(m，2H，1CH2)1.52-1.47(m，2H，1CH2)1.30-1.22(m，2H，1CH2)0.84(t，J＝7.2Hz，3H，1CH3)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ145.15，143.93，137.40，133.10，133.06，131.22，130.49，126.61，70.58，63.94，62.29，61.56，40.95，36.15，34.77，23.30，14.23
ESI(m/z)376(M+H+)HRMS calcd.for C21H30NO3S(M+H+)376.1941，found376.1925
(9-7)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000702
室温，N2保护下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.9g，5.8mmol)溶于9mL干燥的CH2Cl2中滴加到Et3SiH(2.6g，22.2mmol)的27mL CH2Cl2溶液中，用针管吸取TiCl4(4.2g，22.2mmol)滴加到反应液中，继续搅拌过夜，倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得淡黄色油状物，产物未经分离纯化直接投下一步。
(9-8)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000711
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.8g，5.8mmol)溶于41mL 95％的乙醇中，将K2HPO4(10.5g，46.0mmol)溶于10.5mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(1.1g，29.8mmol)的10％NaOH水溶液7.7mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物1.08g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝7.2Hz，4H，4ArH)7.11(d，J＝7.8Hz，4H，4ArH)5.92(brs，1H，NH)3.84(d，J＝11.4Hz，2H，CH2)3.62(d，J＝11.7Hz，2H，CH2)2.63-2.55(m，4H，2CH2)1.97-1.92(m，5H，1CH2，1CH3)1.62-1.52(m，2H，CH2)1.38-1.30(m，2H，CH2)0.91(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)
ESI(m/z)402(M+H+)
(9-9)2-氨基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000712
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-正丁基)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(1.1g，2.7mmol)溶于10mL甲醇中，加入固体NaOH(0.1g，2.8mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，滤液浓缩，加入乙醇盐酸调节PH值至3-4，异丙醇重结晶得白色固体0.9g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ7.17-7.11(m，6H，6ArH)7.08(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)3.62(s，4H，2CH2)2.62-2.51(m，4H，2CH2)1.90-1.85(m，2H，1CH2)1.55-1.47(m，2H，1CH2)1.33-1.25(m，2H，CH2)0.87(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ143.64，141.41，135.55，133.65，132.59，131.89，130.42，130.21，62.48，62.02，36.15，34.80，34.50，29.63，23.31，14.23
ESI(m/z)360(M+H+)HRMS calcd.for C21H30NO2S(M+H+)360.1992，found360.1988
实施例10
Figure BDA0000074096460000721
(10-1)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000722
冰浴冷却下(0℃)，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(8.2g，18.5mmol)溶于200mL干燥的CH2Cl2中，加入氯乙酰氯(2.2g，19.4mmol)，然后分次缓慢加入AlCl3(13.6g，101.8mmol)，待AlCl3全部加入后，自然升至室温继续搅拌5h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物8.9g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.90(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.43(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.41(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.11(brs，1H，1NH)5.30(s，2H，1CH2)4.66(s，2H，1CH2)4.30-4.19(m，4H，2CH2)1.98(s，3H，CH3)1.23(t，J＝7.5Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)520(M+H+)542(M+Na+)
(10-2)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基醋酸酯)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000731
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.7g，3.3mmol)溶于18mL乙腈中，加入乙酸(0.45g，7.5mmol)和三乙胺(0.69g，6.9mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物1.79g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.86(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.42(d，J＝7.8Hz，4H，4ArH)7.11(brs，1H，NH)5.30(s，2H，CH2)4.30-4.19(m，6H，3CH2)2.23(s，3H，CH3)1.98(s，3H，CH3)1.25(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)566(M+Na+)
(10-3)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基正丙酸酯)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000732
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.5g，2.8mmol)溶于15mL乙腈中，加入正丙酸(0.47g，6.3mmol)和三乙胺(0.6g，5.8mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物1.56g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.86(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.41(d，J＝7.8Hz，4H，4ArH)7.11(brs，1H，NH)5.30(s，2H，CH2)4.30-4.25(m，6H，3CH2)2.52(q，J＝7.5Hz，2H，1CH2)1.98(s，3H，CH3)1.27-1.19(m，9H，3CH3)
ESI(m/z)558(M+H+)580(M+Na+)
(10-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基正丁酸酯)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000741
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.6g，3.1mmol)溶于15mL乙腈中，加入正丁酸(0.63g，7.1mmol)和三乙胺(0.66g，6.6mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物1.77g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.87(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.43(d，J＝7.8Hz，4H，4ArH)7.12(brs，1H，NH)5.31(s，2H，CH2)4.32-4.20(m，6H，3CH2)2.48(t，J＝7.5Hz，2H，CH2)1.99(s，3H，CH3)1.79-1.71(m，2H，CH2)1.26(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)1.02(t，J＝7.2Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)572(M+H+)594(M+Na+)
(10-5)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基异丁酸酯)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.76g，3.4mmol)溶于18mL乙腈中，加入异丁酸(0.68g，7.7mmol)和三乙胺(0.72g，7.1mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物1.94g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.86(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.42(d，J＝7.8Hz，4H，4ArH)7.11(brs，1H，NH)5.30(s，2H，CH2)4.31-4.25(m，6H，3CH2)2.79-2.70(m，1H，1CH)1.98(s，3H，CH3)1.27-1.23(m，12H，4CH3)
ESI(m/z)572(M+H+)594(M+Na+)
(10-6)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基环丙甲酸酯)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.4g，4.6mmol)溶于25mL乙腈中，加入环丙甲酸(0.91g，10.5mmol)和三乙胺(0.98g，9.7mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物2.6g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.86(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.42(d，J＝8.1Hz，4H，4ArH)7.11(brs，1H，NH)5.30(s，2H，1CH2)4.31-4.24(m，6H，3CH2)1.98(s，3H，CH3)1.83-1.77(m，1H，1CH)1.24(t，J＝6.9Hz，6H，2CH3)1.11-1.10(m，2H，1CH2)0.98-0.96(m，2H，1CH2)
