CN102781436B - 纤维肌痛综合征的治疗方法 - Google Patents

纤维肌痛综合征的治疗方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102781436B
CN102781436B CN201080061045.XA CN201080061045A CN102781436B CN 102781436 B CN102781436 B CN 102781436B CN 201080061045 A CN201080061045 A CN 201080061045A CN 102781436 B CN102781436 B CN 102781436B
Authority
CN
China
Prior art keywords
enantiomer
compound
treatment
dosage
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201080061045.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN102781436A (zh
Inventor
S·J·李
S·M·梅尔尼克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SK Biopharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
SK Biopharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SK Biopharmaceuticals Co Ltd filed Critical SK Biopharmaceuticals Co Ltd
Publication of CN102781436A publication Critical patent/CN102781436A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102781436B publication Critical patent/CN102781436B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及治疗对象中纤维肌痛综合征的方法，所述方法包括给予有效量的氨基甲酰化合物或其药学上可接受的盐。

Description

纤维肌痛综合征的治疗方法
技术领域
本发明涉及纤维肌痛综合征的治疗方法。更特定地，本发明针对用单独氨基甲酸酯化合物或与其他药物联用治疗纤维肌痛综合征的方法。
发明背景
纤维肌痛综合征是涉及肌骨骼组织中普遍性疼痛、僵硬和触痛的慢性疾病，所述组织包括肌肉、肌腱和韧带(Bennett，2009)。纤维组织肌痛患者显示睡眠障碍、疲劳、焦虑和/或脑子雾(fibrofog)。脑子雾涵盖不能集中、失忆和抑郁。纤维肌痛在约2％美国总人口中发生，女性(3.4％)发病率高于男性(0.5％)(Mease，2005；Arnold等，2006)。
纤维肌痛的核心症状是所述来自肌肉和关节的普遍性疼痛(Bennett，2009)。许多纤维肌痛患者有敏感皮肤。疼痛通常随着红肿强度增加和减少，伴随超常劳累、久坐不动、软组织损伤、手术、睡眠差、冷暴露、长途汽车旅行和压力。疼痛主要在轴向位置，但也在手和脚部位出现。
疲劳是纤维肌痛患者的共同症状。疲劳与嗜睡互换使用，描述为削弱生产力和生活乐趣的身心疲惫(Bennett，2009)。用抗抑郁药治疗仅适度改善疲劳，表明疲劳症状多于抑郁。单独恢复性睡眠增加不足以减少疲劳。
通常纤维肌痛患者的睡眠模式受到干扰(Bennett，2009)。入睡和睡眠维持有问题，但患者醒来时感觉疲惫，因而日间极度嗜睡导致与日常机能的不相容大于入睡和睡眠维持。
纤维肌痛患者通常报道有触痛，其中对接触敏感且甚至轻微接触后经历疼痛(Bennett，2009)。普遍性疼痛的持续时间必须有至少3个月且触痛在18个特定痛处中的11个或更多中发生，以分类为纤维肌痛(Mease，2005；Arnold等，2006)。另外，报道了纤维肌痛患者的记忆、集中和双重任务困难。
显示纤维肌痛与躁郁症、重度抑郁症、任何抑郁症、任何饮食失调和任何物质滥用紊乱共存(Arnold等，2006)。这些疾病可共有基础性病理生理关联，可用记住的共存表现特征选择治疗。
尽管纤维肌痛的病因未知，有证据表明中央单胺能神经传递发生异常，包括血清素和去甲肾上腺素系统(Verdu等，2008)。已研究了三环抗抑郁药(TCA)和SNRI作为纤维肌痛的治疗。包括阿米替林的TCA和环苯扎林显示适度功效，改善疼痛、僵硬、疲劳、睡眠和触痛的自评。获得SRI的有限和不一致的结果，包括氟西汀和西酞普兰。获得SNRI的阳性结果，包括度洛西汀和米那普仑，其相较TCA更好地改善了触痛，FDA分别于2007和2009年特定批准这些化合物用于纤维肌痛治疗。
用于治疗纤维肌痛的抗抑郁药在相当百分比患者中显示不良反应(Verdu等，2008)。显示逐步引入抗抑郁药使耐受性增加。TCA显示口干、便秘和尿路与肠道排空障碍；与抗胆碱能性质相关的影响。镇静、困倦和直立性低血压也常见。SRI的常见副作用与血清素作用相关且包括恶心、胃部不适、呕吐、厌食、腹泻和皮肤多汗。另外，有身体依赖性和突然停止抗抑郁药治疗的风险。此外，抗抑郁药通常干扰性功能和性欲。评价度洛西汀在持续6个月的5次临床试验中的耐受性，最常见的副作用包括恶心、头痛、口干、失眠、疲劳、便秘、腹泻和头晕(Choy等，2009)，约20％患者由于副作用而中止。尽管米那普仑通常耐受良好，约有2倍患者由于副作用而退出研究，相较安慰剂处理组，所述副作用包括恶心、便秘、心悸和脸红(Harris&Clauw，2008)。
将包括加巴喷丁和普瑞巴林在内的镇痫剂药物处方给神经病理性疼痛亚型和纤维肌痛患者(Mease，2005)。普瑞巴林是FDA于2007年批准的首个纤维肌痛药物。一些近期纤维肌痛试验已证明普瑞巴林的功效，改善疼痛评分、睡眠质量和疲劳(Kim等，2009)。普瑞巴林的常见副作用包括头晕、瞌睡和增重。不太常见的副作用是难以集中和专心、口干和视力模糊。普瑞巴林也是方案V的预定化合物，表明有用于滥用和断瘾症状的一些潜能。因此，尽管普瑞巴林在一些患者中减少疼痛，仍有改善功效和副作用分布的空间。
可用于治疗纤维肌痛的其他化合物包括单胺氧化酶抑制剂(即吡吲哚)，5-HT3拮抗剂(即托烷司琼)、类阿片、曲多马、肌肉松弛剂、NMDA受体拮抗剂和多巴胺激动剂(即普拉克索)(Mease，2005)。许多这些化合物显示弱功效、对症状广谱疗效较低或不耐受的副作用分布，包括药物依赖性。
发明内容
技术问题
因此，需要治疗纤维肌痛综合征，其可改善治疗疼痛、睡眠、疲劳和包括抑郁在内的其他并存病并减少副作用分布。
技术方案
本发明涉及治疗纤维肌痛综合征症状的方法，所述方法包括将治疗有效量的结构式(1)化合物或其药学上可接受的盐给予需要治疗的哺乳动物：
Figure BPA00001577221700031
其中，
R选自氢，1-8个碳原子的低级烷基，选自F、Cl、Br和I的卤素，1-3个碳原子的烷氧基，硝基，羟基，三氟甲基和1-3个碳原子的硫代烷氧基；
x是1-3的整数，前提是x为2或3时，R可以相同或不同；
R1和R2可以彼此相同或不同，独立选自氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基；
R1和R2可连接形成5-7元杂环，用选自氢、烷基和芳基的基团取代，其中杂环化合物包括1-2个氮原子和0-1个氧原子，所述氮原子彼此或与所述氧原子不直接相连。
在另一实施方式中，本发明提供改善对象中纤维肌痛综合征相关症状的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐给予需要治疗的对象的步骤。
在另一实施方式中，本发明提供缓解或消除对象中纤维肌痛综合征影响的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐给予需要治疗的对象的步骤。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗纤维肌痛综合征的药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
