KR102487051B1 - 아미노카보닐카바메이트 화합물 - Google Patents

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    • C07C275/60—Y being an oxygen atom, e.g. allophanic acids
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Abstract

본 발명은 도파민 재흡수 억제제로서 효과적인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 이 화합물의 사용 방법을 제공한다:
Figure 112021112403121-pat00040

상기 식에서,
X는 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시 또는 니트로이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 1 또는 2이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H- 또는 알킬이며;
R3은 H-, 알킬 또는 아르알킬이고;
R4는 H- 또는 아릴이다.

Description

아미노카보닐카바메이트 화합물{AMINOCARBONYLCARBAMATE COMPOUNDS}
본 발명은 일반적으로 억제 활성을 갖는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 사용 방법 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 도파민 재흡수 억제제 및/또는 정신자극제로서 유용한 아미노카보닐카바메이트 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
도파민은 시상하부 뇌하수체 부신축의 기능과 감각계, 변연계 및 운동계에서 정보 통합에 중요한 역할을 하는 모노아민 신경전달물질이다. 도파민 신경전달의 종료를 위한 주요 메커니즘은 Na+/Cl--의존성 원형질막 수송체에 의해 방출된 도파민의 재흡수를 통한 것이다(Hoffman et al., 1998, Front. Neuroendocrinol. 19(3):187-231). 주변의 이온 조건에 따라, 도파민 수송체는 내부로 향하는 도파민 수송(즉, "재흡수") 및 외부로 향하는 도파민 수송(즉, "방출") 양자의 매개체로서 작용할 수 있다. 도파민 수송체의 기능적 의의는 재흡수를 통해 시냅스에서 도파민 작용을 종료함으로써 도파민 신경전달을 조절하는데 있다(Hitri et al., 1994, Clin. Pharmacol. 17:1-22)
도파민 재흡수의 억제 결과 3,4-디하이드록시페닐아세트산(DOPAC) 및 호모바닐산(HVA)의 농도 변경없이 시냅스 공간 내 도파민 및 3-메톡시티라민(3MT)의 농도가 증가한다. 이러한 성질은 중추 도파민 경로의 기능 증가로 나타나며, "행동 단념" 테스트를 받은 동물에서 상동운동 발현, 자발운동 증가 및 무운동 상태의 기간 감소와 같은 행동 수정에 의해 객관적으로 평가된다.
도파민 재흡수를 억제하는 그의 성질에 의해서, 화합물은 주의력결핍 과잉행동 장애 (ADHD)와 같은 과잉운동 장애를 비롯하여 다양한 증상에 사용될 수 있다.
이와 같은 증상은, 많은 경우에, 중추 도파민계의 기능 장애를 포함한다. 따라서, 도파민 재흡수 억제는 도파민 전달이 개선될 수 있는 합성/방출된 도파민의 경제적인 사용으로 이어질 수 있다.
2010년, 질병 및 관련 건강 문제의 국제 통계 분류 10차 개정판 (the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10))의 제V 장은 정신 및 행동 장애의 분류에 관한 것이며, 여기에 ADHD의 징후는 "과잉운동 장애"로 분류되어 있다. 이곳에서 과잉운동 장애는 부주의하고 규칙을 지키지 못하고 과잉 활동을 하는 것을 포함하여, 조발성, 인지적 관여를 필요로 하는 활동 지속성 결여 및 한가지 일을 끝맺지 못하고 한가지 행동에서 다른 행동으로 바꾸는 경향을 특징으로 하는 장애군으로서 정의된다. 과잉운동 장애 (F90)는 다음과 같은 하위분류의 장애를 포함한다:
F90.0 활동성 및 주의력 장애,
F90.1 과운동성 행동 장애,
F90.8 기타 과운동성 장애,
F90.9 특정되지 않은 과운동성 장애.
페닐에틸아민 유도체는 중추 신경계 (CNS) 질환을 관리하는데 유용한 치료 약물의 부류이다.
예를 들어, 미국 특허 번호 제5,705,640호 및 5,756,817호는 다음 화학식으로 표시되는 카바메이트 화합물이 CNS 장애를 치료하는데 효과적이라고 기술하였다:
Figure 112021112403121-pat00001
미국 특허 번호 제5,077,289호는 콜린작동성 기능 향상 및 진통제로서 유용한 아미노카보닐카바메이트 화합물을 언급한다.
본 발명의 목적은 도파민 재흡수 억제제, 및/또는 정신자극제로서 유용한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 질환 치료를 위한 화합물의 사용 방법 및 그의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 신규 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112021112403121-pat00002
상기 식에서,
X는 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시 또는 니트로이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 1 또는 2이고;
R1 및 R2 a는 독립적으로 H- 또는 알킬이며;
R3은 H-, 알킬 또는 아르알킬이고;
R4는 H- 또는 아릴이며,
R1, R2, R3 및 R4의 적어도 하나는 H-가 아니다.
화학식 (I)의 화합물은 도파민 재흡수를 억제하는데 유용하다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure 112021112403121-pat00003
상기 식에서, X, m, n, R1, R2, 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure 112021112403121-pat00004
상기 식에서, X, m, n, R1, R2, 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 하나 이상의 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)으로 표시되는 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 이를 필요로하는 포유동물에서 도파민 재흡수와 관련된 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일 실시양태에서, 도파민 재흡수와 관련된 질환은 주의력결핍 과잉행동 장애 (ADHD)이다.
