ES2344469T3 - Tratamiento de disfuncion sexual. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la Fórmula I: **(Ver fórmula)** O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma: En donde R es una miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógenos seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono; X es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3; R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono; R1 y R2 se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y arilalquilo, En donde el compuesto cíclico puede comprender 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno, En donde los átomos de nitrógeno no están directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno, para uso en un método para tratar disfunción sexual en sujeto.

Description

Tratamiento de disfunción sexual.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se relaciona de manera general con los campos de la farmacología, urología, y psiquiatría, y con compuestos para uso en métodos para tratar disfunción sexual. Más específicamente esta invención suministra compuestos para uso en métodos para el uso de ciertos compuestos de carbamato para uso solo o en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la disfunción sexual en mujeres o hombres humanos.
Descripción de la técnica relacionada
Las disfunción sexual definida por Masters y Johnson como "el deterioro persistente de los patrones normales o usuales de respuesta y/o interés sexual" (Masters et al., Human Sexual Response, Boston, Mass.: Little, Brown and Co. 1966). El problema llegó a tensión nacional cuando los resultados de la encuesta Nacional Sobre Salud y Vida Social se publicaron en 1999. Las entrevistas con más de 3000 mujeres y hombres Americanos de edades entre los 18-59 reveló que el 31% de los hombres y el 43% de las mujeres (aproximadamente 40 millones) experimentaron algún grado de disfunción sexual. El alcance del problema fue tal que se dijo que era de "reconocimiento a como una preocupación significativa de salud pública". Ver Laumann et al., "Sexual Disfunción in the United States: prevalence and predictors", JAMA 281: 537 (1999). Aunque la disfunción sexual raramente amenaza la salud física, este puede tener un efecto psicológico fuerte, trayendo depresión, ansiedad, y sensaciones debilitantes de incapacidad.
La disfunción sexual (SD) es una problema clínico significativo que puede afectar tanto a hombres como mujeres. Las causas de la SD pueden ser tanto orgánicas así como también psicológicas. Aspectos orgánicos de la SD son típicamente causados por enfermedades vasculares subyacentes, tales como aquellas asociadas con la hipertensión o la diabetes mellitus, por la descripción de medicamentos y/o enfermedad psiquiátrica tal como depresión. Los factores psicológicos incluyen temor, ansiedad en el desempeño y conflicto interpersonal. El SD afecta el desempeño sexual, disminuye la autoestima y daña las relaciones personales induciendo de esta manera malestar personal. En el aspecto clínico, los trastornos de SD se han divido en trastornos de disfunción sexual femenina (FSD) y trastornos de disfunción masculina (MSD) (Merman et al 1999 J. Urology 161, 5-11). La FDS es mejor definida como la dificultad o incapacidad de una mujer a encontrar satisfacción en la expresión sexual.
La disfunción sexual masculina (MSD) se asocia generalmente con la disfunción eréctil, también conocida como disfunción eréctil masculina (MSD) y/o trastornos eyaculatorios como la eyaculación prematura o la eyaculación rápida (PED), anorgasmia (incapacidad de lograr orgasmo) o trastorno masculino (MSD) o trastornos de deseo tal como trastorno hipoactivo del deseo sexual (falta de interés en el sexo) (HSDD) y puede dar como resultado de una variedad de causas, incluyendo enfermedad física, depresión, anormalidad hormonal o medicamentos que afectan la libido o desempeño.
Recientes estudios sugieren que, por lo menos, 43% de las mujeres tienen alguna forma de disfunción sexual (ver arriba, Lauman et al. JAMA, 281: 537, 1999). Estos se pueden categorizar en cuatro áreas principales: 1) trastorno del deseo sexual, a saber trastorno por deseo sexual hipoactivo o aversión sexual; 2) trastornos de la excitación sexual; 3) trastornos orgásmicos; y 4) trastornos por dolor sexual que incluyen la dispareunia y el vaginismo.
La categoría dominante de la disfunción sexual femenina (FSD) es el trastorno por excitación sexual femenina (FSAD), que afecta hasta el 75% de las mujeres diagnosticadas con FSD. (6:56)
Las categorías de disfunción sexual femenina (FSD) son definidas mejor al contrastarlas con las fases de respuesta sexual femenina normal: deseo, excitación y orgasmo (Véase S R Leiblun (1998), Definition and Classification Of Females Sexual Diosorders, Int. J. Impotente Res., 10, S104-S106). El deseo sexual o libido es el manejo de la expresión sexual. Sus manifestaciones incluyen pensamientos y fantasía sexuales. La excitación incluye la respuesta vascular al estímulo sexual, un componente importante del que hacen parte la congestión genital y el aumento de la lubricación vaginal, el alargamiento de la vagina y el aumento de sensibilidad genital y una respuesta subjetiva por excitación. El orgasmo es la liberación de la tensión sexual que ha culminado durante la excitación. De esta manera, el trastorno sexual femenino (FSD) ocurre cuando una mujer tiene una respuesta ausente, inadecuada o insatisfactoria en una cualquiera o más de las tres fases, usualmente el deseo, la excitación o el orgasmo.
La Asociación Americana De Psiquiatría clasifica la disfunción sexual femenina (FSD) en cuatro clases: FSAD, trastorno hipoactivo del deseo sexual (HSDD), trastorno orgásmico femenino (FOD), y trastorno por dolor sexual (por ejemplo dispareunia y vaginismo) [ver diagnostico y manual de estadística de la Asociación Psiquiátrico Americana de trastornos mentales, 4 edición] (DSM-IV).
La DSM-IV define las cuatro clases como sigue:
\newpage
HSDD-Fantasías sexuales persistentes o recurrentemente eficientes (o ausente) y deseo por actividad sexual que origina malestar marcado o dificultades interpersonales. El juicio de deficiencia o ausencia es hecho por el médico, teniendo en cuenta factores que afectan el funcionamiento, tal como la edad y el contexto de la vida personal.
FAS - -Incapacidad persistente o recurrente al lograr, o al mantener hasta completar la actividad sexual, una respuesta de inflamación y lubricación adecuada de la excitación sexual.
FOD-Retraso persistente o recurrente en, o ausencia de, orgasmo luego de la fase de excitación normal. Las mujeres exhiben una amplia variedad en el tipo o intensidad de estimulación que dispara el orgasmo. El diagnóstico del FOD se debe basar en el juicio del médico de que la capacidad orgásmica de la mujer es menor que lo que sería razonable para su edad, apariencia sexual, y lo adecuado del estímulo sexual que ella recibe.
Trastorno por dolor sexual tal como dispareunia y vaginismo. La dispareunia es el dolor genital recurrente o persistente asociado con el intercurso sexual. El vaginismo es el espasmo involuntario recurrente o persistente de la maculatura del tercio externo de la vagina que interfiere con el intercurso sexual.
La fundación Americana para la enfermedad o para la enfermedad urológica también ha desarrollado definiciones que utilizan las mismas para cuatro clases (Ver The Journal of Urology, 2000, Vol 163, páginas 888-893).La definiciones son muy similares que aquellas de DSM-IV:
1)
la HSDD es la deficiencia persistente o recurrente (o ausencia) de fantasía/pensamientos sexuales, y/o deseo para receptividad a la actividad sexual, que origina malestar personal.
HSDD está presente si una mujer tiene poco o ningún deseo sexual, y tienen pocos o ningunos pensamientos o fantasías sexuales. Este tipo de FSD se puede originar por bajos niveles de testosterona, debido a menopausia natural o a menopausia quirúrgica. Otras causas tanto en la mujer premenopáusica (es decir la mujer que tiene premenopausia y que no tiene histerectomías) así como también la mujer posmenopáusica incluye enfermedad, medicamentos, fatiga, depresión y/o ansiedad. Los factores que tienen un impacto psicológico potencial (consciente o subconsciente) tal como dificultades en las mujeres o factores religioso se pueden relacionar con la presencia de/desarrollo HSDD en mujeres.
El término HSDD significa el nivel de HSDD que origina algún grado de malestar personal al sujeto mujer. HSDD preferiblemente significativo significa el nivel de HSDD que origina algún grado de malestar al sujeto mujer. Preferiblemente el HSDD significativo significa un nivel de HSDD que origina algún grado de malestar y es medible, por ejemplo, a través de la evaluación por un medicó que utiliza un cuestionario semiestructurado.
2)
FSAD es la incapacidad persistente o recurrente a lograr o mantener una excitación sexual suficiente originando malestar personal que se puede expresar como la falta de excitación subjetiva, o respuestas genitales (lubricaciones/hinchamiento) u otras somáticas.
El FSAD es el trastorno sexual altamente prevalente que afecta a mujeres pre-, peri-, y pos menopáusicas. Este se asocia con trastornos concomitantes como la depresión, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y los trastornos UG. El FSAD se caracteriza por una respuesta general inadecuada al estímulo sexual. Los genitales no son objeto de la congestión que caracteriza la excitación sexual normal. Las paredes vaginales están pobremente lubricadas, de tal manera que el intercurso es doloroso. Los orgasmos se pueden impedir. El FSAD se puede originar por reducción de estrógenos en la menopausia o después del nacimiento durante la lactancia así como también por enfermedad, por componentes vasculares tales como la diabetes y la arteriosclerosis. Otras causas resultan del tratamiento con diuréticos, antihistamínicos, antidepresivos, por ejemplo, inhibidores selectivos de la retoma de serotonina y agentes hipertensivos.
3)
El FOD es la dificultad persistente o recurrente, el retraso en o en ausencia de lograr orgasmo luego de suficiente estímulo sexual y excitación, que origina malestar personal.
4)
Trastornos por dolor sexual: La dispareunia es el dolor genital recurrente o persistente asociado con el intercurso sexual. El vaginismo es el espasmo involuntario recurrente o persistente de la musculatura del tercio exterior de la vagina que interfiere con la penetración vaginal, que origina malestar personal. La dispareunia y el vaginismo se caracterizan por el dolor que resulta de la penetración y la actividad sexual y se puede causar por medicamentos que reducen la lubricación, endometriosis, y enfermedad inflamatoria pélvica, enfermedad inflamatorio del intestino o problemas del tracto limpio.
La etiología de la disfunción sexual, tanto en hombres como en mujeres, puede incluir enfermedad vascular/endo-
telial tal como hipertensión, trastorno neurológico, y trastorno hormonal, tal como niveles reducidos de estrógeno y/o testosterona. La disfunción sexual, tanto en hombres como en mujeres, también se puede originar, o exacerbar, por medicamentos tales como antidepresivos, antihipertensivos y muchas otras clases de medicamentos comúnmente utilizados. Dado el uso extensivo de estos medicamentos en todas las edades en ambos sexos es especialmente importante desarrollar medios para tratar la disfunción sexual inducida por medicación.
Claramente el FSD especialmente, es un trastorno complejo con más problemas químicos activos que el correspondiente trastorno masculino, disfunción eréctil del pene (MED). De esta manera no es sorprendente que a la fecha haya habido poco éxito para tratar el FSD, y el uso de tratamientos que son exitosos en el tratamiento del MED, tal como el sildenafilo, han mostrado solo éxito limitado en mejorar el FSD. Puede ser que un aspecto diferente de actividades, mecanismos, regímenes de dosificación y de duración de acción de agentes es necesario a la hora de diseñar tratamientos para mujeres, con relación a los métodos tomadas con los hombres. Pero los tratamientos para la disfunción sexual de todos los tipos tanto en hombres como en mujeres, con excepción parcial del MED, son inadecuados y así existe una gran necesidad clínica de tales tratamientos.
Resumen de la invención
La presente invención está dirigida a un compuesto de Fórmula (I):
1
O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma;
En donde
Rx es una miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógenos seleccionados de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
X es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3;
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y arilalquilo.
En donde el compuesto cíclico puede comprender 1 o 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno.
En donde los átomos de nitrógeno no están directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno para uso en un método de tratamiento de disfunción sexual en un sujeto.
Las realizaciones de la invención incluyen un enantiómero y en la fórmula I sustancialmente libre de otros enantiómeros o de una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero de la Fórmula 1;
O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma;
En donde
Rx es una miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógenos seleccionados de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
X es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3;
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y arilalquilo.
En donde el compuesto cíclico puede comprender 1 o 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno.
En donde los átomos de nitrógeno no están directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno para uso en un método de tratamiento de disfunción sexual en un sujeto.
Preferiblemente, en donde es Rx, R1 y R2 son todos seleccionados de hidrógeno
Preferiblemente, en donde el enantiómero seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno.
La Formula 1 predomina en la proporción de aproximadamente 90% o más.
Más preferiblemente, en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de fórmula I predomina en la proporción de aproximadamente 98% o más.
Las realizaciones de la invención incluyen un método para utilizar el enantiómero seleccionado del grupo que consiste de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual,
2
O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma;
En donde
Rx es una miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógenos seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
X es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3;
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y arilalquilo.
En donde el compuesto cíclico puede comprender 1 o 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno.
En donde los átomos de nitrógeno no están directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno.
Las realizaciones de la invención incluyen el enantiómero de fórmula I sustancialmente libre de otros enantiómeros que es el enantiómero de Fórmula Ib o una mezcla enantiomérica en donde el enantiómero de Fórmula Ib predomina para uso en un método para tratar la disfunción sexual en un sujeto. (nota: en la Fórmula estructural de la Fórmula Ib adelante el grupo amino unido al carbono beta se proyecta en el plano del papel. Este es el enantiómero dextrorrotatorio (D) que es de configuración absoluta (R)
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3
En donde
El enantiómero de Fórmula Ib predomina en la proporción de aproximadamente 90% o más.
Más preferiblemente, en donde un enantiómero de fórmula Ib predomina en la proporción de aproximadamente 98% o más.
Las realizaciones de la invención también están incluidas en donde los compuestos de carbamato de la invención se administran concomitantemente con otros medicamentos que pueden por sí mismos originar disfunción sexual con el fin de evitar, reversar o minimizar los efectos colaterales indeseables.
Tales otros medicamentos incluyen pero no se limitan a: antidepresivos convencionales y otros medicamentos psiquiátricos que incluyen permanecer limitados a; inhibidores selectivos de la retoma de serotonina (SSRI's); inhibidores selectivos de la retoma de norepinefrina (SSRI's); antidepresivos tricíclicos viejos (TCAs); inhibidores de monoamina oxidasa (inhibidores MAO), inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMAs), antidepresivos tricíclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria, antisicóticos, anticonvulsivos, carbonato de litio, y que incluye pero no están limitados a fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnaciprán, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina 5-MCA-NAT, carbonato de litio (liCO3), isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina, moclobemida, amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, y protriptilina antagonistas receptores opioide kappa; O antagonistas selectivos de la neuroquinina, antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de taquicininas, antagonistas de \alpha-adrenorreceptor, y otros tipos de medicamentos tales como; medicamentos antihipertensivos, medicamentos cardiacos tales como bloqueadores del canal de calcio, inhibidores ACE, estatinas, etc. y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del enantiómero va de 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 300 mg/kg/dosis.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 muestra el efecto de incrementar las dosis del compuesto de prueba sobre la respuesta lordótica en ratas mujeres comparado con el vehículo y el quinelorano activo de control.
Descripción detallada de la invención
La presente invención está dirigida con compuestos para uso en un método de tratamiento de disfunción sexual. El método comprende, administrar a un sujeto necesitado de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de carbamato de fenilalquilamino.
La invención caracteriza los compuestos de la Fórmula I:
4
O enantiómeros, diasterenantiómeros, recematos o mezclas de los mismos, o hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y amidas de los mismos:
En donde;
Rx es una miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógenos seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
X es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3;
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y arilalquilo.
En donde el compuesto cíclico puede comprender 0 o 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno.
En donde los átomos de nitrógeno no están directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno y las sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos.
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La presente invención también incluye un compuesto seleccionado del grupo que consiste de fórmula I en donde Rx, R1 y R2 se seleccionan preferiblemente de hidrógeno, esta es la Fórmula Ia de adelante para uso en un método para tratar la disfunción sexual;
5
El presente método preferiblemente también incluye el enantiómero D (o dextrorrotatorio) (de configuración absoluta R) seleccionado del grupo que consiste de fórmula I o una mezcla enantiomérica del mismo para dicho uso:
En donde;
El enantiómero D seleccionado del grupo que consiste de la fórmula I predomina y:
Rx, R1 y R2 se seleccionan preferiblemente de hidrógeno.
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Este es O-carbamoil-(D)-feniltalaninol, el compuesto también se puede nombrar (R)-(beta-amino-bencenopropil) carbamato Fórmula Ib adelante; también denominado aquí como "compuesto de prueba"
6
(nota: en la Fórmula estructural de la Fórmula Ib anterior (compuesto de prueba), el grupo amino unido al carbono beta se proyecta en el plano de papel. Este es un enantiómero dextrorrotatorio (D) que es de configuración absoluta (R).
Para las mezclas del el enantioméricas en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de fórmula I predomina, preferiblemente, un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de fórmula I predomina en la proporciona de aproximadamente 90% o más.
Más preferiblemente, un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de fórmula I predomina en proporción de aproximadamente 98% o más.
Los compuestos de la fórmula I se pueden sintetizar mediante métodos conocidos por un experto. Algunos esquemas de reacción para sintetizar compuestos de Fórmula (I) se han descrito en las Patentes US No. 5705640, Patente US No. 5756817, y Patentes US No. 6140532, publicadas.
Los detalles de los esquemas de redacción anteriores así como también los ejemplos representativos sobre la preparación de los compuestos específicos se han descrito en la Patentes US No.5705640, Patentes US No. 5756817, Patentes US No. 5955499, y Patentes US No. 6140532, publicadas.
Las sales y los ésteres de los compuestos de Fórmula (I) se pueden producir al cortar el compuesto con un ácido (HX) en un disolvente adecuado por medios bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.
De la Fórmula (I) es evidente que algunos de los compuestos de la invención tiene por lo menos uno o posiblemente más átomos de carbono asimétrico. Se pretende que la presente invención incluya dentro del el alcanzase las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los compuestos así como también sus racematos. Las formas isoméricas estereoquímicamente puras se pueden obtener mediante la aplicación de principios conocidos en la técnica. Los diastereoisómeros se pueden separa mediante métodos de separación física tal como cristalización fraccional y técnicas cromatográficas, y los enantiómeros se pueden separar uno del otro por cristalización selectiva de las sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos o mediante cromatografía quiral. Los estereoisómeros puros también se pueden preparar sintéticamente de los materiales de partida estereoquímicamente puros apropiados, o al utilizar reacciones estereoselectivas.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, pueden ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas de preocupación. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed, J.F.W. McOmine, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M Wuts, Protective Groups in Organuc Synthesis, Third Edition, John Wile & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden remover en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
La presente invención se basa en parte en el descubrimiento de que los fenilalquilamina carbamatos de fórmula I discutidos anteriormente tienen propiedades farmacológicas novedosas y únicas. Estos compuestos se han mostrado tanto en modelos animales como por señales vistas en los efectos colaterales reportados en estudios clínicos en humanos que tienen la capacidad de tratar la disfunción sexual tanto en hombres como en mujeres.
Aunque el mecanismo preciso de acción no está completamente entendido se sabe que estos compuestos no trabajan mediante los mismos mecanismos que la mayoría de los otros tratamientos conocidos para la disfunción sexual. Por estas razones los compuestos de fórmula I son especialmente adecuados para uso, entrenamiento solo o adjunto para la disfunción sexual en combinación con otros medicamentos que son conocidos por producir la disfunción sexual como un efecto colateral con el fin de minimizar o eliminar este efecto colateral.
Así, estos compuestos se pueden utilizar de manera segura solos o en combinación con otros medicamentos útiles para suministrar eficacia mejorada y efectos colaterales reducidos en razón de las dosis más pequeñas de cada fármaco que se pueden utilizar.
En un aspecto, esta invención se relaciona con compuestos para uso en métodos para tratar una mujer o hombre que sufre de disfunción sexual; el método comprende suministrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una a o más de los compuestos de carbamato de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma y un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente.
En un aspecto adicional, la presente invención se relaciona con compuestos para uso en métodos para eliminar, reducir o contrarrestar la disfunción sexual producida por otros medicamentos por medio de co administración. Por lo tanto, las realizaciones de la invención también incluyen compuestos para uso en métodos en donde los compuestos de carbamato de la invención son administrados concomitantemente o secuencialmente con otros medicamentos que pueden en sí mismos originar la disfunción sexual con el fin de evitar reversar o minimizar este efecto colateral indeseable.
Por lo tanto, en realizaciones de esta invención estos compuestos de carbamato se pueden agregar o combinar en un régimen con uno o más de otros medicamentos que incluyen antidepresivos u otros medicamentos para producir una combinación con efectos colaterales de disfunción sexual disminuida. Esto puede permitirle a un paciente tolerar mayores dosis del medicamento requerido y así dar como resultado una eficacia terapéutica creciente y/o calidad mejorada de vida para paciente.
Así, en algunas realizaciones de esta invención el sujeto o paciente es ya estabilizado sobre el antidepresivo u otro medicamentos pero puede mostrar una disfunción sexual significativa como efecto colateral. En esta realización, el compuesto de fórmula I se agrega al régimen existente en dosis de 1.0 mg a 100.000 mg/día se incrementa hasta que la disfunción sexual inducida por el primer medicamento se reduce o elimina. Un experto en la técnica puede evaluar la reducción de los efectos colaterales a través de entrevistas o cuestionarios clínicos que midan los síntomas.
En otras realizaciones el antidepresivo y otro medicamento se inician simultáneamente con el compuesto de fórmula 1; esta es la administración concomitante. En esta realización la intención seria suministrar una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de fórmula I con el fin de evitar el desarrollo de disfunción sexual debido al antidepresivo u otro medicamento. En realizaciones en la cuales medicamentos son iniciados simultáneamente en las dosis profilácticamente efectivas de los compuestos de fórmula I se determinaría mediante los efectos colaterales y la respuesta. Típicamente las dosis profilácticamente efectivas de un compuesto de fórmula I iniciarían en los 25-50 mg/días y se incrementa en incrementos de aproximadamente 25-50 mg/días por semana hasta que los efectos colaterales sobrevengan y se obtenga una respuesta adecuada. Un experto en la técnica podría determinar fácilmente las dosis apropiadas de antidepresivo otro medicamento de las recomendaciones de fabricación y la respuesta y los efectos colaterales experimentados por el paciente.
Los compuestos de la presente invención (Compuestos de la Fórmula 1) o los enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas de los mismos. Hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y aminas de los mismos se pueden utilizar para suministrar tratamiento, profilácticamente o después de su desarrollo, para los efectos colaterales adversos serios de la disfunción sexual tanto en hombres como en mujeres para muchos medicamentos.
Tales medicamentos incluyen antidepresivos convencionales y otros medicamentos psiquiátricos que incluyen pero no están limitados a; inhibidores selectivos de la retoma de norepinefrina (SSRI's); antidepresivos tricíclicos viejos (TCAs); inhibidores de monoamina oxidasa (inhibidores MAO), inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMAs), antidepresivos tricíclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria, antisicóticos, anticonvulsivos, carbonato de litio, y que incluye pero no están limitados a fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnaciprán, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina 5-MCA-NAT, carbonato de litio (liCO3), isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina, moclobemida, amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, y protriptilina antagonistas receptores opioide kappa; O antagonistas selectivos de la neuroquinina, antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de taquicininas, antagonistas de \alpha-adrenorreceptor, y otros tipos de medicamentos tales como; medicamentos antihipertensivos, medicamentos cardiacos tales como bloqueadores del canal de calcio, inhibidores ACE, estatinas, etc y sales farmacéuticamente aceptables o ésteres de los mismos.
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El compuesto de prueba
Un compuesto de fórmula I (denominado aquí como "compuesto de purueba"), es la (R) (R)-(beta-amino-bencenopropil) carbamato también denominado O-carbamoil-(D)-fonilalaninol.
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En donde Rx=R1=R2=hidrógeno.
(nota: en la Fórmula estructural anterior (compuesto de prueba), el grupo amino unido a la carbono beta se proyecta en el plano del papel. Este es un enantiómero dextrorrotatorio (D) que es de configuración absoluta (R).
Este compuesto será probado en modelos animales y en humanos y ha demostrado efectos que soportan fuertemente el valor de este grupo de compuestos para tratar disfunción sexual, como se discute adelante.
En humanos, el compuesto de prueba a mostrado una señal significativa en el ensayo conducido para evaluar los efectos antidepresivos de los compuestos. Este fue un estudio grande controlado con placebo donde el compuesto de prueba se comparo con un antidepresivo SSRI convencional (Paroxetina). Un análisis de los cuestionarios post-ensayo muestran un efecto de incrementar el interés en el sexo y en la capacidad de tener un orgasmo principalmente en hombres por el efecto pico ocurriendo en una dosis de 400 mg por día. Este estudio no se diseño para ver o evaluar esta propiedad del compuesto y así futuros estudios dirigidos especialmente a evaluar esta propiedad del compuesto de prueba en humanos se efectuará.
El compuesto de prueba también ha mostrado actividad en el modelo animal que soportaría el uso de los compuestos de la invención como tratamientos para la disfunción sexual (ver adelante).
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Ejemplo 1
En ratas y ratones, el compuesto de prueba tiene efectos antidepresivos y a mayores dosis efectos similares y estimulantes sobre la actividad locomotora. Aunque el mecanismo de acción de compuesto de prueba es desconocido, el perfil farmacológico puede involucrar la activación de las sendas catecolaminérgicas centrales. Además de los efectos antidepresivos, la actividad catecolaminérgica central creciente también es conocida por incrementar el comportamiento sexual en animales de laboratorio y en pacientes (ver Foreman MM y Hall JL, "Effects of D2-dopaminergic receptor stimulation on the lordic response of famale rats". Psychopharmacology 91:96-100, 1987 and Foreman MM: "Disorders of sexual response: Pioneering new pharmaceutical and therapeutic opportunities". Exp. Opin. Invest. Drugs 4:621-636, 1995.).
Para la evaluación preclínica de los efectos sobre el comportamiento sexual, se condujo al siguiente estudio para evaluar los efectos del compuesto de prueba sobre la respuesta lordótica en la rata ovariectomizada tratada con estrógeno.
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Materiales y metodos
Animales: ratas mujer de caperuza (100-125 g) ratas Sprague-Dawley hombre (150-175 g) se obtuvieron de los laboratorios de cultivo de Charles River.
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Químicos: Progesterona (Cat. # P-0130; Lot 128H0456) y estrona (Cat # E-9750; Lot 28H0372) se compraron de Sigma Chemical Company y quinelorane Cat # Q-110; Lot PRF-694A) y bupropión (Cat # B-102; BS-11-10) se compraron en Research Biochemical Incorporated. El compuesto de prueba (Lote # D5-91 B) se sintetizo en SK Biopharmaceutical Center, Fairfield, NJ. La estrona y la progesterona se disolvieron en propil englicol (Fisher Scientific P355-1; Lote # 992032). El compuesto de prueba, quinelorane y bupropión se disolvieron en solución salina estéril (0.9% NaCl, Abbott Laboratories Lote #25-270-DK).
Protocolo para la ovariectomía: Las ratas féminas (108-180 g) se anestesiaron con 100 mg/kg de ketamina s.c.
(Ketaset 100 mg/ml, Ford Dodge Laboratories, lote #26050E) y 7 mg/kg de xilacina s.c (Rompun 20 mg/0l, Bayer Corporation, lote #26050E). Una incisión en la línea medida (1 cm) sobre la superficie ventral se hizo iniciando aproximadamente 0.5-1 cm desde de los genitales. La segunda incisión (1 cm) fue a través de la línea alba que conecta la fascia para los músculos abdominales. El cuerpo del útero se localizo cerca al hueso púbico y se retrajo a través de la incisión abdominal. Cada trompa uterina se liga cerca del cuerpo uterino bisectado y removido.
La pared abdominal se cerró con 2 suturas y la incisión de la piel de cerro con clips o suturas para herida. Las ratas fueron mantenidas calientes hasta que se recuperaran de la anestesia. OVX = Ovariectomizado.
El ciclo de luz acelerado (10:14): Las luces fueron de la 1 am a las 11 am. Durante la FACE oscura, la habitación se mantuvo oscura excepto para la iluminación de luces rojas necesarias para observar los comportamientos.
Arenas de observación de comportamiento: Paredes laterales (45 x 60 cm) y superiores (60 x 60 cm) con hueco (15 x 15 cm) se construyeron de plástico Lucite claro y se unieron adhesivo. La base se hizo de acero inoxidable enrejada y se coloco sobre el material de helecho. Las arenas y la base fueron lavadas entre experimentos.
El protocolo para comportamiento sexual femenino: Por lo menos 2-3 horas en fase oscura del ciclo de luz, las ratas hombre son colocadas en las arenas de comportamiento y se le permite aclimatarse durante 15 minutos antes de la prueba. Antes de la prueba de los animales experimentales los hombres son puestos a ratas OVX sexualmente receptivas tratadas con estrona 0.25 mg s.c 48 horas antes de la prueba y progesterona 1 mg s.c 6 horas antes de la prueba. Cuando ocurre el apareamiento activo, las mujeres receptivas se remueven. Las mujeres de la prueba (OVX tratas solo con estrona 0.25 mg 48 horas antes de prueba) se agregan a la arena con el hombre activo. El número de respuesta de lordosis durante 15 montas se registra (La lordosis se define como el arqueo descendente de la espalada para exponer los genitales).
Durante el primer periodo de prueba, solo ratas mujer con UM de 4/15 o inferior se trataron con el fármaco de prueba y 90 minutos más tarde las ratas se reevaluaron como se hizo previamente durante 15 montas. Este criterio de exclusión se utilizo para disminuir la varianza debido a las ratas que se vuelven excesivamente receptivas a la estrona. El índice de cambio es el cambio en UM entre la prueba 2 y la prueba 1. Las comparaciones estadísticas del grupo de tratamiento se hicieron utilizando el ANOVA seguido pro la prueba Dunnet para diseños de grupo de tratamiento múltiple y la prueba de Student para control único y diseños de tratamiento con un nivel mínimo de significancia establecido en p<0.05.
Resultados
El compuesto de prueba produjo un incremento relacionado con la dosis en el comportamiento lordótico en la rata mujer en dosis de 10, 30 y 100 mg/kg s.c. (Tabla 1) (Ver también Figura 1) compuesto de prueba a 30 y 100 mg/kg produjo una respuesta lordótica significativamente mayor que el vehículo de tratamiento. Para referencia. Algunos de estos animales fueron posteriormente tratados con quinelorane (25 \mug/kg s.c) o bupropión (30 mg/kg s.c). Tanto el quinelorane como el bupropión produjeron incrementos significativos en la respuesta lordótica comparados con el tratamiento con vehículo.
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TABLA 1 Efectos de los compuestos de prueba (TC) sobre la respuesta lordótica
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TABLA 2 Efectos de quinelorane sobre la respuesta lordótica
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TABLA 3 Efectos del bupropión sobre la respuesta lordótica
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Discusión
Una de las indicaciones clínicas potenciales del compuesto de prueba es para el tratamiento de la depresión. (Ver Foreman MM: "Disorders of Sexual Response: Pioneering new pharmaceutical and therapeutic opportunities". Exp. Opin. Invest. Drugs 4:621-636, 1995).
Ya que son conocidos muchos antidepresivos que suprimen la respuesta sexual, los estudios precedentes sirven como una evaluación de este efecto colateral potencial. En unos estudios corrientes, el tratamiento con el compuesto de prueba produjo incrementos relacionados con la dosis en las respuestas lordóticas para monta. La magnitud de estos efectos fue similar al quinelorane y el bupropión, que son conocidos por aumentar la respuesta sexual en pacientes. (Ver Foreman MM: "Disorders of Sexual Response: Pioneering new pharmaceutical and therapeutic opportunities". Exp. Opin. Invest. Drugs 4:621-636, 1995).
Estos estudios suministran evidencia preliminar de que el complemento de prueba no suprimirá las respuestas sexuales, si no que aumentara la respuesta sexual. A razón a que estas respuestas observadas son similares a los dos compuestos que aumentan las respuestas sexuales en ensayos clínicos, el compuesto de prueba se puede utilizar para el tratamiento de trastornos sexuales.
Resumen
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El compuesto de prueba produjo un incremento relacionado con la dosis en la repuesta lordótica en la rata tratada con estrógeno y ovariectomizada con significancia estadística de 30 y 1000 mg/kg s.c.
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La magnitud de los efectos (eficacia) del compuesto de la prueba fue similar a aquella observada con quinelorane y bupropión que incrementan según los reportes la respuesta sexual en los pacientes.
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Estos hallazgos suministran evidencia preliminar de que el compuesto de prueba no suprimirá la respuesta sexual y que el compuesto de prueba se podrá utilizar para el tratamiento de trastornos sexuales.
Uso de compuestos de la invención para tratar efectos colaterales de disfunción sexual de otros medicamentos
Como se utiliza aquí "antidepresivo" significa cualquier compuesto conocidos que posea acción antidepresiva en mamíferos que se puedan utilizar en combinación con los compuestos de carbamato de la presente invención. Muchos del antidepresivo más común mente utilizados producen un efecto colateral adverso serio de disfunción sexual tanto en hombres como en mujeres. Así, el término incluye los inhibidores selectivos de la retoma de serotonina (SSSRI); los inhibidores selectivos de retoma de serotonina y norepinefrina (SNRI); los antidepresivos tricíclicos viejos; bupropión e inhibidores MAO.
Los inhibidores selectivos de retoma de serotonina (SSRI) y los inhibidores selectivos de retoma de serotonina y norepinefrina (SNRI) incluyen:
Fluoxetina, N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxis)-3-fenilpropalamina, que es comercializada en la forma de sal de clorhidrato y como mezcla racémica de sus dos enantiómeros. La Patente U.S. No. 4,314,081 es una referencia temprana sobre el compuesto. Robertson et al., J. Med Chem, 31,1412 (1988), enseñar la separación de los enantiómeros R y S de fluoxetina y mostró que su actividad y los inhibidores de la toma de serotonina es similar una a la otra. En este documento, la palabra "fluoxetina" se utiliza para significar cualquier sal de adición de ácido de la base libre, e incluir la mezcla recemica o los enantiómeros R y S.
Duloxetina, N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil) propanamina, se administra usualmente como la sal de clorhidrato y como enantiómero (+) enantiómero. Este fue el primer enseñado por la Patente U.S. No 4,314,081 demuestra su alta potencia. La palabra "duloxetina" se utilizara aquí para referirse a cualquier sal de adición de ácido o a la base libre de la molécula;
La venlafaxina se conoce en la literatura, y en la Patente U.S. No. 4,761,501 enseña su método de síntesis y su actividad como inhibidor de la toma de serotonina y neropinefrina. La venlafaxina se identifica como el compuesto A en la patente;
Milnacipran (N,N-dimetil-2-aminometil-1-fenilciclopropanocarboxamida) se enseña en la Patente No. 4,478,836, que preparo milnacipran como se Ejemplo 4. La patente describe sus compuestos como antidepresivos. Moret et al., Neuroparmacology 24, 1211-19 (1985), describe actividades farmacológicas como inhibidor de la retoma de serotonina y norepinefrina.
Citalopram 1-[3-(dimetilamino) propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofuramincarbonitilo, es descrito en la Patente U.S. No. 4,136,193 como un inhibidor de la retoma de serotonina. Su farmacología se describió por Christensen et al., Eur. J Pharmacol. 41, 153 (1977), y los reportes de su efectividad clínica en la depresion se pueden encontrar en Dufour et al., Int. Clin. Pschopharmacol. 2, 225 (1987), y Timmerman et al., ibid., 239;
Fluvoxamina, 5-metoxi-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1-pentanona O-(2-aminoetil)oxima, se enseña por la la Patente U.S. No. 4,085,225. Los artículos científicos acerca del fármaco se han publicado por Claassen et al., J. Fármaco. 60, 505 (1977); y De Wilde et al., J. Affective Disord. 4, 249 (1982); y Benfield et al., Drugs 32, 313 (1986);
Paroxetina, trans-(-)-3-[(1.3 benzodioxol-5-iloxy) metil]-4-(4-flurofenil) piperidina, se pude encontrar en las Patentes U.S. Nos. 3,912,743 y 4, 007, 196. Los reportes de la actividad del fármaco están en Lassen, Eur. J. Fármaco. 47, 351 (1978); Hassan et al., Brit J. Clin Pharmacol. 19, 705 (1985); Laureen et al., Acta Psychiat. Scand. 71, 249 (1985): y Battegay et al., Neuropsychobiology 13, 31 (1985); y
Sertralina, clorhidrato de (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftilamina es un inhibidor de la remota de serotonina que es comercializado como un antidepresivo. Se describe en la Patente U.S. No. 4,536,518.
Los compuestos de carbamato de la presente invención también se utilizan en combinación con otras clases de antidepresivo y otros agentes terapéuticamente efectivos que incluyen por ejemplo; 5-MCA-NAT (por ejemplo en la Patente U.S. No. 6,562,858); carbonato de litio (liCO3), inhibidores de monoamina oxidasa (inhibidores-MAO), inhibidores adecuados de inhibidores de monoamina oxidasa incluyen: Isocarboxazid. Fenelzina, tranilcipromina y selegilina, y sales farmacéuticamente aceptables de más mismas; inhibidores irreversibles de monoamina oxidasa (RIMA), inhibidores reversibles adecuados de monoamina oxidasa incluyen: moclobemida, y sales farmacéuticamente aceptables los mismos: fármacos antiepilépticos (AED) que incluyen antagonistas del receptor opioide kappa (por ejemplo en la Patente U.S. No. 6,528,518); antagonistas selectivos de neuroquinina (por ejemplo en la Patente U.S. No. 6,436,928) antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CFR), antagonista CRF adecuados incluyen aquellos compuestos descritos en la especificación de las Patente Internacionales WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 y WO 94/13677.; antagonistas de Taquicininas (por ejemplo en la Patente U.S. No. 6,518,273) y antagonistas de \alpha-adrenorreceptor.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para reversar o reducir la disfunción sexual causada por antidepresivos viejos que son principalmente los inhibidores de retoma de norepinefrina. Tales fármacos incluyen inhibidores de de retoma de norepinefrina, incluyen tricíclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria. Ejemplo adecuados de tricíclicos de amina terciaria incluyen amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ejemplo adecuados de tricíclicos de amina secundaria incluyen: amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores de de retoma de de serotonina y noradrenalina adecuados de uso en la presente invención incluyen: venlafaxina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El uso combinado de uno o más compuestos de la invención con cualquiera de los antidepresivos anteriormente descritos puede reducir, bajar o eliminar los efectos colaterales serios, adversos de la disfunción sexual producidos por estos fármacos tanto en hombres como mujeres.
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Como se utiliza aquí "sujeto", se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un humano tanto hombre como mujer, que ha sido objeto del tratamiento observación experimental.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza aquí, significa que la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que incita a la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal, o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluyen el albido de uno o más de los signos o síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratada.
El término "cantidad profilácticamente efectiva" pretende significar que cantidad de farmacéutica evitara o reducirá el riesgo de ocurrencia del evento biológico o médico que es buscado para ser evitado de un tejido, o un sistema, animal o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico.
El término "sales o ésteres farmacéuticamente aceptables" significan sales no toxicas o ésteres de los compuestos empleados en esta invención que son generalmente preparados al hacer reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica. Ejemplos de tales sales incluyen, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, acetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, clorhidrato, adelato, edicilato estortalo, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicollilarsanilato, hexilrsorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, aleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosato, poligalacturonato, potasio, solicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, triiodide, valerato.
Por lo tanto, "un paciente necesita de un tratamiento" como se utiliza aquí se referirá a cualquier sujeto o paciente que eventualmente tiene o puede desarrollar cualquiera de los síndromes o trastornos anteriores, que incluye cualquier trastorno de temperamento que se puede tratar mediante médicamente antidepresivo, o cualquier otro trastorno en el cual la condición clínica presente del paciente o el pronóstico podría beneficiarse de la administración de uno o más compuestos de Fórmula (I) sola solo o en combinación con otra intervención terapéutica que incluye pero no está limitada a otro medicamento.
El término "tratar" o "tratamiento" como se utiliza aquí se refiere a cualquier indicio de éxito en la prevención o mejoramiento de un daño, patología o condición tal como disfunción sexual, que incluye cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como abatimiento, remisión, dimensión de síntomas o conformación de daño patología, patología condición más tolerable para el paciente; haciendo más lenta la tasa de degeneración o declinación o empeoramiento de la enfermedad; haciendo el punto final de empeoramiento menos debilitante; o mejorando el bienestar físico o mental del sujeto. El tratamiento o mejoramiento de los síntomas se puede basar en parámetro objetivo o subjetivo; que incluyen los resultados de un examen físico, examen neurológico y/o evaluaciones psiquiatritas. De acuerdo con esto, el término "tratar" o "tratamiento" incluye la administración de los compuestos o agentes de la presente invención para el tratamiento de cualquier forma de disfunción sexual tanto en hombres como en hebra. En algunos casos, el tratamiento cono los compuestos de la presente invención se harán en combinación con otros compuestos para evitar, inhibir, o disminuir la progresión del trastorno de temperamento.
El término "efecto terapéutico" como se utiliza aquí se refiere a la mejora efectiva en la reducción de los síntomas de la disfunción sexual.
El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza aquí significa una cantidad sufí enciente de uno o más de los compuestos de la invención para producir un efecto terapéutico, como se definió anteriormente, en un sujeto o paciente necesitado de tal tratamiento neuroprotección.
Los términos "sujeto" "paciente" se utilizan aquí intercambiablemente y como se utilizan aquí significan cualquier mamífero que incluyan cero semanas que incluyen un paciente humano o sujeto al cual las composiciones de la invención se puedan administrar. El término mamíferos incluye pacientes humanos tanto hombres como mujeres y primates no humanos, así como también animales experimentales tales como conejos, ratas, y ratones y otros animales.
Los métodos son conocidos en la técnica para determinar la dosis terapéutica o profilácticamente efectiva para la presente composición farmacéutica. Por ejemplo, el compuesto se puede emplear en una dosis diaria den un rango de aproximadamente 0.1 mg a 400 mg usualmente en un régimen de 1 a 2 veces por día, para un humano adulto promedio la cantidad efectiva, sin embargo, puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, el modo de administración, la concertación de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular que esta siendo tratado, que incluye la edad de paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, da como resultado la necesidad de ajustar la
dosis.
El compuesto se puede administrar a un sujeto mediante cualquier ruta convencional de administración, que incluye, intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral. Dependiendo de la ruta de administración, los compuestos de Fórmula (I) se pueden constituir en cualquier forma. Por ejemplo, las formas adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, capsulas de gelatina, tabletas, capsúlelas, capsulas, (que incluye cada una formulaciones de liberación inmediata, de liberación temporizada y de liberación sostenida), gránulos, y polvos. Las formas adecuadas para administración oral también incluyen formas liquidas, tales como, soluciones, jarabes, elixires, emulsiones, y suspensiones. Además, las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de Fórmula (I) las sales de los mismo como el ingrediente activo es mezclado íntimamente con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de formar composiciones farmacéuticas convencionales. Los portadores son necesarios y los excipientes farmacéuticos inertes, que incluyen, ligadores, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, endulzantes, conservantes, tientes, y recubrimientos. Para prepara composiciones en forma de dosis oral, cualquiera de los portadores farmacéuticos usuales se pueden emplear. Por ejemplo, para las preparaciones orales liquidas los portadores adecuados y los adictivos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas, los portadores adecuados y los adictivos incluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligadores, agentes desintegrantes y similares. Para el uso parenteral, el portador usualmente compradera agua estéril aunque otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como ayuda de la solubilidad a para preservación, se pueden incluir. Las suspensiones inyectables también se pueden prepara, y en cuyo caso portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares se pueden emplear.
En razón de su fácil administración, las tabletas y capsulas representan la forma unitaria de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos son empleados obviamente. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas con azúcar o recubiertas entéricas mediante técnicas estándar. Se pueden prepara supositorios, en cuyo caso se puede utilizar manteca de cacao como el portador. Las tabletas o píldoras se pueden recubrir o de otra manera componer para suministrar una forma de dosis que logre la ventaja o acción prolongada. Por ejemplo, las tabletas o píldoras pueden comprender una dosis interna y un componente de dosis externa, estando el último en la forma de una cubierta sobre la anterior. Los dos componentes pueden ser separados mediante una capa entérica, que sirve para resistir la desintegración en el estomago y le permite al componente interno pasar intacto hacia al duodeno o ser remplazado en la liberación. Una variedad de material se puede utilizar para tales capas entéricas o recubrimientos, tales materiales incluyen un número de asidos poliméricos con tales materiales como shellac, cetil alcohol y acetato de celulosa.
El fármaco activo también se puede administra en la forma de sistema de suministró de liposoma, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se formar de una variedad de fosfolípidos, tales como el colesterol, esterilamina y Fosfatidilcolinas.
El fármaco activo también se puede suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores inhibidores a los cuales están acopladas las moléculas del compuesto. El fármaco activo también se puede acoplar con polímeros solubles como portadores del fármaco apuntables. Tales polímeros pueden incluir povidona, copolímero de piran, polihidroxipropil-metacrilamida-fenol, polihidroxy-etil-aspartamida-fenol, o polietilenooxido-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Adicionalmente, el fármaco activo se puede acoplar a una clase de polímero biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxi butílico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolimeros de bloque reticulado o amfipático de hidrogeles.
Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosis unitarias tales como tabletas, píldoras, capsulas, polvos, gránulos, soluciones paranterales estériles o suspensiones, aerosol medio o pulverizados líquidos, gotas, ampollas, dispositivos auto inyectables o supositorios, para administración parenteral oral, intranasal, sublingual o administración rectal o para la administración mediante inhalación o insuflamiento.
Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para administración una vez por semana o una vez mensualmente; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como sal de decanoato, se pueda aceptar para suministrar una preparación de depósito para inyección intramuscular.
Las composiciones farmacéuticas aquí contendrán por unidad de dosis, por ejemplo, tableta, capsula, polvo, inyección, cuchara, supositorio y similar, una cantidad del ingrediente activo necesario para suministrar una dosis efectiva como se describió anteriormente. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas aquí puede contener por unidad de dosis unitaria, desde aproximadamente 25 a aproximadamente 400 mg del ingrediente activo. Preferiblemente, el rango es de desde aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo.
En algunas realizaciones de la presente invención los compuestos de carbamato adecuados para uso en la práctica de esta invención se administran de manera sencilla o concomitantemente con al menos uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos. En estas realizaciones la presente invención sumista compuestos para uso en métodos para tratar o evitar la disfunción sexual en paciente. Los compuestos para uso en el método incluyen la etapa de; administrar a una paciente necesitado del tratamiento, una cantidad efectiva de uno de los compuesto de carbamato descritos aquí en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos o agentes terapéuticos que la puedan causar o tener ellos mismos la capacidad de tratar la disfunción sexual o la capacidad de aumentar los efectos del tratamiento de disfunción sexual de los compuestos de la invención.
Como se utiliza aquí el término "administración concomitantes" o "administración de combinación" de un compuesto, agente terapéutico o fármaco conocido con un compuesto de la presente invención significa la administración de uno o más compuestos de la invención en tal momento que el otro agente terapéutico que pueda causar la disfunción sexual, este siendo administrado de tal manera que la combinación tenga la tendencia reducida a originar la disfunción sexual. Tal administración concomitante puede involucrar la administración concurrente (es decir al mismo tiempo), anterior, o subsecuente de otro agente terapéutico con respecto a la administración de un compuesto de la presente invención. Una persona medianamente versada, no tendría dificultad en determinar el tiempo adecuado, la secuencia y las dosis de administración para fármacos particulares y compuestos de la presente invención.
Además, en algunas realizaciones, los compuestos de esta invención se utilizaran solos o en combinación uno con el otro o en combinación con uno o más de otros medicamentos terapéuticos como se describió anteriormente, o sus sales o ésteres, para elaborar un medicamento con el propósito de suministrar el tratamiento de disfunción sexual a una paciente o un sujeto necesitado de ello.
"Alquilo C_{1}-C_{4}" como se utiliza aquí se refiere a hidrocarburos alifáticos sustituidos o no sustituidos que tienen de uno a cuatro átomos de carbono. Específicamente incluidos con la definición de "alquilo" están aquellos hidrocarburos alifáticos que están opcionalmente sustituidos. En una realización preferida de la presente invención, el alquilo C_{1}-C_{4} es no sustituido o sustituido con fenilo.
El término "fenilo", como se utiliza aquí, sea utilizado solo como parte de otro grupo, se define como un grupo de anillo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido que tiene 6 átomos de carbono. Específicamente incluido dentro de la definición de "fenilo" están aquí los grupos fenilo que están opcionalmente sustituidos. Por ejemplo, en una realización preferida de la presente invención, el grupo "fenilo" es esta sustituido o no sustituido con halógeno, alquilo, C_{1}-C_{4}, alcoxi, C_{1}-C_{4}, amino, nitro, o ciano.
Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución de los compuestos de la presente invención se pueden seleccionar por un experto en la técnica para suministrar compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente mediante técnicas conocidas en el arte así como también los métodos suministrados aquí.
2-fenil-1,2-etanodiol monocarbomatos y dicarbamatos representativos incluyen, por ejemplo, los siguientes compuestos:
La presente invención se relaciona con enantiómeros aislados de Fórmula I. En una realización preferida, una composición farmacéutica que comprende el enantiómero-S aislado de la fórmula I se utiliza para suministrar eficacia antidepresiva adyuvante en un sujeto. En otra realización preferida, una composición farmacéutica que comprende el enantiómero-R aislado de fórmula I se utiliza para suministrar la eficacia antidepresiva adyuvante a un sujeto.
La presente invención también se relaciona como mezclas de enantiómero de Fórmula I. En un aspecto de la presente invención, un enantiómero predominara. Un enantiómero que predomine en la mezcla es aquel que está presente en la mezcla en una cantidad mayor de cualquiera de los otros enantiómeros presentes en la mezcla, por ejemplo, en una cantidad mayor de 50%. En un aspecto, un enantiómero predominara en la proporción del 90%, o en la proporción del 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 9.6%, 97% o 98% o más. En una modalidad preferida, el enantiómero que predomine en la composición que comprende un compuesto de fórmula I es el enantiómero-S de la Fórmula I.
La presente invención se relaciona con enantiómero y mezclas enantioméricas de los compuestos representaos por la Fórmula I. Un enantiómero de carbamato de la fórmula I contiene un carbono quiral asimétrico en la posición bencílica, que es el segundo carbono alifático adyacente al anillo de fenilo.
Un enantiómero que se aísla es aquel que esta sustancialmente libre del enantiómero correspondiste. Así, un enantiómero asilado se refiere a un compuesto que se separa por vía de técnicas de separación o se prepara libre del correspondiente enantiómero. El término "sustancialmente libre", como se utiliza aquí significa que el compuesto se hace de una proporción significativamente mayor de enantiómero. En realizaciones preferidas, el compuesto incluye al menos aproximadamente el 90% en peso del enantiómero preferido. En otras realizaciones de la invención, el compuesto incluye por lo menos aproximadamente 99% en peso del enantiómero preferido. Los enantiómero preferidos se pueden aislar en mezclas racémicas mediante cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica, incluye cromatografía liquida de alto desempeño (HPLC) y la formación y cristalización de las sales quirales, o los enantiómero preferidos se pueden preparar médiate los métodos descritos aquí.
Compuestos de carbamato como farmacéuticos
La presente invención suministra mezclas racémicas, mezclas enantioméricas y enantiómeros aislados de fórmula I como farmacéuticos. Los compuestos de carbamato son formulados como farmacéuticos para suministrar acción antidepresiva adyuvante en un sujeto.
En general, los compuestos de carbamato de la presente invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas mediante cualquier método conocido en la técnica apara administrar farmacéuticos terapéuticos que incluyen bucal oral, tópica, sistémica (por ejemplo transdérmica, intranasal, o mediante supositorio), parenteral (por ejemplo intramuscular, subcutánea, o inyección intravenosa). La administración de lo compuestos directamente al sistema nervioso puede incluir, por ejemplo, administración de las rutas de administración intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intrasisternal, intraespinal, o peri-espinal mediante el suministro por vía de agujas o catéteres intracraneanos o intervertebrales con o sin dispositivos de bomba.
Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, píldoras, capsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, aerosoles, o cualquier otra compasiones apropiadas; y comprenden al menos un compuesto de esta invención en combinación con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes adecuados son bien conocidos para las personas expertas en la técnica, y ellos, y los métodos de formular las composiciones como se pueden encontrar en tales referencias estándar como Alfonso AR: Remington's.Pharmaceutical Sciences. 17 th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 185 Los portadores líquidos adecuados, especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina acuosa, solución de dextrosa acuosa y glicoles.
Los compuestos de carbamato se pueden suministrar como suspensiones acuosas. Las soluciones acuosas de la invención pueden contener un compuesto de carbamato en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes pueden incluir, por ejemplo, un agente de suspensión tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, alginato de sodio, povidona, goma tragacanto y goma de acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como fosfaturo de ocurrencia natural (por ejemplo lecitina), un producto de condensación y de un oxido alquileno con un ácido graso (por ejemplo estearato de polioxietileno), un producto de condensación con oxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo heptadecaetileno oxicetanol), un producto de condensación de oxido de etileno con éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo polioxietileno sorbitán mono-oleato), a un producto de condensación con oxido de etileno con un éster parcial derivado del ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo polioxietileno sorbitán mono-oleato).
La suspensión acuosa también puede tener uno o más conservantes tales como etilo-n-propil-p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno a más agentes saborizantes, y uno o más agentes endulzantes, tales como sacarosa, apártame o sacarina. Las formulaciones se pueden ajustar para osmolaridad.
Las suspensiones de aceite para uso en los presentes métodos se pueden formular al suspender un compuesto de carbamato en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo, o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina liquida; o una mezcla de estos. Las suspensiones de aceite pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o cetil alcohol. Los agentes endulzantes se pueden agregar para suministrar una preparación comestible tal como glicerol, sorbitol, o sacarosa. Estas formulaciones se pueden reservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Como un ejemplo de un vehículo de aceite inyectable, ver Minto, J. Fármaco Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. Las fase aceitosa puede ser aceite vegetal o aceite mineral, descrito anteriormente, o una mezcla de los mismos.
Los agentes emulsificantes adecuados incluyen gomas de ocurrencia natural, tales como goma de acacia o goma tragacanto, fosfátidos de ocurrencia natural, tales como lecitina de fríjol de soya, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como sorbitán mono-oleato, y productos de condensación de estos ésteres parciales con oxido de etileno, tal comopolioxyetileno sorbitán mono-oleato. La emulsión también puede contener agentes endulzantes y agentes saborizantes, como en l formulación se jarabes y elixires. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante o un agente colorante.
El compuesto de selección, solo en combinación con otros componentes adecuados se pueden hacer en comulaciones de aerosol (es decir, puede ser "nebulizado") PATRA ser administrado por vía de inhalación. Las formulaciones de aerosol se pueden colocar en propulsores aceptables presurizados, tales como diclorodifluorometano, propano, o nitrógeno.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración parenteral como tal, por ejemplo, mediante las rutas interarticular (en las articulaciones), intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal y subcutánea pueden incluir soluciones de inyecciones estériles isotónicas acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, amortiguantes, bacteriostáticos, y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del pretendido receptor, y suspensiones estériles no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes, y conservantes. Entre los vehículos aceptables y los disolventes que se pueden emplear están el agua y la solución Ringer, un cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles pueden ser convencionalmente empleados como un disolvente o un medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se puede emplear el cual incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico puede de manera similar ser utilizado en preparaciones inyectables. Estas soluciones son estériles y generalmente libres de materia indeseable.
Donde los compuestos son suficientemente solubles ellos se pueden disolver directamente en solución salina normal con o sin el uso de disolventes orgánicos adecuados, tales como propilenglicol o polietilenglicol. Las dispersiones de los compuestos finamente divididos se pueden hacer en almidón acuoso o en solución de carboximetilcelulosa de sodio, o en aceite adecuado, tal como aceite de cacahuete. Estas formulaciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Las comulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticas aceptables según se requiera para aproximar las condiciones fisiológicas tales como los agentes de ajuste y amortiguamiento de pH, agentes de ajuste de toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, y lactato de sodio.
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La concertación del compuesto de carbamato en estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionara principalmente a base de volúmenes de fluido, viscosidades, peso de cuerpo, y similares, adecuado con un modo particular de administración seleccionado y de las necesidades del paciente. Para la administración i.v., la formulación puede una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o una suspensión en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no toxico, tal como una solución de 1,3-butaneidol. Las formulaciones de recomendaciones se pueden presentar en recipientes sellados de dosis unitaria o multidosis, tal como ampollas y frascos. Las soluciones de inyección y las suspensiones se pueden prepara de polvos estériles, gránulos, y tabletas de la clase previamente descrita.
Un compuestos de carbamato adecuado para uso en la práctica de esta invención puede ser y es preferiblemente administrado oralmente. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición puede variar ampliamente dependiendo del tipo de composición, tamaño y dosis unitaria, clase de excipientes, y otros factores bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. En general, la composición final puede comprender, por ejemplo, desde 0.000001 por ciento en peso (% p) a 50% p del compuesto de carbamato, preferiblemente 0.00001% p a 25% p, siendo el resto el excipiente o los excipientes.
La formulación farmacéuticas para administración oral se pueden formular utilizando portadores farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica en dosis adecuadas para administración oral. Tales portadores le posibilitan a las formulaciones farmacéuticas ser formuladas en formas de dosis unitarias, tales como tabletas, píldoras, polvos, grajeas, capsulas, líquidos, pastillas, jarabes, lechadas, y suspensiones adecuadas para ingestión por el paciente.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden consistir de (a) soluciones liquidas, tales como una cantidad efectiva de la formulación farmacéutica suspendida en diluyentes, tales como agua, solución salina o PEG 400; (b) capsulas, sacos o tabletas, que contiene cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como líquidos, sólidos, gránulos o gelatina; (c) suspensiones en un liquido apropiado; y (d) emulsiones adecuadas.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener a través de la combinación de compuestos de la presente invención con un excipiente solidó, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando una mezcla de gránulos, después de agregar los compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grajea. Los excipientes sólidos adecuados son carbohidratos o rellenos de proteína e incluyen, pero no están limitados a azucares, incluyendo lactosa, sacarosa, mannitol, o sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, papa, u otras plantas; celulosa tal como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, o carboximetilcelulosa de sodio; y gomas que incluyen arábiga y tragacanto; así como también proteínas tales como gelatina y colágeno.
Si se desea, se puede agregar agentes desintegrantes o solubilizantes, tales como povidona reticulada, agar, ácido algínico, o sales de las mismas, tales como alginato de sodio. Las formas de tableta pueden incluir una o más de lactosa, sacarosa, mannitol, sorbitol, fosfato de lacio, almidón de maíz, almidón de papa, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de cilicio coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, y otros excipientes, colorantes, rellenos, ligadores, diluyentes, agentes amortiguantes, agentes humectantes, conservantes, agentes saborizantes, tintes, agentes desintegrantes, y portadores farmacéuticamente compatibles. Las formas de pastilla pueden comprender un ingrediente activo en un sabor, por ejemplo, sacarosa así como también pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina o glicerina o sacarosa y emulsiones de acacia, y geles, que contiene además del ingrediente activo portadores conocidos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administra en la forma de supositorios para administración del fármaco. Estas comulaciones se pueden preparar la mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es solidó a temperaturas ordinarias pero liquido a temperaturas réctales y se fundirá por lo tanto en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar mediante las rutas intranasal, intraocular, intravaginal, intrarectal incluyendo supositorios, insuflación, polvos y comulaciones de aerosol (por ejemplo de inhalantes esteroides, ver Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193,99995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995).
Los compuestos de la presente invención se pueden suministrar transdermicamente, mediante una ruta tópica, formulada como palillos aplicadores, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, gelatinas, pinturas, polvos, y aerosoles.
Los materiales encapsulantes también se pueden emplear con los compuestos de la presente invención y el término "composición" puede incluir el ingrediente activo en combinación con un material encapsulante como una formulación, con o sin otros portadores. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención también se pueden suministra como unas microesferas para la liberación lenta en el cuerpo. En una realización, las microesferas se pueden administrar por vía de dirección intradérmica del fármaco (por ejemplo micro esferas que contienen mifepristona), que se liberan lentamente subcutáneamente (ver Rao, J. Biomater Sci. Polim. Ed. 7: 623-645, 1995; como formulaciones de gel biodegradables e inyectables (ver, por ejemplo, Gao, Pharm. Res. 12:857-683, 1995); o unas micro esferas para administración oral (ver, por ejemplo,Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Ambas rutas transdérmica e intradérmica logran el suministro constante durante semanas o meses. Los sellos también se pueden utilizar en el suministro de los compuestos de la presente invención.
En otra realización, los compuestos de la presente invención se pueden suministra mediante el uso de liposomas que se funden con la membrana celular o son endociposados, es decir, al emplear ligando unidos al liposoma que se une a los receptores de proteína de la membrana superficial de la célula que resulta de la endocitosis. Sal utilizar los liposomas, particularmente donde la superficie del liposoma lleva ligados específicos para las células blancas o son de otra manera preferentemente dirigidos a un órgano especifico, uno puede enfocar el suministro del compuesto de carbamato en las células blanco in vivo. (Ver, por ejemplo, e.g., Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden suministrar como una sal y se pueden formar con muchos ácidos, que incluyen clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico y succínico. Las sales tienden a ser mas solubles en solventes acuosos u otros protónicos que son las correspondientes formas de base libre. En otros casos, la operación preferida puede ser un polvo liofilizado que puede contener, por ejemplo, cualquiera o todos de los siguientes: 1 mM-50 mM histidina, 0.1%-2% sacarosa, 2%-7% mannitol, en un rango de pH de 4.5 a 5.5, que se combina con un amortiguador antes de uso.
Las sales farmacéuticamente aceptables y los ésteres se refieren a las sales y ésteres que son farmacéuticamente aceptables y que tienen las propiedades las propiedades farmacológicas deseadas. Tales sales incluyen sales que se pueden formar donde los protones ácidos presentes en los compuestos son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen aquellas formadas con metales alcalinos, por ejemplo, sodio y potasio, magnesio, calcio, y aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen aquellas transformas con bases orgánicas tales como las bases de amina, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, y N metilglucamina. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden incluir sales de adición de ácido formadas de la reacción de grupos funcionales amina en el compuesto padre con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácidos clorhídrico y bromhídrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico y los ácidos alcano y arena-sulfónico tales como ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico). Las ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres formados de los grupos carboxi, sulfoniloxi, y fosfonoxi presentes en los compuestos. Donde hay dos grupos ácidos presentes, una sal farmacéuticamente aceptable o éster puede ser una sal mono-ácido-mono-sal o éster o una disal o éster; y similarmente donde hay más de dos grupos ácidos presente, algunos o todos los ácidos grupos se pueden salificar o eterificar.
Los compuestos nombrados en esta invención pueden estar presentes en forma no salificada o no eterificada, o en forma salificada y/o eterificada y el nombre de tales compuestos pretende incluir tanto el compuesto original (no salificado como no eterificado) como sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye las formas de sal y éster farmacéuticamente aceptables de la Fórmula (I). Más de una forma cristalina de un enantiómero de fórmula I puede existir y como tal están incluidos en la presente invención.
Una composición farmacéutica de la invención puede opcionalmente contener, además del compuesto de carbamato, al menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de disfunción sexual. Por ejemplo los compuestos de carbamato de la fórmula I se pueden combinar físicamente con otros tratamientos para disfunción sexual en combinaciones de dosis fija para simplificar su administración.
Los métodos para formular las composiciones farmacéuticas que se han descrito en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Parenteral Medications. Volumen 1-2, edited by Avis et al; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volumes 1-2, edited by Ueberman et al; published by Marcel Deker, Inc,.
Las composiciones farmacéuticas generalmente se formulan como estériles, sustancialmente isotónicas y en completo cumplimiento con todos los reglamentos de Las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) de la administración de alimentos y fármacos de los Estados Unidos.
Regímenes de dosificación
La presente invención suministra compuestos para uso en métodos de suministrar acción antidepresiva de adyuvante en un mamífero que utiliza compuestos de carbamato. La cantidad del compuesto de carbamato necesario para reducir o evitar la disfunción sexual se definió como la dosis terapéutica o farmacéuticamente efectiva. El programa de dosificación en las cantidades efectivas para este uso, es decir, el régimen de dosificación o dosis dependerá de una variedad de los factores que incluye la etapa de la enfermedad, del estado físico del el paciente, la edad y similar. Al calcular el régimen de dosis para un paciente, el modo de administración también es tenido en cuenta.
Una persona experta en la técnica será capaz sin experimentación indebida, con relación a que el experto y a esta descripción a determinar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de carbamato particular sustituido para la práctica de esta invención (ver, por ejemplo, Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Techonology of Pharmaceutical Compounding; and Picar, 1999, Dosage Calculations). Una dosis terapéuticamente efectiva es también aquella en la cual los efectos colaterales tóxicos o de detrimento de la agente activo se han condensado en términos clínicos por los efectos terapéuticamente benéficos. Se debe anotar adicionalmente que para cada sujeto o particular, se deben evaluar los regímenes de dosis específicos y ajustar durante el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de los compuestos.
Para propósitos de tratamiento, las composiciones o compuestos descritos aquí se pueden administra al sujeto en un suministro de bolo único, por vía del suministro continuo durante un periodo de tiempo prolongado, en un protocolo de administración repetido (por ejemplo mediante un protocolo de administración repetido de una hora, diariamente o semanal mente). Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, una o más veces diariamente, tres veces por semana, o semanalmente. En una realización de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención son administradas oralmente una vez o dos veces diariamente.
En este contexto, una dosis terapéuticamente efectiva de los agente (s) biológicamente activos pueden incluir dos repetidas dentro de un régimen de tratamiento prolongado que producirá resultados clínicos significativos para suministrar la acción antidepresiva. La determinación de dosis efectiva en este contexto se basan típicamente en estudios de modelos animales seguido por ensayos clínicos inhumanos y es guiado al determinar las dosis efectivas y los protocolos de administración que reduzcan significativamente la ocurrencia o la severidad de los síntomas de exposición blanco o las condiciones en el sujeto. Los modelos adecuados a este respecto incluyen, por ejemplo, murino, rata, porcino, felino, primate no humano, y otros sujetos de modelo animal no aceptados conocidos en la técnica. Alternativamente, las dosis efectivas se pueden determinar utilizando modelos in Vitro (por ejemplo ensayo inmunológicos e histopatológicos).Utilizando tales modelos, solamente lo cálculos ordinarios y los ajustes se requieren típicamente para determinar una concertación apropiada y la dosis a administrar una cantidad terapéuticamente efectiva le dieron agentes biológicamente activos (por ejemplo cantidades que son intranasalmente efectivas transdérmicamente efectivas, intravenosamente efectivas, o intramuscularmente efectivas para obtener una respuesta deseada).
En una realización de ejemplo de la presente invención, las formas de dosis unitarias de los compuestos se preparan para los regímenes de administración estándar. De esta manera, la composición no se puede subdividir fácilmente en dosis más pequeñas con la directriz del médico. Por ejemplo, las dosis unitarias se pueden hacer en polvos empaquetados, frascos o ampollas y preferiblemente en forma de capsula o tableta.
El compuesto activo presente en estas formas de dosis unitaria de la composición puede estar presente en un cantidad de, por ejemplo, desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente un gramo o más, para la administración diaria, única o múltiple, de acuerdo con la necesidad particular del paciente. Al iniciar el régimen de tratamiento con un dosis diaria mínima de aproximadamente un gramo, los niveles de sangre de los compuestos de carbamato se pueden utilizar para determinar si se indica una dosis mayor o menor.
La administración efectiva de los compuestos de carbamato de esta invención se pueden administrar, por ejemplo, en una dosis órala o parenteral desde aproximadamente 0.1 mg/kg/dosis a aproximadamente 150 mg/kg/dosis. Preferiblemente, la administración será desde aproximadamente 0.1 mg/kg/dosis a aproximadamente 25 mg/kg/dosis, mas preferiblemente desde aproximadamente 0.2 a aproximadamente 18 mg/kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo contenido por unidad dosis como se describió aquí puede ser, por ejemplo, desde aproximadamente 1 mg/kg/dosis a aproximadamente 7000 mg/kg/dosis para un sujeto que tiene, por ejemplo, un peso promedio de 70 kg.
Los compuestos para uso en los métodos de esta invención también suministran kits para uso en el suministro de tratamiento de disfunción sexual. Después de una composición farmacéutica que comprende una o más compuestos de carbamato de esta invención, la adición posible de uno o más de otros compuestos de beneficio terapéutico, se han formulado en un portador adecuado, se pueden colocar en un recipiente apropiado o marcar para suministrar acción antidepresiva adyuvante. Adicionalmente, otro farmacéutico que comprende al menos otro agente terapéutico útil en el suministro de acción antidepresiva se puede colocar en el recipiente así como también marcar para tiramiento en la enfermedad indicada. Tal marca puede influir, por ejemplo, instrucciones relacionadas con la cantidad, frecuencia, y método de administración farmacéutico.
Los siguientes ejemplos se suministran para ilustrar aspectos específicos de la invención.
Referencias citadas
La presente invención va a estar limitada por los términos de las reivindicaciones finales.

Claims (27)

1. Un compuesto de la Fórmula I:
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11
O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma:
En donde
R
es una miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógenos seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
X
es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3;
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y arilalquilo,
En donde el compuesto cíclico puede comprender 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno,
En donde los átomos de nitrógeno no están directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno, para uso en un método para tratar disfunción sexual en sujeto.
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2. El compuesto para uso de la reivindicación 1 en donde R es hidrógeno y x=1.
3. El compuesto para uso de la reivindicación 1 en donde R, R1 y R2 son todos seleccionados de hidrógeno y x=1.
4. Un enantiómero de fórmula I sustancialmente libre de otros enantiómeros de fórmula I sustancialmente libre de otros enantiómero o de mezclas de enantioméricas en donde un enantiómero de fórmula I predomina;
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12
O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma:
En donde
R
es una miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógenos seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
X
es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3;
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y arilalquilo.
En donde el compuesto cíclico puede comprender 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno.
En donde los átomos de nitrógeno no están directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno, para uso en un método para tratar disfunción sexual en sujeto.
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5. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 4 en donde Rx es hidrógeno.
6. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 4 en donde Rx, R1 y R2 son todos seleccionado de hidrógeno.
7. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 4 en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula I predomina de la proporción del 90% o mayor, preferiblemente 98% o mayor.
8. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 4 en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula I es un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula II.
O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma:
En donde
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13 
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Rx
es una miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógenos seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
X
es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3;
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y arilalquilo.
En donde el compuesto cíclico puede comprender 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno.
En donde los átomos de nitrógeno no están directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno.
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9. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 8 en donde R es hidrógeno y x=1.
10. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 8 en donde R, R1 y R2 son todos seleccionado de hidrógeno y x=1.
11. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 8 en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula II predomina de la proporción del 90% o mayor, preferiblemente 98% o mayor.
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12. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 4 en donde un enantiómero es un enantiómero de Fórmula Ib o una mezcla enantiomérica en donde el enantiómero de Fórmula Ib predomina.
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14
13. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 12 en donde el enantiómero de Fórmula Ib predomina en la proporción del 90% o mayor. Preferiblemente 98% o mayor.
14. El método del enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 12 en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del enantiómero va desde aproximadamente 0.01 g/kg/dosis a aproximadamente 300 g/kg/dosis.
15. Un enantiómero de fórmula I sustancialmente libre de otros enantiómero y una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero de fórmula I predomina;
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15
O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma:
En donde
R
es una miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógenos seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
X
es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3;
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y arilalquilo.
En donde el compuesto cíclico puede comprender 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno.
En donde los átomos de nitrógeno no están directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno, para uso en un método para tratar la disfunción sexual en un sujeto, dicho método comprende la etapa de administración concomitante, al sujeto que está necesitado de tal tratamiento, o un agente terapéutico que pueda causar disfunción sexual.
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16. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 15 en donde Rx es hidrógeno.
17. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 15 en donde Rx, R1 y R2 son todos seleccionado de hidrógeno.
18. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 15 en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula I predomina de la proporción del 90% o mayor, preferiblemente 98% o mayor.
19. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 15 en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula I es un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula I
16
O una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma:
En donde
Rx
es una miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógenos seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo, y tioalcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono;
X
es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando X es 2 o 3;
R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o diferentes uno del otro y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado de grupo que consiste de hidrógeno, de grupos arilo y arilalquilo.
En donde el compuesto cíclico puede comprender 1 a 2 átomos de nitrógeno y 0 a 1 átomos de oxígeno.
En donde los átomos de nitrógeno no están directamente conectados el uno con el otro o con el átomo de oxígeno.
\vskip1.000000\baselineskip
20. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 19 en donde R es hidrógeno y x=1.
21. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 19 en donde R, R1 y R2 son todos seleccionado de hidrógeno y x=1.
22. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 19 en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de la fórmula I predomina de la proporción del 90% o mayor, preferiblemente 98% o mayor.
23. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 15 en donde un enantiómero el enantiómero de la fórmula I sustancialmente libre de otros enantiómeros es un enantiómero de Fórmula Ib o una mezcla enantiomérica en donde el enantiómero de Fórmula Ib predomina.
17
24. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 23 en el enantiómero de Fórmula Ib predomina de la proporción del 90% o mayor, preferiblemente 98% o mayor.
25. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 23 en donde el otro agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de inhibidores selectivos de la retoma de serotonina (SSRI's); inhibidores selectivos de la retoma de serotonina norepinefrina (SNRI's); antidepresivos tricíclicos viejos (TCAs); inhibidores de monoamina oxidasa (inhibidores MAO), inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMAs), antidepresivos tricíclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria.
26. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 23 en donde el otro agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de; fluoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnaciprán, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina 5-MCA-NAT, carbonato de litio (liCO3), isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina, moclobemida, amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, y protriptilina antagonistas receptores opioide kappa; O antagonistas selectivos de la neuroquinina, antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de taquicininas, antagonistas de \alpha-adrenorreceptor, amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, venlafaxina, trimipramina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, y protriptilina y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
27. El enantiómero o mezcla enantiomérica para uso de la reivindicación 23 en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del enantiómero va de 0.01 mg/kg/dosis a 300' mg/kg/dosis.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1890684T3 (pl) 2005-06-08 2014-05-30 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Leczenie zaburzeń snu i czuwania
US8741950B2 (en) 2009-06-22 2014-06-03 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating or preventing fatigue
CN102781436B (zh) 2009-11-06 2014-01-08 爱思开生物制药株式会社 纤维肌痛综合征的治疗方法
RU2556585C2 (ru) 2009-11-06 2015-07-10 Ск Биофармасъютиклс Ко., Лтд. Способы лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
TWI684450B (zh) 2013-03-13 2020-02-11 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 猝倒症之治療
EP3021838B1 (en) 2013-07-18 2020-05-27 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Treatment for obesity
TWI655179B (zh) 2014-02-28 2019-04-01 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 胺基羰基胺基甲酸酯化合物
US10888542B2 (en) 2014-02-28 2021-01-12 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Aminocarbonylcarbamate compounds
JP6466792B2 (ja) * 2015-07-03 2019-02-06 エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド 注意欠陥／多動性障害（ａｄｈｄ）の治療方法
DK3509582T3 (en) * 2016-09-06 2024-02-12 Axsome Malta Ltd Solvatform af (r)-2-amino-3-phenylpropylcarbamat
US10195151B2 (en) * 2016-09-06 2019-02-05 Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited Formulations of (R)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate
EP4316592A3 (en) 2016-10-06 2024-05-01 Axsome Malta Ltd. Carbamoyl phenylalaninol compounds and uses thereof
WO2018222954A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited Methods and compositions for treating excessive sleepiness
AU2018312328B2 (en) 2017-07-31 2022-12-15 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Carbamoyl phenylalaninol analogs and uses thereof
US10940133B1 (en) 2020-03-19 2021-03-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of providing solriamfetol therapy to subjects with impaired renal function

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ314570A (en) * 1993-06-10 2000-11-24 Lilly Co Eli Treatment of emesis using tetrahydrobenz[cd]indole-6-carboxamides
KR100197892B1 (ko) * 1994-09-09 1999-06-15 남창우 신규한 페닐알킬아미노 카바메이트 화합물과 그의 제조방법
KR0173862B1 (ko) * 1995-02-11 1999-04-01 조규향 O-카바모일-(d)-페닐알라닌올 화합물과 그의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법
US6228864B1 (en) * 1997-10-28 2001-05-08 Vivus, Inc. Administration of 5-HT receptor agonists and antagonists, to treat premature ejaculation
US20050203130A1 (en) * 2003-12-02 2005-09-15 Erik Buntinx Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
AU2005302589B2 (en) 2004-10-28 2010-09-16 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Adjunctive therapy for depression
PL1890684T3 (pl) * 2005-06-08 2014-05-30 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Leczenie zaburzeń snu i czuwania

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