在再一实施方式中，本发明提供改善对象中纤维肌痛综合征相关症状的药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，本发明提供缓解或消除对象中纤维肌痛综合征症状的药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
具有结构式(1)的化合物是对映异构体，基本没有其他对映异构体或对映异构体混合物，其中具有结构式(1)的化合物的一种对映异构体占优。一种对映异构体占优的程度为约90％或更高，优选约98％或更高。
所述对映异构体是由结构式(1a)表示的(S)或(L)对映异构体，或是由结构式(1b)表示的(R)或(D)对映异构体。
Figure BPA00001577221700041
优选Rx、R1和R2都选自氢且x为1，其由下式显示：
Figure BPA00001577221700051
发明的对映异构体包括使用式1对映异构体的方法，基本没有为式1b对映异构体的其他对映异构体或式1b对映异构体占优的对映异构体混合物。(注：在以下式1b结构式中，结合β碳原子的氨基投射在纸平面上。这是具有绝对构型(R)的右旋(D)对映异构体)。
本发明的有利效果
本发明部分基于发现上述式1的苯基氨烷基氨基甲酸酯具有新且独特的药理性质。这些化合物在数种动物模型中显示具有治疗纤维肌痛综合征和改良纤维肌痛综合征相关症状的能力。
尽管作用的精确机制尚未完全理解，但已知这些化合物的作用机制不同于大部分其他已知的纤维肌痛综合征治疗机制。为此，式1的化合物特别适用作纤维肌痛综合征的唯一或辅助治疗并改良纤维肌痛综合征相关症状。
实施本发明的最佳模式
发明的这些和其他目标可通过下列发明描述和所附权利要求更充分理解。
本发明涉及治疗纤维肌痛综合征的方法，所述方法包括将治疗有效量的结构式(1)化合物或其对映异构体、非对映体、外消旋体或混合物、或水合物、溶剂化物以及其药学上可接受的盐和酰胺给予需要治疗的哺乳动物：
Figure BPA00001577221700061
其中，
R选自氢，1-8个碳原子的低级烷基，选自F、Cl、Br和I的卤素，1-3个碳原子的烷氧基，硝基，羟基，三氟甲基和1-3个碳原子的硫代烷氧基；
x是1-3的整数，前提是x为2或3时，R可以相同或不同；
R1和R2可以彼此相同或不同，独立选自氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基；
R1和R2可连接形成5-7元杂环，用选自氢、烷基和芳基的基团所取代，其中杂环化合物包括1-2个氮原子和0-1个氧原子，所述氮原子彼此或与所述氧原子不直接相连。
本方法也包括使用选自式1a或1b的化合物，或其对映异构体、非对映体、外消旋体或混合物、或水合物、溶剂化物以及其药学上可接受的盐和酰胺：
Figure BPA00001577221700062
其中Rx、R1和R2与上述定义相同。
本方法还优选包括使用选自式1的D(或右旋)对映异构体(有绝对构型R)或其对映异构体混合物。在式1b的结构式中，结合β碳原子的氨基投射在纸平面上。这是具有绝对构型(R)的右旋(D)对映异构体。
优选的是，结构式1中的Rx、R1和R2是氢且x是1，由以下结构式表示：
Figure BPA00001577221700071
O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇也称为(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯单盐酸盐。对于O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇为主的对映异构体混合物，优选程度为约90％或更高，更优选程度为约98％或更高。
式1的化合物可通过本领域技术人员已知方法合成。合成式1化合物的一些反应方案描述于发表的美国专利5705640、美国专利5756817、美国专利5955499，和美国专利6140532。上述反应方案细节以及制备特定化合物的代表性实施例描述于发表的美国专利5705640、美国专利5756817、美国专利5955499、美国专利6140532，其都通过引用全文纳入本文。
式1化合物的盐可通过用含酸(HX)的适当溶剂处理化合物或通过本领域技术人员熟知的方式来制成。
根据结构式1，显然一些发明化合物具有至少一个且可能更不对称的碳原子。本发明范围旨在包括所述化合物的立体化学上纯的异构形式以及其外消旋体。立体化学上纯的异构形式可通过应用本领域已知原理获得。非对映立体异构体可通过物理分离方法如分步结晶和色谱技术分离，对映异构体可通过用光学活性酸或碱选择性结晶非对映立体异构体或通过手性色谱来彼此分离。纯立体异构体也可从合适立体化学上纯的起始物质合成制备，或使用立体选择性反应。
制备本发明化合物的任何过程期间，可能必须和/或需要保护任何感兴趣分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基团方式完成，所述基团如Protective Groups in Organic Chemistry(《有机化学中的保护基团》)J.F.W.McOmie编，普莱纽姆出版社(Plenum Press)，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(《有机化学中的保护基团》)，第3版，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)，1999所述的那些。用本领域方法可在方便的后续阶段移除保护基团。
本发明部分基于发现上述式1的苯基氨烷基氨基甲酸酯具有新且独特的药理性质。这些化合物在数种动物模型中显示具有治疗纤维肌痛综合征和改良纤维肌痛综合征相关症状的能力。
尽管作用的精确机制尚未完全理解，但已知这些化合物的作用机制不同于大部分其他已知的纤维肌痛综合征治疗机制。为此，式1的化合物特别适用作纤维肌痛综合征的唯一或辅助治疗并改良纤维肌痛综合征相关症状。
因此，这些化合物可安全地单独或与其他有用药物联用以提供增强的功效和减少的副作用，因为可使用较小剂量的各药物。
一方面，发明涉及治疗患有纤维肌痛综合征的对象，所述方法包括将治疗有效量的一种或多种本发明氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受盐和药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂递送给对象。
另一方面，本发明还提供减少、抑制或消除纤维肌痛综合征的方法，所述症状包括患有纤维肌痛综合征的对象中的抑郁、睡眠障碍和疲劳，所述方法包括将有效量的本发明氨基甲酸酯化合物给予对象以减少、抑制或消除所述症状。
定义
为方便起见，本说明书、实施例和所附权利要求使用的某些术语收集于此。
应理解本发明不限于所述特定方法、方案、动物种或属、和试剂，因为这些可变化。还应理解本文所用术语仅用于描述特定实施方式目的，而不用于限制本发明范围，所述范围仅由所附权利要求限制。
本文所用的术语“对象”指动物，优选哺乳动物，最优选人，包括男性和女性，其是治疗、观察或试验的目标。
本文所用的术语“治疗有效量”指研究人员、兽医、医生或其他临床医师探索的引起组织系统、动物或人中生物或药物反应的活性化合物或药物试剂量，包括缓解一种或多种所治疗疾病或紊乱的征兆或症状。
术语“预防有效量”指预防或减少研究人员、兽医、医生或其他临床医师在组织、系统、动物或人中尝试阻止的生物或药物事件发生风险的药物量。
术语“药学上可接受盐”指本发明所用化合物的无毒盐，一般通过将游离酸与可溶性有机或无机碱反应来制备。这种盐的示例包括但不限于乙酸盐、苯磺酸酯、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙、依地酸钙钠(calcium edetate)、右旋樟脑磺、碳酸盐、氯化物、克拉维酸、柠檬酸盐、二氢氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸酯、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、苯间二酚、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐，甲磺酸盐、甲基溴、硝酸甲酯、硫酸二甲酯、粘酸、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、帕玛酸盐(pamaote)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、戊酸盐。