다음의 설명은 단지 예시적인 것으로, 본 발명의 개시, 적용, 또는 용도를 제한하려는 것은 아니다.
정의
"알콕시"는 RO-이고 여기서 R은 알킬이다. 알콕시기의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 하이드로카빌기를 지칭한다. 일 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬은 C1-C10 알킬기 또는 C1-C4 알킬기이다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"아릴"은 적어도 하나의 고리가 방향족인 단환, 이환 또는 삼환 탄소 고리를 지칭한다. 일 실시양태에서, 아릴은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아릴은 C6-C10 아릴기이다.
"아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
"할로"는 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br), 플루오로 (-F) 또는 요오도 (-I)를 지칭한다.
"약학적으로 허용되는"은 일반적으로 약학 제제에 사용하기에 안전하다고 인식되었거나, 이러한 사용에 대해 국가 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 공식적으로 승인되었거나, 또는 동물, 특히 인간의 사용을 위해 미국 약전 또는 기타 보편적으로 인정되는 약전에 나열되어 있는, 약학 제제에 사용하기에 적합한 것을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 담체"는 단독으로 또는 함께, 본 발명의 화합물 또는 화합물들이 제형화 및/또는 투여되는 담체 또는 부형제를 제공하고 여기서 모든 성분 또는 담체가 전체적으로 약학적으로 허용되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 원하는 약리학적 활성을 증진시킬 수 있는 염을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 무기 또는 유기산으로 형성된 산 부가염, 금속염 및 아민 염을 포함한다. 무기산으로 형성된 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산과의 염을 포함한다. 유기산으로 형성된 산 부가 염의 예는 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔카복실산, 글루코-헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-나프토)산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 무콘산과의 염을 포함한다. 금속염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철 및 아연 이온과의 염을 포함한다. 아민 염의 예는 암모니아 및 카복실산과 염을 형성하기에 충분히 강한 유기 질소 염기와의 염을 포함한다.
"치료 유효량"은 질환을 치료하기 위한 대상에 투여된 경우, 상기 질환의 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질환 및 그 중증도, 치료 대상의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다.
해당하는 경우, 본원에는 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 및 동위원소 이형과 같은 허용가능한 이성질체가 포함된다. 다양한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 거울상이성질체이다.
화합물
본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112021112403121-pat00005
상기 식에서,
X는 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시 또는 니트로이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 1 또는 2이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H- 또는 알킬이며;
R3은 H-, 알킬 또는 아르알킬이고;
R4는 H- 또는 아릴이며,
R1, R2, R3 및 R4의 적어도 하나는 H-가 아니다.
일 실시양태에서, X는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 니트로이고; R1 및 R2는 독립적으로 H- 또는 C1-C4 알킬이고; R3은 H-, C1-C4 알킬 또는 C6-C10 아릴-C1-C4 알킬이고; R4는 H- 또는 C6-C10 아릴이다.
X는 화학식의 페닐 그룹 (I)에 부착되는 하나 이상의 치환기이고, 여기서 m은 X 치환의 수이다. 따라서, 페닐기는 X 중에서 선택되는 치환기를 최대 4개 가진다. 일 실시양태에서, X는 독립적으로 할로, 메틸, tert-부틸, 에톡시 및 니트로로부터 선택된다.
n은 알킬렌 링커의 탄소 원자(들)의 수를 나타내고; 다시 말해서, n=1 및 n=2는 각각 -CH2- 및 -CH2CH2-를 나타낸다.
일 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 H-, 메틸 또는 이소프로필이다.
일 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸 또는 벤질이다. 특정 실시양태에서, R3은 메틸이다.
일 실시양태에서, R4는 H- 또는 페닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 H-이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 화합물들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
2-(이소프로필아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-(디메틸아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-아미노-3-(3-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-아미노-3-(4-tert-부틸페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-(메틸아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-(디메틸아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)벤질카바메이트;
2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)에틸카바메이트;
2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-3-(4-메틸페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-3-(4-에톡시페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-4-페닐부틸 (아미노카보닐)메틸카바메이트; 및
2-아미노-3-페닐프로필 (아닐리노카보닐)카바메이트.
화학식 (I)의 화합물은 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 동위원소 이형과 같은 허용되는 모든 이성질체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 입체이성질체이다. 특정 실시양태에서, 입체이성질체는 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수하며, 예를 들어 본질적으로 화합물의 R 거울상이성질체로 이루어진다. 거울상이성질체 화합물의 예는 하기 화합물들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다:
(2R)-2-(이소프로필아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
(2R)-2-(디메틸아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
(2R)-2-(디메틸아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)벤질카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)에틸카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2S)-2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(4-메틸페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(4-에톡시페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2R)-2-아미노-4-페닐부틸 (아미노카보닐)메틸카바메이트; 및
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 (아닐리노카보닐)카바메이트.
다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021112403121-pat00006
상기 식에서, X, m, n, R1, R2, 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, R1, R2 및 R4의 적어도 하나는 H-가 아니다.
일 실시양태에서, X는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 니트로이고; R1 및 R2는 독립적으로 H- 또는 C1-C4 알킬이고; R4는 H- 또는 C6-C10 아릴이다.
