TWI698415B - 胺基羰基胺基甲酸酯化合物 - Google Patents

胺基羰基胺基甲酸酯化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI698415B
TWI698415B TW108106172A TW108106172A TWI698415B TW I698415 B TWI698415 B TW I698415B TW 108106172 A TW108106172 A TW 108106172A TW 108106172 A TW108106172 A TW 108106172A TW I698415 B TWI698415 B TW I698415B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amino
aminocarbonyl
carbamate
item
patent application
Prior art date
Application number
TW108106172A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201920086A (zh
Inventor
康永順
鄭鎮龍
孟哲永
李翰柱
李基好
許晙
蔡銀熙
申惟軫
Original Assignee
南韓商愛思開生物製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 filed Critical 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司
Publication of TW201920086A publication Critical patent/TW201920086A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI698415B publication Critical patent/TWI698415B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/58—Y being a hetero atom
    • C07C275/60—Y being an oxygen atom, e.g. allophanic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Abstract

本發明係提供一種有效作為多巴胺再吸收抑制劑之式(I)所示之化合物和藥理學上可接受之鹽，以及使用此化合物之方法：
Figure 108106172-A0101-11-0001-1
 其中X各自為鹵素，烷基，烷氧基或硝基；m為0，1，2，3或4；n為1或2；R1及R2各自為H-或烷基；R3為H-，烷基或芳烷基；以及R4為H-或芳基。

Description

胺基羰基胺基甲酸酯化合物
本發明大體上而言係有關一種具有抑制活性之化合物，包括此化合物之醫藥組成物，使用此化合物治療疾病之方法以及製備此化合物之方法。尤其，本發明係有關一種可使用作為多巴胺再吸收抑制劑及/或精神興奮劑之胺基羰基胺基甲酸酯化合物及其藥理學上可接受之鹽。
多巴胺係一種單胺神經傳遞介質，其在下視丘-腦下垂體-腎上腺軸之機能及感覺，邊緣，與運動系統之統合上扮演關鍵角色。終止多巴胺神經傳遞的主要機制係透過藉由Na+/Cl--依賴細胞質膜轉運體對所釋放之多巴胺的再吸收(Hoffman等人，1998,Front.Neuroendocrinol.19(3)：187-231)。多巴胺轉運體可扮演向內引導多巴胺傳送(亦即，“再吸收”)及向外引導多巴胺傳送(亦即，“釋放”)兩者之介體，視周圍離子條件而定。多巴胺轉運體的功能顯著性係在其藉由經由再吸收而終止突觸中之多巴胺的作用而調節多巴胺神經傳遞(Hitri等人，1994,Clin.Pharmacol.17：1-22)。
抑制多巴胺再吸收的結果係突觸間隙中之多巴胺及3-甲氧基酪胺(3MT)的濃度增加，而沒有改變3,4-二羥苯基乙酸(DOPAC)及高香草酸(HVA)的濃度。此性質證實其本身在中樞多巴胺神經徑路之機能上增加：其藉由行為矯正如刻板性運動之外觀，自發活動增加及動物接受“行為絕望”測試之不動時間減少而予以客觀地評估之。
其抑制多巴胺再吸收之性質的結果，此等化合物可使用於各種適應症，包含過度活躍症如注意力不足過動症(ADHD)。
在許多情形下，這些適應症涵蓋中樞多巴胺神經系統之機能的不足。因此，多巴胺再吸收抑制可導致合成/釋放多巴胺的經濟用途，其可導致多巴胺神經傳遞上的改善。
疾病與相關健康問題之國際統計分類之第十版(ICD-10)，2010在第V章提供精神與行為異常的分類，其中ADHD的徵候係分類在“過度活躍症”之下。過度活躍症在其中係定義為一群異常者，其特徵在於早發性，對需要認知涉入之活動缺乏持久性，以及從一個活動移至另一個活動而沒有完成任何一個的傾向，與混亂型，生病-調節，和過多活動。過度活躍症(F90)包含下列異常之次分類：F90.0活動與注意力之擾亂
F90.1過度活躍症合併品行障礙
F90.8其他過度活躍症
F90.9未指明之過度活躍症。
苯基乙基胺衍生物係一類可使用於管理中樞神經系統(CNS)疾病之治療藥物。
例如，美國專利第5,705,640及5,756,817號揭露可有效治療CNS異常之下式所示之胺基甲酸酯化合物。
Figure 108106172-A0101-12-0003-4
美國專利第5,077,298號述及胺基羰基胺基甲酸酯化合物可使用於提昇膽鹼性功能及作為鎮痛劑。
本發明係提供一種式(I)所示之新穎化合物及其藥理學上可接受之鹽：
Figure 108106172-A0101-12-0003-5
式中：X各自為鹵素，烷基，烷氧基或硝基；m為0，1，2，3或4；n為1或2；R1及R2各自為H-或烷基；R3為H-，烷基或芳烷基；以及R4為H-或芳基，其中R1，R2，R3及R4之至少一者不為H-。
式(I)之化合物可使用於抑制多巴胺再吸收。
在某些實施例中，式(I)之化合物係選自式(II)之化合物及其藥理學上可接受之鹽：
Figure 108106172-A0101-12-0004-6
 式中，X，m，n，R1，R2，及R4係如上定義。
在某些實施例中，式(I)之化合物係選自式(III)之化合物及其藥理學上可接受之鹽：
Figure 108106172-A0101-12-0004-7
 式中，X，m，n，R1，R2，及R3係如上定義。
在另一實施例中，係提供一種醫藥組成物，包括治療上有效用量之本文所述之一種或多種化合物及藥理學上可接受之載體。
在又另一實施例中，係提供一種藉由以治療上有效用量之式(I)，(II)或(III)之化合物投藥給有需要之哺乳動物之治療多巴胺再吸收相關疾病之方法。在一實施例中，多巴胺再吸收相關疾病為注意力不足過動症(ADHD)。
下述說明僅為本質之示例而不意欲侷限本發明，應用，或者用途。
定義
“烷氧基”為RO-，其中R為烷基。烷氧基之非限制性實例包含甲氧基，乙氧基及丙氧基。
“烷基”係指直鏈或支鏈飽和烴基。在一實施例中，烷基具有1至12個碳原子。在某些實施例中，烷基為C1-C10烷基或C1-C4烷基。烷基的實例包含，但不限於，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第三丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基及癸基。
“芳基”係指單環，雙環，或三環之碳環，其中至少一個環為芳香族。在一實施例中，芳基具有6至12個碳原子。在某些實施例中，芳基為C6-C10芳基。
“芳烷基”係指以芳基取代之烷基。
“鹵素”係指氯(-Cl)，溴(-Br)，氟(-F)或碘(-I)。
“藥理學上可接受”係指適用於醫藥製劑，通常被視為對該種用途安全，聯邦或州政府之法規機構對該種用途給予官方批准，或條列在美國藥典或使用於動物，尤其特別是人類之其他一般認可之藥典者。
“藥理學上可接受之載體”係指稀釋劑，助劑，賦形劑，或載體，其單獨或一起提供載體或載劑，利用其調配及/或投予本發明之化合物或諸化合物，其中每一 種成分或載體整體為藥理學上可接受者。
“藥理學上可接受之鹽”係指可提昇所要之藥理活性之鹽。藥理學上可接受之鹽的實例包含與無機酸或有機酸所形成之酸加成鹽，金屬鹽及胺鹽。與無機酸或有機酸所形成之酸加成鹽的實例包含與鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸及磷酸之鹽。與有機酸所形成之酸加成鹽的實例如乙酸，丙酸，己酸，庚酸，環戊烷丙酸，甘醇酸，丙酮酸，乳酸，縮蘋果酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，o-(4-羥基-苯甲醯基)-苯甲酸，桂皮酸，苦杏仁酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，1,2-乙烷二磺酸，2-羥基乙烷磺酸，苯磺酸，p-氯苯磺酸，2-萘磺酸，p-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基-雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚醣酸，4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-萘甲酸)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，第三丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，麩胺酸，羥基-萘甲酸，水楊酸，硬脂酸及黏康酸。金屬鹽的實例包含與鈉，鉀，鈣，鎂，鋁，鐵，及鋅離子之鹽。胺鹽的實例包含與氨水及強度足以與羧酸形成鹽之有機含氮鹼之鹽。
