BR112016019737B1 - Composto, e, composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA TRATA UMA DOENÇA RELACIONADA À REABSORÇÃO DE DOPAMINA. A presente descrição fornece um composto representado pela Fórmula (I) e um sal farmaceuticamente aceitável que são eficazes como um inibidor de reabsorção de dopamina e um método para usar o composto.

Description

Campo da Técnica

[001] A presente descrição refere-se geralmente a um composto que tem atividade inibitória, composições farmacêuticas que compreendem o composto, métodos para usar o composto para o tratamento de doenças e processos para a preparação do mesmo. Mais particularmente, a presente descrição se refere a compostos de aminocarbonilcarbamato e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como inibidor de reabsorção de dopamina e/ou um psicoestimulante.

Fundamentos da Técnica

[002] A dopamina é um neurotransmissor de monoamina que desempenha um papel crítico na função do eixo hipotalâmico-pituitário- adrenal e na integração de informações em sistemas sensoriais, límbicos e motores. O mecanismo primário para a terminação da neurotransmissão de dopamina é através a reabsorção de dopamina liberada pelo transportador de membrana plasmática dependente de Na+/Cl - (Hoffman et al., 1998, Front. Neuroendocrinol. 19(3):187 a 231). Dependendo das condições iônicas circundantes, o transportador de dopamina pode funcionar como um mediador tanto do transporte de dopamina direcionado para dentro (isto é, “reabsorção”) e transporte de dopamina direcionado para fora (isto é, “liberação”). A importância funcional do transportador de dopamina é sua regulação da neurotransmissão de dopamina mediante a terminação da ação da dopamina em uma sinapse através da reabsorção (Hitri et al., 1994, Clin. Pharmacol. 17:1 a 22)

[003] O resultado da inibição da reabsorção de dopamina é um aumento na concentração de dopamina e de 3-metoxitiramina (3MT) no espaço sináptico sem modificar as concentrações de ácido 3,4- diidroxifenilacético (DOPAC) e de ácido homovanílico (HVA). Essa propriedade se manifesta por si mesma em um aumento no funcionamento das vias dopaminérgicas centrais, que é avaliado objetivamente por modificações comportamentais, como a aparência de movimentos estereotipados, um aumento na atividade locomotora e uma redução no período de imobilidade em animais submetidos ao teste de “desespero comportamental”.

[004] Como resultado de suas propriedades de inibição da reabsorção de dopamina, os compostos podem ser usados em diversas indicações que incluem um transtorno hipercinético, como transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH).

[005] Essas indicações, em muitos casos, envolvem uma deficiência de funcionamento dos sistemas dopaminérgicos centrais. Portanto, a inibição de reabsorção de dopamina pode levar ao uso econômico da dopamina sintetizada/liberada que pode resultar em um aprimoramento em transmissões dopaminérgicas.

[006] A décima edição da International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10), 2010 fornece classificações de transtornos mentais e comportamentais no capítulo V, em que os sinais de TDAH são classificados sob “transtornos hipercinéticos”. Os transtornos hipercinéticos são definidos no presente documento como um grupo de transtornos distinguidos por um início precoce, falta de persistência em atividades que exigem envolvimento cognitivo e uma tendência para mudar de uma atividade para outra sem completar nenhuma das duas, juntamente com atividade desorganizada, precariamente regulada e excessiva. Os transtornos hipercinéticos (F90) incluem as seguintes subclasses de distúrbios: F90.0 Perturbação da atividade e atenção, F90.1 Transtorno hipercinético da conduta F90.8 Outros transtornos hipercinéticos F90.9 Transtorno hipercinético não especificado.

[007] Os derivados de feniletilamina são uma classe de medicamentos terapêuticos úteis para o gerenciamento de doenças do sistema nervoso central (SNC).

[008] Por exemplo, as patentes nosU.S. 5.705.640 e 5.756.817 descrevem que os compostos de carbamato representados pela seguinte fórmula são eficazes no tratamento de transtornos do SNC.

[009] A patente noU.S. 5.077.289 menciona compostos de aminocarbonilcarbamato úteis para a otimização de funções colinérgicas e como agentes analgésicos.

Descrição da Invenção Problema da Técnica

[0010] O propósito da presente descrição é o fornecimento de um composto útil como inibidor de reabsorção de dopamina e/ou um psicoestimulante, composições farmacêuticas que compreendem o composto, métodos para usar o composto para o tratamento de doenças e processos para a preparação do mesmo.

Solução Para o Problema

[0011] A presente descrição fornece um composto inovador representado pela Fórmula (I) e um sal aceitável farmacêutico do mesmo: em que: X é independentemente halo, alquila, alcóxi ou nitro; m é 0, 1, 2, 3 ou 4 n é 1 ou 2; R1 e R2 são, independentemente, H- ou alquila; R3 é H-, alquila ou aralquila; e R4 é H- ou arila, em que pelo menos um dentre R1, R2, R3 e R4 não é H-.

[0012] Os compostos da Fórmula (I) são úteis na inibição de reabsorção de dopamina.

[0013] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) é selecionado a partir de um composto da Fórmula (II) e um sal aceitável farmacêutico do mesmo:

[0014] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) é selecionado a partir de um composto da Fórmula (III) e um sal aceitável farmacêutico do mesmo: em que X, m, n, R1, R2 e R3 são como definidos acima.

[0015] Em uma outra modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos descritos no presente documento e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0016] Em ainda outra modalidade, é fornecido um método para tratar doenças relacionadas à reabsorção de dopamina em um mamífero que necessite desse tratamento, mediante a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto representado pela Fórmula (I), (II) ou (III). Em uma modalidade, a doença relacionada à reabsorção de dopamina é transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH).

[0017] A seguinte descrição é meramente exemplificativa de natureza e não se destina a limitar a presente descrição, pedido ou usos.

Definições

[0018] “Alcóxi” é RO- em que R é alquila. Os exemplos não limitadores de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi e propóxi.

[0019] “Alquila” se refere a um grupo hidrocarbila saturado de cadeia linear ou ramificada. Em uma modalidade, alquila tem a partir de 1 a 12 átomos de carbono. Em algumas modalidades, alquila é um grupo alquila C1C10 ou um grupo alquila C1-C4. Os exemplos de grupos alquila incluem, mas não se limitam a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e decila.

[0020] “Arila” se refere a um anel de carbono monocíclico, bicíclico ou tricíclico em que pelo menos um anel é aromático. Em uma modalidade, arila tem a partir de 6 a 12 átomos de carbono. Em algumas modalidades, arila é um grupo arila C6-C10.

