JP5452237B2 - アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤 - Google Patents
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Description
本発明は、アミノアルコール誘導体、あるいは薬理学的に許容されるその塩ならびに水和物を有効成分とする炎症性腸疾患治療剤又は炎症性腸疾患の治療法に関する。
炎症性腸疾患とは、主にクローン病および潰瘍性大腸炎が代表的疾患で、比較的弱年層から発症して腹痛・発熱・下痢・下血などの症状を引き起こす難病である。クローン病は口腔から肛門まで全消化管を非連続性に粘膜から腸管全層に潰瘍、繊維化、狭窄と病変が進展する原因不明の肉芽腫性炎症性病変で、腹痛、慢性下痢、発熱、栄養障害などの全身症状を示す病変と定義されている。また、潰瘍性大腸炎は主として粘膜を侵し、しばしばびらんや潰瘍を形成する大腸の原因不明のび慢性非特異性炎症であり、血性下痢をはじめ種々の全身症状を示す疾患である。この他に炎症性の腸疾患には、小腸又は大腸に発症する腸炎を意味し、腸管型ベーチェット病、出血性直腸潰瘍或いは回腸嚢炎などが含まれる。炎症性腸疾患の原因に関しては、免疫機能異常が関与すると考えられているが、直接原因となるものは今だ不明である（非特許文献１、２）。
炎症性腸疾患の薬物療法には、免疫抑制薬、ステロイド剤、サラゾスルファピリジン或いはメサラジン等が用いられている。免疫抑制薬では、特にアザチオプリンや６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗物質はクローン病に効果があるといわれているが、投与早期の臨床効果は低く、しばしばアレルギー、膵炎、白血球減少といった副作用がある。高用量のシクロスポリンは炎症性と瘻孔性疾患には治療効果を示しているが，長期使用は種々の毒性のために禁忌である。腫瘍壊死因子を阻害するモノクローナル抗体、インフリキシマブが、他の治療に抵抗性の中等症あるいは重症のクローン病（特に瘻孔を伴う）に静注で用いられるが長期の効果および副作用は明らかになっていない。その他の有力な免疫制御療法は、インターロイキン-1遮断薬、インターロイキン-12に対する抗体、抗CD4抗体、付着分子阻害薬、ダウンレギュレィトリーサイトカイン或いは腫瘍壊死因子に対するモノクロナール抗体が試みられている。これらの多くの経験的な治療アプローチがあるものの、炎症性腸疾患対する今日の薬物療法は不完全である。従ってより効果的で安全性の高い薬物の開発が望まれている(非特許文献３、４、５)。
厚生省特定疾患難治性炎症性腸管障害調査研究班、平成9年度研究報告書 New Engl J Med, 2002, 347: 417-429 Am J Gastroenterol, 2001, 96: 1977-1997 Nucl Med Commun, 2005, 26:649-655 最新医学、2004、59:1070-1075
厚生省特定疾患難治性炎症性腸管障害調査研究班、平成9年度研究報告書 New Engl J Med, 2002, 347: 417-429 Am J Gastroenterol, 2001, 96: 1977-1997 Nucl Med Commun, 2005, 26:649-655 最新医学、2004、59:1070-1075
本発明の目的は、アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患治療剤又は炎症性腸疾患の治療方法を提供することにある。
本発明者らは、特定のアミノアルコール誘導体が、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎など）の治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は
１） 一般式（１）
１） 一般式（１）
［式中、Ｒ１は塩素原子、炭素数１〜３の直鎖状アルキル基又はトリフルオロメチル基を、Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、ｎは２又は３を示す］
で表されるアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤、
で表されるアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤、
２） 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１a）
［式中、Ｒ３、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］
で表される化合物である１）記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤、
で表される化合物である１）記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤、
３） 前記一般式（１a）においてＲ３がメチル基である１）又は２)に記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤、
４） 前記一般式（１）で示される化合物が、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、又は（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン
−１−オールである１）記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、又は（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン
−１−オールである１）記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤、
５）一般式（２）
［式中、Ｒ１は塩素原子、炭素数１〜３の直鎖状アルキル基又はトリフルオロメチル基を、Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を、Ａはハロゲン原子を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、ｎは２又は３を示す］
で表される化合物と一般式（10）
で表される化合物と一般式（10）
[式中、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を示す]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程、及び、前記工程における生成物を酸分解した後、さらにｔ−ブトキシカルボニル基にて窒素原子を保護し、還元し、窒素原子を脱保護する工程により製造される光学活性アミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤、
で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程、及び、前記工程における生成物を酸分解した後、さらにｔ−ブトキシカルボニル基にて窒素原子を保護し、還元し、窒素原子を脱保護する工程により製造される光学活性アミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤、
６） １）〜５）の何れかに記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を投与することを特徴とする炎症性腸疾患の治療又は予防方法、
に関する。
に関する。
本発明により副作用の少ない炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管型ベーチェット病、出血性直腸潰瘍、回腸嚢炎など）の治療剤又は予防剤の提供が可能となった。
本発明においてＲ１及びＲ３の炭素数１〜３の直鎖状アルキル基とは、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基である。
高い安全性を得る目的からＲ１はエチル基、プロピル基又はトリフルオロメチル基が好ましく、更に好ましくはトリフルオロメチル基である。また、Ｒ３はメチル基が好ましく、ｎは３であることが好ましい。
また、Ｒ３の立体配置は、後述する合成経路Ｂ（化合物（１０）を使用する）により主生成物として製造される立体配置であることが好ましい。
本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩又は酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
本発明に係る治療剤又は予防剤の有効成分である一般式（１）で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Ａにより製造することができる。
＜合成経路Ａ＞
合成経路Ａで一般式（３）
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）
で表される化合物は、一般式（２）
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物と一般式（７）
で表される化合物と一般式（７）
[式中、Ｒ３及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ−１）。
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ−１）。
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）などを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下、好ましくは80℃〜100℃にて行うことができる。
合成経路Ａで一般式（４）
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ａ−２）。
で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ａ−２）。
反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。好ましくは水酸化カリウムを塩基として用いエタノール溶媒中、50℃にて作用させる方法が良い。
本発明に係る化合物は特定の光学活性体であることが好ましいが、光学分割を行う時期については特に制限はなく、この段階でキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。
合成経路Ａで一般式（５）
[式中、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物をCurtius転位させることによって製造することができる（工程Ａ−３）。
で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物をCurtius転位させることによって製造することができる（工程Ａ−３）。
反応は、カルボキシル基をカルバマートに変換する一般的手法を用いることができる。例えばクロル炭酸エチルとNaN3、オキザリルクロリドとNaN3の組み合わせからなる手法やジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）のみを用いて行う手法を利用できる。好ましくはジフェニルリン酸アジドをトリエチルアミンなどの有機塩基存在下、ベンゼンやトルエン溶媒中加熱還流した後に、一般式（８）
Ｒ５ＯＨ （８）
[式中、Ｒ５は前述の通り]
で表されるアルコールを加えて加熱撹拌を継続して反応させるか、もしくは上記反応で使用したベンゼンやトルエンなどの溶媒を留去した後に、一般式（８）で表されるアルコールを反応溶媒として兼用し加熱還流下に反応させることができる。
Ｒ５ＯＨ （８）
[式中、Ｒ５は前述の通り]
で表されるアルコールを加えて加熱撹拌を継続して反応させるか、もしくは上記反応で使用したベンゼンやトルエンなどの溶媒を留去した後に、一般式（８）で表されるアルコールを反応溶媒として兼用し加熱還流下に反応させることができる。
この段階においてキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。
合成経路Ａで一般式（６）
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ａ−４）。
で表される化合物は、一般式（５）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ａ−４）。
反応は、ボランや９−ボラビシクロ[3．3.1]ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（(iBu)2AlH）、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）、水素化ホウ素リチウム（LiBH4）、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）などの金属水素錯化合物、好ましくはLiBH4を用い、反応夜溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、０℃〜加熱還流下、好ましくは常温下にて行うことができる。