ESI(m/z)570(M+H+)592(M+Na+)
(10-7)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000752
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基醋酸酯)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.8g，3.3mmol)溶于30mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.97g，16.5mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.31mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得黄色糖浆状物0.57g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H，1ArH)7.82(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.76(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.51(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.22(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.08(brs，1H，NH)4.26(q，J＝7.2Hz，4H，2CH2)4.19(s，2H，1CH2)2.58(s，3H，1CH3)1.96(s，3H，CH3)1.23(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)525(M+H+)
(10-8)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000761
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基正丙酸酯)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.56g，2.8mmol)溶于20mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.83g，14mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.27mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得黄色糖浆状物0.46g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H，1ArH)7.81(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.77(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.51(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.21(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.09(brs，1H，NH)4.25(q，J＝7.2Hz，4H，2CH2)4.19(s，2H，1CH2)2.89(q，J＝7.5Hz，2H，1CH2)1.96(s，3H，CH3)1.40(t，J＝7.5Hz，3H，1CH3)1.23(t，J＝6.9Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)539(M+H+)
(10-9)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000762
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基正丁酸酯)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.77g，3.1mmol)溶于30mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.92g，15.5mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.3mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得黄色糖浆状物0.57g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H，1ArH)7.81(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.77(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.51(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.20(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.08(brs，1H，NH)4.27(q，J＝8.1Hz，4H，2CH2)4.19(s，2H，1CH2)2.83(t，J＝7.8Hz，2H，1CH2)1.96(s，3H，CH3)1.89-1.81(m，2H，1CH2)1.23(t，J＝6.9Hz，6H，2CH3)1.03(t，J＝7.2Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)553(M+H+)
(10-10)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基异丁酸酯)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.94g，3.4mmol)溶于30mL二甲苯中，加入乙酰胺(1.0g，17mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.32mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得黄色糖浆状物0.6g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H，1ArH)7.81(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.77(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.51(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.19(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.08(brs，1H，NH)4.25(q，J＝6.9Hz，4H，2CH2)4.19(s，2H，1CH2)3.20-3.15(m，1H，1CH)1.96(s，3H，CH3)1.41(s，3H，1CH3)1.39(s，3H，1CH3)1.23(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)553(M+H+)
(10-11)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000772
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基环丙甲酸酯)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(2.6g，4.6mmol)溶于30mL二甲苯中，加入乙酰胺(1.36g，23mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.43mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得黄色糖浆状物0.65g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.79(s，1H，1ArH)7.74(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.50(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.20(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.08(brs，1H，NH)4.25(q，J＝7.2Hz，4H，2CH2)4.19(s，2H，1CH2)2.16-2.10(m，1H，1CH)1.96(s，3H，1CH3)1.23(t，J＝6.9Hz，6H，2CH3)1.15-1.05(m，4H，2CH2)
ESI(m/z)551(M+H+)
(10-12)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯硫基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000781
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.57g，11mmol)溶于8mL95％的乙醇中，将K2HPO4(2.0g，8.6mmol)溶于2mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.21g，5.6mmol)的10％NaOH水溶液1.4mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得淡黄色糖浆状物，产物未经分离纯化直接投下一步。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H，1ArH)7.62(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.34-7.28(m，6H，6ArH)6.99(brs，1H，1NH)4.86(d，J＝9.9Hz，1H，1CH)3.76(d，J＝12.3Hz，1H，1CH2)3.69(d，J＝12.0Hz，1H，1CH2)3.57(d，J＝11.7Hz，1H，1CH2)3.47(d，J＝11.7Hz，1H，1CH2)2.51(s，3H，CH3)2.33(d，J＝15.3Hz，1H，1CH2)1.98(s，3H，CH3)1.80(dd，J＝14.7，10.8Hz，1H，1CH2)
ESI(m/z)443(M+H+)
(10-13)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000782