因此，本文所用的术语“需要治疗的患者”指目前有或可能发展出任何上述症状或紊乱的任何对象或患者，包括可用抗抑郁药物治疗任何心境障碍，或患者现有临床病症或预后可受益于一种或多种式(1)化合物单独或与另一治疗性干预联合给药的任何其他紊乱，所述治疗性干预包括但不限于另一药物治疗。
本文所用的术语“处理”或“治疗”指预防或缓解任何纤维肌痛损伤、病理或病症和改善纤维肌痛综合征症状的任何成功标记，包括任意客观或主观参数如减轻；缓解；减少症状或使损伤、病理或病症更为患者耐受；减缓变性或下降或疾病恶化的速率；使恶化终点不太衰弱；或改善对象的身体或心理健康。治疗或缓解症状可基于客观或主观参数；包括身体检查、神经学检查和/或精神鉴定的结果。因此，术语“处理”或“治疗”包括给予本发明化合物或试剂以治疗男性和女性的任何纤维肌痛综合征形式。在一些情况中，用本发明化合物治疗与其他化合物联合完成以阻止、抑制或控制纤维肌痛综合征进展。
本文所用的术语“治疗效果”指有效改善或减少纤维肌痛综合征症状。本文所用的术语“治疗有效量”指足量的一种或多种本发明化合物以如上所述在需要这种纤维肌痛治疗的对象或患者中产生治疗效果。
术语“对象”或“患者”在本文中互换使用，如本文所用指包括但不限于人的任何哺乳动物，包括可给予本发明组合物的人患者或对象。术语哺乳动物包括男性和女性的人患者、非人哺乳动物以及实验动物如兔、大鼠和小鼠、其他动物。
本领域已知确定本药物组合物的治疗或预防有效剂量的方法。例如，所述化合物可以约0.1mg-400mg的日剂量使用，通常成人平均采用每天1-2次的方案。然而，有效量可根据所用特定化合物、给药模式、制剂强度、给药模式、病情进展而改变。另外，与特定治疗患者相关的因素会导致需要调整剂量，所述因素包括患者年龄、体重、饮食和给药时间。
所述化合物可通过任何常规给药途径给予对象，包括但不限于静脉内、口服、皮下、肌肉内、皮内和胃肠外。根据给药途径，式(1)的化合物可制成任何形式。例如，适用于口服给药的形式包括固体形式，如丸剂、囊形片、片剂、胶囊片、胶囊(各包括速释、延时释放和缓释制剂)、颗粒剂和粉剂。适用于口服给药的形式还包括液体形式，如溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。另外，用于胃肠外给药的形式包括无菌溶液、乳剂和混悬剂。
为制备本发明的药物组合物，作为活性成分的一种或多种式(1)化合物或其盐根据常规药物化合物技术与药物载体密切混合。载体是必须且惰性的药物赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。在制备口服剂型的组合物中，可采用任何常见药物载体。例如，对于液体口服制品，合适载体和添加剂包括水、二醇类、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制品，合适载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。对于胃肠外应用，载体通常包括无菌水，尽管可包括其他成分，例如用于诸如协助溶解或保存目的。也能制备可注射悬浮液，其中可使用合适液体载体、悬浮剂等。
由于便于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，其中固体药物载体可显著使用。如需要，片剂可以通过标准技术包糖衣或肠衣。可制备栓剂，其中可可油可用作载体。片剂或丸剂可包衣或另外复合以提供产生具有延长作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包括内剂量和外剂量组分，后者采用包封前者的形式。所述2种组分可由肠衣层分开，所述肠衣层用于抵御胃内的分解并允许内部组分完整进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用作这种肠包衣层或包衣，这类材料包括许多聚合酸，这类材料的例子是诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素。
活性药物还可以脂质体递送系统形式给予，如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可形成自各种磷脂，如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
递送活性药物还可通过使用单克隆单体作为偶联化合物分子的单独载体。活性药物也能偶联作为可靶向药物载体的可溶性聚合物。这种聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、多羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、多羟基-乙基-天冬酰胺-苯酚或聚氧化乙烯-聚赖氨酸，取代有棕榈酰残基。此外，活性药物可偶联一类用于获得药物控释的可生物降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚正酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
这些组合物优选采用单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液或混悬剂、定量气雾剂或液体气雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂，用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于吸入或吹入给药。
或者，所述组合物可采用适合每周一次或每月一次给药的形式；例如，活性化合物的不溶性盐如癸酸盐，可适于提供用于肌肉内注射的药性持久制剂。
本文药物组合物的每剂量单位例如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、一茶匙、栓剂等，包含递送上述有效剂量所需的活性成分量。例如，本文药物组合物可包含每单位剂量单位约25到约400mg活性成分。所述范围优选为约50到约200mg活性成分。
在本发明的一些实施方式中，适用于实施本发明的氨基甲酸酯化合物单独或与至少一种或多种其他化合物或治疗剂同时给予。在这些实施方式中，本发明提供治疗患者纤维肌痛综合征和改良纤维肌痛综合征相关症状的方法。所述方法包括将有效量的一种本文所述氨基甲酸酯化合物与有效量的一种或多种其他化合物或治疗剂联合给予需要治疗的患者的步骤。
应理解本发明化合物的取代物和取代模式可由本领域普通技术人员选择以提供化学稳定且易通过本领域已知技术以及本文所提供方法合成的化合物。
本发明包括使用式1的分离对映异构体。在一个优选实施方式中，含式1的分离S-对映异构体的药物组合物用于提供对象纤维肌痛综合征治疗。在另一优选实施方式中，含式1的分离R-对映异构体的药物组合物用于提供对象纤维肌痛综合征治疗。
本发明还包括使用式1的对映异构体混合物。本发明的一方面中，一种对映异构体占优。混合物中占优的对映异构体在混合物中存在量大于该混合物中存在的任何其他对映异构体，例如量大于50％。一方面，一种对映异构体占优程度为90％或者91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或98％或更高的程度。在一个优选实施方式中，含式1化合物的组合物中占优的对映异构体是式1的S-对映异构体。
本发明提供使用式1所示化合物的对映异构体和对映异构体混合物的方法。式1的氨基甲酸酯对映异构体在邻近苯环的第二脂肪碳上包含手性中心。分离的对映异构体基本不含对应对映异构体。因此，分离的对映异构体指通过分离技术分开或无对应对映异构体制备的化合物。本文所用的术语“基本不含”指化合物由显著较高比例的一种对映异构体构成。在优选实施方式中，所述化合物包括至少约90％重量的优选对映异构体。在发明的其他实施方式中，所述化合物包括至少约99％重量的优选对映异构体。优选的对映异构体可通过本领域技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中分离，包括高效液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶，或优选的对映异构体可通过本文所述方法制备。