またこの段階においてもキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。
合成経路Ａで一般式（１）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物を酸分解するか、又は加水分解することによって製造することができる（工程Ａ−５）。
反応は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸や有機酸中で常温下〜加熱還流下に行うか、あるいは塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸や有機酸にメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどの有機溶媒を加えて常温下〜加熱還流下に行うことができる。また、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、０℃〜加熱還流下、好ましくは80℃〜100℃にて行うことができる。
合成経路Ａで一般式（５）で表される化合物のうち、Ｒ５がｔ−ブチル基である化合物、即ち一般式（５ａ）
[式中、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物、及び合成経路Ａで一般式（６）で表される化合物のうち、Ｒ５がｔ−ブチル基である化合物、即ち一般式（６ａ）
で表される化合物、及び合成経路Ａで一般式（６）で表される化合物のうち、Ｒ５がｔ−ブチル基である化合物、即ち一般式（６ａ）
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Boc及びｎは前述の通り]
で表される化合物は合成経路Ｂによって製造することもできる。
で表される化合物は合成経路Ｂによって製造することもできる。
＜合成経路Ｂ＞
合成経路Ｂで一般式（９）
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物と一般式（１０）
で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物と一般式（１０）
[式中、Ｒ３及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。
反応は、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、エーテルなどを反応溶媒として用い、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い、−78℃にて一般式（１０）で表される化合物を処理した後、一般式（２）で表される化合物を−78℃にて作用させ徐々に常温までゆるやかに昇温させながら反応させることができる。
合成経路Ｂで前述一般式（５ａ）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物を酸分解した後に、ｔ−ブトキシカルボニル基（Boc基）にて窒素原子を保護することによって製造することができる（工程Ｂ−２）。
反応は、塩酸を溶解させたメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、好ましくは塩酸含有１，４−ジオキサンを用いて加熱還流下に反応させた後、塩基で中和しアミノエステル体が得られる。さらにアミノエステル体を酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどを溶媒として用い、Boc2Oと０℃〜常温下に作用させることが好ましい。
合成経路Ｂで一般式（６ａ）で表される化合物は、一般式（５ａ）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｂ−３）。
反応は、ボランや９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、(iBu)2AlH、NaBH4、LiBH4、LiAlH4などの金属水素錯化合物、好ましくはLiBH4を用い、反応夜溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、０℃〜加熱還流下、好ましくは常温下にて行うことができる。
なお、一般式（２）で表される化合物の合成法については、ＷＯ０３０２９１８４号、ＷＯ０３０２９２０５号、ＷＯ０４０２６８１７号、ＷＯ０４０７４２９７号、ＷＯ０５０４４４７８０号の各パンフレットに記載された方法によって製造することができる。
このようにして得られる化合物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤は、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与される。化合物の剤形は、化合物の性状に応じて変更可能であるが、経口製剤又は非経口製剤として調製可能である。すなわち有効成分を生理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合し、顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、座薬、懸濁剤、溶液剤などを調製することができる。
本発明における炎症性腸疾患とは、小腸又は大腸に発症する腸炎を意味し、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管型ベーチェット病、出血性直腸潰瘍、回腸嚢炎などを挙げることができる。
臨床的な投与量としては、体重、年齢、治療を受ける状態により変化するが、通常１回量として１人あたり０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５ｍｇであり、１日１〜３回が好都合である。
（実施例）
本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
また、一般式（２）で表される中間体等はＷＯ０３０２９１８４号、ＷＯ０３０２９２０５号、ＷＯ０４０２６８１７号、ＷＯ０４０７４２９７号、ＷＯ０５０４４４７８０号のパンフレット中の化合物を利用することができる。また（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン、（５Ｓ）−３，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン及び（５Ｓ）−２−アリル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンはUlrich Shollkopf et.al Synthesis 969 (1981)及びChunrong Ma et.al., J. Org. Chem., 66, 4525 (2001)に従って合成した。なお、これらの参考文献に記載された実験操作に基づいて新規に合成した中間体などは以下に参考例として記載する。
＜参考例１＞
２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンズアルデヒド
２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンズアルデヒド
アルゴン雰囲気下、常温にて４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド (4.06 g) の1,4-ジオキサン (42 mL) 溶液にエチルジイソプロピルアミン (7.0 mL) 、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）クロロホルム付加体（518 mg）、キサントフォス（578 mg）、３−トリフルオロメチルチオフェノール（3.56g）を加え、５時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 30 : 1）にて精製し、目的物(4.08 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.86 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),7.58 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.68-7.73 (2H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.9 Hz),7.80 (1H, s), 10.26 (1H, s)
EIMS (+) : 300 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.86 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),7.58 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.68-7.73 (2H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.9 Hz),7.80 (1H, s), 10.26 (1H, s)
EIMS (+) : 300 [M] +.
＜参考例２＞
２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド
２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド
３−クロロベンゼンチオールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.11 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 7.52(1H, t, J = 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.37 (1H, s)
EIMS (+) : 282 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.11 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 7.52(1H, t, J = 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.37 (1H, s)
EIMS (+) : 282 [M] +.
＜参考例３＞
２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）ベンズアルデヒド
２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）ベンズアルデヒド
ｍ−クレゾールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.38 (3H, s), 6.87-6.96 (4H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz),7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.36 (1H, s).
EIMS (+) : 246 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.38 (3H, s), 6.87-6.96 (4H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz),7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.36 (1H, s).
EIMS (+) : 246 [M] +.
＜参考例４＞
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）ベンズアルデヒド
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）ベンズアルデヒド
３−エチルベンゼンチオールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.26(3H, t, J = 7.3 Hz), 2.68 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.28-7.40 (4H,m), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.35 (1H, s).
EIMS (+) : 276 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.26(3H, t, J = 7.3 Hz), 2.68 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.28-7.40 (4H,m), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.35 (1H, s).
EIMS (+) : 276 [M] +.