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.46g，0.86mmol)溶于6mL95％的乙醇中，将K2HPO4(1.5g，6.7mmol)溶于1.5mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.17g，4.4mmol)的10％NaOH水溶液1.1mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得淡黄色油状物0.32g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H，1ArH)7.65(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.36-7.28(m，6H，6ArH)6.93(brs，1H，1NH)4.88(d，J＝10.2Hz，1H，1CH)3.77(d，J＝12.3Hz，1H，1CH2)3.73(d，J＝12.0Hz，1H，1CH2)3.59(d，J＝11.7Hz，1H，1CH2)3.48(d，J＝11.7Hz，1H，1CH2)2.79(q，J＝6.9Hz，2H，1CH2)2.35(d，J＝14.4Hz，1H，1CH2)1.99(s，3H，1CH3)1.81(dd，J＝14.7，10.8Hz，1H，1CH2)1.25(t，J＝7.2Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)457(M+H+)
(10-14)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000791
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.57g，11mmol)溶于7.2mL95％的乙醇中，将K2HPO4(1.9g，8.2mmol)溶于1.9mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.2g，5.3mmol)的10％NaOH水溶液1.4mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.43g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H，1ArH)7.65(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.36-7.28(m，6H，6ArH)6.95(brs，1H，1NH)4.87(d，J＝9.6Hz，1H，1CH)3.77(d，J＝12.0Hz，1H，1CH2)3.73(d，J＝12.6Hz，1H，1CH2)3.58(d，J＝11.7Hz，1H，1CH2)3.48(d，J＝11.7Hz，1H，1CH2)2.75(t，J＝7.5Hz，2H，1CH2)2.34(d，J＝15.0Hz，1H，1CH2)1.99(s，3H，1CH3)1.85-1.77(m，3H，2CH2)1.00(t，J＝7.5Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)471(M+H+)
(10-15)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000792
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.6g，1.1mmol)溶于7.6mL 95％的乙醇中，将K2HPO4(2.0g，8.6mmol)溶于2mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.21g，5.6mmol)的10％NaOH水溶液1.4mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.47g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H，1ArH)7.66(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.36-7.26(m，6H，6ArH)6.95(brs，1H，1NH)4.88(d，J＝9.6Hz，1H，1CH)3.77(d，J＝12.0Hz，1H，1CH2)3.73(d，J＝12.6Hz，1H，1CH2)3.58(d，J＝11.7Hz，1H，1CH2)3.48(d，J＝11.7Hz，1H，1CH2)3.16-3.11(m，1H，1CH)2.36(d，J＝15.3Hz，1H，1CH2)1.98(s，3H，1CH3)1.80(dd，J＝14.7Hz，10.8Hz，1H，1CH2)1.39(s，3H，1CH3)1.36(s，3H，1CH3)
ESI(m/z)471(M+H+)
(10-16)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000801
室温搅拌下，将2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.65g，1.2mmol)溶于8.3mL 95％的乙醇中，将K2HPO4(2.1g，9.3mmol)溶于2.1mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.23g，6.1mmol)的10％NaOH水溶液1.6mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.5g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H，1ArH)7.61(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.34-7.26(m，6H，6ArH)7.02(brs，1H，1NH)4.85(d，J＝10.5Hz，1H，1CH)3.75(d，J＝11.4Hz，1H，1CH2)3.71(d，J＝11.7Hz，1H，1CH2)3.56(d，J＝11.4Hz，1H，1CH2)3.46(d，J＝12.0Hz，1H，1CH2)2.30(d，J＝15.3Hz，1H，1CH2)1.98(s，3H，1CH3)2.04-1.96(m，1H，1CH)1.80(dd，J＝14.4Hz，10.5Hz，1H，1CH2)1.09-1.02(m，4H，2CH2)
ESI(m/z)469(M+H+)
(10-17)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯硫基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000811
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯硫基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.57g，1.3mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.053g，1.32mmol)，加热回流8h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，柱层析分离纯化得微黄色固体0.3g
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.17(s，1H，1ArH)7.57(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.34(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.30(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.23(d，J＝7.5Hz，2H，2ArH)4.97(d，J＝9.3Hz，1H，1CH)3.82(d，J＝12.3Hz，1H，1CH2)3.77(d，J＝12.3Hz，1H，1CH2)3.65(d，J＝11.7Hz，1H，1CH2)3.57(d，J＝11.4Hz，1H，1CH2)2.48(s，3H，1CH3)1.91-1.80(m，2H，1CH2)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ164.78，146.36，139.93，138.18，136.30，135.14，133.07，131.59，127.85，127.27，70.51，63.76，62.11，61.71，40.82，13.52
ESI(m/z)401(M+H+)HRMS calcd.for C21H24N2O4S(M+H+)401.1530，found401.1511
(10-18)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000812
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.32g，0.7mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.029g，0.72mmol)，加热回流8h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，柱层析分离纯化得微黄色固体0.27g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.18(s，1H，1ArH)7.60(d，J＝7.2Hz，2H，2ArH)7.35(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.31(d，J＝7.5Hz，2H，2ArH)7.24(d，J＝6.9Hz，2H，2ArH)4.98(d，J＝8.7Hz，1H，CH)3.80(brs，2H，1CH2)3.66(d，J＝11.4Hz，1H，1CH2)3.58(d，J＝11.7Hz，1H，1CH2)2.84(q，J＝7.2Hz，2H，1CH2)1.96-1.81(m，2H，CH2)1.31(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ168.76，146.34，139.84，138.13，136.16，135.13，133.05，131.57，127.84，127.35，70.49，63.75，62.10，61.70，40.80，22.34，11.24
ESI(m/z)415(M+H+)HRMS calcd.for C22H26N2O4S(M+H+)415.1686，found415.1682
(10-19)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000821
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-丙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.43g，0.9mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.038g，0.94mmol)，加热回流8h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，柱层析分离纯化得微黄色固体0.36g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.17(s，1H，1ArH)7.58(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.33(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.29(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.22(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)4.96(d，J＝9.9Hz，1H，1CH)3.81(d，J＝11.7Hz，1H，1CH2)3.76(d，J＝11.7Hz，1H，1CH2)3.64(d，J＝11.4Hz，1H，1CH2)3.56(d，J＝11.4Hz，1H，1CH2)2.78(t，J＝7.2Hz，2H，1CH2)1.94-1.72(m，4H，2CH2)0.93(t，J＝7.2Hz，3H，1CH3)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ167.85，146.34，139.79，138.15，136.23，135.11，133.05，131.56，127.4，127.34，70.49，63.75，62.10，61.70，40.80，30.58，21.36，13.88