作为药物的氨基甲酸酯化合物
本发明提供式1的外消旋混合物、对映异构体混合物和分离对映异构体作为药物。氨基甲酸酯化合物制成药物以在对象中提供抗纤维肌痛作用。
一般，本发明的氨基甲酸酯化合物可作为药物组合物通过本领域已知给予治疗性药物的任何方法给药，包括口服、颊部、局部、全身(例如透皮、鼻内或通过栓剂)、或胃肠外(例如肌肉内、皮下、或静脉内注射)。将化合物直接给予神经系统可包括例如给予脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内或脊柱周围给药途径，通过有或没有泵设备的颅内或脊柱内注射针或导管递送。
组合物可采用片剂、丸剂、胶囊剂、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、气雾剂或任何其他合适组合物的形式；包括至少一种本发明化合物与至少一种药学上可接受赋形剂。合适赋形剂为本领域普通技术人员熟知，它们和配置所述组合物的方法可参见标准参考文献如Alfonso AR：Remington’s Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)，第17版，宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(Mack PublishingCompany)，1985，其公开内容通过引用全文纳入本文并用于所有目的。合适液体载体特别是用于可注射溶液的载体，包括水、水性盐水溶液、水性葡萄糖溶液和二醇类。
氨基甲酸酯化合物可作为水性悬浮液提供。发明的水性悬浮液可包含氨基甲酸酯化合物与适用于生产水性悬浮液的赋形剂混合。这种赋形剂可包括例如悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶，和分散剂或湿润剂如天然产生的磷脂(例如卵磷脂)，烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如硬脂酸聚氧乙烯酯)，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷烯氧十六醇)，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。
水性悬浮液还可包含一种或多种防腐剂如对羟苯甲酸乙酯或对羟苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，一种或多种甜味剂如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。可就渗透性调整制剂。
配制用于本方法的油混悬剂可通过将氨基甲酸酯化合物悬于植物油，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或悬于矿物油如液体石蜡；或其混合物。所述油混悬剂可包含增稠剂，如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂提供怡人的口服制品，如甘油、山梨醇或蔗糖。这些制剂可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。可注射油载剂的一个示例参见Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.281：93-102，1997。本发明的药物制剂还可采用水包油乳剂形式。油相可以是上述植物油或矿物油，或其组合。
合适乳化剂包括天然产生的树胶如阿拉伯胶和黄蓍胶，天然产生的磷脂如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如失水山梨醇单油酸酯，这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。所述乳剂还可包含增甜剂和调味剂，如在糖浆剂和酏剂制剂中。这种制剂也可包含缓和剂(demulcent)、防腐剂或着色剂。
所选化合物单独或与其他合适组分联合可制成经吸入给予的气雾剂制剂(即它们可“雾化”)。气雾剂制剂可置于加压可接受推进剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等。
本发明适于胃肠外给药如通过关节内(关节中)、静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内和皮下途径的制剂可包括水性和非水性、等渗无菌注射溶液以及水性和非水性无菌悬浮液，前者可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，产生与预期受体血液等渗的制剂，后者可包括悬浮剂、增溶剂、增 稠剂、稳定剂和防腐剂。可接受载剂和溶剂中可采用水和等渗氯化钠-林格溶液。另外，无菌固定油可常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和固定油，包括合成的单或双甘酯。另外，脂肪酸如油酸可同样用于制备可注射物。这些溶液无菌且通常不含不需要物质。
化合物充分可溶时能直接溶于正常盐水，用或不用合适有机溶剂，如丙二醇或聚乙二醇。磨碎化合物的分散液可在水性淀粉或羧甲基纤维素纳溶液或合适油如花生油中制成。这些制剂可通过常规熟知的无菌技术来消毒。所述制剂可包含接近生理条件所需的药学上可接受辅助物质，如pH调节和缓冲剂、毒性调节剂例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。
这些制剂中的氨基甲酸酯化合物浓度可广泛变化，主要基于流体体积、粘度、体重等根据所选特定给药模式和患者需求来选择。对于IV(静脉内)给药，所述制剂可以是无菌可注射制品，如无菌可注射水性或油质悬浮液。此悬浮液可根据已知技术用合适分散或湿润剂和悬浮剂配制。所述无菌可注射制品还可以是含无菌可注射溶液或悬浮液的无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂，如1，3-丁二醇溶液。推荐制剂可在单剂量或多剂量密封容器中提供，如安瓿和小瓶。注射溶液和悬浮液可制备自上述类型的无菌粉末、颗粒和片剂。
适用于实施本发明的氨基甲酸酯化合物可以是且优选口服给药。组合物中的本发明化合物含量可根据组合物类型、单位剂量大小、赋形剂种类和本领域普通技术人员熟知的其他因素而广泛变化。一般，最终组合物可包括例如0.000001％重量(％w)-50％w的氨基甲酸酯化合物，优选0.00001％w-25％w，剩余物为一种或多种赋形剂。
用于口服给药的药物制剂可用本领域熟知的药学上可接受载体以适合口服给药的剂量配制。这种载体能使药物制剂以单位剂型配制，如片剂、丸剂、粉剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、锭剂、凝胶、糖浆剂、浆料、混悬剂等，适合患者摄取。
适用于口服给药的制剂可由以下组成：(a)液体溶液，如悬于稀释剂如水、盐水或聚乙二醇(PEG)400的有效量的药物制剂；(b)胶囊、小袋(sachets)或片剂，各含有预定量的活性成分，如液体、固体、颗粒或明胶；(c)溶于合适液体的悬浮液；和(d)合适乳剂。
口服用途的药物制品可通过本发明化合物与固体赋形剂的组合获得，任选磨碎所得混合物，如需要，加入合适额外化合物后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸芯。合适固体赋形剂是碳水化合物或蛋白填充物，包括但不限于：糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；来自玉米、小麦、稻、土豆或其他植物的淀粉；纤维素如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠；树胶，包括阿拉伯胶和黄蓍胶；以及蛋白如明胶蛋白和胶原蛋白。
