JP6595078B2 - アミノカルボニルカルバメート化合物 - Google Patents
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- AHZZLCWICIRPLH-UHFFFAOYSA-N NC(Cc(cccc1)c1F)COC(NC(N)=O)=O Chemical compound NC(Cc(cccc1)c1F)COC(NC(N)=O)=O AHZZLCWICIRPLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
本発明は、一般に抑制活性を有する化合物、前記化合物を含む医薬組成物、疾患を治療するための前記化合物の使用方法及びその製造方法に関する。特に、本発明は、ドーパミン再吸収抑制剤及び／又は精神刺激剤として有用なアミノカルボニルカルバメート化合物及びその薬学的に許容される塩に関するものである。
ドーパミンは、視床下部脳下垂体副腎軸の機能と感覚系、辺縁系及び運動系で情報統合に重要な役割を果たすモノアミン神経伝達物質である。ドーパミン神経伝達の終了のための主な機序は、Ｎａ＋／Ｃｌ−−依存性原形質膜輸送体によって放出されたドーパミンの再吸収を通したものである（非特許文献１）。周辺のイオン条件により、ドーパミン輸送体は内部に向かうドーパミン輸送（即ち、「再吸収」）及び外部に向かうドーパミン輸送（即ち、「放出」）の両者の媒介体として作用することができる。ドーパミン輸送体の機能的意義は、再吸収を通して、シナプスでドーパミン作用を終了することによってドーパミン神経伝達を調節することにある（非特許文献２）
ドーパミン再吸収の抑制結果、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）及びホモバニリン酸（ＨＶＡ）の濃度を変更することなく、シナプス空間内ドーパミン及び３−メトキシチラミン（３ＭＴ）の濃度が増加した。このような性質は中枢ドーパミン経路の機能増加で現れ、「行動断念」テストを受けた動物で、常同運動発現、自発運動増加及び動けない期間の減少のような行動修正によって客観的に評価される。
ドーパミン再吸収を抑制するその性質によって、化合物は注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）のような多動性障害をはじめとして多様な症状に使用できる。
このような症状は、多くの場合に、中枢ドーパミン系の機能障害を含む。したがって、ドーパミン再吸収抑制は、ドーパミン伝達が改善できる合成／放出されたドーパミンの経済的な使用につながり得る。
２０１０年、病気及び関連健康問題の国際統計分類１０次改訂版（the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10)）の第Ｖ章は、精神及び行動障害の分類に関するものであり、ここに、ＡＤＨＤの兆候は「多動性障害」に分類されている。この多動性障害は、不注意であり、規則を守ることができなく、過剰活動をすることを含んでおり、早発性、認知的関与を必要とする活動持続性欠如及び一つのことを仕上げることができなく、一つの行動から他の行動へと移る傾向を特徴とする障害群と定義される。多動性障害（Ｆ９０）は、次のような下位分類の障害を含む：
Ｆ９０．０ 活動性及び注意力障害
Ｆ９０．１ 多動性の行動障害
Ｆ９０．８ その他の多動性障害
Ｆ９０．９ 特定されなかった多動性障害
Ｆ９０．０ 活動性及び注意力障害
Ｆ９０．１ 多動性の行動障害
Ｆ９０．８ その他の多動性障害
Ｆ９０．９ 特定されなかった多動性障害
フェニールエチルアミン誘導体は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を管理するのに有用な治療薬物の部類である。
例えば、特許文献１及び２は、下記式で表されるカルバメート化合物がＣＮＳ障害を治療するのに効果的と記述した：
特許文献３は、コリン作動性機能向上及び鎮痛剤として有用なアミノカルボニルカルバメート化合物を開示した。
Hoffman et al., 1998, Front. Neuroendocrinol. 19(3): 187-231
Hitri et al., 1994, Clin. Pharmacol. 17:1-22
本発明の目的は、ドーパミン再吸収抑制剤、及び／又は精神刺激剤として有用な化合物、前記化合物を含む医薬組成物、疾患治療のための化合物の使用方法及びその製造方法を提供する。
本発明は、下記式（Ｉ）
［式中、Ｘは、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ又はニトロであり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ−又はアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ−、アルキル又はアラルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ−又はアリールであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つは、Ｈ−ではない。］
で示される新規化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ−又はアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ−、アルキル又はアラルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ−又はアリールであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つは、Ｈ−ではない。］
で示される新規化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
前記式（Ｉ）の化合物は、ドーパミン再吸収を抑制するのに有用である。
一部の実施態様で、式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＩ）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩から選ばれる：
（式中、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は前記定義と同義である。）
一部の実施態様で、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩から選ばれる：
（式中、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記定義と同義である。）
別の実施態様で、一つ以上の本願に記載された化合物の治癒的有効量及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
また別の実施態様で、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物の治癒的有効量を投与することによって、これを必要とする哺乳動物でドーパミン再吸収と関連した疾患を治療する方法が提供される。一実施態様で、ドーパミン再吸収と関連した疾患は注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）である。
下記説明は、単なる単に例示であり、本発明の開示、適用又は用途を制限することを意図したものではない。
定義
「アルコキシ」は、ＲＯ−であり、ここで、Ｒはアルキルである。アルコキシ基の非制限的な例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。
「アルコキシ」は、ＲＯ−であり、ここで、Ｒはアルキルである。アルコキシ基の非制限的な例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。
「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖飽和ヒドロカルビル基を意味する。一実施態様で、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有する。一部の実施態様で、アルキルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基又はＣ１−Ｃ４アルキル基である。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルを含むが、これらに制限されない。
「アリール」は、少なくとも一つの環が芳香族である単環、二環又は三環炭素環を意味する。一実施態様で、アリールは６〜１２個の炭素原子を有する。一部の実施態様で、アリールはＣ６−Ｃ１０アリール基である。
「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。
「ハロ」は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、フルオロ（−Ｆ）又はヨード（−Ｉ）を意味する。
「薬学的に許容される」とは、一般に医薬製剤としての使用に安全と認識されたか、このような使用に関して国家又は州政府の規制機関によって公式に承認されたか、又は動物、特にヒトへの使用のために米国薬局方又はその他普遍的に認められる薬局方に羅列されている、医薬製剤としての使用に適したことを意味する。
「薬学的に許容される担体」とは、単独又は共に、本発明の化合物又は化合物が製剤化及び／又は投与される担体又は賦形剤を提供し、ここで、全ての成分又は担体が全体的に薬学的に許容される希釈剤、補助剤、賦形剤又は担体を意味する。
「薬学的に許容される塩」とは、所望の薬理学的活性を増進させることができる塩を意味する。薬学的に許容される塩の例は、無機又は有機酸で形成された酸付加塩、金属塩及びアミン塩を含む。無機酸で形成された酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸との塩を含む。有機酸で形成された酸付加塩の例は、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エンカルボン酸、グルコ−ヘプトン酸、４，４'−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナプト）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸及びムコン酸との塩を含む。金属塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄及び亜鉛イオンとの塩を含む。アミン塩の例は、アンモニア及びカルボン酸と塩を形成するのに十分に強い有機性窒素塩基との塩を含む。
「治療上の有効量」とは、疾患を治療するための対象に投与された場合、前記疾患の治療を遂行するのに十分な化合物の量を意味する。「治療上の有効」とは、化合物、疾患及びその重篤度、治療対象の年齢、体重などによって異なる。
該当する場合、本願には互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、及び同位元素異形等の許容可能な異性体が含まれる。多様な実施態様で、式（Ｉ）の化合物は鏡像異性体である。
化合物
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する：