＜参考例５＞
２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）ベンズアルデヒド
２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）ベンズアルデヒド
３−プロピルフェノールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62-1.68 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.89-6.94 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.08 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.36 (1H, d, J = 0.6 Hz).
EIMS(+) : 274 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62-1.68 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.89-6.94 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.08 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.36 (1H, d, J = 0.6 Hz).
EIMS(+) : 274 [M] +.
＜参考例６＞
[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]アセトアルデヒド
[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]アセトアルデヒド
参考例４の化合物をＷＯ０４０７４２９７号パンフレットの参考例326と同様な実験操作で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
＜参考例7＞
３−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]アクリル酸エチル
３−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]アクリル酸エチル
参考例４の化合物をＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例10と同様な実験操作で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
EIMS(+) : 346 [M] +.
EIMS(+) : 346 [M] +.
＜参考例８＞
３−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール
３−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール
参考例７の化合物をＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例19と同様な実験操作で反応させ、ついでＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例35と同様な実験操作で還元し目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.84 -1.90 (2H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.78-2.82 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.10-7.18 (4H,m), 7.23-7.29 (3H, m).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.84 -1.90 (2H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.78-2.82 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.10-7.18 (4H,m), 7.23-7.29 (3H, m).
＜参考例９＞
３−[２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）フェニル]プロパン−１−オール
３−[２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）フェニル]プロパン−１−オール
参考例５の化合物を参考例７、次いで参考例８と同様な操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37 (1H, br s), 1.58-1.68 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.70 (2H, dt, J = 6.1, 4.6 Hz), 6.80-6.85 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS(+) : 304 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37 (1H, br s), 1.58-1.68 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.70 (2H, dt, J = 6.1, 4.6 Hz), 6.80-6.85 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS(+) : 304 [M] +.
＜参考例10＞
３−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール
３−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール
参考例１の化合物を参考例７、次いで参考例８と同様な操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.88 (2H, tt, J = 6.7, 6.1 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.51 (3H, m), 7.55 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.88 (2H, tt, J = 6.7, 6.1 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.51 (3H, m), 7.55 (1H, s).
＜参考例11＞
３−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール
３−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール
参考例２の化合物を参考例７、次いで参考例８と同様な操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.33 (1H, br s), 1.83-1.95 (2H, m), 2.81-2.85 (2H, m), 3.70 (2H, br s), 7.15-7.23 (5H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.33 (1H, br s), 1.83-1.95 (2H, m), 2.81-2.85 (2H, m), 3.70 (2H, br s), 7.15-7.23 (5H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz).
＜参考例12＞
３−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル]プロパン−１−オール
３−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル]プロパン−１−オール
参考例３の化合物を参考例７、次いで参考例８と同様な操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.31 (1H, brs), 1.87-1.90 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.70 (2H, dd, J = 11.6, 6.1 Hz), 6.79-6.86 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.3 Hz).
EIMS (+) : 276 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.31 (1H, brs), 1.87-1.90 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.70 (2H, dd, J = 11.6, 6.1 Hz), 6.79-6.86 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.3 Hz).
EIMS (+) : 276 [M] +.
＜参考例13＞
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）−１−（２−ヨードエチル）ベンゼン
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）−１−（２−ヨードエチル）ベンゼン
参考例６の化合物をＷＯ０４０７４２９７号パンフレットの参考例327と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.23-3.28 (2H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 7.09-7.29 (7H, m).
EIMS (+) : 402 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.23-3.28 (2H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 7.09-7.29 (7H, m).
EIMS (+) : 402 [M] +.
＜参考例14＞
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）−１−（３−ヨードプロピル）ベンゼン
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）−１−（３−ヨードプロピル）ベンゼン
参考例８の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.12 (2H, quintet, J = 7.3Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.81(2H, t, J = 7.3 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.09-7.19 (4H, m), 7.24-7.28 (3H, m).
EIMS (+) : 416 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.12 (2H, quintet, J = 7.3Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.81(2H, t, J = 7.3 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.09-7.19 (4H, m), 7.24-7.28 (3H, m).
EIMS (+) : 416 [M] +.
＜参考例15＞
２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−プロピルフェノキシ）ベンゼン
２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−プロピルフェノキシ）ベンゼン
参考例９の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60-1.68 (2H, m), 2.10-2.17 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.8 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.80-6.85 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS(+) : 414 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60-1.68 (2H, m), 2.10-2.17 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.8 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.80-6.85 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS(+) : 414 [M] +.
＜参考例16＞
２−フルオロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼン
２−フルオロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼン
参考例10の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.13 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.18 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.09(1H, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39-7.52 (3H, m), 7.57 (1H, s).
EIMS(+) : 404 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.13 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.18 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.09(1H, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39-7.52 (3H, m), 7.57 (1H, s).
EIMS(+) : 404 [M] +.
＜参考例17＞
２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）−１−（３−ヨードプロピル）ベンゼン
２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）−１−（３−ヨードプロピル）ベンゼン
参考例11の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.1４ (2H, tt, J = 7.3, 6.7 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.７ Hz), 7.16-7.25 (5H, m), 7.28 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS (+) : 422 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.1４ (2H, tt, J = 7.3, 6.7 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.７ Hz), 7.16-7.25 (5H, m), 7.28 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS (+) : 422 [M] +.
＜参考例18＞
２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−メチルフェノキシ）ベンゼン
２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−メチルフェノキシ）ベンゼン
参考例12の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.13 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.81-6.84 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 386 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.13 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.81-6.84 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 386 [M] +.
＜実施例1＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン
アルゴン雰囲気下、−78℃にて（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン (905 mg) の ＴＨＦ (16 mL) 溶液にn-ブチルリチウム−ヘキサン溶液（1.54 mol / L, 3.59 mL）を加え、−78℃にて30分間攪拌した。 ついで２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンゼン(2.47 g) のＴＨＦ (4 mL) 溶液を加えて−78℃にて30分間、0℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 60 : 1）にて精製し、目的物 (1.59 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.70 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.50 (9H, m), 1.32 (3H, s), 1.86-1.97 (1H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.65 (2H,t, J = 7.6 Hz), 3.90 (1H, d, J = 2.1 Hz), 3.97-4.21 (4H, m), 6.84 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.70 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.50 (9H, m), 1.32 (3H, s), 1.86-1.97 (1H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.65 (2H,t, J = 7.6 Hz), 3.90 (1H, d, J = 2.1 Hz), 3.97-4.21 (4H, m), 6.84 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz).
＜実施例2＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.63 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (10H, m), 1.34-1.66 (2H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 2.25-2.33 (1H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.85 (1H, br s), 3.99-4.23 (4H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.36-7.42 (3H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.52 (1H, br s).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.63 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (10H, m), 1.34-1.66 (2H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 2.25-2.33 (1H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.85 (1H, br s), 3.99-4.23 (4H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.36-7.42 (3H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.52 (1H, br s).
＜実施例３＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（２−ヨードエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.29 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, s), 1.74-1.82 (1H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.39-2.56 (2H, m), 3.95 (1H, d, J =3.1 Hz), 4.02-4.22 (4H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.23 (1H, br s), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz).