如需要，可加入崩解剂或增溶剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，如藻酸钠。片剂形式可包括一种或多种乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、玉米淀粉、土豆淀粉、微晶纤维素、明胶、胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸，和其他赋形剂、着色剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、调味剂、染料、崩解剂和药学上相容载体。锭剂形式除了含本领域已知活性成分、载体外，可包括调味剂中的活性成分例如蔗糖，以及含惰性基底中活性成分的糖果锭剂如明胶、甘油或蔗糖和阿拉伯乳剂、凝胶等。
本发明化合物还可以直肠给予药物的栓剂形式给药。制备这些制剂可通过混合药物与合适的无刺激性赋形剂混合，其在普通温度为固体但在直肠温度为液体并因此在直肠内融化以释放药物。这种材料是可可油和聚乙二醇。
本发明化合物还可通过鼻内、眼内、阴道内、包括栓剂的直肠内途径、吹入、粉末和气雾剂(例如类固醇吸入剂，参见Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.35：1187-1193，1995；Tjwa，Ann.Allergy Asthma Immunol.75：107-111，1995)。
本发明化合物可透皮递送，通过局部途径，配置为涂布棒、溶液、混悬剂、乳剂、凝胶、乳膏、油膏、糊剂、果胶、涂剂、粉剂和气溶胶。
封装材料还可与本发明化合物一起使用，术语“组合物”可包括活性成分与封装材料的组合作为制剂，有或没有其他载体。例如，本发明化合物也可作为微球递送以在体内缓释。在一个实施方式中，给予微球可通过皮内注射含药物(例如米非司酮)的皮下缓释微球(参见Rao，J.Biomater Sci.Polym.编辑.7：623-645，1995)；作为可生物降解和注射的凝胶制剂(参见例如Gao，Pharm.Res.12：857-863，1995)；或作为口服给药的微球(参见例如Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49：669-674，1997)。透皮和皮内途径提供数周或数月的恒定递送。扁囊剂也能用于递送本发明化合物。
在另一实施方式中，本发明化合物可用与细胞膜融合或内吞的脂质体来递送，所述内吞即通过使用结合细胞表面膜蛋白受体从而引起内吞的配体连接脂质体。特定当脂质体表面携带靶细胞特异性配体或另外优选针对特定器官时，通过使用脂质体可体内集中递送氨基甲酸酯化合物到靶细胞内(参见例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13：293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6：698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.46：1576-1587，1989)。
本发明的药物制剂可作为盐提供并能用许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐往往更溶于相应游离碱形式的水性或其他质子溶剂。在其他情况中，优选制剂可以是冻干粉，包含例如以下任意一种或全部：1mM-50mM组氨酸，0.1％-2％蔗糖，2％-7％甘露醇，pH范围为4.5-5.5，使用前与缓冲液混合。
药学上可接受盐指药学上可接受且具有所需药理性质的盐。这种盐包括当化合物中存在的酸性质子能与无机或有机碱反应时可形成的盐。合适无机盐包括用碱金属例如钠和钾、镁、钙和铝形成的盐。合适有机盐包括用有机碱如胺碱，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N葡甲胺等形成的盐。药学上可接受盐还可包括酸加成盐，由母体化合物中氨基部分与无机酸(例如盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如乙酸、柠檬酸、马来酸、烷烃-和芳烃-磺酸如甲磺酸和苯磺酸)反应形成。存在2种酸基时，药学上可接受盐可以是单酸-单盐或二盐；类似地，存在2种以上酸基时，一些或全部这种基团可成盐。
本发明命名的化合物可以未成盐形式或成盐形式存在，这类化合物命名意在包括初始(未成盐)化合物和其药学上可接受盐。本发明包括式(1)的药学上可接受盐形式。可存在1种以上的式1对映异构体晶形，这些也包括在本发明中。
本发明的药物组合物可任选包含氨基甲酸酯化合物以外的至少一种治疗纤维肌痛综合征的其他治疗剂。例如，式1的氨基甲酸酯化合物可与其他纤维肌痛治疗以固定剂量组合在物理上联合以简化其给药。
配制药物组合物的方法已描述于许多发表物，如Pharmaceutical Dosage  Forms：Tablets(《药物剂型：片剂》).第2版.修订并扩展.卷1-3，Lieberman等编；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications(《药物剂型：胃肠外药物》).卷1-2，Avis等编；和Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse  Systems(《药物剂型：分散系统》).卷1-2，Lieberman等编；玛瑟尔德克公司(Marcel Dekker，Inc)出版，其公开内容通过引用全文纳入本文并用于所有目的。
药物组合物一般配制为无菌、基本等渗且完全遵照美国食品药品管理局的优良药品制造规范(GMP)。
剂量方案
本发明提供用氨基甲酸酯化合物产生哺乳动物中抗纤维肌痛作用的方法。减少或治疗纤维肌痛综合征必需的氨基甲酸酯化合物量定义为治疗或药学有效剂量。用于此用途的剂量方案和含量即剂量或给药方案，取决于多种因素，包括疾病阶段、患者身体状况、年龄等。计算患者的剂量方案中，给药模式也考虑在内。
本领域普通技术人员能根据所述技术和本公开确定实施本发明的治疗有效量的特定取代氨基甲酸酯化合物，而不需过度试验(参见例如Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(《药物剂型》)(卷1-3，1992)；Lloyd，1999，The art，Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(《药物复合的技术、科学和工艺》)；和Pickar，1999，Dosage Calculations(《剂量计算》))。治疗有效剂量也是其中活性剂的治疗有益效果在临床方面超过毒性和有害副作用的剂量。还指出对于各特定对象、特定剂量方案，应根据个体需求和给予或指导化合物给药人员的专业判断来随着时间评估和调整。
为了治疗目的，本文所述组合物或化合物可以单一大丸剂递送在延长时间段连续递送给予对象，或以重复给药方案给予(例如每小时、每日或每周，重复给药方案)。本发明的药物制剂可例如每日1次或多次，每周3次，或每周给予。在本发明的一个实施方式中，本发明的药物制剂可每天1次或2次口服给予。
在此方面，治疗有效剂量的氨基甲酸酯化合物可包括延长治疗方案内的重复剂量，会产生治疗纤维肌痛综合征的临床显著结果。此背景下的有效剂量测定通常是基于动物模型研究，然后是人临床试验，通过确定显著降低对象中靶暴露症状或病症发生率或严重性的有效剂量和给药方案来指导。此方面的合适模型包括例如鼠、大鼠、猪、猫、非人灵长类动物、和本领域已知的其他可接受动物模型对象。或者，可用体外模型(例如免疫学或组织病理学试验)确定有效剂量。使用这种模型，测定给予治疗有效量生物活性剂(例如引发所需反应的鼻内有效、透皮有效、静脉内有效、或肌肉内有效的量)的合适浓度和剂量通常仅需要普通计算和调整。
在本发明的示例性实施方式中，制备所述化合物的单位剂型用于标准给药方案。如此，所述组合物可按医师指导方便地细分成较小剂量。例如，单位剂量可由包装粉末、小瓶或安瓿构成，优选胶囊或片剂形式。
这些组合物单位剂型中存在的活性化合物可以例如约10mg-约1g或更高的量存在，根据患者特定需求每日一次或多次给药。治疗方案起始于约1g的最小每日剂量，可采用氨基甲酸酯化合物的血液水平测定显示较大或是较小剂量。
本发明氨基甲酸酯化合物的有效给药可以例如约0.01毫克/千克/剂量-约150毫克/千克/剂量的口服或胃肠外剂量给予。给药优选为约0.1毫克/千克/剂量-约25毫克/千克/剂量，更优选约0.2-约18毫克/千克/剂量。因此，本文所述每剂量单位所含治疗有效量活性成分可以是例如，对于如平均体重为70kg的对象，为约1毫克/千克/天-约700毫克/千克/天。