［式中、Ｘは、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ又はニトロであり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ−又はアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ−、アルキル又はアラルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ−又はアリールであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つは、Ｈ−ではない。］
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する：
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ−又はアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ−、アルキル又はアラルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ−又はアリールであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つは、Ｈ−ではない。］
一実施態様で、Ｘは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はニトロであり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ−又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ−又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
Ｘは、式（Ｉ）のフェニル基に付着する一つ以上の置換基であり、ここで、ｍはＸ置換の数である。したがって、フェニル基は、Ｘから選ばれる置換基を最大４個有する。一実施態様で、Ｘは、独立して、ハロ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ及びニトロから選ばれる。
ｎは、アルキレンリンカーの炭素原子の数を表し、言い換えれば、ｎ＝１及びｎ＝２は、それぞれ、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
一実施態様で、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ−、メチル又はイソプロピルである。
一実施態様で、Ｒ３はメチル、エチル又はベンジルである。特定実施態様で、Ｒ３はメチルである。
一実施態様で、Ｒ４は、Ｈ−又はフェニルである。特定実施態様で、Ｒ４はＨ−である。
特定実施態様で、式（Ｉ）の化合物は下記化合物を含むが、これらに制限されない：
２−（イソプロピルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）ベンジルカルバメート；
２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）エチルカルバメート；
２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−４−フェニルブチル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；及び
２−アミノ−３−フェニルプロピル（アニリノカルボニル）カルバメート。
２−（イソプロピルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）ベンジルカルバメート；
２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）エチルカルバメート；
２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−４−フェニルブチル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；及び
２−アミノ−３−フェニルプロピル（アニリノカルボニル）カルバメート。
式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及び同位元素異形等の許容される全ての異性体を含む。一部実施態様で、式（Ｉ）の化合物は立体異性体である。特定実施態様で、立体異性体は、実質的に鏡像異性体的に純粋であり、例えば、本質的に化合物のＲ鏡像異性体からなる。鏡像異性体化合物の例は、下記化合物を含むが、これらに制限されない：
（２Ｒ）−２−（イソプロピルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）ベンジルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）エチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブチル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；及び
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アニリノカルボニル）カルバメート。
（２Ｒ）−２−（イソプロピルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）ベンジルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）エチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブチル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；及び
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アニリノカルボニル）カルバメート。
他の実施態様で、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される：
（式中、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は前記定義と同義であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の少なくとも一つはＨ−ではない。）。
一実施態様で、Ｘは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はニトロであり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ−又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ−又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
一実施態様で、Ｘは、独立して、ハロ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ又はニトロである。特定実施態様で、Ｘは、クロロ、フルオロ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ又はニトロである。
一実施態様で、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ−、メチル又はイソプロピルである。特定実施態様で、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨ−であり、又はＲ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであるか、又はＲ１はイソプロピルであり、Ｒ２はＨ−である。
一実施態様で、Ｒ４は、Ｈ−又はフェニルである。
式（ＩＩ）の例は、下記化合物を含むが、これらに制限されない：
２−（イソプロピルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；及び
２−アミノ−３−フェニルプロピル（アニリノカルボニル）カルバメート。
２−（イソプロピルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；及び
２−アミノ−３−フェニルプロピル（アニリノカルボニル）カルバメート。
式（ＩＩ）の化合物は、許容される全ての異性体を含む。一部実施態様で、式（ＩＩ）の化合物は、鏡像異性体である。特定実施態様で、立体異性体は実質的に鏡像異性体的に純粋であり、例えば、本質的に化合物のＲ鏡像異性体からなる。鏡像異性体化合物の例は、下記化合物を含むがこれらに制限されない：
（２Ｒ）−２−（イソプロピルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；及び
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アニリノカルボニル）カルバメート。
（２Ｒ）−２−（イソプロピルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；
（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；及び
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アニリノカルボニル）カルバメート。
また別の実施態様で、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される：
（式中、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は前記定義と同義であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つはＨ−ではない。）
一実施態様で、Ｘは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はニトロであり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ−又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３は、Ｈ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
一実施態様で、Ｘは、独立して、ハロ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ又はニトロだ。特定実施態様で、Ｘはクロロ、フルオロ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ又はニトロだ。
一実施態様で、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ−、メチル又はイソプロピルである。
一実施態様で、Ｒ３は、Ｈ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、特にメチル、エチル又はベンジルである。特定実施態様で、Ｒ３はメチルである。
式（ＩＩＩ）の例は、下記化合物を含むが、これらに制限されない：
２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）ベンジルカルバメート；
２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）エチルカルバメート；
２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；及び
２−アミノ−４−フェニルブチル（アミノカルボニル）メチルカルバメート.