ESI(m/z)429(M+H+)HRMS calcd.for C23H29N2O4S(M+H+)429.1843，found429.1838
(10-20)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000822
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.47g，1.0mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.041g，1.03mmol)，加热回流8h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，柱层析分离纯化得微黄色固体0.36g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H，1ArH)7.59(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.33(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.31(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.22(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)4.97(d，J＝13.2Hz，1H，1CH)3.81(d，J＝11.4Hz，1H，1CH2)3.76(d，J＝11.4Hz，1H，CH2)3.64(d，J＝11.1Hz，1H，1CH2)3.56(d，J＝11.4Hz，1H，1CH2)3.22-3.15(m，1H，1CH)1.98-1.81(m，2H，1CH2)1.34(brs，3H，1CH3)1.31(brs，3H，1CH3)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ171.97，146.46，139.24，138.60，136.30，134.92，133.21，131.41，127.88，127.53，70.49，63.75，62.10，61.70，40.81，29.73，20.34
ESI(m/z)429(M+H+)HRMS calcd.for C23H28N2O4S(M+H+)429.1843，found429.1843
(10-21)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000831
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯硫基)苯基)-2-羟基-乙基]-1，3-丙二醇(0.5g，1.0mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.044g，11mmol)，加热回流8h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，柱层析分离纯化得微黄色固体0.43g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H，1ArH)7.54(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.34(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.30(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.20(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)4.96(dd，J＝10.2Hz，2.4Hz，1H，1CH)3.80(d，J＝11.4Hz，1H，1CH2)3.75(d，J＝11.7Hz，1H，1CH2)3.63(d，J＝11.4Hz，1H，1CH2)3.54(d，J＝11.4Hz，1H，1CH2)2.26-2.17(m，1H，1CH)1.93-1.77(m，2H，1CH2)1.24-1.18(m，4H，2CH2)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ169.85，146.64，139.46，138.18，136.04，134.52，133.49，131.19，127.93，127.49，70.49，63.78，62.13，61.75，40.80，10.09，9.47
ESI(m/z)427(M+H+)HRMS calcd.for C23H26N2O4S(M+H+)427.1686，found427.1671
实施例11
Figure BDA0000074096460000832
Figure BDA0000074096460000841
(11-1)4-苯硫基-a-氯代苯乙酮的制备
Figure BDA0000074096460000842
冰浴冷却下(0℃)，将原料二苯硫醚(20g，107.5mmol)溶于200mL干燥的CH2Cl2中，加入氯乙酰氯(12.2g，107.5mmol)，然后分次缓慢加入AlCl3(15.0g，112.4mmol)，待AlCl3全部加入后，自然升至室温继续搅拌4h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得粗品淡黄色油状物25g，产物未经分离直接投下一步。
(11-2)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000843
室温，将NaH(2.5g，104.5mmol)加入到300mL干燥的THF中，30min后，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(24.7g，114mmol)，继续搅拌5h，滴加原料4-苯硫基-a-氯代苯乙酮(25g，95mmol)的THF溶液，加热回流12h，减压蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得无色糖浆状物27g。
(11-3)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000851
室温，N2保护下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-苯硫基)苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(10.6g，23.9mmol)溶于38mL CH2Cl2中滴加到Et3SiH(10.5g，90.7mmol)的100mL CH2Cl2溶液中，用针管吸取TiCl4(17.2g，90.7mmol)滴加到反应液中，继续搅拌过夜，倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化的黄色糖浆状物8.0g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.32-7.21(m，7H，7ArH)7.10(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.77(brs，1H，NH)4.25-4.18(m，4H，2CH2)2.68(dd，J＝9.6Hz，6.9Hz，2H，1CH2)2.46(dd，J＝8.7Hz，6.9Hz，2H，1CH2)1.99(s，3H，CH3)1.25(t，J＝6.9Hz，6H，2CH3)
(11-4)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000852
冰浴冷却下(0℃)，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(15.9g，37.5mmol)溶于200mL干燥的CH2Cl2中，加入氯乙酰氯(4.7g，41.2mmol)，然后分次缓慢加入AlCl3(25g，188mmol)，待AlCl3全部加入后，自然升至室温继续搅拌5h，点板发现原料点消失，将反应液倒入冰水盐酸中分解，分出有机层，水层用CH2Cl2提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得目标产物4.2g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.43(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.21(d，J＝7.5Hz，2H，2ArH)7.15(d，J＝7.5Hz，2H，2ArH)6.81(brs，1H，1NH)4.62(s，2H，1CH2)4.29-4.22(m，4H，2CH2)2.70(dd，J＝11.4Hz，7.5Hz，2H，1CH2)2.52(dd，J＝10.2Hz，6.3Hz，2H，1CH2)2.03(s，3H，1CH3)1.24(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)506(M+H+)528(M+Na+)
(11-5)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基醋酸酯)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000861
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.0g，2.0mmol)溶于10mL乙腈中，加入乙酸(0.27g，4.5mmol)和三乙胺(0.42g，4.2mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物1.05g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.43(d，J＝7.5Hz，2H，2ArH)7.21(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.16(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)6.80(brs，1H，NH)5.27(s，2H，1CH2)4.28-4.20(m，4H，2CH2)2.72(dd，J＝8.4Hz，7.8Hz，2H，1CH2)2.51(dd，J＝9.3Hz，7.8Hz，2H，1CH2)2.22(s，3H，1CH3)2.03(s，3H，1CH3)1.27(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)530(M+H+)
(11-6)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基丙酸酯)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000862
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.05g，2.1mmol)溶于10mL乙腈中，加入丙酸(0.35g，4.7mmol)和三乙胺(0.44g，4.4mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色糖浆状物1.1g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.41(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.20(d，J＝7.2Hz，2H，2ArH)7.15(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)6.79(brs，1H，NH)5.26(s，2H，1CH2)4.28-4.20(m，4H，2CH2)2.71(dd，J＝9.0Hz，7.2Hz，2H，1CH2)2.53-2.49(m，4H，2CH2)2.02(s，3H，1CH3)1.39-1.17(m，9H，3CH3)ESI(m/z)544(M+H+)