[0021] “Aralquila” se refere a um grupo alquila substituído por um grupo arila.

[0022] “Halo” se refere a cloro (-Cl), bromo (-Br), flúor (-F) ou iodo (-I).

[0023] “Farmaceuticamente aceitável” significa adequado para o uso em preparações farmacêuticas, geralmente considerado como seguro para tal uso, aprovado oficialmente por uma agência reguladora de um governo nacional ou estadual para tal uso, ou é listado na U.S. Pharmacopoeia ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para o uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos.

[0024] “Carreador farmaceuticamente aceitável” se refere a um diluente, adjuvante, excipiente ou carreador que sozinho ou em conjunto fornece um carreador ou veículo com o qual um composto ou compostos da descrição é formulado e/ou administrado, e em que cada ingrediente ou o carreador como um todo é farmaceuticamente aceitável.

[0025] “Sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal que pode otimizar a atividade farmacológica desejada. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição ácidos formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos, sais de metal e sais de amina. Os exemplos de sais de adição ácidos formados com ácidos inorgânicos incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Os exemplos de sais de adição ácidos formados com ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4- hidroxi-benzoil)-benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietano-sulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metil-biciclo [2.2.2]oct-2- eno1-carboxílico, ácido gluco-heptônico, ácido 4,4’-metilenobis(3-hidroxi-2- naftoico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetil-acético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxi-naftoico, ácido salicílico, ácido esteárico e ácido mucônico. Os exemplos de sais de metal incluem sais com íons de sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, ferro e zinco. Os exemplos de sais de amina incluem sais com amônia e bases nitrogenadas orgânicas fortes o suficiente para formar sais com ácidos carboxílicos.

[0026] “Quantidade terapeuticamente eficaz” se refere a uma quantidade de um composto que, quando administrada a um indivíduo para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar o tratamento para a doença. A “quantidade terapeuticamente eficaz” pode variar dependendo do composto, da doença e sua severidade, da idade, do peso, etc. do indivíduo a ser tratado.

[0027] São incluídos no presente documento, onde aplicável, isômeros permissíveis, como tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, atropisômeros e variantes isotópicas. Em diversas modalidades, os compostos da Fórmula (I) são enantiômeros. Compostos

[0028] Essa descrição fornece um composto inovador representado pela Fórmula (I) e um sal aceitável farmacêutico do mesmo: em que: X é independentemente halo, alquila, alcóxi ou nitro; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; n é 1 ou 2; R1 e R2 são, independentemente, H- ou alquila; R3 é H-, alquila ou aralquila; e R4 é H- ou arila, em que pelo menos um dentre R1, R2, R3 e R4 não é H-.

[0029] Em uma modalidade, X é halo, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou nitro; R1 e R2 são independentemente H- ou alquila C1-C4; R3 é H-, alquila C1C4 ou arila C6-C10-alquila C1-C4; e R4 é H- ou arila C6-C10.

[0030] X é um ou mais substituintes fixados ao grupo fenila da Fórmula (I) em que m é um número de substituições de X. Dessa forma, o grupo fenila tem até 4 substituintes selecionados a partir de X. Em uma modalidade, X é independentemente selecionado a partir de halo, metila, terc- butila, etóxi e nitro.

[0031] n representa um número de átomo(s) de carbono do ligante de alquileno; em outras palavras, n=1 e n=2 representam -CH2- e -CH2CH2-, respectivamente.

[0032] Em uma modalidade, R1 e R2 são independentemente H-, metila ou isopropila.

[0033] Em uma modalidade, R3 é metila, etila ou benzila. Em uma modalidade particular, R3 é metila.

[0034] Em uma modalidade, R4 é H- ou fenila. Em uma modalidade particular, R4 é H-.

[0035] Em modalidades particulares, os compostos da Fórmula (I) incluem, porém sem limitação, os seguintes compostos. 2-(isopropilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; 2-(dimetilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(2-clorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(4-clorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(3-clorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(4-nitrofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(4-terc-butilfenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(2-fluorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-(metilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; 2-(dimetilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)benzilcarbamato; 2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)etilcarbamato; 2-amino-3-(2-clorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(4-fluorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(4-clorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(4-nitrofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(4-metilfenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(4-etoxifenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-4-fenilbutil (aminocarbonil)metilcarbamato; e 2-amino-3-fenilpropil (anilinocarbonil)carbamato.

[0036] Os compostos da Fórmula (I) incluem todos os isômeros permissíveis, como racematos, enantiômeros, diastereômeros e variantes isotópicas. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) é um estereoisômero. Em uma modalidade particular, o estereoisômero é substancialmente enantiopuro, por exemplo, que consiste essencialmente no enantiômero de R do composto. Os exemplos de compostos enantioméricos incluem, porém sem limitação, os seguintes compostos: (2R)-2-(isopropilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; (2R)-2-(dimetilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; (2R)-2-amino-3-(2-clorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; (2R)-2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; (2R)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; (2R)-2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-(metilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; (2R)-2-(dimetilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)benzilcarbamato; (2R)-2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)etilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(2-clorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2S)-2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(4-nitrofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(4-metilfenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(4-etoxifenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-4-fenilbutil (aminocarbonil)metilcarbamato; e (2R)-2-amino-3-fenilpropil (anilinocarbonil)carbamato.

[0037] Em outra modalidade, é fornecido um composto da Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que X, m, n, R1, R2 e R4 são como definidos acima e pelo menos um dentre R1, R2 e R4 não é H-.

[0038] Em uma modalidade, X é halo, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou nitro; R1 e R2 são independentemente H- ou alquila C1-C4; e R4 é H- ou arila C6-C10.

[0039] Em uma modalidade, X é independentemente halo, metila, terc-butila, etóxi ou nitro. Em uma modalidade particular, X é cloro, flúor, metila, terc-butila, etóxi ou nitro.

[0040] Em uma modalidade, R1 e R2 são independentemente H-, metila ou isopropila. Em modalidades particulares, R1 é metila e R2 é H-; R1 é metila e R2 é metila; ou R1 é isopropila e R2 é H-.

[0041] Em uma modalidade, R4 é H- ou fenila.

[0042] Os exemplos da Fórmula (II) incluem, porém sem limitação, os seguintes compostos: 2-(isopropilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; 2-(dimetilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(2-clorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(4-clorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(3-clorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(4-nitrofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(4-terc-butilfenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(2-fluorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-(metilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; e 2-amino-3-fenilpropil (anilinocarbonil)carbamato.