２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）ベンジルカルバメート；
２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）エチルカルバメート；
２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
２−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；及び
２−アミノ−４−フェニルブチル（アミノカルボニル）メチルカルバメート.
式（ＩＩＩ）の化合物の化合物は、許容される全ての異性体を含む。一部実施態様で、式（ＩＩＩ）の化合物は鏡像異性体である。特定実施態様で、立体異性体は実質的に鏡像異性体的に純粋であり、例えば、本質的に化合物のＲ鏡像異性体からなる。鏡像異性体化合物の例は下記化合物を含むが、これらに制限されない：
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）ベンジルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）エチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；及び
（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブチル（アミノカルボニル）メチルカルバメート。
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）ベンジルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）エチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；及び
（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブチル（アミノカルボニル）メチルカルバメート。
また別の実施態様で、２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。一部実施態様で、前記化合物は、２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート、例えば、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメートの鏡像異性体である。
化合物の合成
一部実施態様で、式（Ｉ）の化合物は、後記する反応式Ｉ又はＩＩの合成方法によって製造することができる。
一部実施態様で、式（Ｉ）の化合物は、後記する反応式Ｉ又はＩＩの合成方法によって製造することができる。
最終生成物（Ｉ）の立体化学は、出発物質（ＩＩ）のそれのみに依存することに注目しなければならない；Ｓ−鏡像異性体を有する出発物質（ＩＩ）は、Ｓ−鏡像異性体を有する生成物（Ｉ）のみを提供し、Ｒ−鏡像異性体を有する出発物質（ＩＩ）は、Ｒ−鏡像異性体を有する生成物（Ｉ）のみを提供する。
Ｒ３及びＲ４がＨ−である場合、目的化合物は、下記反応式Ｉに記載された合成方法によって製造することができる：
（反応式Ｉ）
反応式Ｉに示されるように、２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（ＩＩ）をジクロロメタン中で、シアン酸ナトリウム及びメタンスルホン酸と反応して、２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート（ＩＩＩ）を提供する。
（反応式Ｉ）
反応式Ｉに記載された反応条件の細部事項は以下通りである。
化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＩＩ）に転換するための出発物質（ＩＩ）の濃度は、約０．０５〜０．１モールであり、シアン酸ナトリウム約６当量及びメタンスルホン酸約７当量である。この反応は好ましくは、０℃〜室温の温度で、ジクロロメタン中で行われる。
反応式Ｉで、ＨＸは、塩基性質素原子と薬理学的に有用な塩を形成し得る酸を表す。化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＶ）を製造するために用いられた無水酸の具体的な例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸及びヒドロキシエタンスルホン酸などが挙げられる。追加酸は［"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66(1): 1-19.］を参照することができる。このような製造は、ＴＨＦなどのエーテル性溶媒、メタノールなどのアルコール溶媒、酢酸エチルなどのエステル溶媒、芳香族溶媒及びこれらの任意組成の混合物として例示することができる反応媒体中で行われる。エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテルをはじめとしたエーテル性溶媒が付加溶液として推奨される。
Ｒ３がＨ−でなく、Ｒ４がＨ−である場合、目的化合物は、下記反応式ＩＩに記載された合成方法によって製造することができる：
（反応式ＩＩ）
反応式ＩＩに示されるように、２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメート（Ｖ）をジクロロメタン中で、シアン酸ナトリウム及びメタンスルホン酸と反応して、２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート（ＶＩ）を提供する。
（反応式ＩＩ）
反応式ＩＩに記載された反応条件の細部事項は以下通りである。
化合物（Ｖ）を化合物（ＶＩ）に転換するための出発物質（ＩＩ）の濃度は、約０．０５〜０．１モールであり、シアン酸ナトリウム約４当量及びメタンスルホン酸約５当量である。この反応は好ましくは、０℃〜室温の温度で、ジクロロメタン中で行われる。
反応式ＩＩで、ＨＸは、塩基性質素原子と薬理学的に有用な塩を形成し得る酸を表す。
Ｒ３及びＲ４がＨ−でない場合、目的化合物は反応式ＩＩＩに記載された合成方法によって製造することができる：
（反応式ＩＩＩ）
反応式ＩＩＩに示されるように、２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメート（Ｖ）を式Ｒ４ＮＣＯのイソシアネートと反応して、２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート（ＶＩＩＩ）を提供する。
（反応式ＩＩＩ）
反応式ＩＩＩに記載された反応条件の細部事項は以下通りである。
化合物（Ｖ）を化合物（ＶＩＩＩ）に転換するための出発物質（ＩＩ）の濃度は、約０．０５〜０．１モールでありイソシアネート、Ｒ４ＮＣＯ約６当量及びメタンスルホン酸約３当量である。この反応は好ましくは、０℃〜室温の温度で、ジクロロメタン中で行われる。
反応式ＩＩＩで、ＨＸは塩基性質素原子と薬理学的に有用な塩を形成しうる酸を表す。
医薬組成物
一実施態様で、本願に記載された一つ以上の化合物の外に薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。多様な実施態様で、担体は、希釈剤、補助剤、賦形剤、その他の添加剤又は単独又は共に組成物を製剤化又は投与することができる担体を提供する添加剤の組み合わせを含む。組成物は、所望の投与経路のための任意の適切な形態であってもよい。組成物が経口投与される場合、錠剤、カプセル（固体−又は液体−充填）、粉末、顆粒、シロップ及びその他の液体、エリキシル、吸入剤、トローチ剤、Ｌｏｚｅｎｇｅｓ（トローチ剤）及び溶液を制限なく含む任意の適した経口伝達可能な投薬形態が用いられる。注射組成物又は静脈内注入剤が、また、溶液、懸濁液及びエマルジョンの形態で提供される。
一実施態様で、本願に記載された一つ以上の化合物の外に薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。多様な実施態様で、担体は、希釈剤、補助剤、賦形剤、その他の添加剤又は単独又は共に組成物を製剤化又は投与することができる担体を提供する添加剤の組み合わせを含む。組成物は、所望の投与経路のための任意の適切な形態であってもよい。組成物が経口投与される場合、錠剤、カプセル（固体−又は液体−充填）、粉末、顆粒、シロップ及びその他の液体、エリキシル、吸入剤、トローチ剤、Ｌｏｚｅｎｇｅｓ（トローチ剤）及び溶液を制限なく含む任意の適した経口伝達可能な投薬形態が用いられる。注射組成物又は静脈内注入剤が、また、溶液、懸濁液及びエマルジョンの形態で提供される。
特定実施態様で、医薬組成物は、経口用剤形である。式（Ｉ）の化合物は、経口的によく吸収されるので、一般に非経口投与手段を利用する必要がない。経口投与のために、化合物は好ましくは、薬学的に許容される担体とともに剤形化される。担体対化合物の割合は、剤形の薬理効果に影響を及ぼす決定的な要素ではなく、その割合は製剤化条件に応じて相当異なる。錠剤化時、多様な食用薬学担体又はこれらの混合物がその中に含まれてもよい。適した担体は、例えば、ラクトース、第二リン酸カルシウム及び／又はコーンスターチの混合物である。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤をはじめとするその他の薬学的に許容される成分がさらに添加されていてもよい。