(11-7)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基正丁酸酯)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000871
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-氯乙酰基)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.1g，2.0mmol)溶于10mL乙腈中，加入正丁酸(0.40g，4.6mmol)和三乙胺(0.43g，4.2mmol)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得白色固体0.56g。
(11-8)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基异丁酸酯)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000872
冰浴，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-溴乙酰基)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(5.2g，9.5mmol)溶于20mL乙腈中，加入异丁酸(1.9g，21.7mmol)和三乙胺(2.0g，20mmol)，室温搅拌2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色糖浆状物1.0g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.42(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.18(d，J＝7.2Hz，2H，2ArH)7.13(d，J＝9.3Hz，2H，2ArH)6.82(brs，1H，NH)5.17(s，2H，1CH2)4.30-4.20(m，4H，2CH2)2.75-2.69(m，3H，1CH2，1CH)2.51(dd，J＝9.6Hz，5.4Hz，2H，1CH2)2.02(s，3H，1CH3)1.32-1.18(m，1H，4CH3)
(11-9)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基环丙甲酸酯)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000881
冰浴下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-溴乙酰基)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(5.2g，9.5mmol)溶于20mL乙腈中，加入环丙甲酸(1.9g，21.7mmol)和三乙胺(2.0g，20mmol)，室温搅拌2h，减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色糖浆状物1.0g。
(11-10)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000882
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基醋酸酯)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.05g，2.0mmol)溶于18mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.59g，9.9mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.19mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色糖浆状物0.7g。
1HNMR(MERCURY300MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H，1ArH)7.63(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.30(d，J＝7.8Hz，4H，4ArH)7.11(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)6.76(brs，1H，NH)4.25-4.17(m，4H，2CH2)2.68(dd，J＝10.5Hz，6.6Hz，2H，1CH2)2.55(s，3H，1CH3)2.47(dd，J＝8.7Hz，4.8Hz，2H，1CH2)2.03(s，3H，1CH3)1.25(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)511(M+H+)
(11-11)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000891
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基丙酸酯)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.1g，2.1mmol)溶于20mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.6g，10.4mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.2mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物0.74g。
1HNMR(MERCURY300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H，1ArH)7.65(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.29(d，J＝8.1Hz，4H，4ArH)7.11(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)6.76(brs，1H，NH)4.24-4.19(m，4H，2CH2)2.92(q，J＝7.2Hz，2H)2.69(dd，J＝8.7Hz，7.5Hz，2H，1CH2)2.47(dd，J＝8.1Hz，7.8Hz，2H，1CH2)2.03(s，3H，1CH3)1.39(t，J＝7.8Hz，3H，1CH3)1.25(t，J＝6.9Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)525(M+H+)
(11-12)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000892
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基正丁酸酯)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.56g，1mmol)溶于10mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.30g，5mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.1mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物0.44g。
1HNMR(MERCURY300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H，1ArH)7.65(d，J＝8.7Hz，2H，2ArH)7.29(d，J＝8.1Hz，4H，4ArH)7.11(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)6.76(brs，1H，NH)4.24-4.19(m，4H，2CH2)2.85(t，J＝7.5Hz，2H，1CH2)2.70(t，J＝6.9Hz，2H，1CH2)2.55-2.47(m，2H，1CH2)1.89-1.70(m，2H，1CH2)1.26(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)1.01(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)539(M+H+)
(11-13)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基异丁酸酯)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.0g，1.8mmol)溶于10mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.53g，8.9mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.18mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物1.0g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H，1ArH)7.65(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.29(d，J＝8.1Hz，4H，4ArH)7.09(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)6.76(brs，1H，NH)4.25-4.13(m，4H，2CH2)3.22-3.18(m，1H，1CH)2.69(dd，J＝11.4Hz，6.9Hz，2H，1CH2)2.48(dd，J＝9.0Hz，5.1Hz，2H，1CH2)2.03(s，3H，1CH3)1.40(s，3H，1CH3)1.38(s，3H，1CH3)1.26(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)
ESI(m/z)539(M+H+)
(11-14)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0000074096460000902
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(4-乙酰甲基环丙酸酯)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.0g，1.8mmol)溶于20mL二甲苯中，加入乙酰胺(0.53g，9.0mmol)和47％的BF3乙醚溶液0.18mL，加热回流40h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，蒸馏水洗三次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物0.74g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H，1ArH)7.73(d，J＝6.3Hz，2H，2ArH)7.42(d，J＝5.7Hz，4H，4ArH)7.22-7.14(m，4H，4ArH)6.81(brs，1H，NH)4.25-4.13(m，4H，2CH2)2.69(dd，J＝11.4Hz，6.9Hz，2H，1CH2)2.48(dd，J＝9.0Hz，5.1Hz，2H，1CH2)2.03(s，3H，1CH3)1.85-1.75(m，1H，1CH)1.27(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)1.11-0.94(m，4H，2CH2)