EIMS (+) : 524 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.29 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, s), 1.74-1.82 (1H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.39-2.56 (2H, m), 3.95 (1H, d, J =3.1 Hz), 4.02-4.22 (4H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.23 (1H, br s), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz).
EIMS (+) : 524 [M] +.
＜実施例４＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（２−ヨードエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.28 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, s), 1.68-1.90 (1H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.38-2.57 (1H, m), 3.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.02-4.22 (4H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.35-7.42 (3H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.54 (1H, br s).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.28 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, s), 1.68-1.90 (1H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.38-2.57 (1H, m), 3.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.02-4.22 (4H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.35-7.42 (3H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.54 (1H, br s).
＜実施例５＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例13の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (3H, s), 1.70-1.79 (1H, m), 2.09-2.16 (1H, m), 2.24-2.32 (1H, m), 2.35-2.52 (2H, m), 2.61(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.03-4.20 (4H, m), 7.04-7.15 (4H, m), 7.21-7.26 (3H, m).
ESIMS (+) : 501 [M+H] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (3H, s), 1.70-1.79 (1H, m), 2.09-2.16 (1H, m), 2.24-2.32 (1H, m), 2.35-2.52 (2H, m), 2.61(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.03-4.20 (4H, m), 7.04-7.15 (4H, m), 7.21-7.26 (3H, m).
ESIMS (+) : 501 [M+H] +.
＜実施例６＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル]プロピル−３，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル]プロピル−３，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン
（５Ｓ）−３，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例18の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.33 (3H, s), 1.36-1.43 (1H, m), 1.55-1.62 (1H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.24-2.26(1H, m), 2.34 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.79-6.82 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 456 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.33 (3H, s), 1.36-1.43 (1H, m), 1.55-1.62 (1H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.24-2.26(1H, m), 2.34 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.79-6.82 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 456 [M] +.
＜実施例７＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例14の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.20-1.26 (9H, m), 1.31 (3H, s), 1.36-1.43 (1H, m), 1.50-1.57 (1H, m), 1.85-1.92(1H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 2.60-2.65 (4H, m), 3.88 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.00-4.16(4H, m), 7.06-7.16 (4H, m), 7.22-7.27 (3H, m).
ESIMS (+) : 515 [M+H] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.20-1.26 (9H, m), 1.31 (3H, s), 1.36-1.43 (1H, m), 1.50-1.57 (1H, m), 1.85-1.92(1H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 2.60-2.65 (4H, m), 3.88 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.00-4.16(4H, m), 7.06-7.16 (4H, m), 7.22-7.27 (3H, m).
ESIMS (+) : 515 [M+H] +.
＜実施例８＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例17の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (7H, m), 1.31 (3H, s), 1.34-1.47 (1H, m), 1.50-1.63 (1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 3.1 Hz),3.99-4.23 (4H, m), 7.11-7.23 (6H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 521 [M+H] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (7H, m), 1.31 (3H, s), 1.34-1.47 (1H, m), 1.50-1.63 (1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 3.1 Hz),3.99-4.23 (4H, m), 7.11-7.23 (6H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 521 [M+H] +.
＜実施例９＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例16の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.06(3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (7H, m), 1.33 (3H, s), 1.36-1.66 (2H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.99-4.23 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.06(3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (7H, m), 1.33 (3H, s), 1.36-1.66 (2H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.99-4.23 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, s).
＜実施例10＞
（２Ｓ，５Ｓ）−２−アリル−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
（２Ｓ，５Ｓ）−２−アリル−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
（５Ｓ）−２−アリル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.25 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.30-1.64 (3H, m), 1.80-1.90(1H, m), 2.23-2.39 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 12.4, 7.3 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.83 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.03-4.18 (4H, m), 4.92-5.04 (2H, m), 5.60-5.73(1H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.36 (1H,d, J = 1.8 Hz), 7.38-7.42 (2H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.55 (1H, br s).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.25 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.30-1.64 (3H, m), 1.80-1.90(1H, m), 2.23-2.39 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 12.4, 7.3 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.83 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.03-4.18 (4H, m), 4.92-5.04 (2H, m), 5.60-5.73(1H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.36 (1H,d, J = 1.8 Hz), 7.38-7.42 (2H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.55 (1H, br s).
＜実施例11＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン酸エチル
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン酸エチル
実施例１の化合物(1.59 g)の１，４−ジオキサン(60mL)溶液に0.5 mol/L 塩酸(30 mL)を加え、常温で1時間攪拌後、常温で一晩放置した。濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣をアセトニトリル(15 mL)に溶解し、ジ−tert−ブトキシジカルボネート(1.55 g)を加えた。常温で4時間攪拌し、常温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 9 : 1）にて精製し、目的物 (1.00 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.45-1.68 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.12-2.30 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.16-4.24 (2H, m), 5.33 (1H, br s), 6.85 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.02(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.45-1.68 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.12-2.30 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.16-4.24 (2H, m), 5.33 (1H, br s), 6.85 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.02(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz).
＜実施例12＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン酸エチル
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン酸エチル
実施例９の化合物を実施例11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.45-1.68 (2H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.13-4.23 (2H, m), 5.29 (1H, br s), 7.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08(1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.55(1H, s).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.45-1.68 (2H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.13-4.23 (2H, m), 5.29 (1H, br s), 7.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08(1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.55(1H, s).
＜実施例13＞
（Ｓ）−２−アリル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]ペンタン酸エチル
（Ｓ）−２−アリル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]ペンタン酸エチル
実施例10の化合物を実施例11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 - 1.39 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.70 (1H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 2.32-2.50 (2H, m), 2.66-2.73 (2H, m), 2.99-3.10 (1H, m), 4.19 (2H, q), 5.03 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.09 (1H, s), 5.49 (1H, br s), 5.54-5.68 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, br s).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 - 1.39 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.70 (1H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 2.32-2.50 (2H, m), 2.66-2.73 (2H, m), 2.99-3.10 (1H, m), 4.19 (2H, q), 5.03 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.09 (1H, s), 5.49 (1H, br s), 5.54-5.68 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, br s).
＜実施例14＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン酸エチル
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン酸エチル
実施例13の 化合物(400 mg)の酢酸エチル(20 mL)溶液にパラジウム−活性炭素・エチレンジアミン錯体(100 mg)を加え、水素置換下常温にて24時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 30 : 1）にて精製し、目的物 (293mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.15-1.77 (8H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 (1H, d, J = 12 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12 Hz), 4.52 (1H, br s), 7.19-7.22 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.40-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, br s).
FABMS (+) : 532 [M+H] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.15-1.77 (8H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 (1H, d, J = 12 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12 Hz), 4.52 (1H, br s), 7.19-7.22 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.40-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, br s).
FABMS (+) : 532 [M+H] +.