“治療上有效用量”係指當投予治療疾病之受試者時足以有效治療該疾病之化合物的用量。“治療上有效用量”可視化合物，疾病及其嚴重度，欲予治療之受試者的年齡，體重等而改變。
本文所包含之可實施者為可容許之異構物如互變異構物，消旋物，鏡像異構物，非鏡像異構物，旋 轉對映異構物，及同位素變體。在各種實施例中，式(I)之化合物為鏡像異構物。
化合物
本發明係提供一種式(I)所示之新穎化合物及其藥理學上可接受之鹽：
Figure 108106172-A0101-12-0007-8
其中，X各自為鹵素，烷基，烷氧基或硝基；m為0，1，2，3或4；n為1或2；R1及R2各自為H-或烷基；R3為H-，烷基或芳烷基；以及R4為H-或芳基，其中R1，R2，R3及R4之至少一者不為H-。
在一實施例中，X為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或硝基；R1及R2各自為H-或C1-C4烷基；R3為H-，C1-C4烷基或C6-C10芳基-C1-C4烷基；以及R4為H-或C6-C10芳基。
X為貼附於式(I)之苯基之一個或多個取代基，其中m為X取代的數目。因此，苯基具有至多4個選自X之取代。在一實施例中，X係各自選自鹵素，甲基，第三丁基，乙氧基及硝基。
n表示伸烷基連接子的碳原子數目；換言之，n=1及n=2分別表示-CH2-及-CH2CH2-。
在一實施例中，R1及R2各自為H-，甲基或異丙基。
在一實施例中，R3為甲基，乙基或苯甲基。在一特別實施例中，R3為甲基。
在一實施例中，R4為H-或苯基。在一特別實施例中，R4為H-。
在特別實施例中，式(I)之化合物包含，但不限於，下述化合物。
2-(異丙基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-(二甲基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-胺基-3-(2-氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-(4-氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-胺基-3-(3-氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-胺基-3-(4-硝基苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-胺基-3-(4-第三丁基苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲 酸酯；2-胺基-3-(2-氟苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-(甲基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-(二甲基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)苯甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)乙基胺基甲酸酯；2-胺基-3-(2-氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-(4-氟苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-(4-氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-(4-硝基苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-(4-甲基苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-(4-乙氧基苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯； 2-胺基-4-苯基丁基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；以及2-胺基-3-苯基丙基 (苯胺基羰基)胺基甲酸酯。
式(I)之化合物包含所有可容許之異構物如消旋物，鏡像異構物，非鏡像異構物及同位素變體。在某些實施例中，式(I)之化合物為立體異構物。在一特別實施例中，此立體異構物為實質上單一鏡像，例如基本上係由化合物之R鏡像異構物所組成。鏡像異構物化合物的實例包含，但不限於，下述化合物：(2R)-2-(異丙基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；(2R)-2-(二甲基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(2-氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；(2R)-2-(甲基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；(2R)-2-(二甲基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)甲基胺 基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)苯甲基胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)乙基胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(2-氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(4-氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；(2S)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(4-硝基苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(4-甲基苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(4-乙氧基苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-4-苯基丁基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；以及(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (苯胺基羰基)胺基甲酸酯。
在另一實施例中，係提供式(II)之化合物或其藥理學上可接受之鹽：
Figure 108106172-A0101-12-0012-9
其中，X，m，n，R1，R2，及R4係如上定義且R1，R2，及R4之至少一者不為H-。
在一實施例中，X為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或硝基；R1及R2各自為H-或C1-C4烷基；以及R4為H-或C6-C10芳基。
在一實施例中，X各自為鹵素，甲基，第三丁基，乙氧基或硝基。在一特別實施例中，X為氯，氟，甲基，第三丁基，乙氧基或硝基。
在一實施例中，R1及R2各自為H-，甲基或異丙基。在一特別實施例中，R1為甲基且R2為H-；R1為甲基且R2為甲基；或者R1為異丙基且R2為H-。
在一實施例中，R4為H-或苯基。
式(II)的實例包含，但不限於，下述化合物：2-(異丙基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-(二甲基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-胺基-3-(2-氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸 酯；2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-胺基-3-(4-氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-胺基-3-(3-氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-胺基-3-(4-硝基苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-胺基-3-(4-第三丁基苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-胺基-3-(2-氟苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；2-(甲基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；以及2-胺基-3-苯基丙基 (苯胺基羰基)胺基甲酸酯。
式(II)之化合物包含所有可容許之異構物。在某些實施例中，式(II)之化合物為鏡像異構物。在一特別實施例中，此立體異構物為實質上單一鏡像，例如基本上係由化合物之R鏡像異構物所組成。鏡像異構物的實例包含，但不限於，下述化合物：(2R)-2-(異丙基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；(2R)-2-(二甲基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(2-氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基 甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；(2R)-2-(甲基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；以及(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (苯胺基羰基)胺基甲酸酯。