本发明方法也提供用于治疗纤维肌痛综合征的药盒。可能加入一种或多种其它有治疗益处化合物的含有一种或多种本发明氨基甲酸酯化合物的药物组合物配制于合适载体后，可置于合适容器并标记用于提供纤维肌痛综合征治疗。另外，含有纤维肌痛综合征治疗所用至少一种其它治疗剂的另一药物可置于容器以及标记用于所示疾病治疗。这种标记可包括例如关于各药物给药的量、频率和方法的说明。
尽管上述发明为了清楚理解目的通过举例方式详细说明，但技术人员显然了解本公开内容包括某些变化和修改并可在所附权利要求范围内实施而不需过度实验，其通过阐明而不是限制方式提供。提供下列实施例阐述发明特定方面且不用于限制。
根据下列实施例可获得对本发明更好的理解，所列实施例用于阐明本发明而不构成限制。
具体实施方式
实施例1
试验化合物(O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇)以30mg/kg腹膜内给予，显著增加坐骨神经结扎大鼠中的热刺激缩足潜伏期。这些数据表明试验化合物显示抗热痛敏特性。
(方法)
青年雄性SD大鼠(CD(SD)IGS，150-200g)最初用含异氟烷的O2通过面罩麻醉，根据Bennett and Xie(1988)所述方法进行手术过程。简言之，右坐骨神经用连结线松散系住。所有实验根据国际疼痛研究协会指南进行。在手术后至少14天进行行为学测试。
试验化合物溶于盐水并以30mg/kg腹膜内给予动物，体积为3mL/kg体重。
为测试热痛敏，用足底测试仪(意大利UGO BASILE)和Hargreaves等(1988)的改良方法通过缩足潜伏期测定热反应。使大鼠适应在维持于室温的透明平板玻璃上塑料外壳内。辐射热源(强度90)用定时器控制并聚焦于涵盖无毛皮肤的大鼠右后足跖面。缩足即停止热源和定时器。采用最大截止30秒预防组织损伤。评价大鼠的热痛敏预剂量(0小时)和在30mg/kg的试验化合物给药后1、4和8小时评价。
数据表示为均值±平均标准误差(SEM)。将不同术后时间点的神经病理性疼痛行为标志值与重复测量单向方差分析的术前控制段作比较(然后是Dunnett事后检验)。P值小于0.05视作显著。
(结果)
试验化合物在神经损伤性大鼠中的抗热痛敏效果示于下表1。相较30mg/kg IP预注射(0小时)的缩足潜伏期，腹膜内给予大鼠的试验化合物显著增加热刺激缩足潜伏期。
[表1]试验化合物的抗热痛敏效果(以秒计的平均缩足潜伏期)
Figure BPA00001577221700211
数据表示为平均缩足潜伏期(秒)±SEM
*P＜0.05，**P＜0.01相比0小时的缩足潜伏期(秒)
％拮抗：[((各时间点的缩足潜伏期(秒)/0小时的缩足潜伏期(秒))-1)]×100
实施例2
在8只下视丘分泌素细胞切除的患发作性睡病小鼠(prepororexin/ataxin-3转基因)和其同窝野生型小鼠中试验化合物(50-150mg/kg，口服PO)对各种睡眠参数的作用，所述效果与用参比促醒化合物莫达非尼的小鼠作比较。试验化合物显示使野生型和患发作性睡病小鼠的清醒次数显著增加，且能使患发作性睡病小鼠的睡眠模式正常化。
(方法)
多波动器信号(EEG和EMG)用SleepSign(Kissei Comtech公司)捕获，睡眠期用10秒清醒、非REM睡眠和REM睡眠时间点目测评分。评分标准是：清醒特征为小振幅不同步，混合频率(EEG)和高EMG活性。节奏性α(8-9Hz)波(有高EMG活性)也出现。非REM特征为同步、高振幅、低频(0.25-4Hz)，EMG活性减少(相较清醒)。REM睡眠中的EMG活性与清醒类似，有不同步、混合频率低振幅波。也出现EMG活性减少的节奏性α(8-9Hz)波。REM睡眠期间的EMG活性甚至进一步减少，在许多病例中完全缺失。一些肌肉抽搐在REM睡眠期间的EMG跟踪中可能明显。
3种药物剂量的试验化合物(50、100和150mg/kg口服(PO))与载剂在ZT 2(点灯后2小时)或ZT14(关灯后2小时)口服给予，监控药物给予后6小时对睡眠的效果(收集药物注射后30小时的睡眠数据，且可用于进一步分析)。莫达非尼剂量为50和200mg/kg PO(加上载剂)，莫达非尼也在ZT 2和ZT14给予。
如果一些小鼠的多波动器信号不足以对睡眠期精确打分(特别是坏EMG)，排除来自这些动物的数据，数据分析包括最少5只动物(除了野生型小鼠在暗期的最高试验化合物剂量)，动物数量如图中所示。
分析各动物中试验化合物和莫达非尼对清醒、非REM睡眠、REM睡眠(累积秒数)的量，6小时期间各睡眠期的发生数量，平均每次清醒/睡眠长度(秒)的效果，并计算各基因型的各参数均值。化合物对清醒和睡眠量的效果用于评估促醒潜能，各睡眠期的发生数量和平均清醒/睡眠长度是评估睡眠片段化的参数。2种主要的促醒化合物安非他明和莫达非尼目前用于治疗与不同病因相关的EDS(发作性睡病、特异性过眠症和继发性EDS)，已知其在正常和EDS病症中增加清醒时间和延长每次清醒长度。
根据这些数据分析，评估发作性睡病中试验化合物的促醒和治疗效果。对比下视丘分泌素缺陷型和野生型小鼠间的效果对确定试验化合物的促醒性是否取决于下视丘分泌素敏感性，以及患发作性睡病小鼠中试验化合物的接受机制敏感性由于下视丘分泌素配体缺陷是否可能发生变化很有用。
(结果)
对休息阶段中睡眠的效果
在野生型和下视丘分泌素缺陷的患发作性睡病小鼠中都观察到试验化合物的促醒效果很强。所述效果是剂量依赖性，给予50、100、150mg/kg PO试验化合物分别诱导大部分野生型和患发作性睡病小鼠连续清醒多至3、4和5小时。在此期间，非REM和REM睡眠完全被抑制。给予试验化合物后没有异常EEG，清醒延长后发生睡眠是正常的，由多波动器评价。
相反，莫达非尼的促醒效果中等，200mg/kg莫达非尼的促醒效果大致对应于50mg/kg试验化合物。然而，莫达非尼在给予50mg/kg试验化合物后没有大量减少REM睡眠。此外，试验化合物有效减少REM睡眠，这与莫达非尼效果相反。
对活性阶段中睡眠的效果
通过在活性阶段中给予化合物来重复相同实验。在活性阶段期间，患发作性睡病小鼠用于睡眠的时间多于野生型小鼠。野生型小鼠通常在给予载剂后保持几乎3小时清醒。与光阶段中观察到的效果类似，试验化合物剂量依赖性增加野生型和患发作性睡病小鼠的清醒。然而，野生型小鼠中的促醒效果在暗阶段稀少，因为大量清醒在基线，仅观察到较小效果。相反，在患发作性睡病小鼠中观察到明显许多的促醒效果，这些小鼠在给予100和150mg/kg试验化合物后的清醒量升至野生型小鼠水平，表明此化合物使患发作性睡病小鼠的睡眠/清醒量正常化。试验化合物使患发作性睡病小鼠的非REM和REM睡眠类似下降，非REM和REM睡眠的量还降至野生型小鼠水平。给予这些小鼠莫达非尼后也观察到类似但弱许多的效果。尽管莫达非尼剂量依赖性增加患发作性睡病小鼠的清醒，但高剂量莫达非尼(200mg/kg)不使清醒量达到野生型基线水平。
实施例3
测试试验化合物在小鼠和大鼠中对动物抑郁症模型-强迫游泳实验的效果。单剂量试验化合物后，平均不动状态持续时间减少，小鼠中ED50为16.6mg/kg PO且大鼠中为18.5mg/kg PO。试验化合物甚至在多剂量后更有效，小鼠中ED50为5.5mg/kg PO。这些数据表明试验化合物显示抗抑郁特性。
(方法)
雄性CD-1小鼠(16-24g)和雄性威斯塔大鼠(90-125g)用于这些实验。试验化合物(10、15和30mg/kg)溶于生理盐水(0.9％)并以1mL/100g体重的体积口服PO给药。
将小鼠和大鼠分别置于玻璃量筒(1000ml烧杯；高14cm，直径11.5cm)和(4000ml烧杯；高24.5cm，直径18.0cm)，其所含水(25摄氏度)对于小鼠高至9.0cm且对于大鼠高至19.0。将各小鼠或大鼠置于玻璃量筒并使之游泳2分钟，然后观察它们4分钟时间段的不动状态迹象。不动状态定义为没有移动，如漂浮于水中，后腿很少动或不动。用秒表计时不动状态持续时间并记录。在一些实验中，允许小鼠或大鼠在强迫游泳实验前一天分别游泳6或10分钟。
在单剂量试验中，给予小鼠或大鼠试验化合物或0.9％NaCl并在治疗后分别置于玻璃量筒1小时或4小时。在多剂量实验中，小鼠每天给药2次持续3天，并在第4天给予额外剂量。另外，将小鼠置于含25摄氏度水的玻璃量筒并可在第3天游泳6分钟。用计算机程序基于概率单位分析进行统计学评估。用P值＜0.05的学生t检验测定统计学显著性。
(结果)