＜実施例15＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
実施例11の化合物(1.00 g)のＴＨＦ(14 mL)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウム(229 mg)を加え、次いでエタノール(1.4 mL)を滴下し、氷冷下にて1時間攪拌した。反応液に10 % クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1）にて精製し、目的物 (910 mg) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.16 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.53-1.74 (3H, m), 1.81-1.93 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12 Hz), 4.58 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 6.86 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.03(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16(1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.16 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.53-1.74 (3H, m), 1.81-1.93 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12 Hz), 4.58 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 6.86 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.03(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16(1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz).
＜実施例16＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
実施例２の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.48-1.76 (4H, m), 1.81-1.90 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12 Hz), 4.56 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 7.20 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.37-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, br s).
旋光度：[α]D 27+14.31 (c 0.63, CHCl3).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.48-1.76 (4H, m), 1.81-1.90 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12 Hz), 4.56 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 7.20 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.37-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, br s).
旋光度：[α]D 27+14.31 (c 0.63, CHCl3).
＜実施例17＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
実施例３の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.80-1.88 (1H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.66-2.80 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.73 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.70 (1H, br s), 6.86 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.22-7.24 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J= 7.9 Hz).
FABMS (+) : 474 [M+H] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.80-1.88 (1H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.66-2.80 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.73 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.70 (1H, br s), 6.86 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.22-7.24 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J= 7.9 Hz).
FABMS (+) : 474 [M+H] +.
＜実施例18＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
実施例４の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.79-1.89 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.66-2.83 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 12 Hz), 3.71 (1H, d, J = 12 Hz), 4.69 (1H, br s), 7.20-7.23 (2H, m), 7.37-7.42 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.5 5 (1H, br s).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.79-1.89 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.66-2.83 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 12 Hz), 3.71 (1H, d, J = 12 Hz), 4.69 (1H, br s), 7.20-7.23 (2H, m), 7.37-7.42 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.5 5 (1H, br s).
＜実施例19＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール
実施例５の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 1.22(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s),1.77-1.85 (1H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.62(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.63-2.78 (2H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 4.08(1H, br), 4.68 (1H, br s), 7.10-7.17 (4H, m), 7.22-7.28 (3H, m).
ESIMS (+) : 450 [M+H] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 1.22(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s),1.77-1.85 (1H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.62(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.63-2.78 (2H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 4.08(1H, br), 4.68 (1H, br s), 7.10-7.17 (4H, m), 7.22-7.28 (3H, m).
ESIMS (+) : 450 [M+H] +.
＜実施例20＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
実施例６の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.15 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.61-1.67 (3H, m), 1.83-1.87 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.62-3.65 (2H, m), 4.57 (1H, s), 6.81-6.84 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 434 [M+H] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.15 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.61-1.67 (3H, m), 1.83-1.87 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.62-3.65 (2H, m), 4.57 (1H, s), 6.81-6.84 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 434 [M+H] +.
＜実施例21＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
実施例７の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.14 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.54-1.70 (3H, m), 1.79-1.89 (1H, m), 2.62(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.57-3.66 (2H, m), 4.05 (1H, br), 4.55 (1H, br s), 7.10-7.17 (4H, m),7.17-7.28 (3H, m).
ESIMS (+) : 464 [M+H] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.14 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.54-1.70 (3H, m), 1.79-1.89 (1H, m), 2.62(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.57-3.66 (2H, m), 4.05 (1H, br), 4.55 (1H, br s), 7.10-7.17 (4H, m),7.17-7.28 (3H, m).
ESIMS (+) : 464 [M+H] +.
＜実施例22＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
参考例15の化合物と（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンを実施例１と同様に反応させた後、得られた化合物を実施例11と同様にして反応させエステル体とした。このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.15 (3H, s), 1.24-1.28 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.69 (3H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.58-3.67 (2H, m), 4.11 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 6.79-6.85 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.15 (1H,d, J = 8.3Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9Hz).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.15 (3H, s), 1.24-1.28 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.69 (3H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.58-3.67 (2H, m), 4.11 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 6.79-6.85 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.15 (1H,d, J = 8.3Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9Hz).
＜実施例23＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
実施例８の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.58-1.74 (3H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.64 (1H, d, J = 12 Hz), 4.08 (1H, br s), 4.57 (1H, br s), 7.17-7.27 (6H, m), 7.37 (1H, s).
ESIMS (+) : 470 [M+H] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.58-1.74 (3H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.64 (1H, d, J = 12 Hz), 4.08 (1H, br s), 4.57 (1H, br s), 7.17-7.27 (6H, m), 7.37 (1H, s).
ESIMS (+) : 470 [M+H] +.
＜実施例24＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
実施例12の化合物を実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.55-1.74 (3H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.58-3.64 (2H, m), 4.03 (1H, br s), 4.55(1H, br s), 7.04 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, br s).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.55-1.74 (3H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.58-3.64 (2H, m), 4.03 (1H, br s), 4.55(1H, br s), 7.04 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, br s).
＜実施例25＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン−１−オール
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン−１−オール
実施例14の化合物を実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.14-1.80 (8H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.62 (1H, d, J = 12 Hz), 3.66 (1H, d, J = 12 Hz), 4.54 (1H, br s), 7.16-7.22 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.40-7.48 (3H, m), 7.55 (1H, br s).
FABMS (+) : 532 [M+H] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.14-1.80 (8H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.62 (1H, d, J = 12 Hz), 3.66 (1H, d, J = 12 Hz), 4.54 (1H, br s), 7.16-7.22 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.40-7.48 (3H, m), 7.55 (1H, br s).
FABMS (+) : 532 [M+H] +.
＜実施例26＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
実施例15の化合物(6.50 g)に10 w/w％塩酸メタノール溶液（塩化水素含有メタノール、67 mL）を加え、常温で1時間攪拌後、常温で一晩放置した。溶媒を留去し、目的物(5.15g) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.07 (3H, s), 1.46-1.64 (4H, m), 2.62-2.72 (2H, m),3.31-3.36 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz).
HREIMS (+) : 388.1281 (C19H21NClF3O2として計算値 388.1291).
旋光度：[α]D 23 −2.74 (c 0.63, CHCl3).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.07 (3H, s), 1.46-1.64 (4H, m), 2.62-2.72 (2H, m),3.31-3.36 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz).
HREIMS (+) : 388.1281 (C19H21NClF3O2として計算値 388.1291).
旋光度：[α]D 23 −2.74 (c 0.63, CHCl3).
＜実施例27＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
実施例16の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.09 (3H, s), 1.49-1.63 (4H, m), 2.65-2.71 (2H, br s), 3.34 (1H, d, J = 12 Hz), 3.38 (1H, d, J = 12 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 - 7.74 (3H, br s).
ESIMS (+) : 404 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 51.65%, H 4.86%, N 2.86%, C19H2ClF3NOS.HCl として計算値 C 51.82%, H 5.04%, N 3.18%.
旋光度：[α]D 23−3.45 (c 1.00, CHCl3).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.09 (3H, s), 1.49-1.63 (4H, m), 2.65-2.71 (2H, br s), 3.34 (1H, d, J = 12 Hz), 3.38 (1H, d, J = 12 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 - 7.74 (3H, br s).