在又另一實施例中，係提供式(III)之化合物或其藥理學上可接受之鹽：
Figure 108106172-A0101-12-0014-10
其中，X，m，n，R1，R2，及R3係如上定義且R1，R2，及R3之至少一者不為H-。
在一實施例中，X為鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或硝基；R1及R2各自為H-或C1-C4烷基；以及R3為H-，C1-C4烷基或C6-C10芳基-C1-C4烷基。
在一實施例中，X各自為鹵素，甲基，第三丁基，乙氧基或硝基。在一特別實施例中，X為氯，氟，甲基，第三丁基，乙氧基或硝基。
在一實施例中，R1及R2各自為H-，甲基或異丙基。
在一實施例中，R3為H-，C1-C4烷基或C6-C10芳基-C1-C4烷基，特別是甲基，乙基或苯甲基。在一特別實施例中，R3為甲基。
式(III)的實例包含，但不限於，下述化合物：2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-(二甲基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)苯甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)乙基胺基甲酸酯；2-胺基-3-(2-氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-(4-氟苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-(4-氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-(4-硝基苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-(4-甲基苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；2-胺基-3-(4-乙氧基苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；以及2-胺基-4-苯基丁基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯。
式(III)之化合物包含所有可容許之異構 物。在某些實施例中，式(III)之化合物為鏡像異構物。在一特別實施例中，此立體異構物為實質上單一鏡像，例如基本上係由化合物之R鏡像異構物所組成。鏡像異構物的實例包含，但不限於，下述化合物：(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；(2R)-2-(二甲基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)苯甲基胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)乙基胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(2-氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(4-氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；(2S)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(4-硝基苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯； (2R)-2-胺基-3-(4-甲基苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；(2R)-2-胺基-3-(4-乙氧基苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；以及(2R)-2-胺基-4-苯基丁基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯。
在又另一實施例中，係提供2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯或其藥理學上可接受之鹽。在某些實施例中，此化合物為2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯之鏡像異構物，如(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯
化合物之合成
在某些實施例中，式(I)之化合物可藉由如下述之方案I或II之合成方法製備之。
應注意最終產物(I)的立體化學僅視起始材料(II)者；具有S-鏡像異構物之起始材料(II)僅產出具有S-鏡像異構物(I)之產物且具有R-鏡像異構物之起始材料(II)僅產出具有R-鏡像異構物(I)之產物。
當R3及R4為H-時，所欲之化合物可藉由方案I(Scheme I)所述之合成方法製備之：
Figure 108106172-A0101-12-0018-11
如方案I所示，使2-胺基-3-苯基丙-1-醇(II)與氰酸鈉和甲烷磺酸在二氯甲烷中反應，得到2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯(III)。
方案I所述之反應條件的細節如下。對化合物(II)轉化成化合物(III)而言，起始材料(II)的濃度為約0.05至0.1莫耳，氰酸鈉為約6當量及甲烷磺酸為約7當量。此反應較佳在二氯甲烷中於0℃至室溫之溫度進行之。
方案I中，HX表示能夠與鹼性氮原子形成藥理學上可使用之鹽的酸。使用於由化合物(III)製備化合物(IV)之無水酸的具體實例含鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，苯甲酸，檸檬酸，縮蘋果酸，水楊酸，蘋果酸，富馬酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，乳酸，葡萄糖酸，抗壞血酸，馬來酸，天門冬胺酸，苯磺酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，羥基甲烷磺酸及羥基乙烷磺酸等。其他酸可參照“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977；66(1)：1-19。此製備係在反應介質中進行之，反應介質可示例醚類溶劑如THF，醇溶劑如甲醇，酯溶劑如乙酸乙酯，和芳香族溶 劑，及其任何組合之混合物。推薦醚類溶劑作為添加溶液，包含乙醚，丙醚，異丙醚，丁醚，異丁醚。
當R3不為H-而R4為H-時，所欲之化合物可藉由方案II所述之合成方法製備之：
Figure 108106172-A0101-12-0019-12
如方案II所示，使2-胺基-3-苯基丙基 胺基甲酸酯(V)與氰酸鈉和甲烷磺酸在二氯甲烷中反應，得到2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯(VI)。
方案II所述之反應條件的細節如下。對化合物(V)轉化成化合物(VI)而言，起始材料(II)的濃度為約0.05至0.1莫耳，氰酸鈉為約4當量及甲烷磺酸為約5當量。此反應較佳在二氯甲烷中於0℃至室溫之溫度進行之。
方案II中，HX表示能夠與鹼性氮原子形成藥理學上可使用之鹽的酸。
當R3及R4不為H-時，所欲之化合物可藉由方案III所述之合成方法製備之：
Figure 108106172-A0101-12-0020-13
如方案III所示，使2-胺基-3-苯基丙基 胺基甲酸酯(V)與式R4NCO之異氰酸酯反應，得到2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯(VIII)。
方案III所述之反應條件的細節如下。對化合物(V)轉化成化合物(VIII)而言，起始材料(II)的濃度為約0.05至0.1莫耳，異氰酸酯，R4NCO為約6當量及甲烷磺酸為約3當量。此反應在二氯甲烷中於0℃至室溫之溫度進行之較佳。
方案III中，HX表示能夠與鹼性氮原子形成藥理學上可使用之鹽的酸。
醫藥組成物
在一實施例中，係提供一種醫藥組成物，除了本文所述之一種或多種化合物外，尚包括藥理學上可接受之載體。在各種實施例中，載體包括稀釋劑，助劑，賦形劑，其他添加劑，或添加劑的組合，其分別地或一起提供載體，其中可調配或投予組成物。此組成物可採用所欲投藥之途徑之任何適合劑型。當欲以口服組成物時，任 何適合之經口傳輸劑型皆可使用，包含但沒有限制如錠劑，膠囊(固體或液體填充)，粉末，顆粒，糖漿及其他液體，酏劑，吸入劑，糖錠，含片及溶液。注射組成物或靜脈輸液亦以溶液，懸浮液，及乳液之形式提供之。
在特別實施例中，醫藥組成物為口服配方。由於式I之化合物口服吸收良好，通常不需要依靠腸胃外給藥。對口服給而言，此化合物與藥理學上可接受之載體調配之較佳。載體對化合物的比率對配方的藥理效果並非關鍵，此比率可視調配條件相當地改變之。在製錠時，其中可包含各種食品之醫藥載體或其混合物。適合之載體，例如，為乳糖，磷酸氫鈣及/或玉米澱粉之混合物。可進一步添加其他藥理學上可接受之成分，包含潤滑劑如硬脂酸鎂。