ESI(m/z)537(M+H+)
(11-15)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.7g，1.4mmol)溶于10mL 95％的乙醇中，将K2HPO4(2.5g，10.8mmol)溶于2.5mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.27g，7.1mmol)的10％NaOH水溶液1.8mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.36g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H，1ArH)7.63(d，J＝7.5Hz，2H，2ArH)7.32-7.28(m，4H，4ArH)7.16(d，J＝7.2Hz，2H，2ArH)5.95(brs，1H，NH)3.85(d，J＝11.4Hz，2H，1CH2)3.63(d，J＝11.4Hz，2H，1CH2)2.65(dd，J＝11.4Hz，8.1Hz，2H，1CH2)2.55(s，3H，1CH3)2.04-1.94(m，5H，1CH2，1CH3)
ESI(m/z)427(M+H+)
(11-16)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000912
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.74g，1.4mmol)溶于10mL 95％的乙醇中，将K2HPO4(2.5g，11.1mmol)溶于2.5mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.27g，7.2mmol)的10％NaOH水溶液1.9mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体0.33g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H，1ArH)7.64(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.30(d，J＝8.4Hz，4H，4ArH)7.15(d，J＝7.5Hz，2H，2ArH)5.95(brs，1H，NH)3.84(d，J＝11.7Hz，2H，1CH2)3.63(d，J＝11.4Hz，2H，1CH2)2.86(q，J＝7.5Hz，2H，1CH2)2.63(dd，J＝11.4Hz，8.1Hz，2H，1CH2)2.04-1.94(m，5H，1CH2，1CH3)1.38(t，J＝7.5Hz，3H，1CH3)
ESI(m/z)441(M+H+)
(11-17)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000921
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.44g，0.82mmol)溶于6mL 95％的乙醇中，将K2HPO4(1.5g，6.5mmol)溶于1.5mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.16g，4.2mmol)的10％NaOH水溶液1.1mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，产物未经分离纯化直接投下一步。
(11-18)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000922
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.6g，1.1mmol)溶于8mL 95％的乙醇中，将K2HPO4(2g，8.8mmol)溶于2mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.22g，5.7mmol)的10％NaOH水溶液1.5mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物0.44g。
(11-19)2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备
Figure BDA0000074096460000931
室温搅拌下，将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(0.74g，1.38mmol)溶于10mL 95％的乙醇中，将K2HPO4(2.5g，10.9mmol)溶于2.5mL蒸馏水中加入到反应液，然后加入NaBH4(0.27g，7.1mmol)的10％NaOH水溶液1.8mL，继续搅拌6h，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得淡黄色糖浆状物0.5g。
(11-20)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000932
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-甲基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.36g，0.85mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.035g，0.88mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得微黄色固体0.32g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.22(s，1H，1ArH)7.54(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.28(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.19(dd，J＝8.1Hz，2.4Hz，4H，4ArH)3.61(s，4H，2CH2)2.64-2.58(m，2H，1CH2)2.53(s，3H，1CH3)1.91-1.85(m，2H，1CH2)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ165.29，142.84，139.44，139.19，136.56，133.90，132.98，130.93，130.64，128.36，127.31，62.48，62.04，34.42，29.72，13.47
ESI(m/z)385(M+H+)HRMS calcd.for C21H25N2O3S(M+H+)385.1580，found385.1579
(11-21)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000941
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-乙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.33g，0.75mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.03g，0.77mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得微黄色固体0.19g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H，1ArH)7.53(d，J＝7.5Hz，2H，2ArH)7.27(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.19(dd，J＝8.1Hz，2.4Hz，4H，4ArH)3.59(s，4H，2CH2)2.95-2.89(m，2H，1CH2)2.60-2.54(m，2H，1CH2)1.87-1.83(m，2H，1CH2)1.31(t，J＝7.2Hz，3H，1CH3)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ169.94，143.15，140.61，137.69，137.12，134.28，132.36，130.74，130.54，127.57，126.53，62.46，62.04，34.38，29.73，22.18，10.55
ESI(m/z)399(M+H+)HRMS calcd.for C22H27N2O3S(M+H+)399.1737，found399.1751
(11-22)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000942
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-正丙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.37g，0.82mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.036g，0.9mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得微黄色固体0.11g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H，1ArH)7.46(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.19(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.11(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)7.08(d，J＝8.4Hz，2H，2ArH)3.52(s，4H，2CH2)2.82(t，J＝7.5Hz，2H，1CH2)2.55-2.50(m，2H，1CH2)1.82-1.66(m，4H，2CH2)0.89(t，J＝7.2Hz，3H，1CH3)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ169.02，143.16，140.64，137.61，137.23，134.28，132.28，130.75，130.50，127.56，126.43，62.45，62.03，34.36，30.23，29.72，20.91，13.83
ESI(m/z)413(M+H+)HRMS calcd.for C23H29N2O3S(M+H+)413.1893，found413.1895
(11-23)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000951
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-异丙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.44g，0.97mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.04g，1.0mmol)，加热回流4h，自然冷却至室温，硅胶柱层析分离纯化得微黄色固体0.2g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H，1ArH)7.57(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.27(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.20(d，J＝8.1Hz，4H，4ArH)3.61(s，4H，2CH2)3.22-3.18(m，1H，1CH)2.64-2.58(m，2H，1CH2)1.91-1.85(m，2H，1CH2)1.33(s，3H，1CH3)1.31(s，3H，1CH3)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ171.93，142.74，139.42，139.08，136.14，133.79，133.18，131.00，130.60，128.97，127.48，62.48，62.04，34.43，29.74，20.35