本発明に係る医薬組成物は、例えば、効能を増加させるか、副作用を減少させるために一つ以上の追加治療剤を含むことができる。一実施態様で、医薬組成物は、アデロール（Ａｄｄｅｒａｌｌ）、コンサータ（Ｃｏｎｃｅｒｔａ）、デキセドリン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）、フォカリン（Ｆｏｃａｌｉｎ）、メタデート（Ｍｅｔａｄａｔｅ）、メチリン（Ｍｅｔｈｙｌｉｎ）、リタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ）、Ｖｙｖａｎｓｅ、デイトラーナ（Ｄａｙｔｒａｎａ）、及びＱｕｉｌｌｉｖａｎｔとともにＡＤＨＤの治療に効果的な一つ以上の有効成分を含む。
医学的有用性
本発明のまた別の側面は、一つ以上の式（Ｉ）の化合物及びその塩の治療上の有効量を動物に投与することを特徴とする、前記動物でドーパミン再吸収と関連した疾患を抑制又は治療する方法を提供することである。ドーパミン再吸収と関連した疾患は、例えば、ＡＤＨＤのような多動性障害を含む。一実施態様で、疾患を抑制又は治療する方法は、一つ以上の式（Ｉ）の化合物の有効量及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与する段階を含む。
本発明のまた別の側面は、一つ以上の式（Ｉ）の化合物及びその塩の治療上の有効量を動物に投与することを特徴とする、前記動物でドーパミン再吸収と関連した疾患を抑制又は治療する方法を提供することである。ドーパミン再吸収と関連した疾患は、例えば、ＡＤＨＤのような多動性障害を含む。一実施態様で、疾患を抑制又は治療する方法は、一つ以上の式（Ｉ）の化合物の有効量及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与する段階を含む。
本発明の方法は、ヒトへの使用に特に適しているが、他の動物、特に、哺乳動物に用いてもよい。
ＡＤＨＤ治療時、精神刺激剤は、過度の運動活動を低下し、集中力を向上させる。精神刺激剤処理後、ＡＤＨＤ患者で身体活動の低下は、主観的評価尺度及びアクトメーター（actometer）、呼吸熱量測定及びマイクロ波運動活動量検出器のような客観的尺度を利用した研究で支持される。
ＡＤＨＤに対する１次治療は、刺激剤薬物の投与であり、研究はドーパミン制御に重点を置いた。映像実験でメチルフェニデートの作用部位として主に尾状核被殻（caudatoputamen）でドーパミン輸送体を確認した。ＡＤＨＤ患者で、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）及び陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究は、ドーパミン及びドーパミン受容体を高濃度で含む領域である基底核で代謝活性の低下を立証した。ＡＤＨＤ児童の脳脊髄液でカテコラミン代謝物評価はドーパミン代謝物であるホモバニルリン酸と過剰活動度と間の正の相関関係を示す映像研究を立証する。中枢ドーパミン活性は、運動及び認知系の両方の機能に重要である。
ＡＤＨＤに対する１次治療は、刺激剤薬物の投与であり、研究はドーパミン制御に重点を置いた。映像実験でメチルフェニデートの作用部位として主に尾状核被殻（caudatoputamen）でドーパミン輸送体を確認した。ＡＤＨＤ患者で、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）及び陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究は、ドーパミン及びドーパミン受容体を高濃度で含む領域である基底核で代謝活性の低下を立証した。ＡＤＨＤ児童の脳脊髄液でカテコラミン代謝物評価はドーパミン代謝物であるホモバニルリン酸と過剰活動度と間の正の相関関係を示す映像研究を立証する。中枢ドーパミン活性は、運動及び認知系の両方の機能に重要である。
ドーパミン再吸収抑制剤としての治療用途で、本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許容される担体と組み合わせて、一日に０．７〜７，０００ｍｇの投与量で患者に投与される。体重約７０ｋｇの健常な成人の場合、投与量は、体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇの一日投与量に変換される。しかし、用いられる具体的な投与量は、患者の要求、患者状態の深刻性及び化合物の活性により変わる。特定状況に対する最適の投与量の決定は臨床的に行わられるべきであり、当該分野の技術内である。
本発明の化合物は、ＡＤＨＤのようなドーパミン再吸収と関連した疾患を治療するのに有用な精神刺激効能を有する。
本発明を説明するために記載されたものであり、限定するものとして解釈してはいけない下記の実施例を参照することによって、本発明をよく理解できるはずである。
実施例１：２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート及びその塩酸塩
２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（１．９８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、メタンスルホン酸（０．９ｍＬ、７当量）及びシアン酸ナトリウム（７７４ｍｇ、６当量）を氷浴で添加した。生成された反応混合物を１日間、撹拌した。水を添加して反応を終了し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いて、反応混合物をｐＨ７−８に中和した。有機層をジクロロメタンで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空で濃縮して、オイルを得た。これをジクロロメタンに溶解し、溶液をエチルエーテル中のＨＣｌ溶液で処理した。生成された沈殿をろ過して、２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.79(br, 1H), 8.26(br, 3H), 7.33(m, 5H), 7.18(br, 2H), 4.19(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.68(m, 1H), 2.93(m, 2H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.79(br, 1H), 8.26(br, 3H), 7.33(m, 5H), 7.18(br, 2H), 4.19(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.68(m, 1H), 2.93(m, 2H)
実施例２：（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート及びその塩酸塩
２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オールの代わりに、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オールを反応物として用い、実施例１に与えられた過程に従って、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.82(br, 1H), 8.19(br, 3H), 7.33(br, 5H), 7.17(br, 2H), 4.18(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.65(m, 1H), 2.94(m, 2H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.82(br, 1H), 8.19(br, 3H), 7.33(br, 5H), 7.17(br, 2H), 4.18(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.65(m, 1H), 2.94(m, 2H)
実施例３：（２Ｒ）−２−（イソプロピルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート及びその塩酸塩
２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オールの代わりに、（２Ｒ）−２−（イソプロピルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オールを反応物として用い、実施例１に与えられた過程に従って、（２Ｒ）−２−（イソプロピルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.87(s,1H), 9.64(br,1H), 9.10(br,1H), 7.33(m, 5H), 7.16(br, 2H), 4.25(dd,1H), 4.04(dd,1H), 3.67(br,1H), 3.51(br, 1H), 2.92(dd,1H), 2.49(dd,1H), 1.25(s, 6H).