ESIMS (+) : 404 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 51.65%, H 4.86%, N 2.86%, C19H2ClF3NOS.HCl として計算値 C 51.82%, H 5.04%, N 3.18%.
旋光度：[α]D 23−3.45 (c 1.00, CHCl3).
＜実施例28＞
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール塩酸塩
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール塩酸塩
実施例17の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.24 (3H, s), 1.70 - 1.80 (2H, m), 2.71 (2H, t, J =8.6 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 11 Hz, 4.9 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 11 Hz, 4.9 Hz), 5.54 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.35 (1H, br s), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (3H, br s).
FABMS (+) : 374 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 52.38%, H 4.80%, N 3.42%, C18H19ClF3NO2.HCl として計算値 C 52.70%, H 4.91%, N 3.41%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.24 (3H, s), 1.70 - 1.80 (2H, m), 2.71 (2H, t, J =8.6 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 11 Hz, 4.9 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 11 Hz, 4.9 Hz), 5.54 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.35 (1H, br s), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (3H, br s).
FABMS (+) : 374 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 52.38%, H 4.80%, N 3.42%, C18H19ClF3NO2.HCl として計算値 C 52.70%, H 4.91%, N 3.41%.
＜実施例29＞
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール塩酸塩
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール塩酸塩
実施例18の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.22 (3H, s), 1.66-1.83 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 11.0, 7.9 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 11.0, 7.9 Hz), 5.54 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53-7.64 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (3H, br s).
FABMS (+) : 390 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 50.47%, H 4.65%, N 3.36%, C18H19ClF3NOS.HCl として計算値 C 50.71%, H 4.73%, N 3.29%.
旋光度：[α]D 27+5.78
(c 0.33, CHCl3).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.22 (3H, s), 1.66-1.83 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 11.0, 7.9 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 11.0, 7.9 Hz), 5.54 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53-7.64 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (3H, br s).
FABMS (+) : 390 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 50.47%, H 4.65%, N 3.36%, C18H19ClF3NOS.HCl として計算値 C 50.71%, H 4.73%, N 3.29%.
旋光度：[α]D 27+5.78
(c 0.33, CHCl3).
＜実施例30＞
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール塩酸塩
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール塩酸塩
実施例19の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.14(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22 (3H, s), 1.67-1.81 (2H, m), 2.59(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.69 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 5.52 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.26-7.27 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.93 (3H, br s).
ESIMS (+) : 350 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 58.90%, H 6.42%, N 3.59%, C19H24ClNOS. HCl として計算値 C 59.06%, H 6.52%, N 3.63%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.14(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22 (3H, s), 1.67-1.81 (2H, m), 2.59(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.69 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 5.52 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.26-7.27 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.93 (3H, br s).
ESIMS (+) : 350 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 58.90%, H 6.42%, N 3.59%, C19H24ClNOS. HCl として計算値 C 59.06%, H 6.52%, N 3.63%.
＜実施例31＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
実施例20の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 1.11 (3H, s), 1.57 (4H, brs), 2.29 (3H, s), 2.64 (2H, brs), 3.35-3.39 (2H, m), 5.45 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.85 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H ,d, J = 2.4 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (3H, brs).
HRESIMS (+) : 334.15655 (C19H25ClNO2として計算値 334.15738).
旋光度：[α]D 26.7-5.75 (c 0.60, CHCl3).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 1.11 (3H, s), 1.57 (4H, brs), 2.29 (3H, s), 2.64 (2H, brs), 3.35-3.39 (2H, m), 5.45 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.85 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H ,d, J = 2.4 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (3H, brs).
HRESIMS (+) : 334.15655 (C19H25ClNO2として計算値 334.15738).
旋光度：[α]D 26.7-5.75 (c 0.60, CHCl3).
＜実施例32＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
実施例21の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.10 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.58 (4H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.3Hz), 2.62-2.66 (2H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 5.43 (1H,br), 7.15-7.22 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 1.8Hz), 7.32 (2H, dd, J = 7.3, 1.8Hz),7.81 (3H, br s).
HRESIMS (+) : 364.15051 (C20H27ClNOSとして計算値 364.15019).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.10 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.58 (4H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.3Hz), 2.62-2.66 (2H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 5.43 (1H,br), 7.15-7.22 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 1.8Hz), 7.32 (2H, dd, J = 7.3, 1.8Hz),7.81 (3H, br s).
HRESIMS (+) : 364.15051 (C20H27ClNOSとして計算値 364.15019).
＜実施例33＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
実施例22の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11 (3H, s), 1.51-1.61 (6H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.63 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.34-3.42 (2H, m), 5.45 (1H, t, J = 4.9Hz), 6.81 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 0.9Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.8Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.85 (3H, br s).
ESIMS(+) : 362 [M+H] +.
HRESIMS(+) : 362.19198 (C21H29ClNO2として計算値 362.18868).
旋光度：[α]D 25.1-4.46 (c 1.27, CHCl3).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11 (3H, s), 1.51-1.61 (6H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.63 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.34-3.42 (2H, m), 5.45 (1H, t, J = 4.9Hz), 6.81 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 0.9Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.8Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.85 (3H, br s).
ESIMS(+) : 362 [M+H] +.
HRESIMS(+) : 362.19198 (C21H29ClNO2として計算値 362.18868).
旋光度：[α]D 25.1-4.46 (c 1.27, CHCl3).
＜実施例34＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
実施例23の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.10 (3H, s), 1.49-1.64 (4H, m), 2.68 (2H, br s), 3.33 (1H, dd, J = 12, 4.9 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 12, 4.9 Hz), 5.45 (1H, t, J = 4. 9 Hz), 7.26 (1H, dt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.30-7.43 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (3H, br s).
HREIMS (+) : 370.0 799 (C18H21Cl2NOSとして計算値 370.0799).
旋光度：[α]D 27-3.81 (c 0.50, CHCl3).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.10 (3H, s), 1.49-1.64 (4H, m), 2.68 (2H, br s), 3.33 (1H, dd, J = 12, 4.9 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 12, 4.9 Hz), 5.45 (1H, t, J = 4. 9 Hz), 7.26 (1H, dt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.30-7.43 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (3H, br s).
HREIMS (+) : 370.0 799 (C18H21Cl2NOSとして計算値 370.0799).
旋光度：[α]D 27-3.81 (c 0.50, CHCl3).
＜実施例35＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
実施例24の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.09 (3H, s), 1.48-1.61 (4H, m), 2.57-2.64 (2H, br s), 3.32 (1H, dd, J = 11, 4.9 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 11, 4.9 Hz), 5.44 (1H, t, J= 4.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.37(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54-7.68 (4H, m), 7.74 (3H, br s).
HRESIMS (+) : 388.1345 (C19H22F4NOSとして計算値 388.1358).