依據本發明之醫藥組成物可例如含有一種或多種其他治療劑，以增加藥效或減少副作用。在一實施例中，醫藥組成物包含有效治療ADHD如艾德羅(Adderall)，專注達(Concerta)，迪西卷(Dexedrine)，服佳能(Focalin)，麥太達(Metadate)，美太林(Methylin)，利他能(Ritalin)，二甲磺酸賴右苯丙胺(Vyvanse)，達唑吶(Daytrana)，及葵里凡(Quillivant)之一種或多種活性成分。
醫療效用
又，本發明之又另一態樣係提供一種抑制或治療動物之多巴胺再吸收相關疾病之方法，包括對該動物投予治療上有效用量之一種或多種式(I)之化合物及其 鹽。多巴胺再吸收相關疾病包含例如，過度活躍症如ADHD。在一實施例中，此抑制或治療疾病之方法，包括對該動物投予包括有效用量之一種或多種式(I)之化合物及藥理學上可接受之載體之醫藥組成物。
本發明之方法特別適合使用於人類，但可使用於其他動物，特別是哺乳動物。
在ADHD的治療上，精神興奮劑減少過多運動活動且提昇濃度。精神興奮劑治療後減少ADHD病患之身體活動係由使用主觀評等量尺及客觀測量如活動度測量計，呼吸熱量計及微波運動活動偵測器的研究予以支持。
ADHD的主要治療係投予興奮劑類藥物，且研究係聚焦在多巴胺控制。影像實驗已鑑別出多巴胺轉運體在尾狀殼核(caudatoputamen)中顯著，作為派醋甲酯作用位置。在ADHD病患上之單光子發射電腦斷層掃描攝影術(SPECT)及正子放射斷層攝影術(PET)研究亦已證明降低基底神經節(一個含有高濃度之多巴胺及多巴胺受體之區域)之代謝活動。在ADHD小孩之腦脊髓液之兒茶酚胺代謝產物的評量支持該影像研究，證明多巴胺代謝產物高香草酸與過動程度間之正相關性。中樞多巴胺神經活動對運動及認知系統兩者皆重要。
在作為多巴胺再吸收抑制劑之治療用途上，本發明之化合物，單獨或與藥理學上可接受之載體合併，係以每天0.7至7,000mg之劑量投予病患。對體重大約70kg之一般人類成人而言，投藥量轉換成每kg體重0.01 至100mg之每日劑量。然而，所使用之特定劑量可視病患需求，病患情況的嚴重度及化合物活性而改變。決定特定情況之最佳劑量必需在臨床上進行之且係在技術領域熟知範圍內。
徵諸下述實施例以更加瞭解本發明，且提出之實施例係為說明，而非用於侷限本發明。
實施例 實施例1：2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0023-14
使2-胺基-3-苯基丙-1-醇(1.984mmol)溶解在二氯甲烷中再於冰浴中添加甲烷磺酸(0.9ml，7eq)及氰酸鈉(774mg，6eq)。使所得之反應混合物攪拌1天。添加水以終止反應再以1N NaOH溶液將反應混合物中和至pH 7至8。以二氯甲烷萃取有機層3次，在硫酸鎂上乾燥再於真空中濃縮，得到油。使此油溶解在二氯甲烷中再以於乙醚中之HCl溶液予以處理。過濾所得之沈澱物以得到2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.79(br,1H),8.26(br,3H),7.33(m,5H),7.18(br,2H),4.19(m,1H),3.98(m,1H),3.68(m,1H),2.93(m,2H)
實施例2：(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0024-16
採用實施例1之程序，使用(2R)-2-胺基-3-苯基丙-1-醇取代2-胺基-3-苯基丙-1-醇作為反應物，得到(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.82(br,1H),8.19(br,3H),7.33(br,5H),7.17(br,2H),4.18(m,1H),3.97(m,1H),3.65(m,1H),2.94(m,2H)
實施例3：(2R)-2-(異丙基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0024-17
採用實施例1之程序，使用(2R)-2-(異丙基胺基)-3-苯基丙-1-醇取代2-胺基-3-苯基丙-1-醇作為反應物，得到(2R)-2-(異丙基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.87(s,1H),9.64(br,1H),9.10(br,1H),7.33(m,5H),7.16(br,2H),4.25(dd,1H),4.04(dd,1H),3.67(br,1H),3.51(br,1H),2.92(dd,1H),2.49(dd,1H),1.25(s,6H)
實施例4：(2R)-2-(二甲基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0025-18
採用實施例1之程序，使用(2R)-2-(二甲基胺基)-3-苯基丙-1-醇取代2-胺基-3-苯基丙-1-醇作為反應物，得到(2R)-2-(二甲基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ11.29(br,1H),10.05(s,1H),7.34(m,5H),7.23(br,2H),4.33(dd,1H),3.99(dd,1H),3.84(br,1H),3.41(s,6H),2.97(dd,1H),2.94(dd,1H)
實施例5：(2R)-2-胺基-3-(2-氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0025-19
採用實施例1之程序，使用(2R)-2-胺基-3-(2-氯苯基)丙-1-醇‧HCl取代2-胺基-3-苯基丙-1-醇作為反應物，得到(2R)-2-胺基-3-(2-氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.71(br,1H),8.50(br,3H),7.48(m,2H),7.34(m,2H),7.15(br,2H),4.22(m,1H),4.02(m,1H),3.70(m,1H),3.14(m,2H)
實施例6：(2R)-2-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0026-20
採用實施例1之程序，使用(2R)-2-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙-1-醇．HCl取代2-胺基-3-苯基丙-1-醇作為反應物，得到(2R)-2-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.82(br,1H),8.23(br,3H),7.66(s,1H),7.49(m,2H),7.18(br,2H),4.26(m,1H),4.00(m,1H),3.64(m,1H),3.09(m,2H)
實施例7：(2R)-2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0026-21
採用實施例1之程序，使用(2R)-2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙-1-醇．HCl取代2-胺基-3-苯基丙-1-醇作為反應物，得到(2R)-2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.82(br,1H),8.25(br,3H),7.65(s,1H),7.62(d,1H),7.34(d,1H),7.18(br,2H),4.26(m,1H),4.00(m,1H),3.72(m,1H),2.96(m,2H)
實施例8：(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0027-22
使(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯(11.932mmol)溶解在二氯甲烷中再於冰浴中添加甲烷磺酸(3.1ml，4eq)及氰酸鈉(5.39g，3eq)。使所得之反應混合物攪拌1天。添加水以終止反應再以1N NaOH溶液將反應混合物鹼化至pH 8至9。以二氯甲烷萃取有機層3次，在硫酸鎂上乾燥再於真空中濃縮，得到油。使此油溶解在二氯甲烷中再以於乙醚中之HCl溶液予以處理。過濾所得之沈澱物以得到(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.55(br,3H),7.84(br,1H),7.32(m,6H),4.30(dd,1H),4.06(dd,1H),3.72(m,1H),3.18(dd,1H),3.14(s,3H),2.90(dd,1H)
實施例9：2-胺基-3-(4-氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0027-23
採用實施例8之程序，使用2-胺基-3-(4-氯苯基)丙基 胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到2-胺基-3-(4-氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.78(br, 1H),8.41(br,3H),7.38(m,4H),7.16(br,2H),4.23(m,1H),3.99(m,1H),3.62(m,1H),2.96(m,2H)
實施例10：2-胺基-3-(3-氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0028-24
採用實施例8之程序，使用2-胺基-3-(3-氯苯基)丙基 胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到2-胺基-3-(3-氯苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.82(br,1H),8.20(br,3H),7.37(m,6H),4.26(m,1H),3.96(m,1H),3.70(m,1H),2.95(m,2H)
實施例11：2-胺基-3-(4-硝基苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0028-25
採用實施例8之程序，使用2-胺基-3-(4-硝基苯基)丙基 胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到2-胺基-3-(4-硝基苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.81(br,1H),8.37(br,3H),8.22(d,2H),7.63(d,2H),7.18(br,2H), 4.24(m,1H),4.03(m,1H),3.75(m,1H),3.11(m,2H)
實施例12：2-胺基-3-(4-第三丁基苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0029-26
採用實施例8之程序，使用2-胺基-3-(4-第三丁基苯基)丙基 胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到2-胺基-3-(4-第三丁基苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.78(br,1H),8.33(br,3H),7.25(m,5H),4.21(m,1H),3.99(m,1H),3.60(m,1H),2.92(m,2H),1.27(s,9H)
實施例13：2-胺基-3-(2-氟苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0029-27
採用實施例8之程序，使用2-胺基-3-(2-氟苯基)丙基 胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到2-胺基-3-(2-氟苯基)丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.77(br,1H),8.34(br,3H),7.26(m,6H),4.24(dd,1H),4.01(dd,1H),3.65(m,1H),3.00(m,2H)
實施例14：(2R)-2-(甲基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0030-28
採用實施例8之程序，使用(2R)-2-(甲基胺基)-3-苯基丙基 胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到(2R)-2-(甲基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.88(br,1H),9.32(br,2H),7.29(m,7H),4.32(m,1H),3.96(m,1H),3.66(m,1H),3.20(m,1H),2.91(m,1H),2.65(s,3H)
實施例15：(2R)-2-(二甲基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0030-29
採用實施例8之程序，使用(2R)-2-(二甲基胺基)-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到(2R)-2-(二甲基胺基)-3-苯基丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ11.20(br,1H),7.82(br,1H),7.34(m,6H),4.24(m,2H),3.92(m,1H),3.09(s,3H),2.92(m,2H),2.87(s,6H)
實施例16：(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)苯甲基胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0031-30
採用實施例8之程序，使用(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 苯甲基胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)苯甲基胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.15(br,3H),7.92(br,1H),7.58(br,1H),7.28(m,8H),6.93(m,2H),5.03(m,2H),4.22(m,1H),3.89(m,1H),3.62(m,1H),2.84(m,1H),2.65(m,1H)
實施例17：(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)乙基胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0031-31
採用實施例8之程序，使用(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 乙基胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)乙基胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.31(br,3H),7.80(br,1H),7.31(m,6H),4.30(m,1H),4.06(m, 1H),3.75(m,3H),3.00(m,2H),1.08(t,3H)
實施例18：(2R)-2-胺基-3-(2-氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0032-32
採用實施例8之程序，使用(2R)-2-胺基-3-(2-氯苯基)丙基 甲基胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到(2R)-2-胺基-3-(2-氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.54(br,3H),7.80(br,1H),7.40(m,6H),4.20(m,2H),3.78(m,1H),3.16(m,2H),3.12(s,3H)
實施例19：2-胺基-3-(4-氟苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0032-33
採用實施例8之程序，使用2-胺基-3-(4-氟苯基)丙基 甲基胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到2-胺基-3-(4-氟苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ7.10(d，2H),6.92(d,2H),6.01(br,2H),4.3(d,2H),3.6(dd,1H),3.16 (s,3H),2.77(d,2H),2.0(br,2H)
實施例20：(2R)-2-胺基-3-(4-氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0033-34
採用實施例8之程序，使用(2R)-2-胺基-3-(4-氯苯基)丙基 甲基胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到(2R)-2-胺基-3-(4-氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ7.10(d,2H),6.92(d,2H),6.01(br,2H),4.3(d,2H),3.6(dd,1H),3.16(s,3H),2.77(d,2H),2.0(br,2H)
實施例21：(2R)-2-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0033-35
採用實施例8之程序，使用(2R)-2-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙基 甲基胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到(2R)-2-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.52(br,3H),7.82(br,1H),7.64(s,1H),7.48(m,3H),4.26(m,1H),4.16(m,1H),3.76(m,1H),3.18(m,5H)
實施例22：(2R)-2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0034-36
採用實施例8之程序，使用(2R)-2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙基 甲基胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到(2R)-2-胺基-3-(3,4-二氯苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.36(br,3H),7.84(br,1H),7.52(m,4H),4.20(m,2H),3.82(m,1H),3.14(s,3H),3.09(m,2H)
實施例23：(2S)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0034-37
採用實施例8之程序，使用(2S)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到(2S)-2-胺基-3-苯基 丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.55(br,3H),7.84(br,1H),7.32(m,6H),4.30(dd,1H),4.06(dd,1H),3.72(m,1H),3.18(dd,1H),3.14(s,3H),2.90(dd,1H)
實施例24：2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0035-38
採用實施例8之程序，使用2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.55(br,3H),7.84(br,1H),7.32(m,6H),4.30(dd,1H),4.06(dd,1H),3.72(m,1H),3.18(dd,1H),3.14(s,3H),2.90(dd,1H)
實施例25：(2R)-2-胺基-3-(4-硝基苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0035-39
採用實施例8之程序，使用(2R)-2-胺基 -3-(4-硝基苯基)丙基 甲基胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到(2R)-2-胺基-3-(4-硝基苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.39(br,3H),8.22(d,2H),7.82(br,1H),7.62(d,2H),7.46(br,1H),4.32(m,1H),4.16(m,1H),3.84(m,1H),3.18(m,2H),3.12(s,3H)
實施例26：(2R)-2-胺基-3-(4-甲基苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0036-40
採用實施例8之程序，使用(2R)-2-胺基-3-(4-甲基苯基)丙基 甲基胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到(2R)-2-胺基-3-(4-甲基苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.34(br,3H),7.82(br,1H),7.42(br,1H),7.16(s,4H),4.26(m,1H),4.05(m,1H),3.65(m,1H),3.13(s,3H),3.04(m,1H),2.82(m,1H),2.28(s,3H)
實施例27：(2R)-2-胺基-3-(4-乙氧基苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0037-41
採用實施例8之程序，使用(2R)-2-胺基-3-(4-乙氧基苯基)丙基 甲基胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到(2R)-2-胺基-3-(4-乙氧基苯基)丙基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.45(br,3H),7.84(br,1H),7.24(br,1H),7.19(d,2H),6.89(d,2H),4.26(m,1H),4.01(m,3H),3.66(m,1H),3.14(s,3H),3.08(m,1H),2.82(m,1H),1.31(t,3H)
實施例28：(2R)-2-胺基-4-苯基丁基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0037-46
採用實施例8之程序，使用(2R)-2-胺基-4-苯基丁基 甲基胺基甲酸酯取代(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 甲基胺基甲酸酯作為反應物，得到(2R)-2-胺基-4-苯基丁基 (胺基羰基)甲基胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.41(br,3H),7.85(br,1H),7.42(br,1H),7.27(m,5H),4.42(dd,1H),4.24(dd,1H),3.42(m,1H),3.14(s,3H),2.74(t,2H),1.96(m,2H)
實施例29：(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (苯胺基羰基)胺基甲酸酯及其鹽酸鹽
Figure 108106172-A0101-12-0038-43
使(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 胺基甲酸酯(2.397mmol)溶解在二氯甲烷中再於冰浴中添加甲烷磺酸(0.47ml，3eq)及異氰酸苯酯(1.56ml，6eq)。使所得之反應混合物攪拌1天。添加水以終止反應再以1N NaOH溶液將反應混合物中和至pH 7至8。以二氯甲烷萃取有機層3次，在硫酸鎂上乾燥再於真空中濃縮，得到油。使此油溶解在二氯甲烷中再以於乙醚中之HCl溶液予以處理。過濾所得之沈澱物以得到(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (苯胺基羰基)胺基甲酸酯；鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ10.29(br,1H),9.79(br,1H),8.46(br,3H),7.34(m,10H),4.32(m,1H),4.05(m,1H),3.70(m,1H),3.04(m,2H)
實施例30：多巴胺轉運體結合分析
藉由被去頭犧牲之大鼠(SD-大鼠，東方韓國，雄性，200至250g)。去頭後立刻摘取紋狀體(striata)然後貯存在-80℃直至使用。在處理的那天，使紋狀體解凍並懸浮於含有50mMTris-HCl及120mM NaCl(pH 7.7)之20倍體積緩衝液中。然後使此懸浮液以17,700rpm離心20分鐘。使丸狀物再懸浮於20倍體積緩衝液中再以17,700rpm離心20分鐘。再一次重複此程序。使所得之丸狀物再 懸浮於些許ml之緩衝液中然後使之均勻化。藉由Lowry et al.,1951,J.Biol.Chem.193：265-275決定受體源的濃度。
多巴胺轉運體分析實驗指南
依據Madras et al.,1989,Mol.Pharmacol.36(4)：518-524，及Javitch et al.,1984,Mol.Pharmacol.26(1)：35-44所述之方法進行多巴胺再吸收胺轉運體結合分析。受體源為大鼠紋狀細胞膜；放射性配體為GBR12935[丙烯-2,3-3H](DuPont-Nen,Boston,Mass.)(250μCi)，於1.0nM之最終濃度；對於非特定結合1-[2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4[3-苯基丙基]哌
Figure 108106172-A0101-12-0039-47
(piperazine)二鹽酸鹽(GBR12909)(Research Biochemicals International,USA)，使用10μM之高親和性多巴胺吸收抑制劑；參考化合物為馬來酸諾米芬辛酯(Research Biochemicals International,USA)。反應係在含有120mM NaCl之50mMTris-HCl(pH 7.7)中於25℃進行45分鐘。然後藉由玻璃纖維過濾器上之快速真空過濾終止反應。測量過濾器所捕捉到之放射性，測定測試化合物與多巴胺吸收位置的專一性交互作用，與對照值比較。結果示於表1。
Figure 108106172-A0101-12-0040-44
如本文所述，觀察到本發明之化合物具有對多巴胺轉運體之結合親和性。此結果表示此等化合物可使用於治療或抑制由不正常多巴胺再吸收所引起之疾病。
實施例31：自發活動測試
經由自發活動測試(LMA)檢測精神興奮劑 活性。LMA係一種用於預測精神興奮劑藥效的行為測試。LMA因為其敏感且專一，是精神興奮劑受注目之測試。所有主要種類之精神興奮劑皆在LMA上提昇步行活動，包含派醋甲酯，安非他命，及許多其他精神興奮劑。
從Orient Bio公司(Gyeonggi-do，韓國)採購16隻小鼠(3週CrjBgi：CD-1(ICR)及8週C57BL/6)。藉由區段隨機分派法將小鼠分成對照組及藥物治療組(每組8隻小鼠)。將各組放入空籠中，在19至25℃，40至60%之相對濕度及12hr亮/12hr暗之照光循環之環境條件下飼養之。隨意供應飲食和水。馴化一週後，進行LMA測試。在LMA測試開始之前使小鼠於LMA室中習慣超過1小時。習慣後，藉由腹膜內注射將測試化合物(10或30mg/kg)投予藥物治療組。在腹膜內注射投藥30分鐘後，使用自動光束Opto-Varimax®(Columbus Instruments,Ohio,US)測量LMA且記錄在電腦上。記錄各小鼠之總自發活動計數歷時10分鐘。
計算對照組及藥物治療組之統計平均值並測定相對對照組之改變百分比。本發明之某些化合物之以%顯示相對對照組降低之改變百分比示於表2。
Figure 108106172-A0101-12-0042-45
如上所述，觀察到本發明之化合物具有精神興奮劑藥效，其可使用於治療多巴胺再吸收相關疾病如ADHD。
Figure 108106172-A0101-11-0003-3

Claims (18)

  1. 一種化合物、或其藥理學上可接受之鹽或其立體異構物，該化合物為2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其藥理學上可接受之鹽或其立體異構物，其中，該藥理學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其藥理學上可接受之鹽或其立體異構物，其中，該化合物為(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物、或其藥理學上可接受之鹽或其立體異構物，其中，該藥理學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
  5. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其藥理學上可接受之鹽或其立體異構物，以及醫藥可接受載劑。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組成物，其中，該藥理學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組成物，其中，該化合物為(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組成物，其中，該藥理學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
  9. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組成物，其為口服 配方。
  10. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組成物，進一步包含有效治療ADHD的活性成分。
  11. 一種2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯、或其藥理學上可接受之鹽或其立體異構物之用途，其係用於製造用以抑制多巴胺再吸收的藥物。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中，該藥理學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中，該化合物為(2R)-2-胺基-3-苯基丙基 (胺基羰基)胺基甲酸酯。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中，該藥理學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
  15. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中，該藥物係用於治療中樞神經系統疾病。
  16. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中，該藥物係用於治療注意力不足過動症(ADHD)。
  17. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中，該藥物進一步包含一種或多種額外的治療劑。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之用途，其中，該一種或多種額外的治療劑係獨立地選自由安非他命(amphetamine)、派醋甲酯(methylphenidate)、右旋安非他命(dextroamphetamine)、右派醋甲酯(dexmethylphenidate)及離胺酸右旋安非他命(lisdexamfetamine)所成群組。
TW108106172A 2014-02-28 2015-02-25 胺基羰基胺基甲酸酯化合物 TWI698415B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461946142P 2014-02-28 2014-02-28
US61/946,142 2014-02-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201920086A TW201920086A (zh) 2019-06-01
TWI698415B true TWI698415B (zh) 2020-07-11

Family

ID=54006446

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108106172A TWI698415B (zh) 2014-02-28 2015-02-25 胺基羰基胺基甲酸酯化合物
TW104106005A TWI655179B (zh) 2014-02-28 2015-02-25 胺基羰基胺基甲酸酯化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104106005A TWI655179B (zh) 2014-02-28 2015-02-25 胺基羰基胺基甲酸酯化合物

Country Status (15)

Country Link
US (4) US9403761B2 (zh)
EP (2) EP3587394B1 (zh)
JP (2) JP6452731B2 (zh)
KR (2) KR102309903B1 (zh)
CN (2) CN109627186B (zh)
AR (1) AR099581A1 (zh)
AU (2) AU2015223579B2 (zh)
CA (1) CA2939835C (zh)
CL (1) CL2016002165A1 (zh)
ES (1) ES2759312T3 (zh)
MX (2) MX2020003020A (zh)
PL (1) PL3110792T3 (zh)
RU (1) RU2688673C2 (zh)
TW (2) TWI698415B (zh)
WO (1) WO2015130121A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10888542B2 (en) 2014-02-28 2021-01-12 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Aminocarbonylcarbamate compounds
TWI698415B (zh) * 2014-02-28 2020-07-11 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 胺基羰基胺基甲酸酯化合物
US10195151B2 (en) * 2016-09-06 2019-02-05 Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited Formulations of (R)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate
MY197630A (en) 2016-09-06 2023-06-29 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Solvate form of (r)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate
WO2018067971A1 (en) * 2016-10-06 2018-04-12 Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited Carbamoyl phenylalaninol compounds and uses therof
EP3630072A4 (en) 2017-06-02 2021-03-10 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF EXCESSIVE Drowsiness
CN111153863A (zh) * 2019-12-13 2020-05-15 浙江工业大学 一种合成动物用抗球虫药物妥曲珠利的方法
US10940133B1 (en) 2020-03-19 2021-03-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of providing solriamfetol therapy to subjects with impaired renal function
KR102390194B1 (ko) 2020-08-03 2022-04-25 셀라이온바이오메드 주식회사 페닐알킬 카바메이트 화합물을 포함하는 Kca3.1채널 매개질환 치료용 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102762201A (zh) * 2009-11-06 2012-10-31 爱思开生物制药株式会社 注意力缺陷/多动症的治疗方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5077289A (en) * 1989-11-30 1991-12-31 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine
CA2146755A1 (en) * 1992-10-28 1994-05-11 Kenji Takeda Novel 1,2-benzoisoxazole derivative or its salt and brain-protecting agent comprising the same
KR100197892B1 (ko) * 1994-09-09 1999-06-15 남창우 신규한 페닐알킬아미노 카바메이트 화합물과 그의 제조방법
US5756817C1 (en) 1995-02-11 2001-04-17 Sk Corp O-carbamoyl-phenylananinol compounds their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same
KR0173862B1 (ko) 1995-02-11 1999-04-01 조규향 O-카바모일-(d)-페닐알라닌올 화합물과 그의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법
KR0173863B1 (ko) 1995-04-10 1999-04-01 조규향 페닐에 치환체가 있는 o-카바모일-페닐알라닌올 화합물과 그의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법
JP2006527214A (ja) * 2003-06-12 2006-11-30 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ パラ置換されたフェニルカルバメート
US20050080268A1 (en) 2003-10-08 2005-04-14 Yong-Moon Choi Process of preparing O-carbamoyl compounds in the presence of active amine group
KR20070085033A (ko) * 2003-10-21 2007-08-27 코루시드 파마슈티컬즈 인코포레이티드 콜린에스테라제를 억제하고 약리 활성제를 방출하는카르바모일 에스테르
EP1819328A1 (en) 2004-10-28 2007-08-22 SK Corporation Adjunctive therapy for depression
US7598279B2 (en) * 2005-04-22 2009-10-06 Sk Holdings Co., Ltd. Neurotherapeutic azole compounds
US8440715B2 (en) * 2005-06-08 2013-05-14 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Treatment of sleep-wake disorders
ES2344469T3 (es) 2005-06-22 2010-08-27 Sk Holdings Co., Ltd. Tratamiento de disfuncion sexual.
US7531572B2 (en) * 2006-07-28 2009-05-12 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of α-amino acids, methods of synthesis and use
CN101631770A (zh) * 2007-02-02 2010-01-20 科露西德医药品公司 抑制胆碱酯酶的化合物
KR102173587B1 (ko) 2009-06-22 2020-11-04 에스케이바이오팜 주식회사 피로의 치료 또는 예방 방법
US8232315B2 (en) * 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
BR112012010648A2 (pt) 2009-11-06 2020-12-01 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. uso de compostos na preparação de composições farmacêuticas para tratar síndrome de fibromialgia e composição farmacêutica
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
US8623913B2 (en) * 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
CN110638804A (zh) * 2013-07-18 2020-01-03 爵士制药国际Iii有限公司 治疗肥胖
TWI698415B (zh) * 2014-02-28 2020-07-11 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 胺基羰基胺基甲酸酯化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102762201A (zh) * 2009-11-06 2012-10-31 爱思开生物制药株式会社 注意力缺陷/多动症的治疗方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016136193A3 (zh) 2018-10-29
EP3587394B1 (en) 2023-11-01
AU2019236666B2 (en) 2021-03-25
KR102309903B1 (ko) 2021-10-06
CN106458866B (zh) 2018-12-07
RU2016136193A (ru) 2018-03-30
MX2016010973A (es) 2016-11-29
EP3110792A1 (en) 2017-01-04
US20180085337A1 (en) 2018-03-29
TWI655179B (zh) 2019-04-01
RU2688673C2 (ru) 2019-05-22
CN109627186B (zh) 2021-10-29
CN109627186A (zh) 2019-04-16
TW201920086A (zh) 2019-06-01
JP2017512211A (ja) 2017-05-18
JP2019059764A (ja) 2019-04-18
CA2939835A1 (en) 2015-09-03
JP6595078B2 (ja) 2019-10-23
US10314808B2 (en) 2019-06-11
WO2015130121A1 (en) 2015-09-03
MX2020003020A (es) 2021-11-11
CA2939835C (en) 2022-11-01
AR099581A1 (es) 2016-08-03
US20190247356A1 (en) 2019-08-15
EP3110792A4 (en) 2017-09-27
AU2015223579B2 (en) 2019-06-27
JP6452731B2 (ja) 2019-01-16
PL3110792T3 (pl) 2020-02-28
US10485781B2 (en) 2019-11-26
KR102487051B1 (ko) 2023-01-09
AU2015223579A1 (en) 2016-08-25
US9403761B2 (en) 2016-08-02
CN106458866A (zh) 2017-02-22
ES2759312T3 (es) 2020-05-08
US20150246874A1 (en) 2015-09-03
EP3110792B1 (en) 2019-09-04
EP3587394A1 (en) 2020-01-01
CL2016002165A1 (es) 2017-06-09
AU2019236666A1 (en) 2019-10-17
RU2019113158A (ru) 2019-06-25
KR20160126988A (ko) 2016-11-02
KR20210124520A (ko) 2021-10-14
US9833432B2 (en) 2017-12-05
TW201623224A (zh) 2016-07-01
US20160303067A1 (en) 2016-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI698415B (zh) 胺基羰基胺基甲酸酯化合物
JP5868948B2 (ja) リジン特異的脱メチル化酵素１阻害薬およびその使用
TW201725189A (zh) 用於合成及使用造影劑之組合物、方法及系統
KR101542939B1 (ko) 신규한 벤즈아마이드 유도체 및 그 용도
US20230218562A1 (en) Aminocarbonylcarbamate compounds
US20140343295A1 (en) Novel 6-pyrazolylamido-3-substituted azabicyclo[3.1.0]hexane compounds as calcium channel inhibitors
US9133117B2 (en) Triple reuptake inhibitors and methods of their use
CN107108560B (zh) 化合物、组合物及其方法
RU2790360C2 (ru) Аминокарбонилкарбаматные соединения
BR112016019737B1 (pt) Composto, e, composição farmacêutica
JP2010530900A (ja) 中枢神経系活性を有する置換ピロリジン化合物