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.87(s,1H), 9.64(br,1H), 9.10(br,1H), 7.33(m, 5H), 7.16(br, 2H), 4.25(dd,1H), 4.04(dd,1H), 3.67(br,1H), 3.51(br, 1H), 2.92(dd,1H), 2.49(dd,1H), 1.25(s, 6H).
実施例４：（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート及びその塩酸塩
２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オールの代わりに、（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オールを反応物として用い、実施例１に与えられた過程に従って、（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 11.29(br, 1H), 10.05(s,1H), 7.34(m, 5H), 7.23(br, 2H), 4.33(dd,1H), 3.99(dd,1H), 3.84(br,1H), 3.41(s, 6H), 2.97(dd,1H), 2.94(dd,1H).
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 11.29(br, 1H), 10.05(s,1H), 7.34(m, 5H), 7.23(br, 2H), 4.33(dd,1H), 3.99(dd,1H), 3.84(br,1H), 3.41(s, 6H), 2.97(dd,1H), 2.94(dd,1H).
実施例５：（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート及びその塩酸塩
２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オールの代わりに、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパン−１−オール・ＨＣｌを反応物として用い、実施例１に与えられた過程に従って、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.71(br, 1H), 8.50(br, 3H), 7.48(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.15(br, 2H), 4.22(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.14(m, 2H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.71(br, 1H), 8.50(br, 3H), 7.48(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.15(br, 2H), 4.22(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.14(m, 2H)
実施例６：（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート及びその塩酸塩
２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オールの代わりに、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−オール・ＨＣｌを反応物として用い、実施例１に与えられた過程に従って、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.82(br, 1H), 8.23(br, 3H), 7.66(s, 1H), 7.49(m, 2H), 7.18(br, 2H), 4.26(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.09(m, 2H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.82(br, 1H), 8.23(br, 3H), 7.66(s, 1H), 7.49(m, 2H), 7.18(br, 2H), 4.26(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.09(m, 2H)
実施例７：（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；塩酸塩
２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オールの代わりに、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−オール・ＨＣｌを反応物として用い、実施例１に与えられた過程に従って、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.82(br, 1H), 8.25(br, 3H), 7.65(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.18(br, 2H), 4.26(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.72(m, 1H), 2.96(m, 2H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.82(br, 1H), 8.25(br, 3H), 7.65(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.18(br, 2H), 4.26(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.72(m, 1H), 2.96(m, 2H)
実施例８：（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメート（１１．９３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、メタンスルホン酸（３．１ｍＬ、４当量）及びシアン酸ナトリウム（５．３９ｇ、３当量）を水浴で添加した。生成された反応混合物を１日間撹拌した。水を添加して反応を終了し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いて反応混合物をｐＨ８−９に塩基化した。有機層をジクロロメタンで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空で濃縮してオイルを得た。これをジクロロメタンに溶解し、溶液をエチルエーテル中のＨＣｌ溶液で処理した。生成された沈殿をろ過して、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.55(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.32(m, 6H), 4.30(dd, 1H), 4.06(dd, 1H), 3.72(m, 1H), 3.18(dd, 1H), 3.14(s, 3H), 2.90(dd, 1H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.55(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.32(m, 6H), 4.30(dd, 1H), 4.06(dd, 1H), 3.72(m, 1H), 3.18(dd, 1H), 3.14(s, 3H), 2.90(dd, 1H)
実施例９：２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.78(br, 1H), 8.41(br, 3H), 7.38(m, 4H), 7.16(br, 2H), 4.23(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.62(m, 1H), 2.96(m, 2H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.78(br, 1H), 8.41(br, 3H), 7.38(m, 4H), 7.16(br, 2H), 4.23(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.62(m, 1H), 2.96(m, 2H)
実施例１０：２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.82(br, 1H), 8.20(br, 3H), 7.37(m, 6H), 4.26(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.70(m, 1H), 2.95(m, 2H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.82(br, 1H), 8.20(br, 3H), 7.37(m, 6H), 4.26(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.70(m, 1H), 2.95(m, 2H)