ESI(m/z)413(M+H+)HRMS calcd.for C23H29N2O3S(M+H+)413.1893，found413.1879
(11-24)2-氨基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的制备
Figure BDA0000074096460000952
将原料2-乙酰胺基-2-[2-(4-(4-(2-环丙基噁唑)苯硫基)苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.5g，1.1mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入固体NaOH(0.05g，1.2mmol)，加热回流2h，过滤除去不溶性杂质，加入乙醇盐酸调PH值至3-4，浓缩，硅胶柱层析分离纯化得微黄色固体0.35g。
1HNMR(MERCURY 300MHz，CD3OD)δ8.17(s，1H，1ArH)7.55(d，J＝8.1Hz，2H，2ArH)7.29(d，J＝7.8Hz，2H，2ArH)7.20(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，4H，4ArH)3.62(s，4H，2CH2)2.65-2.59(m，2H，1CH2)2.28-2.18(m，1H，1CH)1.91-1.86(m，2H，1CH2)1.21-1.18(m，4H，2CH2)
13CNMR(400MHz，CD3OD)δ169.63，142.89，139.70，138.67，135.82，133.99，132.90，130.84，130.65，127.90，127.40，62.48，62.04，34.43，29.73，9.83，9.48
ESI(m/z)411(M+H+)HRMS calcd.for C23H27N2O3S(M+H+)411.1737，found411.1736
药理实验
一、1.1观察S1P1受体激动剂对实验大鼠静脉血淋巴细胞数量的影响。
1.2实验材料
药品的配制：准确称取10mg上述药品置于研钵中，量取5‰的4mL羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，在研钵中研制成均匀混悬液(若不易溶解，可加入1滴吐温-80)，给药量10mg/Kg，给药体积0.4mL/100g，灌胃。
实验动物：SD大鼠，雄性，清洁级，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，合格证号SCXK(京)2006-0009；Wista大鼠，雄性，清洁级，由中国医学科学院实验动物研究所繁育场提供，合格证号：SCXK(京)2005-0013。以上动物均每个给药组3只。
仪器设备：日本光电五分类自动血球计数仪，型号：7222K，由北京协和建昊医药技术开发有限公司提供有偿服务。稀释液，DH-640，由上海东湖生物医学有限公司提供，批号：081225。
1.3实验方法
实验动物进入洁净环境稳定24小时后，于尾部静脉取血10μL，迅速稀释于2mL稀释液中，采用自动血球计数仪计数淋巴细胞数量。取血后灌胃(p.o.)给予实验动物配制好的样品。给药后1h、2h、4h、8h、12h和24h再次取血10μL，并进行淋巴细胞计数。24h时间点完毕后，动物脱颈椎处死。详细见下表。
二、S1P1受体激动剂对SD大鼠心率的影响实验
2.1实验动物：SD大鼠，购自维通利华。体重200-240g，雄性。测定组每组用3只SD大鼠。设正常SD大鼠为Control组，随给药组平行测定，重复3组。阳性药FTY720重复三组。
2.2.实验仪器：智能无创血压测定计-鼠仪(日本Softron)
2.3.实验方法：
(1)配药：用CMC将药物溶解为2.5mg/ml。
(2)实验步骤：
(1)给药前测定大鼠正常心率，重复测定3次；
(2)给药：SD大鼠称重后，灌胃给药(10mg/kg)；
(3)测定SD大鼠给药后心率，测定时间点为给药后0.5小时、给药后1小时、给药后3小时、给药后6小时、给药后8小时和给药后24小时。重复测定3次。
2.4.实验结果
每种药物平行用3只SD大鼠进行试验，将其测定心率平均后得出表内数据。心率delta％为(给药后最低心率值-给药前心率值)/给药前心率，可反映药物对SD大鼠心率的影响程度。详细见下表。
表1.部分化合物对SD大鼠外周循环血中淋巴细胞数的影响
*p＜0.05，**p＜0.01与各自0h相比较
Figure BDA0000074096460000972
表2.部分化合物对SD大鼠心率的影响
Figure BDA0000074096460000981
表3.部分化合物对SD大鼠外周循环血中淋巴细胞数的影响
表4.部分化合物对SD大鼠心率的影响
Figure BDA0000074096460000991
△％为给药前后大鼠心率变化差值的百分率。
表5.化合物932对SD大鼠外周循环血中淋巴细胞数的影响
Figure BDA0000074096460000992
表6.化合物932对SD大鼠心率的影响
Figure BDA0000074096460000993
表7，化合物927对SD大鼠外周循环血中淋巴细胞数的影响
表8.化合物930对SD大鼠外周循环血中淋巴细胞数的影响
表9.化合物930对SD大鼠心率的影响
Figure BDA0000074096460001003

Claims (18)

1.如通式I所示的化合物及其药效学上可接受的盐和酯：
Figure FDA0000074096450000011
其中
R选自氢、C1-6烷基、C1-6酰基、磺酸酯基、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6酰基；
R1选自氢、取代或非取代的C1-6烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、磺酸酯基；
R2选自氢、取代或非取代的C1-8烷氧酰基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、苯基；
R3选自氢或羟基；
M选自0至4的整数；
R4选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基，C1-6烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基、C1-6的酰基、，C1-6酰氧基，C1-6酰胺基，C1-6卤代烷基，C2-6的烯烃；
X选自氧原子、硫原子或单键，当X为单键时表示苯基和苯基直接相连；
当X选自氧原子、硫原子时；Y选自C0-8的烷基、C1-8的烷氧基，C2-8烯烃、五元或六元的芳基、芳杂环所述芳杂环为五元环，六元环，并且可以含有1个，2个或者3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O，S；当Y选自C0的烷基时，表示Y缺失，即Z直接和苯环相连；
当X选自单键时；Y选自五元或六元的芳基、芳杂环所述芳杂环为五元环，六元环，并且可以含有1个，2个或者3个杂原子，所含杂原子可以相同或者不同，所述的杂原子选自N，O，S；当Y选自C0的烷基时，表示Y缺失，即Z直接和苯环相连；
Z选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，C1-6烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基、C1-6的酰基、，C1-6酰氧基，C1-6酰胺基，C1-6卤代烷基，C2-6的烯烃。
2.根据权利要求1的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如通式IA所示
Figure FDA0000074096450000021
R选自氢、C1-4烷基、C1-4酰基、磺酸酯基、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-4烷基、C1-4酰基；
R1选自氢、取代或非取代的C1-4烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、磺酸酯基；
R2选自氢、取代或非取代的C1-6烷氧酰基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、苯基；
R3选自氢或羟基；
M选自1至3的整数；
R4选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基，C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、，C1-4酰氧基，C1-4酰胺基，C1-4卤代烷基，C2-4的烯烃；
X选自氧原子、硫原子
C环选自
Figure FDA0000074096450000022
Figure FDA0000074096450000031
R6选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃。
3.根据权利要求1的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如通式IB所示
Figure FDA0000074096450000032
R选自氢、C1-4烷基、C1-4酰基、磺酸酯基、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-4烷基、C1-4酰基；
R1选自氢、取代或非取代的C1-4烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、磺酸酯基；
R2选自氢、取代或非取代的C1-6烷氧酰基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、苯基；
R3选自氢或羟基；
m为1至3的整数；
R4为氢，卤素，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4酰基，C1-4酰氧基，C1-4烷硫基，氨基，C1-4烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基，C1-4酰胺基，C1-4卤代烷基，巯基，C1-4的烷硫基，C2-4的烯烃；
X选自氧原子、硫原子；
R5选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃。
4.根据权利要求1的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如通式IC所示
Figure FDA0000074096450000041
R选自氢、C1-4烷基、C1-4酰基、磺酸酯基、-P(＝O)(OR’)(OR”)，其中OR’和OR”相同或者不同，R’和R”独立的选自氢、C1-4烷基、C1-4酰基；
R1选自氢、取代或非取代的C1-4烷基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、磺酸酯基；
R2选自氢、取代或非取代的C1-6烷氧酰基，并且取代基选自卤素、羰基、羟基、巯基、氰基、氨基、苯基；
R3选自氢或羟基；
m为1至3的整数；
R4选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃。
D环选自
Figure FDA0000074096450000051