旋光度：[α]D 24-3.23 (c 0.69, CHCl3).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.09 (3H, s), 1.48-1.61 (4H, m), 2.57-2.64 (2H, br s), 3.32 (1H, dd, J = 11, 4.9 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 11, 4.9 Hz), 5.44 (1H, t, J= 4.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.37(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54-7.68 (4H, m), 7.74 (3H, br s).
HRESIMS (+) : 388.1345 (C19H22F4NOSとして計算値 388.1358).
旋光度：[α]D 24-3.23 (c 0.69, CHCl3).
＜実施例36＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン−１−オール塩酸塩
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン−１−オール塩酸塩
実施例25の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20 (2H, q, J = 7.3 Hz),1.36-1.63 (6H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.36 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.40 (1H,d, J = 4.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58-7.63 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz),7.69 (3H, br s).
FABMS (+) : 432 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 53.46%, H 5.62%, N 2.98%, C21H25ClF3NOS.HCl として計算値 C 53.85%, H 5.59%, N 2.99%.
旋光度：[α]D 23+3.85 (c 0.63, CHCl3).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20 (2H, q, J = 7.3 Hz),1.36-1.63 (6H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.36 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.40 (1H,d, J = 4.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58-7.63 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz),7.69 (3H, br s).
FABMS (+) : 432 [M+H] +.
元素分析 : 実測値 C 53.46%, H 5.62%, N 2.98%, C21H25ClF3NOS.HCl として計算値 C 53.85%, H 5.59%, N 2.99%.
旋光度：[α]D 23+3.85 (c 0.63, CHCl3).
＜実施例37＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
実施例27の化合物(9.3 g)の酢酸エチル（450 mL）溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（450 mL）を加え、常温で10分間攪拌した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール= 4 : 1）にて精製し、目的物 (8.9 g) を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ0.85 (3H, s), 1.21 (2H, br s), 1.28 (2H, t, J = 8.6Hz), 1.46-1.67 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.06 (2H, br s), 4.49 (1H, brs), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.56-7.62 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 404 [M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 56.26%, H 5.14%, N 3.40%, C19H21ClF3NOSとして計算値 C 56.50%, H 5.24%, N 3.47%.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ0.85 (3H, s), 1.21 (2H, br s), 1.28 (2H, t, J = 8.6Hz), 1.46-1.67 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.06 (2H, br s), 4.49 (1H, brs), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.56-7.62 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 404 [M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 56.26%, H 5.14%, N 3.40%, C19H21ClF3NOSとして計算値 C 56.50%, H 5.24%, N 3.47%.
＜実施例38＞
２−{３−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル}−２−メチルマロン酸ジエチル
２−{３−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル}−２−メチルマロン酸ジエチル
２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンと２−メチルマロン酸ジエチルとをＷＯ０４０２６８１７号実施例152と同様な操作にて反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.25 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.40 (3H, s), 1.51-1.63 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.17 (4H, q, J = 7.4 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m),7.55 (1H, s).
EIMS (+) : 502 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.25 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.40 (3H, s), 1.51-1.63 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.17 (4H, q, J = 7.4 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m),7.55 (1H, s).
EIMS (+) : 502 [M] +.
＜実施例39＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−エトキシカルボニル−２−メチルペンタン酸
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−エトキシカルボニル−２−メチルペンタン酸
実施例38の化合物（16.8 g）のエタノール（167 mL）溶液に水酸化カリウム（2.40 g）を加え、50℃にて24時間攪拌した。反応液に水を加え、2 mol/L塩酸水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン :酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物 (11.2 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (3H, s), 1.55-1.66 (2H, m), 1.87-2.06 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 475 [M+H] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (3H, s), 1.55-1.66 (2H, m), 1.87-2.06 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 475 [M+H] +.
＜実施例40＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチル
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチル
実施例39の化合物（15.8 g）のベンゼン（166 mL）溶液にジフェニルホスホリルアジド（7.86 mL）とトリエチルアミン（6.01 mL）を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を常温に戻してメタノール（20 mL）を20分かけて滴下し30分間加熱還流した後、さらにナトリウムメトキシド（3.58 g）を加え1.5時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1）にて精製し、目的物 (15.6 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.47 (1H, m), 1.52-1.67 (1H, m), 1.57 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 2.20-2.37 (1H, m), 2.62-2.76 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.15-4.25 (2H, m), 5.62 (1H, br s), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, s).
ESIMS (+) : 504 [M+H] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.47 (1H, m), 1.52-1.67 (1H, m), 1.57 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 2.20-2.37 (1H, m), 2.62-2.76 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.15-4.25 (2H, m), 5.62 (1H, br s), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, s).
ESIMS (+) : 504 [M+H] +.
＜実施例41＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オール
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オール
実施例40の化合物(15.6 g)のＴＨＦ(249 mL)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウム(3.75 g)を加え、次いでエタノール(16.6 mL)を滴下し、氷冷下にて1時間攪拌した。反応液に10 % クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物 (12.9 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.18 (3H, s), 1.54-1.74 (3H, m), 1.78-1.89 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.63 (3H, s), 3.56-3.70 (2H, m), 4.23 (1H, br s), 7.17-7.22 (2H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 462 [M+H] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.18 (3H, s), 1.54-1.74 (3H, m), 1.78-1.89 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.63 (3H, s), 3.56-3.70 (2H, m), 4.23 (1H, br s), 7.17-7.22 (2H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 462 [M+H] +.
＜実施例42＞
（±）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
（±）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
実施例41の化合物(12.9 g)のＴＨＦ(60 mL)及びメタノール(120 mL)混合溶液に氷冷下にて5 mol/L 水酸化カリウム水溶液(60 mL)を加え、86時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣を1,4-ジオキサン ( 279 mL)に溶解し、ジ−tert−ブトキシジカルボネート(9.13 g)を加えた。常温で2時間攪拌し、常温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン :酢酸エチル = 2 : 1）にて精製し、目的物 (13.0 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.53-1.74 (3H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.58-3.69 (2H, m), 4.05 (1H, br s), 4.57(1H, br s), 7.20-7.22 (2H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 504 [M+H] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.53-1.74 (3H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.58-3.69 (2H, m), 4.05 (1H, br s), 4.57(1H, br s), 7.20-7.22 (2H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 504 [M+H] +.
＜実施例43及び44＞
（＋）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール及び（−）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
実施例42の化合物を高速液体クロマトグラフィー（CHIRALCELOJ-H、ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン＝98：２：0.1（ｖ／ｖ）、測定波長：ＵＶ 278ｎｍ、流速：1.0ｍＬ／min）で光学分割し、前溶出部分から[α]D 25+15.08 (c 0.63, CHCl3)の無色油状物（実施例43）を、後溶出部分から[α]D 26-13.91 (c 0.63, CHCl3)の無色油状物（実施例44）を得た。
（＋）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール及び（−）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
実施例42の化合物を高速液体クロマトグラフィー（CHIRALCELOJ-H、ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン＝98：２：0.1（ｖ／ｖ）、測定波長：ＵＶ 278ｎｍ、流速：1.0ｍＬ／min）で光学分割し、前溶出部分から[α]D 25+15.08 (c 0.63, CHCl3)の無色油状物（実施例43）を、後溶出部分から[α]D 26-13.91 (c 0.63, CHCl3)の無色油状物（実施例44）を得た。
＜実施例45＞
（−）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
実施例43の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
ESIMS (+) : 404 [M+H] +.