実施例１１：２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.81(br, 1H), 8.37(br, 3H), 8.22(d, 2H), 7.63(d, 2H), 7.18(br, 2H), 4.24(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.11(m, 2H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.81(br, 1H), 8.37(br, 3H), 8.22(d, 2H), 7.63(d, 2H), 7.18(br, 2H), 4.24(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.11(m, 2H)
実施例１２：２−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、２−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、２−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.78(br, 1H), 8.33(br, 3H), 7.25(m, 5H), 4.21(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.60(m, 1H), 2.92(m, 2H), 1.27(s, 9H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.78(br, 1H), 8.33(br, 3H), 7.25(m, 5H), 4.21(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.60(m, 1H), 2.92(m, 2H), 1.27(s, 9H)
実施例１３：２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）カルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.77(br, 1H), 8.34(br, 3H), 7.26(m, 6H), 4.24(dd, 1H), 4.01(dd, 1H), 3.65(m, 1H), 3.00(m, 2H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.77(br, 1H), 8.34(br, 3H), 7.26(m, 6H), 4.24(dd, 1H), 4.01(dd, 1H), 3.65(m, 1H), 3.00(m, 2H)
実施例１４：（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.88(br, 1H), 9.32(br, 2H), 7.29(m, 7H), 4.32(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.65(s, 3H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.88(br, 1H), 9.32(br, 2H), 7.29(m, 7H), 4.32(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.65(s, 3H)
実施例１５：（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 11.20(br, 1H), 7.82(br, 1H), 7.34(m, 6H), 4.24(m, 2H), 3.92(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.92(m, 2H), 2.87(s, 6H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 11.20(br, 1H), 7.82(br, 1H), 7.34(m, 6H), 4.24(m, 2H), 3.92(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.92(m, 2H), 2.87(s, 6H)
実施例１６：（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）ベンジルカルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルベンジルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）ベンジルカルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.15(br, 3H), 7.92(br, 1H), 7.58(br, 1H), 7.28(m, 8H), 6.93(m, 2H), 5.03(m, 2H), 4.22(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.62(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.65(m, 1H
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.15(br, 3H), 7.92(br, 1H), 7.58(br, 1H), 7.28(m, 8H), 6.93(m, 2H), 5.03(m, 2H), 4.22(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.62(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.65(m, 1H
実施例１７：（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）エチルカルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルエチルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）エチルカルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.31(br, 3H), 7.80(br, 1H), 7.31(m, 6H), 4.30(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.75(m, 3H), 3.00(m, 2H), 1.08(t, 3H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.31(br, 3H), 7.80(br, 1H), 7.31(m, 6H), 4.30(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.75(m, 3H), 3.00(m, 2H), 1.08(t, 3H)
実施例１８：（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.54(br, 3H), 7.80(br, 1H), 7.40(m, 6H), 4.20(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.16(m, 2H), 3.12(s, 3H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.54(br, 3H), 7.80(br, 1H), 7.40(m, 6H), 4.20(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.16(m, 2H), 3.12(s, 3H)
実施例１９：２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 7.10(d, 2H), 6.92(d, 2H), 6.01(br, 2H), 4.3(d, 2H), 3.6(dd, 1H), 3.16(s, 3H), 2.77(d, 2H), 2.0(br, 2H).
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 7.10(d, 2H), 6.92(d, 2H), 6.01(br, 2H), 4.3(d, 2H), 3.6(dd, 1H), 3.16(s, 3H), 2.77(d, 2H), 2.0(br, 2H).
実施例２０：（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 7.10(d, 2H), 6.92(d, 2H), 6.01(br, 2H), 4.3(d, 2H), 3.6(dd, 1H), 3.16(s, 3H), 2.77(d, 2H), 2.0(br, 2H).
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 7.10(d, 2H), 6.92(d, 2H), 6.01(br, 2H), 4.3(d, 2H), 3.6(dd, 1H), 3.16(s, 3H), 2.77(d, 2H), 2.0(br, 2H).