单剂量给予小鼠的试验化合物以剂量依赖性方式就10、15和30mg/kgPO剂量减少不动状态的平均持续时间。10mg/kg试验化合物使不动状态的平均持续时间减少到101秒，相比之下对照为131秒。15和30mg/kg剂量使平均不动状态时间分别从154秒显著减少到80秒以及从132秒显著减少到30秒。试验化合物的ED50值(平均不动状态时间减少50％)为16.6mg/kg。
多剂量给予小鼠的试验化合物以剂量依赖性方式就3、5和8mg/kg PO剂量减少不动状态的平均持续时间。3mg/kg试验化合物后，不动状态的平均持续时间从对照的85秒减少到63秒。5和8mg/kg剂量使平均不动状态时间分别从136秒显著减少到73秒以及从114秒显著减少到39秒。试验化合物的ED50值为5.5mg/kg PO。
大鼠中，以30mg/kg给予的试验化合物在治疗后4小时使平均不动状态持续时间从38秒显著减少到9秒。10和15mg/kg的试验化合物剂量也使不动状态持续时间分别从74秒减少到62秒以及从65秒减少到39秒，但这些差异在统计上不显著。ED50为18.5mg/kg PO，与上述小鼠中的ED50值类似。
引用的参考文献
本文引用的所有参考文献通过引用全文纳入本文，并用于所有相同程度的目的，就好像每个单独出版物或专利或专利申请都特定且单独显示通过引用全文纳入本文用于所有目的。
关于本文参考文献的讨论仅用于总结其作者的主张，而不承认任何文献构成优先技术。申请者保留质疑所引用参考文献准确性和相关性的权力。
本发明不限于本申请所述特定实施方式方面，所述实施方式旨在单一阐述发明的各个方面。本领域技术人员显然了解可对本发明进行许多改变和变化而不背离其精神和范围。本领域技术人员通过以上描述清楚了解本文所述以外的本发明范围内功能等同方法和设备。这种改变和变化意在落入所附权利要求范围内。本发明不仅由所附权利要求限制，还受到这些权利要求赋予权利的全范围等同物的限制。

Claims (13)

1.结构式(1)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗纤维肌痛综合征的药物组合物中的应用， 
Figure FDA00003538656000011
其中，R、R1和R2是氢，x=1。 
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述具有结构式(1)的化合物是基本没有其他对映异构体或对映异构体混合物的对映异构体，其中具有结构式(1)的化合物的一种对映异构体占优。 
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述一种对映异构体占优的程度为90%或更高。 
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述一种对映异构体占优的程度为98%或更高。 
5.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述对映异构体是由结构式(1a)表示的(S)或(L)对映异构体： 
Figure FDA00003538656000012
其中R、R1和R2是氢，x=1。 
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述一种对映异构体占优的程度为90%或更高。 
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述一种对映异构体占优的程度为98%或更高。 
8.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述对映异构体是由结构式(1b)表示的(R)或(D)对映异构体，
其中R、R1和R2是氢，x=1。 
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述一种对映异构体占优的程度为90%或更高。 
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述一种对映异构体占优的程度为98%或更高。 
11.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述对映异构体是(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯。 
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯对映异构体占优的程度为90%或更高。 
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯对映异构体占优的程度为98%或更高。 
CN201080061045.XA 2009-11-06 2010-11-01 纤维肌痛综合征的治疗方法 Active CN102781436B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25867209P 2009-11-06 2009-11-06
US61/258,672 2009-11-06
PCT/KR2010/007603 WO2011055944A2 (en) 2009-11-06 2010-11-01 Methods for treating fibromyalgia syndrome

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102781436A CN102781436A (zh) 2012-11-14
CN102781436B true CN102781436B (zh) 2014-01-08

Family

ID=43970515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080061045.XA Active CN102781436B (zh) 2009-11-06 2010-11-01 纤维肌痛综合征的治疗方法

Country Status (12)

Country Link
US (3) US8927602B2 (zh)
EP (1) EP2496227B1 (zh)
JP (1) JP5901528B2 (zh)
KR (1) KR101783633B1 (zh)
CN (1) CN102781436B (zh)
AU (2) AU2010316172B2 (zh)
BR (1) BR112012010648A2 (zh)
CA (1) CA2779442A1 (zh)
ES (1) ES2743153T3 (zh)
MX (1) MX350745B (zh)
RU (1) RU2557533C2 (zh)
WO (1) WO2011055944A2 (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006133393A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Sk Holdings Co., Ltd. Treatment of sleep-wake disorders
EP2445490B1 (en) 2009-06-22 2023-02-08 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating or preventing fatigue
BR112012010648A2 (pt) 2009-11-06 2020-12-01 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. uso de compostos na preparação de composições farmacêuticas para tratar síndrome de fibromialgia e composição farmacêutica
MX2012005258A (es) 2009-11-06 2012-06-19 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd El uso de un compuesto de carbamoilo para el tratamiento del trastorno de deficit de atencion/hiperactividad.