[0043] Os compostos da Fórmula (II) incluem todos os isômeros permissíveis. Em alguma modalidade, um composto da Fórmula (II) é um enantiômero. Em uma modalidade particular, o estereoisômero é substancialmente enantiopuro, por exemplo, que consiste essencialmente no enantiômero R do composto. Os exemplos de enantiômeros incluem, porém sem limitação, os seguintes compostos: (2R)-2-(isopropilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; (2R)-2-(dimetilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; (2R)-2-amino-3-(2-clorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; (2R)-2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; (2R)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; (2R)-2-(metilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; e (2R)-2-amino-3-fenilpropil (anilinocarbonil)carbamato.

[0044] Em ainda outra modalidade, é fornecido um composto da Fórmula (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que X, m, n, R1, R2 e R3 são como definidos acima e pelo menos um dentre R1, R2 e R3 não é H-.

[0045] Em uma modalidade, X é halo, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou nitro; R1 e R2 são independentemente H- ou alquila C1-C4; e R3 é H-, alquila C1-C4ou arila C6-C10-alquila C1-C4.

[0046] Em uma modalidade, X é independentemente halo, metila, terc-butila, etóxi ou nitro. Em uma modalidade particular, X é cloro, flúor, metila, terc-butila, etóxi ou nitro.

[0047] Em uma modalidade, R1 e R2 são independentemente H-, metila ou isopropila.

[0048] Em uma modalidade, R3 é H-, alquila C1-C4 ou arila C6-C10- alquila C1-C4, particularmente metila, etila ou benzila. Em uma modalidade particular, R3 é metila.

[0049] Os exemplos da Fórmula (III) incluem, porém sem limitação, os seguintes compostos: 2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-(dimetilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)benzilcarbamato; 2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)etilcarbamato; 2-amino-3-(2-clorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(4-fluorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(4-clorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(4-nitrofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(4-metilfenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(4-etoxifenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; e 2-amino-4-fenilbutil (aminocarbonil)metilcarbamato.

[0050] Os compostos da Fórmula (III) incluem todos os isômeros permissíveis. Em alguma modalidade, um composto da Fórmula (III) é um enantiômero. Em uma modalidade particular, o estereoisômero é substancialmente enantiopuro, por exemplo, que consiste essencialmente no enantiômero R do composto. Os exemplos de enantiômeros incluem, porém sem limitação, os seguintes compostos: (2R)-2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-(dimetilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)benzilcarbamato; (2R)-2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)etilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(2-clorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2S)-2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(4-nitrofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(4-metilfenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(4-etoxifenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; e (2R)-2-amino-4-fenilbutil (aminocarbonil)metilcarbamato.

[0051] Em ainda outra modalidade, é fornecido 2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguma modalidade, o composto é um enantiômero de 2-amino-3- fenilpropil (aminocarbonil)carbamato, como, (2R)-2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato.

Síntese de Compostos

[0052] Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados por meio do método sintético do Esquema I ou II, conforme descrito abaixo.

[0053] Deve-se observar que a estereoquímica dos produtos finais (I) depende somente do fato de que o material de partida (II); um material de partida (II) com um enantiômero S rende apenas um produto com enantiômero S (I) e um material de partida (II) com um enantiômero R rende apenas um produto com enantiômero R (I).

[0054] Quando R3 e R4 são H-, o composto desejado pode ser preparado por meio do método sintético descrito no Esquema I:

[0055] Conforme mostrado no Esquema I, 2-amino-3-fenilpropan-1- ol (II) é reagido com cianato de sódio e ácido metanossulfônico em diclorometano, para gerar 2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato (III).

[0056] Os detalhes das condições de reação descritas no Esquema I são conforme expostos a seguir. Para a conversão dos compostos (II) no composto (III), a concentração do material de partida (II) é entre cerca de 0,05 a 0,1 mol com cianato de sódio a partir de cerca de 6 equivalentes e ácido metanossulfônico a partir de cerca de 7 equivalentes. Essa reação é, de preferência, realizada em diclorometano em uma temperatura de 0°C até a temperatura ambiente.

[0057] No Esquema I, HX representa um ácido capaz de formar um sal farmacologicamente útil com o átomo de nitrogênio básico. Os exemplos específicos do ácido anidro usado para a preparação do composto (IV) a partir do composto (III) incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido malônico, ácido salicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido lático, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido hidroximetanossulfônico e ácido hidroxietanossulfônico e similares. Os ácidos adicionais podem ser referir a “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977; 66(1): 1 a 19. Essa preparação é executada em um meio de reação que pode ser exemplificado por um solvente etéreo, como THF, um solvente alcoólico, como metanol, um solvente de éster, como acetato de etila, e solvente aromático, e qualquer mistura de composição dos mesmos. Um solvente etéreo é recomendado como uma solução de adição, incluindo éter etílico, éter propílico, éter isopropílico, éter butílico, éter isobutílico.

[0058] Quando R3 não é H- e R4 é H-, o composto desejado pode ser preparado por meio do método sintético descrito no Esquema II:

[0059] Conforme mostrado no Esquema II, 2-amino-3-fenilpropil carbamato (V) é reagido com cianato de sódio e ácido metanossulfônico em diclorometano, para gerar 2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato (VI).

[0060] Os detalhes das condições de reação descritas no Esquema II são conforme expostos a seguir. Para a conversão dos compostos (V) no composto (VI), a concentração do material de partida (II) é entre cerca de 0,05 a 0,1 mol com cianato de sódio a partir de cerca de 4 equivalentes e ácido metanossulfônico a partir de cerca de 5 equivalentes. Essa reação é, de preferência, realizada em diclorometano em uma temperatura de 0°C até a temperatura ambiente.

[0061] No Esquema II, HX representa um ácido capaz de formar um sal farmacologicamente útil com o átomo de nitrogênio básico.

[0062] Quando R3 e R4 não são H-, o composto desejado pode ser preparado por meio do método sintético descrito no Esquema III:

[0063] Conforme mostrado no Esquema III, 2-amino-3-fenilpropil carbamato (V) é reagido com isocianato da fórmula R4NCO para gerar 2- amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato (VIII).

[0064] Os detalhes das condições de reação descritas no Esquema III são conforme expostos a seguir. Para a conversão dos compostos (V) no composto (VIII), a concentração do material de partida (II) é entre cerca de 0,05 a 0,1 mol com isocianato R4NCO a partir de cerca de 6 equivalentes e ácido metanossulfônico a partir de cerca de 3 equivalentes. Essa reação é, de preferência, realizada em diclorometano em uma temperatura de 0°C até a temperatura ambiente.