旋光度：[α]D 25 −4.48 (c 1.00, CHCl3).
（−）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
実施例43の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
ESIMS (+) : 404 [M+H] +.
旋光度：[α]D 25 −4.48 (c 1.00, CHCl3).
試験例
SCID CD4 ＋ CD45RB high T細胞移入大腸炎モデルに対する作用
SCID CD4＋CD45RBhighT細胞移入大腸炎モデルは、病理組織学的な特徴と産生されるサイトカインなどからクローン病に類似したモデルであると報告されている（Powrie F, et al, Immunity, 1, 553-562,1994）。また、このモデルは臨床で炎症性腸疾患の治療に用いられている薬物の評価にも使用され、有効性が報告されている（Liu Z, et al, J Autoimmunl, 29, 187-194,2007. ）。
C.B-17/Icr-scid/scid Jcl （SCIDマウス）（雌、８週齢、被移入マウス）とBALB/c Cr Slc（BALB/cマウス）（雌、８週齢、移入細胞調製用マウス）を入手して試験に用いた。BALB/cマウスの脾臓から調製したCD4＋CD45RBhighT細胞（ナイーブT細胞）をSCIDマウスの腹腔内に3×105 cells / body 移入し、その後４週間飼育して大腸炎を誘発した。CD4＋CD45RBhighT細胞の調製はUraushiharaらの方法（J Immunol, 171, 708-716,2003）に従い、細胞分離機器は、FACSAriaCell Sorter（日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）を使用した。
実施例27にて製造した化合物（化合物27）は蒸留水に溶解し、細胞移入の前日から４週間１日１回０.３mg/kg、１mg/kg、３mg/kgの用量を経口投与した。媒体投与群には蒸留水のみを投与した。投与期間中、連日体重を測定した。投与開始日の体重を基準にして測定日の体重変化率（％）を算出した。最終投与の翌日に、採血を行い、大腸を摘出した。採血した血液を用いて総白血球数を測定した。摘出した大腸は、ホルマリンで固定後、組織切片を作製し、ヘマトキシリン‐エオジン染色を行った。スコア化基準（Uraushihara K, et al, J Immunol, 171, 708-716,2003）に従って評価した。すなわち、大腸をおおまかに３部位（上部、中部、下部）に分け、各部位の粘膜、粘膜下組織及び筋層の３層についてスコア付けを行った。得られたスコアを各部位ごとに合計し、３部位の中で最も合計スコアの高い値をその個体のスコアとした。体重変化率と総白血球数は平均値±標準誤差で、病理スコアは中央値で示した。
表１に示すように、媒体投与群に対して化合物27の投与により体重減少と総白血球数は有意に抑制した。さらに、病理スコアは抑制効果が見られた。これらの結果から、化合物27はSCID CD4＋CD45RBhighT細胞移入大腸炎モデルに対して抑制作用を示すことが明らかになった。
SCID CD4 ＋ CD45RB high T細胞移入大腸炎モデルに対する作用
SCID CD4＋CD45RBhighT細胞移入大腸炎モデルは、病理組織学的な特徴と産生されるサイトカインなどからクローン病に類似したモデルであると報告されている（Powrie F, et al, Immunity, 1, 553-562,1994）。また、このモデルは臨床で炎症性腸疾患の治療に用いられている薬物の評価にも使用され、有効性が報告されている（Liu Z, et al, J Autoimmunl, 29, 187-194,2007. ）。
C.B-17/Icr-scid/scid Jcl （SCIDマウス）（雌、８週齢、被移入マウス）とBALB/c Cr Slc（BALB/cマウス）（雌、８週齢、移入細胞調製用マウス）を入手して試験に用いた。BALB/cマウスの脾臓から調製したCD4＋CD45RBhighT細胞（ナイーブT細胞）をSCIDマウスの腹腔内に3×105 cells / body 移入し、その後４週間飼育して大腸炎を誘発した。CD4＋CD45RBhighT細胞の調製はUraushiharaらの方法（J Immunol, 171, 708-716,2003）に従い、細胞分離機器は、FACSAriaCell Sorter（日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）を使用した。
実施例27にて製造した化合物（化合物27）は蒸留水に溶解し、細胞移入の前日から４週間１日１回０.３mg/kg、１mg/kg、３mg/kgの用量を経口投与した。媒体投与群には蒸留水のみを投与した。投与期間中、連日体重を測定した。投与開始日の体重を基準にして測定日の体重変化率（％）を算出した。最終投与の翌日に、採血を行い、大腸を摘出した。採血した血液を用いて総白血球数を測定した。摘出した大腸は、ホルマリンで固定後、組織切片を作製し、ヘマトキシリン‐エオジン染色を行った。スコア化基準（Uraushihara K, et al, J Immunol, 171, 708-716,2003）に従って評価した。すなわち、大腸をおおまかに３部位（上部、中部、下部）に分け、各部位の粘膜、粘膜下組織及び筋層の３層についてスコア付けを行った。得られたスコアを各部位ごとに合計し、３部位の中で最も合計スコアの高い値をその個体のスコアとした。体重変化率と総白血球数は平均値±標準誤差で、病理スコアは中央値で示した。
表１に示すように、媒体投与群に対して化合物27の投与により体重減少と総白血球数は有意に抑制した。さらに、病理スコアは抑制効果が見られた。これらの結果から、化合物27はSCID CD4＋CD45RBhighT細胞移入大腸炎モデルに対して抑制作用を示すことが明らかになった。
処方例
組成
化合物２７ ０．１ｍｇ
Ｄ−マンニトール ２４７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．５ｍｇ
化合物２７とＤ−マンニトールを混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを混合して混合末を調製した。この混合末をカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
組成
化合物２７ ０．１ｍｇ
Ｄ−マンニトール ２４７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．５ｍｇ
化合物２７とＤ−マンニトールを混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを混合して混合末を調製した。この混合末をカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
本発明化合物により、炎症性腸疾患の治療又は予防に有用な医薬品の提供が可能となった。
Claims (4)
- 一般式（１a）
［式中、Ｒ３はメチル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、ｎは２又は３を示す］
で表されるアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤。 - 前記一般式（１a）で示される化合物が、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オールである請求項１記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤。 - 一般式（２）
［式中、Ｒ１はトリフルオロメチル基を、Ｒ２は塩素原子を、Ａはハロゲン原子を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、ｎは２又は３を示す］
で表される化合物と一般式（10）
[式中、Ｒ３はメチル基を、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を示す]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程及び、前記工程における生成物を酸分解した後、さらにｔ−ブトキシカルボニル基にて窒素原子を保護し、還元し、窒素原子を脱保護する工程により製造される光学活性アミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤。 - （−）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤。
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