R6选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃。
5.根据权利要求1的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所示
Figure FDA0000074096450000061
R3选自氢或羟基；
X选自氧或硫
R61选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃；
R3选自氢或羟基；
X选自氧或硫
R62选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃；
Figure FDA0000074096450000063
R3选自氢或羟基；
X选自氧或硫
R63选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃；
R3选自氢或羟基；
X选自氧或硫
R64选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃；
Figure FDA0000074096450000072
R3选自氢或羟基；
X选自氧或硫
R65选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃；
Figure FDA0000074096450000073
R3选自氢或羟基；
X选自氧或硫
R66选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃。
6.根据权利要求5的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所示
R61选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000082
R62选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000091
R63选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
R64选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000093
R65选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000101
R66选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基。
7.根据权利要求5的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所示
Figure FDA0000074096450000102
R61选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000111
R62选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000112
R63选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000121
R64选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
R65选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000123
R66选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基。
8.根据权利要求5的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所示
Figure FDA0000074096450000131
R61选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000132
R62选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
R63选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000142
R64选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000151
R5选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000152
R66选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基。
9.根据权利要求5的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所示
Figure FDA0000074096450000161
R61选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000162
R62选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
R63选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000171
R64选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000172
R65选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000181
R66选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基。
10.根据权利要求3的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所示
Figure FDA0000074096450000182
R3选自氢或羟基；
R5选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃。
11.根据权利要求10的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所示
R51选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000191
R52选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000192
R53选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000201
R54选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基。
12.根据权利要求4的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所示
Figure FDA0000074096450000202
R3选自氢或羟基；
R61选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃；
R3选自氢或羟基；
R62选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃；
Figure FDA0000074096450000211
R3选自氢或羟基；
R63选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃；
Figure FDA0000074096450000212
R3选自氢或羟基；
R64选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃；
Figure FDA0000074096450000213
R3选自氢或羟基；
R65选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃；
Figure FDA0000074096450000221
R3选自氢或羟基；
R66选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基其中包括单烷氨基和双烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基、C1-4的酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰胺基、C1-4卤代烷基或C2-4的烯烃。
13.根据权利要求12的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所示
Figure FDA0000074096450000222
R61选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
R62选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000231
R63选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000232
R64选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000241
R65选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000242
R66选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基。
14.根据权利要求12的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，如下通式所示
Figure FDA0000074096450000243
R61选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000251
R62选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
R63选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000261
R64选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000262
R65选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；
Figure FDA0000074096450000263
R66选自氢、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、环丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、环丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物及其药效学上可接受的盐和酯，其特征在于，所述的化合物选自如下群组：
Figure FDA0000074096450000271
Figure FDA0000074096450000281
Figure FDA0000074096450000282
Figure FDA0000074096450000291
Figure FDA0000074096450000292
Figure FDA0000074096450000301
16.一种药物组合物，其特在在于，含有权利要求1-15中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。
17.权利要求1-15中任一项所述的化合物在制备免疫调节剂中的应用。
18.权利要求1-15中任一项所述的化合物在制备治疗免疫紊乱、免疫力低下免疫抑制、器官移植后排斥反应和/或自身免疫疾病药物中的应用。
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