実施例２１：（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.52(br, 3H), 7.82(br, 1H), 7.64(s, 1H), 7.48(m, 3H), 4.26(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.18(m, 5H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.52(br, 3H), 7.82(br, 1H), 7.64(s, 1H), 7.48(m, 3H), 4.26(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.18(m, 5H)
実施例２２：（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.36(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.52(m, 4H), 4.20(m, 2H), 3.82(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.09(m, 2H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.36(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.52(m, 4H), 4.20(m, 2H), 3.82(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.09(m, 2H)
実施例２３：（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.55(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.32(m, 6H), 4.30(dd, 1H), 4.06(dd, 1H), 3.72(m, 1H), 3.18(dd, 1H), 3.14(s, 3H), 2.90(dd, 1H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.55(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.32(m, 6H), 4.30(dd, 1H), 4.06(dd, 1H), 3.72(m, 1H), 3.18(dd, 1H), 3.14(s, 3H), 2.90(dd, 1H)
実施例２４：２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.55(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.32(m, 6H), 4.30(dd, 1H), 4.06(dd, 1H), 3.72(m, 1H), 3.18(dd, 1H), 3.14(s, 3H), 2.90(dd, 1H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.55(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.32(m, 6H), 4.30(dd, 1H), 4.06(dd, 1H), 3.72(m, 1H), 3.18(dd, 1H), 3.14(s, 3H), 2.90(dd, 1H)
実施例２５：（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.39(br, 3H), 8.22(d, 2H), 7.82(br, 1H), 7.62(d, 2H), 7.46(br, 1H), 4.32(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.18(m, 2H), 3.12(s, 3H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.39(br, 3H), 8.22(d, 2H), 7.82(br, 1H), 7.62(d, 2H), 7.46(br, 1H), 4.32(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.18(m, 2H), 3.12(s, 3H)
実施例２６：（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.34(br, 3H), 7.82(br, 1H), 7.42(br, 1H), 7.16(s, 4H), 4.26(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.13(s, 3H), 3.04(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.28(s, 3H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.34(br, 3H), 7.82(br, 1H), 7.42(br, 1H), 7.16(s, 4H), 4.26(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.13(s, 3H), 3.04(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.28(s, 3H)
実施例２７：（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）プロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）プロピル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.45(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.24(br, 1H), 7.19(d, 2H), 6.89(d, 2H), 4.26(m, 1H), 4.01(m, 3H), 3.66(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.08(m, 1H), 2.82(m, 1H), 1.31(t, 3H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.45(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.24(br, 1H), 7.19(d, 2H), 6.89(d, 2H), 4.26(m, 1H), 4.01(m, 3H), 3.66(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.08(m, 1H), 2.82(m, 1H), 1.31(t, 3H)
実施例２８：（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブチル（アミノカルボニル）メチルカルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブチルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例８に与えられた過程に従って、（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブチル（アミノカルボニル）メチルカルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.41(br, 3H), 7.85(br, 1H), 7.42(br, 1H), 7.27(m, 5H), 4.42(dd, 1H), 4.24(dd, 1H), 3.42(m, 1H), 3.14(s, 3H), 2.74(t, 2H), 1.96(m, 2H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.41(br, 3H), 7.85(br, 1H), 7.42(br, 1H), 7.27(m, 5H), 4.42(dd, 1H), 4.24(dd, 1H), 3.42(m, 1H), 3.14(s, 3H), 2.74(t, 2H), 1.96(m, 2H)
実施例２９：（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アニリノカルボニル）カルバメート及びその塩酸塩
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメート（２．３９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、メタンスルホン酸（０．４７ｍＬ、３当量）及びフェニルイソシアネート（１．５６ｍＬ、６当量）を水浴添加した。生成された反応混合物を１日間、撹拌した。水を添加して反応を終了し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いて反応混合物をｐＨ７−８に中和した。有機層をジクロロメタンで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空で濃縮して、オイルを得た。これをジクロロメタンに溶解し、溶液をエチルエーテル中のＨＣｌ溶液で処理した。生成された沈殿をろ過して、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アニリノカルボニル）カルバメート；塩酸塩を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 10.29(br, 1H), 9.79(br, 1H), 8.46(br, 3H), 7.34(m, 10H), 4.32(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.04(m, 2H)
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 10.29(br, 1H), 9.79(br, 1H), 8.46(br, 3H), 7.34(m, 10H), 4.32(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.04(m, 2H)
実施例３０：ドーパミン輸送体結合分析