[0065] No Esquema III, HX representa um ácido capaz de formar um sal farmacologicamente útil com o átomo de nitrogênio básico.

Composições Farmacêuticas

[0066] Em uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende, adicionalmente a um ou mais compostos descritos no presente documento, um carreador farmaceuticamente aceitável. Em diversas modalidades, o carreador compreende um diluente, adjuvante, excipiente, outro aditivo ou uma combinação de aditivos que fornecem separadamente ou em conjunto um carreador no qual as composições podem ser formuladas ou administradas. A composição pode adotar qualquer forma adequada para a via de administração desejada. Em que a composição deve ser administrada oralmente, qualquer forma de dosagem adequada que pode ser entregue de maneira oral pode ser usada, incluindo, sem limitação, comprimidos, cápsulas (preenchidas com sólido ou líquido), pós, grânulos, xaropes e outros líquidos, elixires, inalantes, drágeas, pastilhas e soluções. As composições injetáveis ou infusões iv são também fornecidas sob a forma de soluções, suspensões e emulsões.

[0067] Em modalidades particulares, a composição farmacêutica é uma formulação oral. Uma vez que os compostos da Fórmula I absorvem bem oralmente, é em geral desnecessário recorrer à administração parenteral. Para a administração oral, o composto é, de preferência, formulado com um carreador farmaceuticamente aceitável. A razão entre o carreador e o composto não seria crítica para os efeitos farmacológicos da formulação, e a razão pode variar consideravelmente dependendo das condições de formulação. Na fabricação de comprimido, diversos carreadores farmacêuticos comestíveis ou a mistura dos mesmos podem ser incluídos no mesmo. Um carreador adequado, por exemplo, é uma mistura de lactose, fosfato de cálcio dibásico e/ou amido de milho. Outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser, ainda, adicionados, incluindo lubrificantes, como estearato de magnésio.

[0068] Uma composição farmacêutica de acordo com a presente descrição pode conter um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, para aumentar a eficácia ou diminuir os efeitos colaterais. Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais ingredientes ativos eficazes para tratar TDAH, como Adderall, Concerta, Dexedrina, Focalin, Metadate, Methylin, Ritalin, Vyvanse, Daytrana e Quillivant.

Utilidades Médicas

[0069] Mais outro aspecto da presente descrição é fornecer um método para inibir ou tratar doenças relacionadas à reabsorção de dopamina em animal, que compreende administrar ao dito animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da Fórmula (I) e sais dos mesmos. As doenças relacionadas à reabsorção de dopamina incluem, por exemplo, transtornos hipercinéticos, como TDAH. Em uma modalidade, o método para inibir ou tratar a doença compreende administrar a um animal uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da Fórmula (I) e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0070] Um método da presente descrição é particularmente adequado para o uso com seres humanos, mas pode ser usado com outros animais, particularmente mamíferos.

[0071] Em terapias de TDAH, os psicoestimulantes reduzem a atividade motora excessiva e otimizam a concentração. A redução na atividade física em pacientes de TDAH após o tratamento de psicoestimulante é sustentada por estudos que usam escalas de classificação subjetiva e medidas objetivas, como actômetros, calorimetria de respiração e detectores de atividade motora por micro-ondas.

[0072] O tratamento primário para TDAH é a administração de medicamento estimulante, e a pesquisa tem se concentrado no controle de dopamina. Os experimentos de imageamento têm identificado transportadores de dopamina predominantemente no caudado-putâmen, como o sítio de ação do metilfenidato. Os estudos de tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) e tomografia por emissão de pósitrons (PET) em pacientes de TDAH têm demonstrado também atividades metabólicas diminuídas nos gânglios basais, uma região que contém altas concentrações de dopamina e receptores de dopamina. As avaliações de metabólitos de catecolamina em fluido cérebro espinhal de crianças de TDAH sustentam os estudos de imageamento, demonstrando uma correlação positiva entre o metabólito de dopamina, ácido homovanílico, e o grau de hiperatividade. A atividade dopaminérgica central é crítica para o funcionamento tanto de sistemas motores como cognitivos.

[0073] No uso terapêutico como um inibidor de reabsorção de dopamina, os compostos da presente descrição, sozinhos ou em combinação com carreador farmaceuticamente aceitável, são administrados a pacientes em uma dosagem a partir de 0,7 a 7.000 mg por dia. Para um adulto humano normal com um peso corporal de aproximadamente 70 kg, a quantidade de administração é transformada em uma dose diária de 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal. A dosagem específica empregada, entretanto, pode variar dependendo das exigências do paciente, da severidade da condição do paciente e da atividade do composto. A determinação de dosagens ideais para uma situação particular precisa ser feita clinicamente e é abrangida pela habilidade da técnica.

Efeitos Vantajosos da Invenção

[0074] Os compostos da presente descrição têm eficácia psicoestimulante que é útil para tratar uma doença relacionada à reabsorção de dopamina, como TDAH.

Modo Para a Invenção

[0075] Um entendimento melhor da presente invenção pode ser obtido à luz dos seguintes exemplos que são apresentados para ilustrar, mas não devem ser interpretados como limitadores, a presente invenção. EXEMPLO Exemplo 1: 2-Amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato e sal cloridrato do mesmo

[0076] 2-Amino-3-fenilpropan-1-ol (1,984 mmol) foi dissolvido em diclorometano e ácido metanossulfônico (0,9 ml, 7 eq) e cianato de sódio (774 mg, 6 eq) foi adicionado em um banho de gelo. A mistura de reação resultante foi agitada durante 1 dia. A água foi adicionada para terminar a reação e a mistura de reação foi neutralizada até o pH 7 a 8 com solução de 1 N de NaOH. As camadas orgânicas foram extraídas 3 vezes com diclorometano, secas em sulfato de magnésio e concentradas a vácuo, para gerar óleo. Isso foi dissolvido em diclorometano e a solução foi tratada com uma solução de HCl em éter etílico. O precipitado resultante foi filtrado para gerar 2-amino-3- fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 9,79(br, 1H), 8,26(br, 3H), 7,33(m, 5H), 7,18(br, 2H), 4,19(m, 1H), 3,98(m, 1H), 3,68(m, 1H), 2,93(m, 2H) Exemplo 2: (2R)-2-Amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato e sal cloridrato do mesmo