일 실시양태에서, X는 독립적으로 할로, 메틸, tert-부틸, 에톡시 또는 니트로이다. 특정 실시양태에서, X는 클로로, 플루오로, 메틸, tert-부틸, 에톡시 또는 니트로이다.
일 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 H-, 메틸 또는 이소프로필이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸이고, R2는 H-이거나; R1은 메틸이고 R2는 메틸이거나; 또는 R1은 이소프로필이고 R2는 H-이다.
일 실시양태에서, R4는 H- 또는 페닐이다.
화학식 (II)의 예는 하기 화합물들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다:
2-(이소프로필아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-(디메틸아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-아미노-3-(3-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-아미노-3-(4-tert-부틸페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
2-(메틸아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트; 및
2-아미노-3-페닐프로필 (아닐리노카보닐)카바메이트.
화학식 (II)의 화합물은 허용되는 모든 이성질체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 거울상이성질체이다. 특정 실시양태에서, 입체이성질체는 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수하며, 예를 들어 본질적으로 화합물의 R 거울상이성질체로 이루어진다. 거울상이성질체 화합물의 예는 하기 화합물들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다:
(2R)-2-(이소프로필아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
(2R)-2-(디메틸아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트;
(2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트; 및
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 (아닐리노카보닐)카바메이트.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021112403121-pat00007
상기 식에서, X, m, n, R1, R2, 및 R3는 상기 정의된 바와 같고, R1, R2 및 R3의 적어도 하나는 H-가 아니다.
일 실시양태에서, X는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 니트로이고; R1 및 R2는 독립적으로 H- 또는 C1-C4 알킬이며; R3은 H-, C1-C4 알킬 또는 C6-C10 아릴-C1-C4 알킬이다.
일 실시양태에서, X는 독립적으로 할로, 메틸, tert-부틸, 에톡시 또는 니트로이다. 특정 실시양태에서, X는 클로로, 플루오로, 메틸, tert-부틸, 에톡시 또는 니트로이다.
일 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 H-, 메틸 또는 이소프로필이다.
일 실시양태에서, R3은 H-, C1-C4 알킬 또는 C6-C10 아릴-C1-C4 알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 벤질이다. 특정 실시양태에서, R3은 메틸이다.
화학식 (III)의 예는 하기 화합물들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다:
2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-(디메틸아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)벤질카바메이트;
2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)에틸카바메이트;
2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-3-(4-메틸페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
2-아미노-3-(4-에톡시페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트; 및
2-아미노-4-페닐부틸 (아미노카보닐)메틸카바메이트.
화학식 (III)의 화합물의 화합물은 허용되는 모든 이성질체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 거울상이성질체이다. 특정 실시양태에서, 입체이성질체는 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수하며, 예를 들어 본질적으로 화합물의 R 거울상이성질체로 이루어진다. 거울상이성질체 화합물의 예는 하기 화합물들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다:
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2R)-2-(디메틸아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)벤질카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)에틸카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2S)-2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(4-메틸페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트;
(2R)-2-아미노-3-(4-에톡시페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트; 및
(2R)-2-아미노-4-페닐부틸 (아미노카보닐)메틸카바메이트.
또 다른 실시양태에서, 2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트, 예컨대 (2R)-2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트의 거울상이성질체이다.
화합물의 합성
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 후술하는 바와 같이 반응식 I 또는 II의 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
최종 생성물 (I)의 입체화학은 오로지 출발 물질 (II)의 것에만 좌우되는 것을 주목해야 한다; S-거울상이성질체를 가진 출발 물질 (II)은 S-거울상이성질체를 가지는 생성물 (I) 만을 제공하고, R-거울상이성질체를 가진 출발 물질 (II)은 R-거울상이성질체를 가지는 생성물 (I) 만을 제공한다.
R3 및 R4가 H-인 경우, 목적 화합물은 반응식 I에 기재된 합성 방법에 의해 제조할 수 있다:
반응식 I
Figure 112021112403121-pat00008
반응식 I에 보여진 바와 같이, 2-아미노-3-페닐 프로판-1-올 (II)을 디클로로메탄 중에서 시안산나트륨 및 메탄설폰산과 반응시켜 2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트 (III)를 제공한다.
반응식 I에 기재된 반응 조건의 세부사항은 다음과 같다. 화합물 (II)를 화합물 (III)으로 전환하기 위한 출발 물질 (II)의 농도는 약 0.05 내지 0.1 몰이고 시안산나트륨 약 6 당량 및 메탄설폰산 약 7 당량이다. 이 반응은 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 디클로로메탄 중에서 수행된다.
반응식 I에서, HX는 염기성 질소 원자와 약리학적으로 유용한 염을 형성할 수 있는 산을 나타낸다. 화합물 (III)으로부터 화합물 (IV)를 제조하기 위해 사용된 무수산의 구체적인 예로는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시메탄설폰산 및 하이드록시에탄설폰산 등을 들 수 있다. 추가 산은 ["Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66(1): 1-19]을 참조할 수 있다. 이러한 제조는 THF 등의 에테르성 용매, 메탄올 등의 알콜 용매, 에틸 아세테이트 등의 에스테르 용매, 방향족 용매 및 이들의 임의 조성의 혼합물로 예시될 수 있는 반응 매질 중에서 수행된다. 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르를 비롯한 에테르성 용매가 부가 용액으로 권장된다.
R3이 H-가 아니고 R4는 H-인 경우, 목적 화합물은 반응식 II에 기재된 합성 방법에 의해 제조할 수 있다:
반응식 II
Figure 112021112403121-pat00009
반응식 II에 나타낸 바와 같이, 2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트 (V)를 디클로로메탄 중에서 시안산나트륨 및 메탄설폰산과 반응시켜 2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트 (VI)를 제공한다.
반응식 II에 기재된 반응 조건의 세부사항은 다음과 같다. 화합물 (V)를 화합물 (VI)로 전환하기 위한 출발 물질 (II)의 농도는 약 0.05 내지 0.1 몰이고 시안산나트륨 약 4 당량 및 메탄설폰산 약 5 당량이다. 이 반응은 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 디클로로메탄 중에서 수행된다.
반응식 II에서, HX는 염기성 질소 원자와 약리학적으로 유용한 염을 형성할 수 있는 산을 나타낸다.
R3 및 R4가 H-가 아닌 경우, 목적 화합물은 반응식 III에 기재된 합성 방법에 의해 제조할 수 있다:
반응식 III
Figure 112021112403121-pat00010
반응식 III에 나타낸 바와 같이, 2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트 (V)를 화학식 R4NCO의 이소시아네이트와 반응시켜 2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트 (VIII)를 제공한다.
반응식 III에 기재된 반응 조건의 세부사항은 다음과 같다. 화합물 (V)를 화합물 (VIII)로 전환하기 위한 출발 물질 (II)의 농도는 약 0.05 내지 0.1 몰이고 이소시아네이트, R4NCO 약 6 당량 및 메탄설폰산 약 3 당량이다. 이 반응은 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 디클로로메탄 중에서 수행된다.
반응식 III에서, HX는 염기성 질소 원자와 약리학적으로 유용한 염을 형성할 수 있는 산을 나타낸다.
약학 조성물
일 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 외에 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 다양한 실시양태에서, 담체는 희석제, 보조제, 부형제, 기타 첨가제 또는 별도로 또는 함께 조성물을 제형화 또는 투여할 수 있는 담체를 제공하는 첨가제의 조합을 포함한다. 조성물은 원하는 투여 경로를 위한 임의의 적절한 형태를 취할 수 있다. 조성물이 경구 투여되는 경우, 정제, 캡슐 (고체- 또는 액체-충전), 분말, 과립, 시럽 및 기타 액체, 엘릭시르, 흡입제, 트로키제, 로젠지 및 용액을 제한없이 포함한 임의의 적합한 경구 전달가능한 투약 형태가 사용될 수 있다. 주사 조성물 또는 정맥내 주입제가 또한 용액, 현탁액 및 에멀션의 형태로 제공된다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 경구용 제형이다. 화학식 (I)의 화합물은 경구적으로 잘 흡수되기 때문에, 일반적으로 비경구 투여 수단을 이용할 필요가 없다. 경구 투여를 위해, 화합물은 바람직하게는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된다. 담체 대 화합물의 비율은 제형의 약리 효과에 영향을 미치는 결정적인 요소는 아니며, 그 비율은 제형화 조건에 따라 상당히 달라질 수 있다. 정제화 시, 다양한 식용 약학 담체 또는 이들의 혼합물이 그 안에 포함될 수 있다. 적합한 담체는, 예를 들면, 락토스, 제이인산칼슘 및/또는 옥수수 전분의 혼합물이다. 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제를 비롯한 기타 약학적으로 허용되는 성분이 추가로 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 예를 들어, 효능을 증가시키거나 부작용을 감소시키기 위해 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 약학 조성물은 애더럴(Adderall), 콘세르타(Concerta), 덱세드린(Dexedrine: 성분명 덱스트로암페타민), 포칼린(Focalin: 성분명 덱스메틸페니데이트), 메타데이트(Metadate), 메틸린(Methylin), 리탈린(Ritalin), 바이반스(Vyvanse: 성분명 리스덱스암페타민), 데이트라나(Daytrana), 및 퀼리반트(Quillivant)와 같이 ADHD의 치료에 효과적인 하나 이상의 활성 성분을 포함한다.
의학적 유용성
본 발명의 또 다른 측면은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염의 치료 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 도파민 재흡수와 관련된 질환을 억제 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 도파민 재흡수와 관련된 질환은 예를 들어, ADHD와 같은 과잉운동성 장애를 포함한다. 일 실시양태에서, 질환을 억제 또는 치료하는 방법은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 유효량 및 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법은 인간에게 사용하기에 특히 적합하지만, 다른 동물, 특히 포유동물에 사용할 수도 있다.
ADHD 치료 시, 정신자극제는 과잉운동 활동을 감소시키고 집중력을 향상시킨다. 정신자극제 처리 후 ADHD 환자에서 신체 활동의 감소는 주관적 평가 척도 및 액토미터(actometer), 호흡 열량측정 및 마이크로파 운동 활동량 검출기와 같은 객관적 척도를 이용한 연구로 지지된다.