ラット（ＳＤ−ラット、ＯＲＩＥＮＴ Ｂｉｏ ＩＮＣ．、雄、２００−２５０ｇ）を断頭犠牲した。直ちに線条体を除去し、使用するまで−８０℃で保管した。操作当日、線条体を解凍し、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ及び１２０ｍＭ ＮａＣｌを含有する緩衝液（ｐＨ７．７）２０体積に懸濁させた。次いで、懸濁液を２０分間、１７，７００ｒｐｍで遠心分離した。ペレットを緩衝液２０体積に再懸濁し、２０分間、１７，７００ｒｐｍで遠心分離した。この手順を再度繰り返した。得られたペレットを数ｍＬの緩衝液に再懸濁して、均質化した。受容体供給源の濃度を文献［Lowry et al., 1951, J. Biol. Chem. 193:265-275］によって決定した。
ラット（ＳＤ−ラット、ＯＲＩＥＮＴ Ｂｉｏ ＩＮＣ．、雄、２００−２５０ｇ）を断頭犠牲した。直ちに線条体を除去し、使用するまで−８０℃で保管した。操作当日、線条体を解凍し、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ及び１２０ｍＭ ＮａＣｌを含有する緩衝液（ｐＨ７．７）２０体積に懸濁させた。次いで、懸濁液を２０分間、１７，７００ｒｐｍで遠心分離した。ペレットを緩衝液２０体積に再懸濁し、２０分間、１７，７００ｒｐｍで遠心分離した。この手順を再度繰り返した。得られたペレットを数ｍＬの緩衝液に再懸濁して、均質化した。受容体供給源の濃度を文献［Lowry et al., 1951, J. Biol. Chem. 193:265-275］によって決定した。
ドーパミン輸送体分析プロトコル
ドーパミン再吸収輸送体結合分析を文献［Madras et al., 1989, Mol. Pharmacol. 36(4):518-524］、及び［Javitch et al., 1984, Mol. Pharmacol. 26(1):35-44］に記載された方法により行った。受容体供給源は、ラット線条体膜であり；放射性リガンドは、ＧＢＲ１２９３５［プロリルレン−２，３−３Ｈ］（DuPont-Nen, Boston, Mass.）（２５０μＣｉ）（終濃度１．０ｎＭ）であり；非特異的結合のために、高親和性ドーパミン吸収抑制剤である１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［３−フェニルプロピル］ピペラジンジヒドロクロリド（ＧＢＲ１２９０９）（Research Biochemicals International, USA）を１０μＭで使用し；基準化合物は、マレイン酸ノミフェンシン（Research Biochemicals International, USA）であった。反応は、１２０ｍＭ ＮａＣｌを含有する５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）で、２５℃で４５分間行った。次いで、ガラス繊維フィルター上で急速真空ろ過して、反応を終結した。フィルターに捕集された放射能を測定し、ドーパミン吸収部位と試験化合物の特異的相互作用を対照値と比較して決定した。結果を表１に示した。
ドーパミン再吸収輸送体結合分析を文献［Madras et al., 1989, Mol. Pharmacol. 36(4):518-524］、及び［Javitch et al., 1984, Mol. Pharmacol. 26(1):35-44］に記載された方法により行った。受容体供給源は、ラット線条体膜であり；放射性リガンドは、ＧＢＲ１２９３５［プロリルレン−２，３−３Ｈ］（DuPont-Nen, Boston, Mass.）（２５０μＣｉ）（終濃度１．０ｎＭ）であり；非特異的結合のために、高親和性ドーパミン吸収抑制剤である１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［３−フェニルプロピル］ピペラジンジヒドロクロリド（ＧＢＲ１２９０９）（Research Biochemicals International, USA）を１０μＭで使用し；基準化合物は、マレイン酸ノミフェンシン（Research Biochemicals International, USA）であった。反応は、１２０ｍＭ ＮａＣｌを含有する５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）で、２５℃で４５分間行った。次いで、ガラス繊維フィルター上で急速真空ろ過して、反応を終結した。フィルターに捕集された放射能を測定し、ドーパミン吸収部位と試験化合物の特異的相互作用を対照値と比較して決定した。結果を表１に示した。
本願に記載された通りに、本発明の化合物は、ドーパミン輸送体に対して結合親和性を有することが確認された。前記結果は、化合物が非正常的ドーパミン再吸収による疾患を治療又は抑制するのに有用である可能性があることを示唆する。
実施例３１：運動活性検査
精神刺激活性を、運動活性検査（ＬＭＡ）を介して調べた。ＬＭＡは、精神刺激剤の効果を予測するために開発された行動試験である。ＬＭＡは、敏感で、特定的であるため、精神刺激剤に対する魅力的な検査である。メチルフェニデート、アンフェタミン及びその他の多くの精神刺激剤をはじめとする主部類の精神刺激剤は、全部ＬＭＡで歩行活動を増進させる。
１６匹のマウス（３週齢のＣｒｊＢｇｉ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）及び８週齢のＣ５７ＢＬ／６）をＯＲＩＥＮＴ Ｂｉｏ ＩＮＣ．（韓国、京畿道）から購入した。マウスを無作為配分法によって対照群と薬物処理群（群当たり８匹のマウス）と分けた。各群を空いたケージに入れ、４０−６０％の相対湿度及び１２時間明／１２時間暗の照明周期と１９−２５℃の環境条件下で飼育した。餌と水は無制限供給した。順応一週間後、ＬＭＡ検査を行った。ＬＭＡ検査の開始前に、マウスをＬＭＡ室で１時間以上適応させた。適応後、試験化合物（１０又は３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射で薬物−処理群に投与した。腹腔内投与３０分後、ＬＭＡを自動フォトビーム、Ｏｐｔｏ−Ｖａｒｉｍａｘ（登録商標）（Columbus Instruments, Ohio, US）を用いて測定し、コンピュータに記録した。各マウスに対する総歩行数を１０分間記録した。
精神刺激活性を、運動活性検査（ＬＭＡ）を介して調べた。ＬＭＡは、精神刺激剤の効果を予測するために開発された行動試験である。ＬＭＡは、敏感で、特定的であるため、精神刺激剤に対する魅力的な検査である。メチルフェニデート、アンフェタミン及びその他の多くの精神刺激剤をはじめとする主部類の精神刺激剤は、全部ＬＭＡで歩行活動を増進させる。
１６匹のマウス（３週齢のＣｒｊＢｇｉ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）及び８週齢のＣ５７ＢＬ／６）をＯＲＩＥＮＴ Ｂｉｏ ＩＮＣ．（韓国、京畿道）から購入した。マウスを無作為配分法によって対照群と薬物処理群（群当たり８匹のマウス）と分けた。各群を空いたケージに入れ、４０−６０％の相対湿度及び１２時間明／１２時間暗の照明周期と１９−２５℃の環境条件下で飼育した。餌と水は無制限供給した。順応一週間後、ＬＭＡ検査を行った。ＬＭＡ検査の開始前に、マウスをＬＭＡ室で１時間以上適応させた。適応後、試験化合物（１０又は３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射で薬物−処理群に投与した。腹腔内投与３０分後、ＬＭＡを自動フォトビーム、Ｏｐｔｏ−Ｖａｒｉｍａｘ（登録商標）（Columbus Instruments, Ohio, US）を用いて測定し、コンピュータに記録した。各マウスに対する総歩行数を１０分間記録した。
対照群及び薬物−処理群に対する統計平均値を計算し、対照群に対する百分率変化を決定した。低下率（％）で示した本発明の一部化合物の対照群に対する百分率変化を表２に示した。
前述した通り、本発明の化合物は、ＡＤＨＤのようなドーパミン再吸収と関連した疾患を治療するのに有用な精神刺激効果を有することが確認された。
Claims (18)
- ２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメートの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- 前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物が、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
- 前記薬学に許容される塩が、塩酸塩である、請求項３に記載の化合物。
- 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 前記薬学に許容される塩が、塩酸塩である、請求項５に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート又はその薬学的に許容される塩である、請求項５に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩である、請求項７に記載の医薬組成物。
- 経口剤形である、請求項５に記載の医薬組成物。
- ＡＤＨＤの治療に有効である有効成分を更に含む、請求項５に記載の医薬組成物。
- 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む、ドーパミン再吸収の抑制のための医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩である、請求項１１に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル（アミノカルボニル）カルバメート又はその薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩である、請求項１３に記載の医薬組成物。
- 中枢神経系疾患の治療のためである、請求項１１に記載の医薬組成物。
- 注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の治療のためである、請求項１１に記載の医薬組成物。
- １つ又はそれ以上のさらなる治療剤を更に含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
- 前記１つ又はそれ以上のさらなる治療剤が、アンフェタミン、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、デクスメチルフェニデート、及びリスデキサンフェタミンからなる群から独立して選択されるものである、請求項１７に記載の医薬組成物。
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