[0077] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido com o uso de (2R)-2-amino-3-fenilpropan-1-ol como um reagente, em vez de 2-amino-3- fenilpropan-1-ol, para gerar (2R)-2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 9,82(br, 1H), 8,19(br, 3H), 7,33(br, 5H), 7,17(br, 2H), 4,18(m, 1H), 3,97(m, 1H), 3,65(m, 1H), 2,94(m, 2H) Exemplo 3: (2R)-2-(isopropilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato e sal cloridrato do mesmo

[0078] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido com o uso de (2R)-2-(isopropilamino)-3-fenilpropan-1-ol como um reagente, em vez de 2- amino-3-fenilpropan-1-ol, para gerar (2R)-2-(isopropilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 9,87(s,1H), 9,64(br,1H), 9,10(br,1H), 7,33(m, 5H), 7,16(br, 2H), 4,25(dd,1H), 4,04(dd,1H), 3,67(br,1H), 3,51(br, 1H), 2,92(dd,1H), 2,49(dd,1H), 1,25(s, 6H). Exemplo 4: (2R)-2-(Dimetilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato e sal cloridrato do mesmo

[0079] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido com o uso de (2R)-2-(dimetilamino)-3-fenilpropan-1-ol como um reagente, em vez de 2- amino-3-fenilpropan-1-ol, para gerar (2R)-2-(dimetilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 11,29(br, 1H), 10,05(s,1H), 7,34(m, 5H), 7,23(br, 2H), 4,33(dd,1H), 3,99(dd,1H), 3,84(br,1H), 3,41(s, 6H), 2,97(dd,1H), 2,94(dd,1H). Exemplo 5: (2R)-2-Amino-3-(2-clorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato e sal cloridrato do mesmo

[0080] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido com o uso de (2R)-2-amino-3-(2-clorofenil)propan-1-ol HCl como um reagente, em vez de 2-amino-3-fenilpropan-1-ol, para gerar (2R)-2-amino-3-(2-clorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 9,71(br, 1H), 8,50(br, 3H), 7,48(m, 2H), 7,34(m, 2H), 7,15(br, 2H), 4,22(m, 1H), 4,02(m, 1H), 3,70(m, 1H), 3.14(m, 2H) 6: (2R)-2-Amino-3-(2,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato e sal cloridrato do mesmo

[0081] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido com o uso de (2R)-2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propan-1-ol HCl como um reagente, em vez de 2-amino-3-fenilpropan-1-ol, para gerar (2R)-2-amino-3-(2,4- diclorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 9,82(br, 1H), 8,23(br, 3H), 7,66(s, 1H), 7,49(m, 2H), 7,18(br, 2H), 4,26(m, 1H), 4,00(m, 1H), 3,64(m, 1H), 3,09(m, 2H) Exemplo 7: (2R)-2-Amino-3-(3,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; cloridrato

[0082] O procedimento dado no Exemplo 1 foi seguido com o uso de (2R)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propan-1-ol HCl como um reagente, em vez de 2-amino-3-fenilpropan-1-ol, para gerar (2R)-2-amino-3-(3,4- diclorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 9,82(br, 1H), 8,25(br, 3H), 7,65(s, 1H), 7,62(d, 1H), 7,34(d, 1H), 7,18(br, 2H), 4,26(m, 1H), 4,00(m, 1H), 3,72(m, 1H), 2,96(m, 2H) Exemplo 8: (2R)-2-Amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato e sal cloridrato do mesmo

[0083] (2R)-2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato (11,932 mmol) foi dissolvido em diclorometano e ácido metanossulfônico (3,1 ml, 4 eq) e cianato de sódio (5,39g, 3 eq) foi adicionado em um banho de gelo. A mistura de reação resultante foi agitada durante 1 dia. A água foi adicionada para terminar a reação e a mistura de reação foi basificada até o pH 8 a 9 com solução de 1 N de NaOH. As camadas orgânicas foram extraídas 3 vezes com diclorometano, secas em sulfato de magnésio e concentradas a vácuo, para gerar óleo. Isso foi dissolvido em diclorometano e a solução foi tratada com uma solução de HCl em éter etílico. O precipitado resultante foi filtrado para gerar (2R)-2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 8,55(br, 3H), 7,84(br, 1H), 7,32(m, 6H), 4,30(dd, 1H), 4,06(dd, 1H), 3,72(m, 1H), 3,18(dd, 1H), 3,14(s, 3H), 2,90(dd, 1H) Exemplo 9: 2-Amino-3-(4-clorofenil)propil(aminocarbonil)carbamato e sal cloridrato do mesmo

[0084] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de 2-amino-3-(4-clorofenil)propil carbamato como um reagente, em vez de (2R)- 2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato, para gerar 2-amino-3-(4- clorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 9,78(br, 1H), 8,41(br, 3H), 7,38(m, 4H), 7,16(br, 2H), 4,23(m, 1H), 3,99(m, 1H), 3,62(m, 1H), 2,96(m, 2H) Exemplo 10: 2-Amino-3-(3-clorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato e sal cloridrato do mesmo

[0085] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de 2-amino-3-(3-clorofenil)propil carbamato como um reagente, em vez de (2R)- 2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato, para gerar 2-amino-3-(3- clorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 9,82(br, 1H), 8,20(br, 3H), 7,37(m, 6H), 4,26(m, 1H), 3,96(m, 1H), 3,70(m, 1H), 2,95(m, 2H) Exemplo 11: 2-Amino-3-(4-nitrofenil)propil(aminocarbonil)carbamato e sal cloridrato do mesmo

[0086] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de 2-amino-3-(4-nitrofenil)propil carbamato como um reagente, em vez de (2R)- 2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato, para gerar 2-amino-3-(4- nitrofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 9,81(br, 1H), 8,37(br, 3H), 8,22(d, 2H), 7,63(d, 2H), 7,18(br, 2H), 4,24(m, 1H), 4,03(m, 1H), 3,75(m, 1H), 3,11(m, 2H) Exemplo 12: 2-Amino-3-(4-terc- butilfenil)propil(aminocarbonil)carbamato e sal cloridrato do mesmo

[0087] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de 2-amino-3-(4-terc-butilfenil)propil carbamato como um reagente, em vez de (2R)-2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato, para gerar 2-amino-3-(4-terc- butilfenil)propil (aminocarbonil)carbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 9,78(br, 1H), 8,33(br, 3H), 7,25(m, 5H), 4,21(m, 1H), 3,99(m, 1H), 3,60(m, 1H), 2,92(m, 2H), 1,27(s, 9H) Exemplo 13: 2-Amino-3-(2-fluorofenil)propil(aminocarbonil)carbamato e sal cloridrato do mesmo

[0088] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de 2-amino-3-(2-fluorofenil)propil carbamato como um reagente, em vez de (2R)-2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato, para gerar 2-amino-3-(2- fluorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 9,77(br, 1H), 8,34(br, 3H), 7,26(m, 6H), 4,24(dd, 1H), 4,01(dd, 1H), 3,65(m, 1H), 3,00(m, 2H) Exemplo 14: (2R)-2-(Metilamino)-3- fenilpropil(aminocarbonil)carbamato e sal cloridrato do mesmo

[0089] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de (2R)-2-(metilamino)-3-fenilpropil carbamato como um reagente, em vez de (2R)-2-amino-2-fenilpropil metilcarbamato, para gerar (2R)-2-(metilamino)- 3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 9,88(br, 1H), 9,32(br, 2H), 7,29(m, 7H), 4,32(m, 1H), 3,96(m, 1H), 3,66(m, 1H), 3,20(m, 1H), 2,91(m, 1H), 2,65(s, 3H) Exemplo 15: (2R)-2-(Dimetilamino)-3-fenilpropil(aminocarbonil) metilcarbamato e sal cloridrato do mesmo

[0090] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de (2R)-2-(dimetilamino)-3-fenilpropil metilcarbamato como um reagente, em vez de (2R)-2-amino-2-fenilpropil metilcarbamato, para gerar (2R)-2- (dimetilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil) metilcarbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 11,20(br, 1H), 7,82(br, 1H), 7,34(m, 6H), 4,24(m, 2H), 3,92(m, 1H), 3,09(s, 3H), 2,92(m, 2H), 2,87(s, 6H) Exemplo 16: (2R)-2-Amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)benzilcarbamato e sal cloridrato do mesmo

[0091] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de (2R)-2-amino-3-fenilpropil benzilcarbamato como um reagente, em vez de (2R)-2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato, para gerar (2R)-2-amino-3- fenilpropil (aminocarbonil) benzilcarbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 8,15(br, 3H), 7,92(br, 1H), 7,58(br, 1H), 7,28(m, 8H), 6,93(m, 2H), 5,03(m, 2H), 4,22(m, 1H), 3,89(m, 1H), 3,62(m, 1H), 2,84(m, 1H), 2,65(m, 1H) Exemplo 17: (2R)-2-Amino-3-fenilpropil(aminocarbonil)etilcarbamato e sal cloridrato do mesmo

[0092] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de (2R)-2-amino-3-fenilpropil etilcarbamato como um reagente, em vez de (2R)- 2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato, para gerar (2R)-2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil) etilcarbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 8,31(br, 3H), 7,80(br, 1H), 7,31(m, 6H), 4,30(m, 1H), 4,06(m, 1H), 3,75(m, 3H), 3,00(m, 2H), 1,08(t, 3H) Exemplo 18: (2R)-2-Amino-3-(2-clorofenil)propil(aminocarbonil) metilcarbamato e sal cloridrato do mesmo

[0093] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de (2R)-2-amino-3-(2-clorofenil)propil metilcarbamato como um reagente, em vez de (2R)-2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato, para gerar (2R)-2-amino- 3-(2-clorofenil)propil (aminocarbonil) metilcarbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 8,54(br, 3H), 7,80(br, 1H), 7,40(m, 6H), 4,20(m, 2H), 3,78(m, 1H), 3,16(m, 2H), 3,12(s, 3H) Exemplo 19: 2-Amino-3-(4- fluorofenil)propil(aminocarbonil)metilcarbamato e sal cloridrato do mesmo

[0094] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de 2-amino-3-(4-fluorofenil)propil metilcarbamato como um reagente, em vez de (2R)-2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato, para gerar 2-amino-3-(4- fluorofenil)propil (aminocarbonil) metilcarbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 7,10(d, 2H), 6,92(d, 2H), 6,01(br, 2H), 4,3(d, 2H), 3,6(dd, 1H), 3,16(s, 3H), 2,77(d, 2H), 2,0(br, 2H). Exemplo 20: (2R)-2-Amino-3-(4-clorofenil)propil (aminocarbonil) metilcarbamato e sal cloridrato do mesmo

[0095] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de (2R)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil metilcarbamato como um reagente, em vez de (2R)-2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato, para gerar (2R)-2-amino- 3-(4-clorofenil)propil (aminocarbonil) metilcarbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 7,10(d, 2H), 6,92(d, 2H), 6,01(br, 2H), 4,3(d, 2H), 3,6(dd, 1H), 3,16(s, 3H), 2,77(d, 2H), 2,0(br, 2H). Exemplo 21: (2R)-2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil) metilcarbamato e sal cloridrato do mesmo

[0096] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de (2R)-2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil metilcarbamato como um reagente, em vez de (2R)-2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato, para gerar (2R)-2- amino-3-(2,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil) metilcarbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 8,52(br, 3H), 7,82(br, 1H), 7,64(s, 1H), 7,48(m, 3H), 4,26(m, 1H), 4,16(m, 1H), 3,76(m, 1H), 3,18(m, 5H)

[0097] Exemplo 22: (2R)-2-Amino-3-(3,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil) metilcarbamato e sal cloridrato do mesmo

[0098] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de (2R)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propil metilcarbamato como um reagente, em vez de (2R)-2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato, para gerar (2R)-2- amino-3-(3,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil) metilcarbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 8,36(br, 3H), 7,84(br, 1H), 7,52(m, 4H), 4,20(m, 2H), 3,82(m, 1H), 3,14(s, 3H), 3,09(m, 2H) Exemplo 23: (2S)-2-Amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato e sal cloridrato do mesmo

[0099] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de (2S)-2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato como um reagente, em vez de (2R)-2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato, para gerar (2S)-2-amino-3- fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 8,55(br, 3H), 7,84(br, 1H), 7,32(m, 6H), 4,30(dd, 1H), 4,06(dd, 1H), 3,72(m, 1H), 3,18(dd, 1H), 3,14(s, 3H), 2,90(dd, 1H) Exemplo 24: 2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato e sal cloridrato do mesmo

[00100] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de 2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato como um reagente, em vez de (2R)-2- amino-3-fenilpropil metilcarbamato, para gerar 2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 8,55(br, 3H), 7,84(br, 1H), 7,32(m, 6H), 4,30(dd, 1H), 4,06(dd, 1H), 3,72(m, 1H), 3,18(dd, 1H), 3,14(s, 3H), 2,90(dd, 1H) Exemplo 25: (2R)-2-Amino-3-(4-nitrofenil)propil (aminocarbonil) metilcarbamato e sal cloridrato do mesmo

[00101] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de (2R)-2-amino-3-(4-nitrofenil)propil metilcarbamato como um reagente, em vez de (2R)-2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato, para gerar (2R)-2-amino- 3-(4-nitrofenil)propil (aminocarbonil) metilcarbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 8,39(br, 3H), 8,22(d, 2H), 7,82(br, 1H), 7,62(d, 2H), 7,46(br, 1H), 4,32(m, 1H), 4,16(m, 1H), 3,84(m, 1H), 3,18(m, 2H), 3,12(s, 3H) Exemplo 26: (2R)-2-Amino-3-(4-metilfenil)propil (aminocarbonil) metilcarbamato e sal cloridrato do mesmo

[00102] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de (2R)-2-amino-3-(4-metilfenil)propil metilcarbamato como um reagente, em vez de (2R)-2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato, para gerar (2R)-2-amino- 3-(4-metilfenil)propil (aminocarbonil) metilcarbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 8,34(br, 3H), 7,82(br, 1H), 7,42(br, 1H), 7,16(s, 4H), 4,26(m, 1H), 4,05(m, 1H), 3,65(m, 1H), 3,13(s, 3H), 3,04(m, 1H), 2,82(m, 1H), 2,28(s, 3H) Exemplo 27: (2R)-2-Amino-3-(4-etoxifenil)propil (aminocarbonil) metilcarbamato e sal cloridrato do mesmo

[00103] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de (2R)-2-amino-3-(4-etoxifenil)propil metilcarbamato como um reagente, em vez de (2R)-2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato, para gerar (2R)-2-amino- 3-(4-etoxifenil)propil (aminocarbonil) metilcarbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 8,45(br, 3H), 7,84(br, 1H), 7,24(br, 1H), 7,19(d, 2H), 6,89(d, 2H), 4,26(m, 1H), 4,01(m, 3H), 3,66(m, 1H), 3,14(s, 3H), 3,08(m, 1H), 2,82(m, 1H), 1,31(t, 3H) Exemplo 28: (2R)-2-Amino-4-fenilbutil (aminocarbonil)metilcarbamato e sal cloridrato do mesmo

[00104] O procedimento dado no Exemplo 8 foi seguido com o uso de (2R)-2-amino-4-fenilbutil metilcarbamato como um reagente, em vez de (2R)-2-amino-3-fenilpropil metilcarbamato, para gerar (2R)-2-amino-4- fenilbutil (aminocarbonil)metilcarbamato; cloridrato. RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 8,41(br, 3H), 7,85(br, 1H), 7,42(br, 1H), 7,27(m, 5H), 4,42(dd, 1H), 4,24(dd, 1H), 3,42(m, 1H), 3,14(s, 3H), 2,74(t, 2H), 1,96(m, 2H) Exemplo 29: (2R)-2-Amino-3-fenilpropil (anilinocarbonil)carbamato e sal cloridrato do mesmo

[00105] (2R)-2-amino-3-fenilpropil carbamato (2,397 mmol) foi dissolvido em diclorometano e ácido metanossulfônico (0,47 ml, 3 eq) e isocianato de fenila (1,56 ml, 6 eq) foi adicionado em um banho de gelo. A mistura de reação resultante foi agitada durante 1 dia. A água foi adicionada para terminar a reação e a mistura de reação foi neutralizada até o pH 7 a 8 com solução de 1 N de NaOH. As camadas orgânicas foram extraídas 3 vezes com diclorometano, secas em sulfato de magnésio e concentradas a vácuo, para gerar óleo. Isso foi dissolvido em diclorometano e a solução foi tratada com uma solução de HCl em éter etílico. O precipitado resultante foi filtrado para gerar (2R)-2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; cloridrato.

[00106] RMN de 1H (DMSO-d6, 200MHz) δ 10,29(br, 1H), 9,79(br, 1H), 8,46(br, 3H), 7,34(m, 10H), 4,32(m, 1H), 4,05(m, 1H), 3,70(m, 1H), 3,04(m, 2H)

Exemplo 30: Ensaio de Ligação de Transportador de Dopamina

[00107] Os ratos (SD-rat, Orient Korea, machos, 200 a 250 g) foram sacrificados por decapitação. Os estriatos foram removidos imediatamente e, então, armazenados a -80°C até o uso. No dia da manipulação, os estriatos foram descongelados e suspensos em 20 volumes de tampão contendo 50 mM de Tris-HCl e 120 mM de NaCl (pH 7,7). A suspensão foi, então, centrifugada a 17.700 rpm durante 20 minutos. O glóbulo foi suspenso novamente em 20 volumes do tampão e centrifugado a 17.700 rpm durante 20 minutos. Esse procedimento foi repetido mais uma vez. O glóbulo obtido foi suspenso novamente em alguns ml do tampão e, então, homogeneizado. A concentração da fonte de receptor foi determinada por Lowry et al., 1951, J. Biol. Chem. 193:265 a 275. Protocolo de Ensaio de Transportador de Dopamina

[00108] O ensaio de ligação de transportador de reabsorção de dopamina foi realizado de acordo com os métodos descritos em Madras et al., 1989, Mol. Pharmacol. 36(4):518 a 524, e Javitch et al., 1984, Mol. Pharmacol. 26(1):35 a 44. A fonte de receptor foi membranas estriatais de rato; o radioligante foi GBR12935 [prolieno-2,3-3H] (DuPont-Nen, Boston, Mass.) (250 μCi), em 1,0 nM de uma concentração final; para a ligação não específica de dicloridrato de 1- [2- [bis(4-Fluorofenil)metoxi]etil]-4- [3- fenilpropil]piperazina (GBR12909) (Research Biochemicals International, USA), um inibidor de absorção de dopamina de alta afinidade, foi usado em 10 μM; o composto de referência foi maleato de nomifensina (Research Biochemicals International, USA). As reações foram realizadas em 50 mM de Tis-HCl (pH 7,7), contendo 120 mM de NaCl e a 25°C durante 45 minutos. Então, a reação foi terminada por filtração a vácuo rápida em filtros de fibra de vidro. A radioatividade capturada nos filtros foi medida e as interações específicas do composto de teste com o sítio de absorção de dopamina foram determinadas em comparação com os valores de controle. Os resultados são representados na Tabela 1. Tabela 1

[00109] Conforme descrito no presente documento, observou-se que os compostos da presente descrição têm afinidade de ligação para o transportador de dopamina. Os resultados indicam que os compostos podem ser úteis para tratar ou inibir doenças causadas por reabsorção de dopamina anormal.

Exemplo 31: Teste de Atividade Locomotora

[00110] A atividade psicoestimulante foi examinada através do teste de atividade locomotora (LMA). O LMA é um teste comportamental desenvolvido para predizer a eficácia de psicoestimulantes. O LMA é um teste atrativo para psicoestimulantes devido ao fato de que é sensível e específico. Todas as principais classes de psicoestimulantes otimizam as atividades deambulatórias no LMA, incluindo metilfenidato, anfetamina e muitos outros psicoestimulantes.

[00111] Dezesseis (16) camundongos (CrjBgi:CD-1 de 3 semanas (ICR) e C57BL/6 de 8 semanas) foram adquiridos junto à Orient Bio Inc. (Gyeonggi-do, Coreia). Os camundongos foram divididos em um grupo de controle e um grupo tratado com droga (oito (8) camundongos por grupo) por meio de um método de randomização de bloco. Cada um do grupo foi colocado em uma gaiola vazia e criado sob condições ambientais de 19 a 25°C com uma umidade relativa de 40 a 60% e um ciclo de iluminação de 12 h de luz/12 h de escuro. A dieta e água foram supridas ad libitum. Após uma semana de aclimação, o teste LMA foi realizado. Os camundongos foram habituados durante 1 hora em uma sala de LMA antes de iniciar o teste LMA. Após a habituação, os compostos de teste (10 ou 30 mg/kg) foram administrados ao grupo tratado com droga por meio de injeção intraperitoneal. Em 30 minutos após a dosagem i.p., LMA foi medido com o uso de photobeams automatizados, Opto-Varimax® (Columbus Instruments, Ohio, US) e registrado em um computador. As contagens locomotoras totais para cada camundongo foram registradas durante 10 minutos.

[00112] Os valores médios estatísticos para os grupos de controle e tratados com droga foram calculados e as porcentagens de alteração em relação ao controle foram determinadas. As porcentagens de alteração em relação ao controle, descritas como % de redução, de alguns dos compostos da presente descrição são apresentadas na Tabela 2. Tabela 2

[00113] Conforme descrito acima, observou-se que os compostos da presente descrição têm eficácia psicoestimulante que é útil para tratar uma doença relacionada à reabsorção de dopamina, como TDAH.

Claims (27)

1. Composto, caracterizadopelo fato de que é da Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é independentemente halo, alquila C1-C12, alcóxi C1-C12 ou nitro; m é 0, 1, 2, 3 ou 4 n é 1 ou 2; R1 e R2 são, independentemente, H- ou alquila C1-C12; R3 é H-, alquila C1-C12 ou arila C6-C12-alquila C1-C12; e R4 é H- ou arila C6-C12, em que pelo menos um dentre R1, R2, R3 e R4 não é H-.

2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que X é halo, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou nitro; R1 e R2 são independentemente H- ou alquila C1-C4; R3 é H-, alquila C1-C4 ou arila C6-C10-alquila C1-C4; e R4 é H- ou arila C6-C10.

3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado a partir de um composto da Fórmula (II): em que X é independentemente halo, alquila C1-C12, alcóxi C1-C12 ou nitro; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; n é 1 ou 2; R1 e R2 são, independentemente, H- ou alquila C1-C12; e R4 é H- ou arila C6-C12, em que pelo menos um dentre R1, R2 e R4 não é H-.

4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que X é halo, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou nitro; R1 e R2 são independentemente H- ou alquila C1-C4; e R4 é H- ou arila C6-C10.

5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que cada X é independentemente halo, metila, terc-butila, etóxi ou nitro.

6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que RI e R2 são independentemente H-, metila ou isopropila.

7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R4 é H- ou fenila.

8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R4 é H-.

9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que n é 1 e R4 é H-.

10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 2-(isopropilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; 2-(dimetilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(2-clorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(4-clorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(3-clorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(4-nitrofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(4-terc-butilfenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-amino-3-(2-fluorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; 2-(metilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; e 2-amino-3-fenilpropil (anilinocarbonil)carbamato.

11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é um estereoisômero substancialmente puro.

12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: (2R)-2-(isopropilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; (2R)-2-(dimetilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; (2R)-2-amino-3-(2-clorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; (2R)-2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; (2R)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)carbamato; (2R)-2-(metilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)carbamato; e (2R)-2-amino-3-fenilpropil (anilinocarbonil)carbamato.

13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal é cloridrato.

14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de um composto da Fórmula (III): em que X é independentemente halo, alquila C1-C12, alcóxi C1-C12 ou nitro; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; n é 1 ou 2; R1 e R2 são, independentemente, H- ou alquila C1-C12; e R3 é H-, alquila C1-C12 ou arila C6-C12-alquila C1-C12, em que pelo menos um dentre R1, R2 e R3 não é H-.

15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que X é H-, halo, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou nitro; e R1 e R2 são independentemente H- ou alquila C1-C4.

16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que cada X é independentemente halo, metila, terc-butila, etóxi ou nitro.

17. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que RI e R2 são independentemente H-, metila ou isopropila.

18. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila C1-C4 ou arila C6-C10-alquila C1-C4.

19. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R3 metila, etila ou benzila.

20. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que n é 1 e R3 é H-.

21. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-(dimetilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)benzilcarbamato; 2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)etilcarbamato; 2-amino-3-(2-clorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(4-fluorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(4-clorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(4-nitrofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(4-metilfenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; 2-amino-3-(4-etoxifenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; e 2-amino-4-fenilbutil (aminocarbonil)metilcarbamato.

22. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto é um estereoisômero substancialmente puro.

23. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: (2R)-2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-(dimetilamino)-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)benzilcarbamato; (2R)-2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)etilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(2-clorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil(aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2S)-2-amino-3-fenilpropil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(4-nitrofenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(4-metilfenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; (2R)-2-amino-3-(4-etoxifenil)propil (aminocarbonil)metilcarbamato; e (2R)-2-amino-4-fenilbutil (aminocarbonil)metilcarbamato.

24. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o sal é cloridrato.

25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que é uma formulação oral.

27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um ingrediente ativo que é eficaz para tratar TDAH.