ADHD에 대한 일차 치료는 자극제 약물의 투여이고, 연구는 도파민 제어에 중점을 둔다. 영상 실험으로 메틸페니데이트의 작용 부위로서 주로 미상피각부(caudatoputamen)에서 도파민 수송체를 확인했다. ADHD 환자에서 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 및 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구는 도파민 및 도파민 수용체를 고농도로 포함하는 영역인 기저핵에서 대사 활성의 감소를 입증하였다. ADHD 아동의 뇌척수액에서 카테콜라민 대사물 평가는 도파민 대사물인 호모바닐린산과 과잉활동도 간 양의 상관관계를 보여주는 영상 연구를 뒷받침한다. 중추 도파민 활성은 운동 및 인지 체계 모두의 기능에 중요하다.
도파민 재흡수 억제제로서의 치료 용도에서, 본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 하루에 0.7 내지 7,000 mg의 투여량으로 환자에게 투여된다. 체중 약 70 kg의 정상 성인의 경우, 투여량은 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg의 일일 투여량으로 변환된다. 하지만 사용되는 구체적인 투여량은 환자의 요구, 환자 상태의 심각성 및 화합물의 활성에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 최적의 투여량의 결정은 임상적으로 이루어져야 하며 당해 분야의 기술 내이다.
본 발명의 화합물은 ADHD와 같은 도파민 재흡수와 관련된 질환을 치료하는데 유용한 정신자극 효능을 갖는다.
발명의 실시형태
본 발명을 설명하기 위해 기술되는 것이지 한정하는 것으로 해석하여서는 안되는 하기 실시예를 참조함으로써 본 발명을 보다 잘 이해할 수 있을 것이다.
실시예
실시예 1: 2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00011
2-아미노-3-페닐프로판-1-올 (1.984 mmol)을 디클로로메탄에 용해하고, 메탄설폰산 (0.9 ml, 7 eq) 및 시안산나트륨 (774 mg, 6 eq)을 빙조에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 하루동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료하고, 1N NaOH 용액을 사용하여 반응 혼합물을 pH 7-8로 중화하였다. 유기층을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 진공 중에 농축하여 오일을 얻었다. 이것을 디클로로메탄에 용해하고, 용액을 에틸 에테르 중의 HCl 용액으로 처리하였다. 생성된 침전을 여과하여 2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.79(br, 1H), 8.26(br, 3H), 7.33(m, 5H), 7.18(br, 2H), 4.19(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.68(m, 1H), 2.93(m, 2H)
실시예 2: (2R)-2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00012
2-아미노-3-페닐프로판-1-올 대신에 (2R)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 과정에 따라 (2R)-2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.82(br, 1H), 8.19(br, 3H), 7.33(br, 5H), 7.17(br, 2H), 4.18(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.65(m, 1H), 2.94(m, 2H)
실시예 3: (2R)-2-(이소프로필아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00013
2-아미노-3-페닐프로판-1-올 대신에 (2R)-2-(이소프로필아미노)-3-페닐프로판-1-올을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 과정에 따라 (2R)-2-(이소프로필아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.87(s,1H), 9.64(br,1H), 9.10(br,1H), 7.33(m, 5H), 7.16(br, 2H), 4.25(dd,1H), 4.04(dd,1H), 3.67(br,1H), 3.51(br, 1H), 2.92(dd,1H), 2.49(dd,1H), 1.25(s, 6H).
실시예 4: (2R)-2-(디메틸아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00014
2-아미노-3-페닐프로판-1-올 대신에 (2R)-2-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 과정에 따라 (2R)-2-(디메틸아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐)카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 11.29(br, 1H), 10.05(s,1H), 7.34(m, 5H), 7.23(br, 2H), 4.33(dd,1H), 3.99(dd,1H), 3.84(br,1H), 3.41(s, 6H), 2.97(dd,1H), 2.94(dd,1H).
실시예 5: (2R)-2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00015
2-아미노-3-페닐프로판-1-올 대신에 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로판-1-올·HCl을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 과정에 따라 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.71(br, 1H), 8.50(br, 3H), 7.48(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.15(br, 2H), 4.22(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.14(m, 2H)
실시예 6: (2R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00016
2-아미노-3-페닐프로판-1-올 대신에 (2R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로판-1-올·HCl을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 과정에 따라 (2R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.82(br, 1H), 8.23(br, 3H), 7.66(s, 1H), 7.49(m, 2H), 7.18(br, 2H), 4.26(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.09(m, 2H)
실시예 7: (2R)-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트; 하이드로클로라이드
Figure 112021112403121-pat00017
2-아미노-3-페닐프로판-1-올 대신에 (2R)-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로판-1-올·HCl을 반응물로 사용하여 실시예 1에 주어진 과정에 따라 (2R)-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.82(br, 1H), 8.25(br, 3H), 7.65(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.18(br, 2H), 4.26(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.72(m, 1H), 2.96(m, 2H)
실시예 8: (2R)-2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00018
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트(11.932 mmol)를 디클로로메탄에 용해하고, 메탄설폰산(3.1 ml, 4 eq) 및 시안산나트륨(5.39 g, 3 eq)을 빙조에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 하루동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료하고, 1N NaOH 용액을 사용하여 반응 혼합물을 pH 8-9로 염기화하였다. 유기층을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 진공 중에 농축하여 오일을 얻었다. 이것을 디클로로메탄에 용해하고, 용액을 에틸 에테르 중의 HCl 용액으로 처리하였다. 생성된 침전을 여과하여 (2R)-2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.55(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.32(m, 6H), 4.30(dd, 1H), 4.06(dd, 1H), 3.72(m, 1H), 3.18(dd, 1H), 3.14(s, 3H), 2.90(dd, 1H)
실시예 9: 2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필(아미노카보닐)카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00019
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필 카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.78(br, 1H), 8.41(br, 3H), 7.38(m, 4H), 7.16(br, 2H), 4.23(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.62(m, 1H), 2.96(m, 2H)
실시예 10: 2-아미노-3-(3-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00020
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 2-아미노-3-(3-클로로페닐)프로필 카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 2-아미노-3-(3-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.82(br, 1H), 8.20(br, 3H), 7.37(m, 6H), 4.26(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.70(m, 1H), 2.95(m, 2H)
실시예 11: 2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로필(아미노카보닐)카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00021
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로필 카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.81(br, 1H), 8.37(br, 3H), 8.22(d, 2H), 7.63(d, 2H), 7.18(br, 2H), 4.24(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.11(m, 2H)
실시예 12: 2-아미노-3-(4-tert-부틸페닐)프로필(아미노카보닐)카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00022
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 2-아미노-3-(4-tert-부틸페닐)프로필 카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 2-아미노-3-(4-tert-부틸페닐)프로필 (아미노카보닐) 카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.78(br, 1H), 8.33(br, 3H), 7.25(m, 5H), 4.21(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.60(m, 1H), 2.92(m, 2H), 1.27(s, 9H)
실시예 13: 2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필(아미노카보닐)카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00023
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필 카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로필 (아미노카보닐)카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.77(br, 1H), 8.34(br, 3H), 7.26(m, 6H), 4.24(dd, 1H), 4.01(dd, 1H), 3.65(m, 1H), 3.00(m, 2H)
실시예 14: (2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로필(아미노카보닐)카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00024
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 (2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로필 카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 (2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐) 카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 9.88(br, 1H), 9.32(br, 2H), 7.29(m, 7H), 4.32(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.65(s, 3H)
실시예 15: (2R)-2-(디메틸아미노)-3-페닐프로필(아미노카보닐) 메틸카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00025
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 (2R)-2-(디메틸아미노)-3-페닐프로필 메틸카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 (2R)-2-(디메틸아미노)-3-페닐프로필 (아미노카보닐) 메틸카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 11.20(br, 1H), 7.82(br, 1H), 7.34(m, 6H), 4.24(m, 2H), 3.92(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.92(m, 2H), 2.87(s, 6H)
실시예 16: (2R)-2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)벤질카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00026
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 (2R)-2-아미노-3-페닐프로필 벤질카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 (2R)-2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐) 벤질카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.15(br, 3H), 7.92(br, 1H), 7.58(br, 1H), 7.28(m, 8H), 6.93(m, 2H), 5.03(m, 2H), 4.22(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.62(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.65(m, 1H)
실시예 17: (2R)-2-아미노-3-페닐프로필(아미노카보닐)에틸카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00027
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 (2R)-2-아미노-3-페닐프로필 에틸카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 (2R)-2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)에틸카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.31(br, 3H), 7.80(br, 1H), 7.31(m, 6H), 4.30(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.75(m, 3H), 3.00(m, 2H), 1.08(t, 3H)
실시예 18: (2R)-2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필(아미노카보닐) 메틸카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00028
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필 메틸카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐) 메틸카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.54(br, 3H), 7.80(br, 1H), 7.40(m, 6H), 4.20(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.16(m, 2H), 3.12(s, 3H)
실시예 19: 2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필(아미노카보닐)메틸카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00029
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필 메틸카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 7.10(d, 2H), 6.92(d, 2H), 6.01(br, 2H), 4.3(d, 2H), 3.6(dd, 1H), 3.16(s, 3H), 2.77(d, 2H), 2.0(br, 2H)
실시예 20: (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐) 메틸카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00030
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필 메틸카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필 (아미노카보닐) 메틸카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 7.10(d, 2H), 6.92(d, 2H), 6.01(br, 2H), 4.3(d, 2H), 3.6(dd, 1H), 3.16(s, 3H), 2.77(d, 2H), 2.0(br, 2H)
실시예 21: (2R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐) 메틸카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00031
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 (2R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필 메틸카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 (2R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐) 메틸카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.52(br, 3H), 7.82(br, 1H), 7.64(s, 1H), 7.48(m, 3H), 4.26(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.18(m, 5H)
실시예 22: (2R)-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐) 메틸카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00032
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 (2R)-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필 메틸카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 (2R)-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필 (아미노카보닐) 메틸카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.36(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.52(m, 4H), 4.20(m, 2H), 3.82(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.09(m, 2H)
실시예 23: (2S)-2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00033
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 (2S)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 (2S)-2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.55(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.32(m, 6H), 4.30(dd, 1H), 4.06(dd, 1H), 3.72(m, 1H), 3.18(dd, 1H), 3.14(s, 3H), 2.90(dd, 1H)
실시예 24: 2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00034
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 2-아미노-3-페닐프로필 (아미노카보닐)메틸카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.55(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.32(m, 6H), 4.30(dd, 1H), 4.06(dd, 1H), 3.72(m, 1H), 3.18(dd, 1H), 3.14(s, 3H), 2.90(dd, 1H)
실시예 25: (2R)-2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로필 (아미노카보닐) 메틸카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00035
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 (2R)-2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로필 메틸카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 (2R)-2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로필 (아미노카보닐) 메틸카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.39(br, 3H), 8.22(d, 2H), 7.82(br, 1H), 7.62(d, 2H), 7.46(br, 1H), 4.32(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.18(m, 2H), 3.12(s, 3H)
실시예 26: (2R)-2-아미노-3-(4-메틸페닐)프로필 (아미노카보닐) 메틸카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00036
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 (2R)-2-아미노-3-(4-메틸페닐)프로필 메틸카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 (2R)-2-아미노-3-(4-메틸페닐)프로필 (아미노카보닐) 메틸카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.34(br, 3H), 7.82(br, 1H), 7.42(br, 1H), 7.16(s, 4H), 4.26(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.13(s, 3H), 3.04(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.28(s, 3H)
실시예 27: (2R)-2-아미노-3-(4-에톡시페닐)프로필 (아미노카보닐) 메틸카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00037
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 (2R)-2-아미노-3-(4-에톡시페닐)프로필 메틸카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 (2R)-2-아미노-3-(4-에톡시페닐)프로필 (아미노카보닐) 메틸카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.45(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.24(br, 1H), 7.19(d, 2H), 6.89(d, 2H), 4.26(m, 1H), 4.01(m, 3H), 3.66(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.08(m, 1H), 2.82(m, 1H), 1.31(t, 3H)
실시예 28: (2R)-2-아미노-4-페닐부틸 (아미노카보닐)메틸카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00038
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 대신에 (2R)-2-아미노-4-페닐부틸 메틸카바메이트를 반응물로 사용하여 실시예 8에 주어진 과정에 따라 (2R)-2-아미노-4-페닐부틸 (아미노카보닐)메틸카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 8.41(br, 3H), 7.85(br, 1H), 7.42(br, 1H), 7.27(m, 5H), 4.42(dd, 1H), 4.24(dd, 1H), 3.42(m, 1H), 3.14(s, 3H), 2.74(t, 2H), 1.96(m, 2H)
실시예 29: (2R)-2-아미노-3-페닐프로필 (아닐리노카보닐)카바메이트 및 그의 하이드로클로라이드 염
Figure 112021112403121-pat00039
(2R)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트 (2.397 mmol)를 디클로로메탄에 용해하고, 메탄설폰산 (0.47 ml, 3 eq) 및 페닐 이소시아네이트 (1.56 ml, 6 eq)를 빙조에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 하루동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료하고, 1N NaOH 용액을 사용하여 반응 혼합물을 pH 7-8로 중화하였다. 유기층을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 진공 중에 농축하여 오일을 얻었다. 이것을 디클로로메탄에 용해하고, 용액을 에틸 에테르 중의 HCl 용액으로 처리하였다. 생성된 침전을 여과하여 (2R)-2-아미노-3-페닐프로필 (아닐리노카보닐)카바메이트; 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ 10.29(br, 1H), 9.79(br, 1H), 8.46(br, 3H), 7.34(m, 10H), 4.32(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.04(m, 2H)
실시예 30: 도파민 수송체 결합 분석
쥐 (SD-쥐, 동양 한국, 수컷, 200-250 g)를 단두로 희생시켰다. 즉시 선조체를 제거하고 사용할 때까지 -80 ℃에서 보관하였다. 조작 당일, 선조체를 해동하고, 50 mM 트리스-HCl 및 120 mM NaCl을 함유하는 완충액 (pH 7.7) 20 부피에 현탁시켰다. 이어 현탁액을 20 분동안 17,700 rpm에서 원심분리하였다. 펠렛을 완충액 20 부피에 재현탁시키고, 20 분동안 17,700 rpm에서 원심분리하였다. 이 절차를 한번 더 반복하였다. 얻어진 펠렛을 수 ㎖의 완충액에 재현탁시키고, 균질화하였다. 수용체 공급원의 농도를 문헌[Lowry et al., 1951, J. Biol. Chem. 193:265-275]에 의해 결정하였다.
도파민 수송체 분석 프로토콜
도파민 재흡수 수송체 결합 분석을 문헌[Madras et al., 1989, Mol. Pharmacol. 36(4):518-524], 및 [Javitch et al., 1984, Mol. Pharmacol. 26(1):35-44]에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 수용체 공급원은 쥐 선조체막이었고; 방사성 리간드는 GBR12935 [프로릴렌-2,3-3H] (DuPont-Nen, Boston, Mass.) (250μCi) (최종 농도 1.0 nM)이었으며; 비특이적 결합을 위해 고 친화성 도파민 흡수 억제제인 1-[2-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]에틸]-4-[3-페닐프로필]피페라진 디하이드로클로라이드 (GBR12909) (Research Biochemicals International, USA)를 10 μM로 사용하였고; 기준 화합물은 노미펜신 말레에이트 (Research Biochemicals International, USA)이었다. 반응은 120 mM NaCl을 함유하는 50 mM 트리스-HCl (pH 7.7)에서 25 ℃에서 45 분간 수행하였다. 이어, 유리 섬유 필터 상에서 급속 진공 여과하여 반응을 종결시켰다. 필터에 포집된 방사능을 측정하고, 도파민 흡수 부위와 시험 화합물의 특이적 상호작용을 대조 값과 비교하여 결정하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.
실시예 억제% (10 μM)
실시예 2 50.1%
실시예 3 40.1%
실시예 4 38.4%
실시예 6 20.4%
실시예 7 41.2%
실시예 8 20.3%
실시예 9 42.8%
실시예 14 35.9%
실시예 15 55.5%
실시예 16 20.8%
실시예 17 41.2%
실시예 18 17.5%
실시예 19 34.3%
실시예 21 31.5%
실시예 22 37.0%
실시예 24 45.0%
실시예 29 50.7%
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 도파민 수송체에 대해 결합 친화성을 가지는 것이 확인되었다. 상기 결과는 화합물이 비정상적 도파민 재흡수로 인한 질환을 치료 또는 억제하는데 유용할 수 있음을 시사한다.
실시예 31: 운동활성 검사
정신자극 활성을 운동활성 검사(LMA)를 통해 조사하였다. LMA는 정신자극제의 효과를 예측하기 위해 개발된 행동 시험이다. LMA는 민감하고 특정적이기 때문에 정신자극제에 대한 매력적인 검사이다. 메틸페니데이트, 암페타민 및 기타 많은 정신자극제를 비롯한 주 부류의 정신자극제는 모두 LMA에서 보행 활동을 증진시킨다.
열 여섯 (16) 마리의 마우스 (3 주령의 CrjBgi:CD-1 (ICR) 및 8 주령의 C57BL/6)를 (주) 오리엔트 바이오 (대한민국 경기도 소재)에서 구입하였다. 마우스를 무작위 배정법에 의해 대조군과 약물 처리군 (군당 여덟 (8) 마리의 마우스)으로 나누었다. 각 군을 빈 케이지에 넣고, 40-60%의 상대습도 및 12 시간 명/12 시간 암의 조명 주기와 19-25 ℃의 환경 조건하에 사육하였다. 먹이와 물은 무제한 공급하였다. 순응 일주일 후, LMA 검사를 행했다. LMA 검사를 시작하기 전에 마우스를 LMA 실에서 1 시간 이상 적응시켰다. 적응 후, 시험 화합물 (10 또는 30 ㎎/㎏)을 복강 내 주사로 약물-처리군에 투여하였다. 복강 내 투여 30 분 후, LMA를 자동 포토빔, Opto-Varimax® (미국 오하이오 소재 Columbus Instruments)을 사용하여 측정하고, 컴퓨터에 기록하였다. 각 마우스에 대한 총 보행 수를 10 분동안 기록하였다.
대조군 및 약물-처리군에 대한 통계 평균값을 계산하고 대조군에 대한 백분율 변화를 결정하였다. 감소율(%)로 제시한 본 발명의 일부 화합물의 대조군에 대한 백분율 변화를 표 2에 나타내었다.
실시예 보행율 (%)
실시예 2 118.7% (30 mg/kg, ip)
실시예 3 291.5% (30 mg/kg, ip)
실시예 4 242.6% (30 mg/kg, ip)
실시예 8 186.4% (30 mg/kg, ip)
실시예 15 202.2% (10 mg/kg, ip)
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 ADHD와 같은 도파민 재흡수와 관련된 질환을 치료하는데 유용한 정신자극 효과를 가지는 것으로 확인되었다.

Claims (18)

  1. 2-아미노-3-페닐프로필(아미노카보닐)카바메이트 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 입체이성질체.
  2. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드 염인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서 상기 화합물이 (2R)-2-아미노-3-페닐프로필(아미노카보닐)카바메이트 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드 염인 것인 화합물.
  5. 제1항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 및
    약학적으로 허용되는 담체를 포함하는,
    중추 신경계 질환 또는 주의력결핍 과잉행동 장애(ADHD)를 치료하기 위한 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드 염인 것인 약학 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 화합물이 화합물이 (2R)-2-아미노-3-페닐프로필(아미노카보닐)카바메이트 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것인 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드 염인 것인 약학 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 경구 제형인 약학 조성물.
  10. 제5항에 있어서, 하나 이상의 ADHD 치료제를 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  11. 제1항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체의 유효량을 포함하는 약제로서, 상기 약제를 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 것인,
    중추 신경계 질환 또는 주의력결핍 과잉행동 장애(ADHD)를 치료하기 위한 약제.
  12. 제11항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드 염인 것인 약제.
  13. 제11항에 있어서 상기 화합물이 (2R)-2-아미노-3-페닐프로필(아미노카보닐)카바메이트 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것인 약제.
  14. 제13항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드 염인 것인 약제.
  15. 제11항에 있어서, 중추 신경계 질환의 치료를 위한 것인 약제.
  16. 제11항에 있어서, 주의력결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 것인 약제.
  17. 제11항에 있어서, 하나 이상의 ADHD 치료제를 추가로 포함하는 약제.
  18. 제17항에 있어, 추가로 포함되는 하나 이상의 ADHD 치료제는 암페타민, 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 덱스메틸페니데이트 및 리스덱스암페타민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상인 것인 약제.
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