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
EP2968208B1 (en) 2013-03-13 2022-07-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Treatment of cataplexy
KR102309836B1 (ko) 2013-07-18 2021-10-12 에스케이바이오팜 주식회사 비만의 치료
TWI655179B (zh) 2014-02-28 2019-04-01 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 胺基羰基胺基甲酸酯化合物
US10888542B2 (en) 2014-02-28 2021-01-12 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Aminocarbonylcarbamate compounds
KR102489052B1 (ko) * 2016-05-19 2023-01-16 에스케이바이오팜 주식회사 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도
CA3036071A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited Solvate form of (r)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate
US10195151B2 (en) 2016-09-06 2019-02-05 Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited Formulations of (R)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate
JP7074750B2 (ja) 2016-10-06 2022-05-24 ジャズ ファーマスティカルズ アイルランド リミテッド カルバモイルフェニルアラニノール化合物およびその使用
JP7335821B2 (ja) * 2017-03-10 2023-08-30 ユニヴァーシティ オブ ルイビル リサーチ ファンデーション インコーポレイテッド 免疫調節機能を有するＦａｓＬ操作を受けた生体材料
KR20200016889A (ko) 2017-06-02 2020-02-17 재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드 과다 졸림증을 치료하기 위한 방법 및 조성물
EP3661911A4 (en) 2017-07-31 2021-04-14 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited CARBAMOYL-PHENYLALANINOL ANALOGS AND USES THEREOF
KR101972333B1 (ko) 2017-08-07 2019-04-25 김재일 섬유근육통 진단용 조성물, 그를 포함하는 마이크로어레이 및 키트
BR112022001056A2 (pt) * 2019-07-23 2022-05-24 Astellas Pharma Global Dev Inc Métodos de tratamento de distúrbios do sono associados a dor
US10940133B1 (en) 2020-03-19 2021-03-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of providing solriamfetol therapy to subjects with impaired renal function

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1135209A (zh) * 1994-09-09 1996-11-06 株式会社油公 新的氨基甲酸苯基烷基氨基醇酯及其制备方法
CN1173863A (zh) * 1995-02-11 1998-02-18 株式会社油公 邻氨基甲酰基－(d)－苯基丙氨醇化合物及其制备方法

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ285829B6 (cs) 1993-06-10 1999-11-17 Eli Lilly And Company Použití derivátu tetrahydrobenz [c,d]indolu pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování sexuální dysfunkce
GB9406857D0 (en) * 1994-04-07 1994-06-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5756817C1 (en) 1995-02-11 2001-04-17 Sk Corp O-carbamoyl-phenylananinol compounds their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same
IT1275903B1 (it) 1995-03-14 1997-10-24 Boehringer Ingelheim Italia Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita
KR0173863B1 (ko) 1995-04-10 1999-04-01 조규향 페닐에 치환체가 있는 o-카바모일-페닐알라닌올 화합물과 그의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법
DK0873308T3 (da) * 1996-10-10 2002-04-22 Sk Corp O-Carbamoyl-phenylalaninol-forbindelser og deres farmaceutisk anvendelige salte
WO1998017636A1 (en) 1996-10-22 1998-04-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Phenylalaninol derivatives for the treatment of central nervous system disorders
TW402591B (en) 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
US6294555B1 (en) 1998-04-28 2001-09-25 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
US20010029262A1 (en) 1998-06-29 2001-10-11 Sethi Kapil Dev Method of treatment or prophylaxis
TW518218B (en) * 1999-05-27 2003-01-21 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders
US20010034320A1 (en) 2000-01-18 2001-10-25 Hans-Michael Brecht NK1-receptor antagonists for treating restless legs syndrome
AU3113902A (en) 2000-12-21 2002-07-01 Bristol Myers Squibb Co Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
NZ551954A (en) 2001-02-27 2008-07-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Carbamate compounds for use in preventing or treating movement disorders
DK1404312T3 (da) * 2001-02-27 2011-03-14 Ortho Mcneil Pharm Inc Carbamatforbindelser til anvendelse ved smertebehandling
JP2005511478A (ja) 2001-04-03 2005-04-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｎ−置換非アリール複素環アミジル系ｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗薬
CA2449249A1 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Merck & Co., Inc. Nr2b receptor antagonists for the treatment or prevention of migraines
US20040115263A1 (en) 2002-08-26 2004-06-17 Robertson David W. Use of bupropion for treating restless legs syndrome
EP1543004A1 (en) 2002-09-20 2005-06-22 Pfizer Inc. N-substituted piperidinyl-imidazopyridine compounds as 5-ht4 receptor modulators
WO2004094418A1 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Pfizer Inc. Imidazopyridine compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity and 5-ht3 receptor antagonistic activity
WO2005021539A1 (en) 2003-09-03 2005-03-10 Pfizer Japan, Inc. Benzimidazolone compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity
US20050080268A1 (en) 2003-10-08 2005-04-14 Yong-Moon Choi Process of preparing O-carbamoyl compounds in the presence of active amine group
EP1548011A1 (en) * 2003-12-23 2005-06-29 Neuro3D Benzo[1,4]diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase PDE2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof
WO2005092882A1 (en) 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
EP1819328A1 (en) * 2004-10-28 2007-08-22 SK Corporation Adjunctive therapy for depression
CA2603939C (en) 2005-04-08 2013-08-27 Pfizer Products Inc. Bicyclic [3.1.0] heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
US7598279B2 (en) 2005-04-22 2009-10-06 Sk Holdings Co., Ltd. Neurotherapeutic azole compounds
WO2006133393A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Sk Holdings Co., Ltd. Treatment of sleep-wake disorders
KR101335942B1 (ko) 2005-06-22 2013-12-04 에스케이바이오팜 주식회사 성기능 장애의 치료
CN101272776B (zh) 2005-07-26 2012-10-03 詹森药业有限公司 氨基甲酸酯在制备治疗物质滥用相关疾病药物中的用途
EP1754476A1 (en) 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
MX2009003926A (es) 2006-10-13 2009-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Composiciones de fenilalquilamino-carbamato.
EP2077830B1 (en) * 2006-10-17 2012-11-07 Lithera, Inc. Methods, compositions, and formulations for the treatment of thyroid eye disease
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
EP2445490B1 (en) * 2009-06-22 2023-02-08 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating or preventing fatigue
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
MX2012005258A (es) 2009-11-06 2012-06-19 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd El uso de un compuesto de carbamoilo para el tratamiento del trastorno de deficit de atencion/hiperactividad.
BR112012010648A2 (pt) 2009-11-06 2020-12-01 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. uso de compostos na preparação de composições farmacêuticas para tratar síndrome de fibromialgia e composição farmacêutica
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1135209A (zh) * 1994-09-09 1996-11-06 株式会社油公 新的氨基甲酸苯基烷基氨基醇酯及其制备方法
CN1173863A (zh) * 1995-02-11 1998-02-18 株式会社油公 邻氨基甲酰基－(d)－苯基丙氨醇化合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013510142A (ja) 2013-03-21
AU2010316172A1 (en) 2012-05-24
US20170349541A1 (en) 2017-12-07
US20150011625A1 (en) 2015-01-08
RU2012123154A (ru) 2013-12-27
US9688620B2 (en) 2017-06-27
RU2557533C2 (ru) 2015-07-20
AU2016200765B2 (en) 2017-06-15
KR20120083518A (ko) 2012-07-25
MX2012005257A (es) 2012-06-19
EP2496227A4 (en) 2013-04-24
CA2779442A1 (en) 2011-05-12
JP5901528B2 (ja) 2016-04-13
US8927602B2 (en) 2015-01-06
MX350745B (es) 2017-09-14
WO2011055944A2 (en) 2011-05-12
BR112012010648A2 (pt) 2020-12-01
EP2496227B1 (en) 2019-05-22
US20120252892A1 (en) 2012-10-04
WO2011055944A3 (en) 2011-11-03
AU2010316172B2 (en) 2015-11-12
KR101783633B1 (ko) 2017-10-10
ES2743153T3 (es) 2020-02-18
CN102781436A (zh) 2012-11-14
EP2496227A2 (en) 2012-09-12
AU2016200765A1 (en) 2016-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102781436B (zh) 纤维肌痛综合征的治疗方法
CN103025326B (zh) 治疗不安腿综合征的方法
CN102762201B (zh) 注意力缺陷/多动症的治疗方法
US9980927B2 (en) Use of tapentadol for inhibiting and/or treating depression and anxiety
TWI663971B (zh) 猝倒症之治療
TWI419681B (zh) 胺基甲酸酯用於製造供治療白天過度嗜睡（eds）的藥物之用途
CA2609612C (en) Use of huperzine to treat epilepsy
JP5881692B2 (ja) 双極性障害を治療する方法
CN105873576A (zh) 治疗肥胖
KR19990067698A (ko) 세로토닌 재흡수 억제제의 위장 효과를 극복하기 위한 5ht4수용체 길항제의 용도
JP4362367B2 (ja) 神経因性疼痛および群発および偏頭痛に伴う疼痛の防止または処置に使用するためのカルバメート化合物
CN113747888A (zh) 用于增强4-氨基苯酚衍生物的组合物和方法
CA3084623A1 (en) The use of 3-(2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)ethyl)quinazolin-4(3h)- one in the treatment of post-traumatic stress disorder

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant