CN113747888A - 用于增强4-氨基苯酚衍生物的组合物和方法 - Google Patents
用于增强4-氨基苯酚衍生物的组合物和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113747888A CN113747888A CN202080030505.6A CN202080030505A CN113747888A CN 113747888 A CN113747888 A CN 113747888A CN 202080030505 A CN202080030505 A CN 202080030505A CN 113747888 A CN113747888 A CN 113747888A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- acylethanolamine
- salt
- paracetamol
- aminophenol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical class NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 47
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 117
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims abstract description 110
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 88
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 44
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims abstract description 30
- HXYVTAGFYLMHSO-UHFFFAOYSA-N palmitoyl ethanolamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCO HXYVTAGFYLMHSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 61
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 10
- 229950007031 palmidrol Drugs 0.000 claims description 10
- BOWVQLFMWHZBEF-KTKRTIGZSA-N oleoyl ethanolamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)NCCO BOWVQLFMWHZBEF-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 7
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 5
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 3
- HBMSIPLIFIVUKZ-UHFFFAOYSA-N Palmitinsaeure-propylamid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCC HBMSIPLIFIVUKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 arachidonoylphenol amine Chemical class 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 7
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 7
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- 208000037039 Monarthritis Diseases 0.000 description 4
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 4
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 206010044223 Toxic epidermal necrolysis Diseases 0.000 description 3
- 231100000087 Toxic epidermal necrolysis Toxicity 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 3
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 3
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 2
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- TZYVUGCYYQOTQR-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylhexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC(C)C TZYVUGCYYQOTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 210000001590 sural nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- JTETVBXMRHRNLA-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC1=CC=C(C=C1)O.C1=CC(=CC=C1N)O Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C=C1)O.C1=CC(=CC=C1N)O JTETVBXMRHRNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000722731 Carex Species 0.000 description 1
- 241001212569 Carex scaposa Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 102100033061 G-protein coupled receptor 55 Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100033839 Glucose-dependent insulinotropic receptor Human genes 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 101000871151 Homo sapiens G-protein coupled receptor 55 Proteins 0.000 description 1
- 101000996752 Homo sapiens Glucose-dependent insulinotropic receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 241000382298 Lagotis Species 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102100023896 N-acyl-phosphatidylethanolamine-hydrolyzing phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 101710180738 N-acyl-phosphatidylethanolamine-hydrolyzing phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000235072 Saccharomyces bayanus Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068268 Tumour compression Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- SRIBNOUIYXBOST-UHFFFAOYSA-N [N].NCCO Chemical group [N].NCCO SRIBNOUIYXBOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 201000004553 aspirin allergy Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000011557 critical solution Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 1
- 238000000710 polymer precipitation Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 231100000748 severe hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本公开内容提供了用于治疗扑热息痛适应症如疼痛和发热的药物组合物和方法。药物组合物包含4‑氨基苯酚的衍生物和N‑酰基乙醇胺的某些组合。还公开了用于治疗或最大程度减少扑热息痛适应症的方法和试剂盒。
Description
相关申请的交叉引用
本申请基于并要求2019年4月23日提交的第62/837,274号美国临时专利申请的优先权,该申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开内容涉及4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺的某些组合,以及它们在治疗与疼痛和发热相关但不限于疼痛和发热或以其他方式适于扑热息痛治疗的疾病、病症和病况中的用途。特别地,本公开内容涉及含有固定剂量的扑热息痛和棕榈酰乙醇酰胺的药物组合物以及用所公开的组合物治疗相关病症的方法。
背景技术
扑热息痛(对乙酰氨基酚)是一种常用的镇痛和解热药物,无需处方即可使用。扑热息痛和对乙酰氨基酚是源自其化学名称:N-乙酰-对-氨基苯酚或N-乙酰-对-氨基苯酚的英文名字(2014)。扑热息痛通过使4-氨基苯酚与乙酸酐反应而合成。
扑热息痛以其商品名Tylenol Children's Elixir作为儿童处方镇痛和解热药物进入药理学市场。在世界卫生组织(WHO)镇痛阶梯上,该阶梯精确定义了镇痛药物的应用规则,将扑热息痛置于疼痛治疗强度的所有三个阶梯中(2014)。在中等强度的不同疼痛中,扑热息痛作为一种弱镇痛药,与非甾体镇痛药或联合镇痛药(例如咖啡因)一起为基本的非阿片类镇痛药(镇痛阶梯的第一步)。当疼痛持续或增加时,扑热息痛用作分别来自镇痛阶梯的第二阶梯和第三阶梯的弱(例如,咖啡因、曲马多)或强(例如,吗啡、芬太尼(phentanyl))阿片类药物的附加镇痛药。此外,扑热息痛是禁忌使用非甾体抗炎药(NSAID)的患者的首选药物,例如在胃溃疡、阿司匹林过敏、凝血功能障碍、孕妇、哺乳期母亲以及患有伴随疾病发热的儿童的情况下(Leung,2012)。
由于扑热息痛的广泛使用,以及药物剂量方案的增加,报道的扑热息痛相关不良事件比以往任何时候都多。急性过量服用扑热息痛可能会导致潜在的致命肝损伤。2011年,美国食品和药物管理局启动了一项公共教育计划,以帮助消费者避免过量服用,并警告:“对乙酰氨基酚的用量超过规定会导致严重的肝损伤。”FDA立即要求制造商更新所有复方对乙酰氨基酚产品的标签,以警告严重肝损伤的潜在风险,并要求此类复方含有不超过325mg的对乙酰氨基酚。此外,扑热息痛的使用与哮喘有关,但这种关联是否是因果关系目前仍在争论中(Sheehan,2016)。2013年,FDA发布了关于扑热息痛的新警告,指出该药可能引起罕见且可能致命的皮肤反应,如Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis)。
虽然扑热息痛在100多年前就被发现,并已广泛应用于医疗实践半个多世纪,但其作用机制直到现在才被阐明。虽然扑热息痛具有与NSAID类似的镇痛和解热特性,但它不会抑制中枢神经系统以外的任何环氧合酶(COX)的功能,因此不具有NSAID那样的抗炎活性(Ghanem,2016)。
对扑热息痛作用机制的研究表明,其作为一种前药,这是因为其活性代谢物证明与内源性大麻素系统(endocannabinoid system)有关。已证明扑热息痛通过扑热息痛的代谢物花生四烯酰酚胺(arachidonoylphenolamine)(AM404)调节大脑中的内源性大麻素系统。AM404抑制神经元对大麻素(N-花生四烯酸氨基乙醇(anandamide))的再摄取,使其更容易减轻疼痛(Ghanem,2016)。此外,已发现不同浓度的AM404可抑制COX-1和COX-2酶。在大脑的这些区域中,可以发现活性代谢物AM404的产生增加,这反过来可能在一定程度上解释了扑热息痛对CNS中环氧合酶的抑制作用(Bertolini,2006)。
本发明人已经发现,4-氨基苯酚的衍生物(包括扑热息痛),出人意料地与内源性大麻素系统的其他分子协同作用以增强其镇痛功效。这种协同让人想起了在该领域中已知的称为“随行效应(entourage effect)”的现象。“随行效应”的基本思想为大麻植物中的大麻素协同工作或具有协同作用,并以类似于人体自身内源性大麻素系统的机制影响人体(Ben-Shabata,1998年)。内源性大麻素系统内的随行效应提供了许多益处,包括影响体内多个靶标的能力,改善活性成分的吸收,以及最大限度地减少其中一种组分/化合物的不良副作用。
N-酰基乙醇胺(NAE)是脂质衍生的信号分子。当几种类型的酰基中的一种与乙醇胺的氮原子相连时,它们就会形成(Okamoto,2004)。NAE由膜酶NAPE-PLD产生,天然胆汁酸调节这一过程(Magotti,2014)。
棕榈酰乙醇酰胺(PEA,也称为N-(2-羟乙基)十六酰胺;羟乙基棕榈酰胺;十六酰胺乙醇(palmidrol);N-棕榈酰乙醇胺;和棕榈基乙醇酰胺)是一种内源性脂肪酸酰胺,属于核因子激动剂类。已证明PEA与细胞核中的受体(核受体)结合,并发挥多种与慢性疼痛和炎症相关的生物学功能。研究表明PEA与不同的非CB1/CB2受体相互作用。研究还表明PEA的产生和失活可以独立于AEA和2-AG的产生和失活而发生。PEA对细胞的许多生物学效应可归因于它对PPAR的亲和力(O’Sullivan,2007)。PEA对大麻素样G偶联受体GPR55和GPR119以及瞬时受体电位香草酸1型受体(TRPV1)具有亲和力(Godlewski,2009年)。PEA具有抗炎、抗疼痛、神经保护和抗惊厥特性。
在疼痛和发热处理领域仍然需要4-氨基苯酚(例如扑热息痛)和其他药剂的联合治疗,所述其他药剂能够降低4-氨基苯酚的剂量方案并减少不良事件,同时保持或提高扑热息痛的治疗功效。
本公开内容提供了扑热息痛和PEA的联合疗法,以改善扑热息痛独立诱导的镇痛和发热缓解,延长任一药剂的治疗窗口,或减少扑热息痛所需的剂量以达到所需的效果。
发明内容
本公开内容提供了包含4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺的药物组合物和剂型,其用于治疗与疼痛和发热相关但不限于疼痛和发热或以其他方式适于扑热息痛治疗的疾病、病症和病况。
本公开内容部分基于4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺的某些组合增强4-氨基苯酚的衍生物作为镇痛药的生物活性和/或减少其相关副作用的实验发现。
一方面,本公开内容提供了一种药物组合物,其包含治疗有效量的至少一种4-氨基苯酚的衍生物或其盐和至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的混合物。
在某些实施方案中,药物组合物包含约0.5mg至约4000mg的至少一种4-氨基苯酚的衍生物或其盐。在某些实施方案中,至少一种4-氨基苯酚的衍生物是扑热息痛。在某些实施方案中,药物组合物包含约10mg、48mg、80mg、120mg、160mg、325mg、500mg或650mg的扑热息痛。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。
在某些实施方案中,药物组合物包含约800mg的N-酰基乙醇胺或其盐。在某些实施方案中,至少一种N-酰基乙醇胺选自N-棕榈酰乙醇胺(PEA)、Me-棕榈酰乙醇酰胺(Me-PEA)、棕榈酰环己酰胺、棕榈酰丁酰胺、棕榈酰异丙酰胺、油酰乙醇胺(OEA)、棕榈酰异丙酰胺(PIA)、它们的盐以及它们的任何组合。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。在某些实施方案中,至少一种N-酰基乙醇胺为PEA或其盐。
在某些实施方案中,药物组合物包含扑热息痛或其盐和PEA或其盐的混合物。在某些实施方案中,混合物包含约0.5mg至约4000mg的扑热息痛或其盐和约50mg至约5000mg的PEA或其盐。
在某些实施方案中,配制药物组合物用于全身给药。在某些实施方案中,配制药物组合物用于口服、阴道、直肠、口腔黏膜、鼻、舌下、吸入、局部、肠胃外、静脉内、肌肉内或皮下给药。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。在某些实施方案中,配制药物组合物用于口服、阴道或直肠给药。在某些实施方案中,将药物组合物配制成溶液或栓剂。
本公开内容的实施方案还提供了包含上述药物组合物的剂量单位。
在另一方面,本公开内容还提供了一种如上所述的药物组合物,其用于治疗疼痛的方法中。在某些实施方案中,疼痛是急性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛。在某些实施方案中,药物组合物用于治疗与扑热息痛消耗相关的至少一种副作用。在某些实施方案中,药物组合物用于治疗发热的方法中。在某些实施方案中,药物组合物用于制备用于治疗需要治疗疼痛或发热的受试者的疼痛或发热的药物。
在另一方面,本公开内容还提供了一种治疗疼痛或发热的方法,包括向有需要的受试者给予治疗有效量的至少一种4-氨基苯酚的衍生物或其盐,并向受试者给予治疗有效量的至少一种N-酰基乙醇胺或其盐。
在某些实施方案中,4-氨基苯酚的衍生物或其盐的治疗有效量为约0.5mg至约4000mg。在某些实施方案中,至少一种4-氨基苯酚的衍生物为扑热息痛。在某些实施方案中,扑热息痛的治疗有效量为约10mg、48mg、80mg、120mg、160mg、325mg、500mg或650mg。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。
在某些实施方案中,药物组合物包含约800mg的N-酰基乙醇胺或其盐。在某些实施方案中,至少一种N-酰基乙醇胺选自N-棕榈酰乙醇胺(PEA)、Me-棕榈酰乙醇酰胺(Me-PEA)、棕榈酰环己酰胺、棕榈酰丁酰胺、棕榈酰异丙酰胺、油酰乙醇胺(OEA)、棕榈酰异丙酰胺(PIA)、它们的盐以及它们的任何组合。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。在某些实施方案中,至少一种N-酰基乙醇胺是PEA或其盐。
在某些实施方案中,该方法包括给予扑热息痛或其盐和PEA或其盐的混合物。在某些实施方案中,该混合物包含约0.5mg至约4000mg的扑热息痛或其盐和约50mg至约5000mg的PEA或其盐。
在某些实施方案中,配制4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺用于全身给药。在某些实施方案中,配制4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺用于口服、阴道、直肠、口腔黏膜、鼻、舌下、吸入、局部、肠胃外、静脉内、肌肉内或皮下给药。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。在某些实施方案中,配制4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺用于口服、阴道或直肠给药。在某些实施方案中,将4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺配制成溶液或栓剂。
在某些实施方案中,上述方法用于在有需要的人类受试者中预防或治疗与扑热息痛消耗相关的至少一种副作用。在某些实施方案中,与扑热息痛消耗相关的副作用为肝和/或肾损伤。在某些实施方案中,与扑热息痛消耗相关的副作用为使哮喘患者的哮喘恶化。在某些实施方案中,与扑热息痛消耗相关的副作用是皮肤反应,例如Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症。在某些实施方案中,与扑热息痛消耗相关的副作用为过敏反应,其可引起皮疹和肿胀。在某些实施方案中,当静脉内给予扑热息痛时,与扑热息痛消耗相关的副作用是潮红(flushing)、低血压和心跳加快。
在某些实施方案中,上述方法中的4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺是口服给予的。在某些实施方案中,每天给予4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺。在某些实施方案中,4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺包含在相同的药物组合物中。
在另一方面,本公开内容还提供了一种用于治疗疼痛或发热的试剂盒,其包括包含治疗有效量的至少一种4-氨基苯酚的衍生物或其盐的药物组合物,包含治疗有效量的至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的药物组合物,以及给予4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺的说明书。
本公开内容的其他目的、特征和优点将通过以下描述变得清楚。
具体实施方式
本公开内容提供了药物组合物和剂型,其包含至少一种4-氨基苯酚的衍生物和至少一种N-酰基乙醇胺。本公开内容还提供了使用这些组合物和剂型来治疗与疼痛和发热相关但不限于疼痛和发热或以其他方式适于扑热息痛治疗的疾病、病症和病况的方法。
与当前疗法相比,所公开实施方案的药物组合物提供了改进的药物,其表现出增加的治疗活性,同时最大限度减小给予的扑热息痛剂量并减少扑热息痛相关的不良事件。本文所述的实施方案基于N-酰基乙醇胺化合物表现出4-氨基苯酚(扑热息痛)节约效应(sparing effect)的发现。如本文所用,短语“扑热息痛节约效应”是指在通常需要中剂量或高剂量化合物的情况下能够使用低剂量的指定化合物。本公开内容的扑热息痛和N-酰基乙醇胺化合物包括其药学上可接受的形式,包括异构体(例如非对映异构体和对映异构体)、盐、溶剂合物和多晶型物以及外消旋混合物。
根据一方面,本公开内容提供了一种药物组合物,其包含扑热息痛、N-酰基乙醇胺和可接受的药物载体。
在一方面,本公开内容提供了一种药物组合物,其包含治疗有效量的至少一种4-氨基苯酚的衍生物或其盐和至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的混合物。
如本文所用,“药物组合物”是指本文所述的活性剂与其他化学组分如生理学上合适的载体和赋形剂的制剂。药物组合物的目的是促进将化合物给予生物体。如本文所用,短语“药学上可接受的载体”是指不会对生物体造成显著刺激并且不会消除所给予的化合物的生物活性和特性的载体、赋形剂或稀释剂。这些短语包括佐剂。
如本文所用,术语“赋形剂”是指加入药物组合物中以进一步促进活性成分的给予的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
如本文所用,术语“衍生物”是指其核心结构与参考化合物的核心结构相同或非常相似的化合物,但其具有化学或物理修饰,例如不同或额外的侧基。
如本文所用,术语“载体”是指与化合物一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。这种药物载体可以是无菌液体,例如水和油。水或水溶液盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油水溶液优选用作载体,特别是对于可注射溶液而言。合适的药物载体记载于E.W.Martin的第18版“Remington's Pharmaceutical Sciences”中。
如本文所用,短语“药学上可接受的”是指当给予个体时,生理学上可耐受并且通常不产生过敏性或类似毒性的分子实体和组合物。优选地,特别是当制剂用于人类时,术语“药学上可接受的”可意指经监管机构(例如,美国食品和药物管理局)批准或公认的药典列出可用于动物(例如,美国药典)。
如本文所用,术语“4-氨基苯酚的衍生物”或“4-氨基苯酚”通常是指具有式H2NC6H4OH的有机化合物。突出的是,它是扑热息痛工业合成的最终中间体。用乙酸酐处理4-氨基苯酚得到扑热息痛。4-氨基苯酚是三种异构氨基苯酚中的一种,另外两种是2-氨基苯酚和3-氨基苯酚。
如本文所用,术语“N-酰基乙醇胺”通常是指一种类型的脂肪酸酰胺——脂质衍生的信号分子,其当几种类型的酰基中的一种与乙醇胺的氮原子连接时形成。从概念上讲,这些酰胺可以由脂肪酸和乙醇胺通过释放一分子水形成,但已知的生物合成使用特定的磷脂酶D将磷脂单元从N-酰基磷脂酰乙醇胺(NAPE,当处理脂肪时通过小肠释放至血液的激素)上切下。这些名称中的后缀-胺和-酰胺各自是指将化合物连接在一起的乙醇胺的单个氮原子:它在乙醇胺中被称为“胺”,因为它被认为是该亚基中的自由末端氮,而当它被认为与酰基亚基的相邻羰基结合时,被称为“酰胺”。在本申请中,这些化合物的名称可能与“酰胺”或“胺”出现。术语“乙醇胺”以一般意义使用并且意在包括单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及其混合物。
如本文所用,术语“盐”是指任何形式的活性成分,其中该活性成分呈现离子形式并与抗衡离子(阳离子或阴离子)偶联或处于溶液中。这也包括活性成分与其他分子和离子的络合物,特别是通过离子相互作用络合的络合物。
在某些实施方案中,上述药物组合物包含约800mg的N-酰基乙醇胺或其盐。在某些实施方案中,N-酰基乙醇胺选自N-棕榈酰乙醇胺(PEA)、Me-棕榈酰乙醇酰胺(Me-PEA)、棕榈酰环己酰胺、棕榈酰丁酰胺、棕榈酰异丙酰胺、油酰乙醇胺(OEA)、棕榈酰异丙酰胺(PIA)、它们的盐以及它们的任何组合。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。在某些实施方案中,N-酰基乙醇胺为PEA或其盐。
在某些实施方案中,混合物包含扑热息痛或其盐和PEA或其盐。在某些实施方案中,混合物包含约0.5mg至约4000mg的4-氨基苯酚的衍生物或其盐和约50mg至约5000mg的PEA或其盐。在某些实施方案中,混合物包含约10mg至约650mg的4-氨基苯酚的衍生物或其盐和约250-2000mg的PEA或其盐。在某些实施方案中,配制所公开的药物组合物用于全身给药。在某些实施方案中,配制所公开的药物组合物用于口服、阴道、直肠、口腔黏膜、鼻、舌下、吸入、局部、肠胃外、静脉内、肌肉内或皮下给药。在某些实施方案中,配制所公开的药物组合物用于口服、阴道或直肠给药。在某些实施方案中,将所公开的药物组合物配制成溶液或栓剂。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。
在另一方面,本公开内容还提供了一种包含上述任何一种药物组合物或由其组成的剂量单位。药物的配制和给予技术是本领域众所周知的,并且可以例如在“Remington'sPharmaceutical Sciences”,Mack Publishing Co.,Easton,Pa中找到。
本公开内容的药物组合物可以通过本领域公知的方法制备,例如通过常规混合、溶解、成粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、包封、包埋或冻干方法。
根据本公开内容使用的药物组合物可以使用一种或多种生理上可接受的载体以常规方法配制,所述载体包括赋形剂和助剂,其促进将活性成分加工成可药用的制剂。适当的配制取决于所选择的给药途径。
对于局部应用,可将药物组合物的活性成分配制成乳膏、软膏、溶液、膏药(patch)、喷雾剂、洗剂、擦剂、涂剂(varnish)、固体制剂如硅酮片等。
如本文所用,术语“局部”是指将所公开的组合物直接施用于受试者皮肤(人类的或非人类的皮肤)的至少一部分/区域上以达到期望的效果,例如治疗本文所述的皮肤病。
对于注射剂,可将药物组合物的活性成分配制在水溶液中,优选在生理上相容的缓冲液中,例如Hank溶液、Ringer溶液或生理盐缓冲液。对于透黏膜给药,在制剂中使用适合待渗透屏障的渗透剂。这种渗透剂为本领域公知的。
术语“黏膜给药”涉及将组合物递送至黏膜,例如颊或唇黏膜或呼吸道黏膜,例如鼻黏膜。
对于口服给药,通过将活性化合物与本领域众所周知的药学上可接受的载体组合,可以容易地配制药物组合物。这样的载体能够将药物组合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆、浆剂(slurry)、悬浮液等,供患者口服摄取。口服药用制剂可以使用固体赋形剂制备,任选地研磨所得混合物,并在根据需要加入合适的助剂后加工颗粒混合物,以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别是填料如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇;纤维素制剂,例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羧甲基纤维素钠(sodium carbomethylcellulos)(CMC);和/或生理学上可接受的聚合物,例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要,可以加入崩解剂,例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐,例如海藻酸钠。
术语“口服给药”是指可以通过吞咽、咀嚼、吮吸或饮用口服剂型来给予活性剂的任何给药方法。固体剂型的实例包括常规片剂、多层片剂、胶囊、囊片等,它们基本上不会在口中或口腔中释放药物。
糖衣丸芯具有合适的糖衣。为此,可使用浓缩糖溶液,其可任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、CARBOPOL凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸糖衣中,用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物组合物包括由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的硬或软密封胶囊。胶囊可以包含与填料如乳糖、粘合剂如淀粉、润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中,活性成分可以溶解或悬浮在合适的液体中,例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外,可以添加稳定剂。用于口服给药的所有制剂的剂量应适合于所选择的给药途径。
对于颊和舌下给药,组合物可以采用以常规方式配制或在粘合剂载体中配制的片剂或锭剂的形式。
本文所述的药物组合物可以配制用于肠胃外给药,例如通过推注或连续输注。注射用制剂可以单位剂型存在,例如在安瓿或多剂量容器中,其中任选地添加防腐剂。组合物可以是在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液,并且可以包含配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外给药的药物组合物包括水溶性形式的活性制剂的水溶液。此外,活性成分的悬浮液可以制备成合适的油性或水基注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油,或合成脂肪酸酯如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮液可能含有增加悬浮液粘度的物质,例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地,悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加活性成分溶解度的试剂,以允许制备高度浓缩的溶液。
或者,活性成分可以是粉末形式,以在使用前用合适的媒介物(例如无菌、无热原、水基溶液)配制。
本发明组合物还可以使用原位形成的储库(in situ formed depot)(ISFD)递送。原位形成的储库的实例包括半固体聚合物,其可作为熔体注入并在冷却至体温时形成储库。此类ISFD的要求包括25-658℃范围内的低熔点或玻璃化转变温度以及0.05-0.8dl/g范围内的特性粘度。低于0.05dl/g的粘度阈值没有观察到延迟扩散,而高于0.8dl/g,ISFD不再可以使用针头注射。在高于378℃但低于658℃的温度下,这些聚合物具有粘性流体的性质,其固化成高粘性的贮库。通过混合而不使用溶剂将药物掺入熔融聚合物中。热塑性糊剂(TP)可用于产生皮下药物储库,从该储库扩散至体循环中。
原位交联聚合物系统利用交联聚合物网络来控制大分子在长时间内的扩散。使用原位交联植入物需要在交联反应期间保护生物活性剂。这可以通过封装入快速降解的明胶微粒来实现。
ISFD也可以基于聚合物沉淀。将不溶于水且可生物降解的聚合物溶解在添加有药物的生物相容性有机溶剂中,混合后形成溶液或悬浮液。当将该制剂注射入体内时,与水混溶的有机溶剂散逸,水渗透进入有机相中。这导致聚合物的相分离和沉淀,从而在注射部位形成储库。这种系统的一个实例为ATRIGELE。
热致凝胶系统也可用作ISFD。许多聚合物的溶解度随环境温度而急剧变化。热敏聚合物的原型为聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚-NIPAAM,其表现出相当尖锐的最低临界溶解温度。
AP Pharma开发的热塑性糊剂如新一代聚(原酸酯)等也可用于储库药物递送。此类糊剂包括在室温下为半固体的聚合物,因此不再需要加热来掺入和注射药物。可以通过不超过22号的针头进行注射。可将药物以干燥并且因此稳定的状态混合进入系统中。注射时的收缩或溶胀被认为是微不足道的,因此,初始药物爆发(initial drug burst)预计低于其他类型的ISFD。由表面侵蚀引起的自催化降解提供了额外的优势。
本公开内容的组合物也可以从医疗装置递送,例如整形外科植入物、隐形眼镜、微针阵列、膏药等。
缓释(sustained-release)(SR)、缓释(extended-release)(ER、XR或XL)、延时释放(time-release)或定时释放(timed-release)、控释(CR)或持续释放(CR)丸剂是配制为缓慢溶解并随着时间释放药物的片剂或胶囊。配制缓释片剂是将活性成分包埋在不溶性物质(例如丙烯酸、多糖等)的基质中,使溶解的药物通过基质中的孔扩散出去。在一些SR制剂中,基质物理膨胀形成凝胶,使得药物首先必须首先溶解在基质中,然后通过外表面排出。控释和缓释之间的区别在于控释是完全地零级释放。即,药物随时间释放而与浓度无关。另一方面,缓释意指药物在一段时间内缓慢释放。它可以是或可以不是控释。
适用于本公开内容的上下文的药物组合物包括其中以有效实现预期目的的量包含活性成分的组合物。更具体而言,“治疗有效量”是指有效预防、减轻或改善疾病或病症的症状或副作用,或延长被治疗的受试者的存活的活性成分的量。确定治疗有效量完全在本领域技术人员的能力范围内,尤其是根据本文提供的详细公开内容。
对于本公开内容的方法中使用的任何制剂,剂量或治疗有效量可以从体外和细胞培养试验初步估计。例如,可以在动物模型中配制剂量以达到所需的浓度或效价。此类信息可用于更准确地确定在人类中的有用剂量。
要求保护的组合的每种化合物的剂量取决于多种因素,包括:给药方法、要治疗的疾病、疾病的严重程度、是否要治疗或预防疾病以及待治疗的人的年龄、体重和健康状况。此外,关于特定患者的药物基因组学(基因型对治疗药物的药物动力学、药效学或功效特征的影响)信息可能会影响使用的剂量。
当静脉内服用时,要求保护的组合中的扑热息痛的剂量范围可为每天每50kg受试者0.5mg至4000mg的扑热息痛,最大单剂量为每24小时1000mg或75mg/kg。
当口服时,要求保护的组合中的扑热息痛的剂量范围可为每天每50kg受试者0.5mg至4000mg扑热息痛,最大单剂量为每24小时1000mg。
当通过直肠途径服用时,要求保护的组合中的扑热息痛的剂量范围可为每24小时0.5mg至3900mg的扑热息痛或每4至6小时650mg。
要求保护的组合中的N-酰基乙醇胺(例如PEA)的剂量范围可为每位受试者每天200mg至5000mg的PEA。
可能不需要连续每日给药;治疗方案可能需要在此期间不给药的周期,或者在急性疾病恶化期间根据需要提供治疗。
在另一方面,本公开内容还提供了一种上述药物组合物或上述剂量单位,其用于治疗扑热息痛适应症的方法中,所述扑热息痛适应症包括但不限于疼痛、发热或骨关节炎。
神经性疼痛是由影响躯体感觉系统的损伤或疾病引起的局部不适感觉。国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain’s)(IASP)广泛使用的疼痛的定义指出:“疼痛是一种与实际或潜在组织损伤相关的或根据此类损伤描述的不愉快的感觉和情绪体验。”因此,如本文所用,术语“疼痛”是指与实际或潜在组织损伤相关的或根据此类损伤描述的不愉快的感觉和情绪体验。神经性疼痛可能与称为感觉迟钝的异常感觉和正常非疼痛刺激(异常性疼痛)引起的疼痛有关。它可能具有连续和/或偶发性(阵发性)成分,类似于刺伤或电击。常见的特征包括灼热或寒冷、“针刺”感、麻木和瘙痒。相反,伤害性疼痛更常被描述为痛(aching)。中枢神经性疼痛见于脊髓损伤、多发性硬化症和一些中风。除了糖尿病和其他代谢病况外,痛性周围神经病的常见原因是带状疱疹感染、HIV相关的神经病、营养不良、毒素、恶性肿瘤的远程表现、免疫介导的病症和神经干的物理创伤。神经性疼痛在癌症中很常见,这是癌症对周围神经的直接结果(例如,肿瘤压迫),或化疗(化疗引起的周围神经病)、放射损伤或手术的副作用。
发热,也称为热病和发热反应,被定义为由于体温设定点升高导致温度高于正常范围。
在某些实施方案中,发热是由从不严重到潜在严重的医疗病况引起的。这包括病毒、细菌和寄生虫感染,例如普通感冒、尿路感染、脑膜炎、疟疾和阑尾炎等。非感染性原因包括血管炎、深静脉血栓形成、药物副作用和癌症等。
如本文所用,术语“治疗”包括但不限于下述中的任何一种或多种:消除、改善、抑制、减弱、阻断、压制、减少、延迟、停止、减轻或预防所公开的实施方案的疾病或病况的一种或多种症状或副作用。
在另一方面,本公开内容还提供了一种用于治疗疼痛、发热或骨关节炎的方法中的上述药物组合物或上述剂量单位。
在某些实施方案中,与不含N-酰基乙醇胺的类似药物组合物中相同的扑热息痛的治疗效力相比,在本发明药物组合物中的扑热息痛的治疗效力增加。在某些实施方案中,与不含N-酰基乙醇胺的类似药物组合物中相同的扑热息痛的所需治疗剂量相比,本发明药物组合物中扑热息痛的所需治疗剂量降低。在某些实施方案中,与不含N-酰基乙醇胺的类似药物组合物中相同的扑热息痛的相同副作用相比,本发明药物组合物中的扑热息痛的至少一种副作用减少。在某些实施方案中,与不含N-酰基乙醇胺的类似药物组合物中相同的扑热息痛的治疗窗口相比,本发明药物组合物中的扑热息痛的治疗窗口延长了。
在另一方面,本公开内容还提供了一种用于治疗有需要的人类受试者的疼痛和/或发热相关病况的方法,该方法包括给予受试者治疗有效量的组合的步骤,该组合包括包含扑热息痛或其盐的药物组合物和包含至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的药物组合物,从而治疗疼痛和/或发热相关病况。
可能需要或不需要剂量递增;治疗方案可能需要减少药物剂量。
本文所述的活性成分的毒性和治疗功效可以通过体外、细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定。从这些体外和细胞培养试验以及动物研究中获得的数据可用于配制一系列用于人类的剂量。剂量可根据所采用的剂型和所利用的给药途径而变化。确切的制剂、给药途径和剂量可由个别医生根据患者的病况选择(Fingl,1975)。
根据待治疗病况的严重程度和反应性,给药可以是单次或多次给药,治疗过程持续数天至数周,或直至实现治愈或实现疾病状态的减轻。
合适的给药途径可以例如包括口服、直肠、阴道、局部、鼻、经鼻、经黏膜、肠或肠胃外递送,包括肌内、皮下和髓内注射以及鞘内、直接脑室内、静脉内、腹膜内、鼻内、眼内注射或通过吸入(inhalation)或吸气(aspiration)(吸进(smoking))。或者,药物组合物可以局部给予,而不是以全身方式给予,例如,通过将药物组合物直接注射到患者的组织区域中。
在某些实施方案中,口服给予扑热息痛和N-酰基乙醇胺。在某些实施方案中,静脉内给予扑热息痛和N-酰基乙醇胺。在某些实施方案中,扑热息痛和N-酰基乙醇胺通过直肠途径给药。在某些实施方案中,每天给予扑热息痛和N-酰基乙醇胺。在某些实施方案中,扑热息痛和N-酰基乙醇胺包含在相同的药物组合物中。
如果需要,本公开内容的组合物可存在于包装或分配器装置中,例如FDA批准的试剂盒,其可含有一种或多种含有活性成分的单位剂型。例如,包装可以包括金属或塑料箔,例如泡罩包装。包装或分配器装置可附有给药说明书。包装或分配器装置还可以附有由管理药品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的告知书,该告知书反映了机构对组合物形式用于人类或兽医给药的批准。例如,此类告知书可包括美国食品和药物管理局批准的处方药标签或批准的产品说明书。还可以制备包含在药学上可接受的载体中配制的本公开内容的制剂的组合物,将其置于合适的容器中,并标记用于治疗指定的炎性病症,如上文进一步详述的。
根据另一方面,本公开内容提供了一种试剂盒,其包括:
(i)包含扑热息痛和药学上可接受的载体的药物组合物,和
(ii)包含N-酰基乙醇胺和药学上可接受的载体的药物组合物。
在某些实施方案中,该试剂盒还包括其用于治疗一种或多种疼痛病况的书面说明。
在某些实施方案中,该试剂盒还包括其用于治疗一种或多种发热病况的书面说明。
具体实施方案的前述描述将如此充分地揭示组合物和方法的一般性质,以至于其他人可以通过应用当前知识,容易地将这样的具体实施方案修改和/或改变用于各种应用,而无需过度实验且不脱离一般概念,因此,这样的改变和修改应该并且旨在被涵盖在所公开实施方案的等同物的含义和范围内。应当理解,本文所用的措辞或术语是为了描述而非限制。
提供以下实施例以更充分地说明本公开内容的一些实施方案。然而,它们决不应被解释为限制本公开内容的宽泛范围。在不脱离本公开内容的范围的情况下,本领域技术人员可以容易地设计出对本文公开的原理的许多变化和修改。
实施例
实施例1.在炎症大鼠模型(急性/慢性疼痛)中评估扑热息痛和N-棕榈酰乙醇胺(PEA)组合的镇痛作用。
该研究的目的是在炎性大鼠模型(注射完全弗氏佐剂(CFA)作为单关节炎模型)中评估使用PEA的扑热息痛节约效应的潜力。
研究变量和终点:每天测量一次死亡率和发病率。每天进行临床观察,特别注意进行了注射的受试者的跛行、感染或水肿迹象。在整个研究过程中进行体重测量,特别是在抵达时、研究开始前以及之后每周一次直到研究结束。在第0天(基线)和第1、3、6和10天使用失能(承重测试)和触觉异常痛敏(von Frey测试)测试疼痛反应终点。在研究终止(第10天)后,将进行大体病理学(gross pathology)和尸检,检查局部注射部位和主要组织及器官系统。
该研究的原理是基于注射CFA会诱发急性和慢性炎症性疼痛的知识,其被用作单关节炎的模型。CFA诱发的炎症遵循两阶段过程,从数小时内的急性炎症反应开始,在3天后消退,以及可持续两周和长达数月的慢性反应(Neugebauer,2007)。
动物处理:动物处理根据美国国立卫生研究院(National Institute of Health)(NIH)和国际实验动物护理评估和认证协会(Association for Assessment andAccreditation of Laboratory Animal Care)(AAALAC)的准则以及Pharmaseed的SOP进行。将动物安置在尺寸为42.5×26.5×18.5cm的独立通风笼(IVC)(最多3只大鼠/笼)中,其中不锈钢顶部格栅便于提供塑料瓶中的颗粒食物和饮用水;草垫:蒸汽消毒的干净稻壳(Envigo、Teklad、实验室级、Sani-chips)。每周连同笼子一起至少更换两次草垫材料。动物随意喂食商业啮齿动物饲料(Teklad Certified Global 18%蛋白质饲料,Harlan目录号2018SC)。动物可以自由获得经过消毒和酸化的饮用水(pH值在2.5和3.5之间),饮用水从市政供应处获得并根据Pharmaseed的SOP No.214:“water system”进行处理。
研究设计:在接收当天将大鼠随机分配至笼子中。根据疼痛反应测试结果,在第0天完成对相关组的分配。将动物分配至如下所示的七个治疗组:
·1M对照(天然的)
·2M对照(诱发的)
·3M扑热息痛(常规剂量(RD))
·4M扑热息痛(次有效剂量(SED))
·5M扑热息痛(高剂量(过剂量)(OD))
·6M PEA
·7M扑热息痛RD与PEA
·8M扑热息痛SED与PEA
·9M扑热息痛OD与PEA
CFA诱导的炎性单关节炎模型引起中度疼痛。由于该模型测量化合物减轻疼痛的能力,因此仅在手术当天给予两次丁丙诺啡(Buprenorphine)(1mg/kg)。选择丁丙诺啡是由于其的短期疼痛缓解作用,此外与其他镇痛剂(如美洛昔康(meloxicam))不同,它没有抗炎作用。
通过使用吸入麻醉(5.0%的异氟烷)的室诱导技术对每只动物进行诱导麻醉。在手术过程中,动物用水平在1.5%和3.5%之间的异氟烷维持,其中氧气流速为1-2升/分钟。根据Butler等人(1992)描述的方法,使用27号针将50μL的完全弗氏佐剂(CFA)关节内(IA)注射至胫跗关节内。
每天一次进行发病率和死亡率检查。将在测试期间人道杀害的动物视为在测试期间死亡的动物来解释测试结果。如果在研究计划的终止之前死亡,则在尽可能接近死亡时间时进行大体病理学评估。将尽可能精确地记录死亡时间。
每天观察动物的毒性/不良症状,直到研究终止。需要特别注意进行了注射的关节的跛行、感染或水肿迹象。根据Pharmaseed的SOP No.010“Weighing LaboratoryAnimals”,在抵达时、研究开始前和此后每周一次记录体重。
失能(承重测试):根据Pharmaseed的SOP No.128“Use of the IncapacitanceApparatus.”,使用失能测试仪测量患有单关节炎大鼠的承重变化。据报道表明肢体的疼痛阈值和重量分布变化的姿势不平衡减少了。放置每只大鼠,使每只后爪放在失能装置的单独测力板上,测量每只后肢承受的重量五秒钟。计算右后肢与左后肢承受的重量的比值。记录每只大鼠连续三次测量的平均值。
在基线(第0天)和第1、3、6和10天(每只动物总共5次)对所有动物进行承重机能(失能测试)。
触觉异常痛敏(Von Frey):将大鼠置于Plexiglas室内进行10-15分钟的适应期。随后,根据Pharmaseed的SOP No.106“Mechanical Neuropathic Pain Evaluation(VonFrey),”,使用Von Frey纤维丝(VFF)从最细的0.6g纤维丝到最粗的15g纤维丝(0.6、1.4、2、4、6、8、10、15g)以下列方式评估大鼠的触觉异常痛敏:技术人员使用最细的混杂von Frey纤维丝从下方接近动物并连续五次接触后爪,或直到大鼠做出反应。如果没有反应发生,继续下一个递增的纤维丝。一旦建立了缩足反应,就用前一个递减的纤维丝重新测试爪子,直到观察不到反应为止。递增或递减的纤维丝之间的滞后时间约为90秒。每只动物的两只后爪都以这种方式测试(首先是进行了注射的腿,然后是对照腿)。将引起反应所需的最低力量记录为缩足阈值(以克计)。Von-Frey测试将在基线(第0天)和第1、3、6和10天(每只动物总共5次)进行。
在终止时,通过CO2窒息处死动物,并根据Pharmaseed SOP No.007:Necropsy andpost mortem examination对局部注射部位、主要组织和器官系统进行大体病理学检查。按计划终止研究或提前终止研究——通过安乐死或发现在其笼中死亡——的每只动物,都要接受大体病理学检查。此外,记录器官和主要组织中的所有肉眼损伤。
数值结果以平均值和平均值的标准偏差或标准误差给出。对结果进行t检验和/或ANOVA分析,然后在适当的时候使用GraphPad Prism 5软件进行组之间的对比分析。5%或更低(p≤0.05)的概率将被视为具有统计显著性。
实施例2.在鼠SNI模型(神经性疼痛/术后疼痛)中评估扑热息痛和N-棕榈酰乙醇酰胺组合。
该研究的目的是在术后鼠模型(SNI模型)中评估PEA的扑热息痛节约效应的潜力。
周围神经性疼痛是一种严重的慢性疼痛病况,其可能由周围神经系统中感觉神经的创伤引起。保留神经损伤(spared nerve injury)(SNI)模型会诱发神经性疼痛的症状,例如机械性触诱发痛,即由于通常不会引起疼痛反应的触觉刺激引起的疼痛。SNI鼠模型涉及结扎坐骨神经(胫神经和腓总神经)的三个分支中的两个,而腓肠神经则保持完整。病变导致爪侧面区域出现明显的超敏反应,该区域由幸存的腓肠神经支配。鼠的未手术侧可以用作对照。SNI模型的优点是反应的稳健性,并且不需要专业的显微外科手术技能。机械性疼痛反应的阈值通过使用弯曲力增加的von Frey纤维丝进行测试而确定,将这些纤维丝反复压在爪的侧面区域。阳性疼痛反应定义为由纤维丝引起的突然缩爪、畏爪和/或舔爪。将五分之三的重复刺激中的阳性反应定义为疼痛阈值。
如实施例1中所述进行动物处理。
研究设计:在接收当天将小鼠随机分配至笼中。根据疼痛反应测试结果,在第0天完成对相关组的分配。将动物分配至如下所示的七个治疗组:
·1M对照(天然的)
·2M对照(诱发的)
·3M扑热息痛(常规剂量(RD))
·4M扑热息痛(次有效剂量(SED))
·5M PEA
·6M扑热息痛RD与PEA
·7M扑热息痛SED与PEA
将小鼠置于Plexiglas室内进行10-15分钟的适应期。随后,根据Pharmaseed的SOPNo.106“Mechanical Neuropathic Pain Evaluation(Von Frey),”,使用Von Frey纤维丝(VFF)从最细的0.6g纤维丝到最粗的15g纤维丝(0.6、1.4、2、4、6、8、10、15g)以下列方式评估小鼠的触觉异常痛敏:技术人员使用最细的混杂von Frey纤维丝从下方接近动物并连续五次接触后爪,或直到鼠做出反应。如果没有反应发生,继续下一个递增的纤维丝。一旦建立了缩足反应,就用前一个递减的纤维丝重新测试爪子,直到观察不到反应为止。递增或递减的纤维丝之间的滞后时间约为90秒。每只动物的两只后爪都以这种方式测试(首先是进行了注射的腿,然后是对照腿)。将引起反应所需的最低力量记录为缩足阈值(以克计)。Von-Frey测试将在基线(第0天)和第1、3、6和10天(每只动物总共5次)进行。
在终止时,通过CO2窒息处死动物,并根据Pharmaseed SOP No.007:Necropsy andpost mortem examination对局部注射部位、主要组织和器官系统进行大体病理学检查。按计划终止研究或提前终止研究——通过安乐死或发现在其笼中死亡——的每只动物,都要接受大体病理学检查。此外,记录器官和主要组织中的所有肉眼损伤。
数值结果以平均值和平均值的标准偏差或标准误差给出。对结果进行t检验和/或ANOVA分析,然后在适当的时候使用GraphPad Prism 5软件进行组之间的对比分析。5%或更低(p≤0.05)的概率将被视为具有统计显著性。
实施例3.在大鼠发热模型(通过贝克氏酵母(baker's yeast)或2,4-二硝基苯酚(DNP)诱发)中评估扑热息痛和N-棕榈酰乙醇酰胺组合。
该研究的目的是在动物发热模型中评估PEA的扑热息痛节约效应的潜力。
发热是许多疾病发生过程中的重要临床表现之一。高体温导致内环境紊乱,加速细胞反应和新陈代谢的变化,从而使代谢网络相应变化。
如实施例1中所述进行动物处理。
研究设计:使用两种不同的模型来诱发发热模型,贝克氏酵母诱发的发热模型和DNP模型。对于贝克氏酵母模型,将大鼠随机分为七组,每组由六只动物(n=6)组成。根据疼痛反应测试结果,在第0天完成对相关组的分配。将动物分配至如下所示的七个治疗组:
·1M对照(天然的)
·2M对照(诱发的)
·3M扑热息痛(常规剂量(RD))
·4M扑热息痛(次有效剂量(SED))
·5M PEA
·6M扑热息痛RD与PEA
·7M扑热息痛SED与PEA
所有组均首先用贝克氏酵母(酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae))(3mL/kg的10%的悬浮液,皮下注射)进行处理以诱发发热。给予酵母4小时后,将动物组用载体或测试样品处理。花葶薹草(C.scaposa)的剂量通过稍作修改的有效剂量固定研究方法而选择。用涂有甘油作为润滑剂的数字温度计测量直肠温度。贝克氏酵母注射后,每小时记录一次直肠温度。研究中包括在第四小时内温度升高0.5-1℃的动物。酵母注射四小时后,所有测试样品都借助于注射器口服给药。给药后,每小时记录一次直肠温度达6小时。
对于2,4-二硝基苯酚(DNP)模型,使用雄性Wistar大鼠(6周龄;体重:(200±20)g)。将大鼠随机分为七组,每组由六只动物(n=6)组成。根据疼痛反应测试结果,在第0天完成对相关组的分配。将动物分配至如下所示的七个治疗组:
·1M对照(天然的)
·2M对照(诱发的)
·3M扑热息痛(常规剂量(RD))
·4M扑热息痛(次有效剂量(SED))
·5M PEA
·6M扑热息痛RD与PEA
·7M扑热息痛SED与PEA
记录禁食12小时的大鼠的基础口腔温度。然后通过以20mg kg-1的剂量腹膜内注射2,4-DNP(在0.9%氯化钠溶液中以1mg/mL的浓度制备)诱发热病(Berkan,1991)。在确认体温过高30分钟之后且给予2,4-DNP之后,然后如概述在所有六只动物的测试组中各自进行口服治疗。
Claims (37)
1.药物组合物,其包含治疗有效量的至少一种4-氨基苯酚的衍生物或其盐和至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的混合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其包含约0.5mg至约4000mg的至少一种4-氨基苯酚的衍生物或其盐。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的药物组合物,其中所述至少一种4-氨基苯酚的衍生物是扑热息痛。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物,其包含约10mg、48mg、80mg、120mg、160mg、325mg、500mg或650mg的扑热息痛。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物,其包含约800mg的N-酰基乙醇胺或其盐。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物,其中所述至少一种N-酰基乙醇胺选自N-棕榈酰乙醇胺(PEA)、Me-棕榈酰乙醇酰胺(Me-PEA)、棕榈酰环己酰胺、棕榈酰丁酰胺、棕榈酰异丙酰胺、油酰乙醇胺(OEA)、棕榈酰异丙酰胺(PIA)、它们的盐以及它们的任何组合。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,其中所述至少一种N-酰基乙醇胺是PEA或其盐。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物,其中所述混合物包含扑热息痛或其盐和PEA或其盐。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其中所述混合物包含约0.5mg至约4000mg的扑热息痛或其盐和约50mg至约5000mg的PEA或其盐。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物,其中配制所述药物组合物用于全身给药。
11.根据权利要求10所述的药物组合物,其中配制所述药物组合物用于口服、阴道、直肠、口腔黏膜、鼻、舌下、吸入、局部、肠胃外、静脉内、肌肉内或皮下给药。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物,其中配制所述药物组合物用于口服、阴道或直肠给药。
13.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物,其中将所述药物组合物配制成溶液或栓剂。
14.一种剂量单位,其包含权利要求1至13中任一项的药物组合物。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物,其用于治疗疼痛的方法中。
16.根据权利要求15所述的药物组合物,其中所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛。
17.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物,其用于治疗与扑热息痛消耗相关的至少一种副作用。
18.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物,其用于治疗发热的方法中。
19.根据权利要求1-13中任一项的药物组合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗需要治疗疼痛或发热的受试者的疼痛或发热。
20.一种治疗疼痛或发热的方法,其包括:
向有需要的受试者给予治疗有效量的至少一种4-氨基苯酚的衍生物或其盐;和
向受试者给予治疗有效量的至少一种N-酰基乙醇胺或其盐。
21.根据权利要求20所述的方法,其中所述至少一种4-氨基苯酚的衍生物或其盐的治疗有效量为约0.5mg至约4000mg。
22.根据权利要求20或21所述的方法,其中所述至少一种4-氨基苯酚的衍生物是扑热息痛。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法,其中扑热息痛的治疗有效量为约10mg、48mg、80mg、120mg、160mg、325mg、500mg或650mg。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的方法,其中所述至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的治疗有效量为约800mg。
25.根据权利要求20-24中任一项所述的方法,其中所述至少一种N-酰基乙醇胺选自N-棕榈酰乙醇胺(PEA)、Me-棕榈酰乙醇酰胺(Me-PEA)、棕榈酰环己酰胺、棕榈酰丁酰胺、棕榈酰异丙酰胺、油酰乙醇胺(OEA)、棕榈酰异丙酰胺(PIA)、它们的盐以及它们的任何组合。
26.根据权利要求20-25中任一项所述的方法,其中所述至少一种N-酰基乙醇胺是PEA或其盐。
27.根据权利要求20-26中任一项所述的方法,其中4-氨基苯酚的衍生物是扑热息痛或其盐,且N-酰基乙醇胺是PEA或其盐。
28.根据权利要求20-27中任一项所述的方法,其中4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺以混合物的形式给予,所述混合物包含约0.5mg至约4000mg的扑热息痛或其盐和约50mg至约5000mg的PEA或其盐。
29.根据权利要求20-28中任一项所述的方法,其中配制4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺用于全身给药。
30.根据权利要求20-27中任一项所述的方法,其中配制4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺用于口服、阴道、直肠、口腔黏膜、鼻、舌下、吸入、局部、肠胃外、静脉内、肌肉内或皮下给药。
31.根据权利要求20-30中任一项所述的方法,其中配制4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺用于口服、阴道或直肠给药。
32.根据权利要求20-31中任一项所述的方法,其中将4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺配制成溶液或栓剂。
33.根据权利要求20-32中任一项所述的方法,其中预防或治疗与扑热息痛消耗相关的至少一种副作用。
34.根据权利要求20-33中任一项所述的方法,其中口服给予4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺。
35.根据权利要求20-34中任一项所述的方法,其中每天给予4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺。
36.根据权利要求20-35中任一项所述的方法,其中4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺包含在相同的药物组合物中。
37.一种用于治疗疼痛或发热的试剂盒,其包括:
包含治疗有效量的至少一种4-氨基苯酚的衍生物或其盐的药物组合物;
包含治疗有效量的至少一种N-酰基乙醇胺或其盐的药物组合物;和
给予4-氨基苯酚的衍生物和N-酰基乙醇胺的说明书。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962837274P | 2019-04-23 | 2019-04-23 | |
US62/837,274 | 2019-04-23 | ||
PCT/IB2020/000317 WO2020217100A1 (en) | 2019-04-23 | 2020-04-22 | Compositions and methods for potentiating derivatives of 4-aminophenols |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113747888A true CN113747888A (zh) | 2021-12-03 |
Family
ID=72941597
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080030505.6A Pending CN113747888A (zh) | 2019-04-23 | 2020-04-22 | 用于增强4-氨基苯酚衍生物的组合物和方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220211647A1 (zh) |
EP (1) | EP3958850A4 (zh) |
JP (1) | JP2022530207A (zh) |
CN (1) | CN113747888A (zh) |
AU (1) | AU2020263152A1 (zh) |
CA (1) | CA3134885A1 (zh) |
IL (1) | IL287410A (zh) |
MX (1) | MX2021012892A (zh) |
WO (1) | WO2020217100A1 (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017178682A1 (es) * | 2016-04-11 | 2017-10-19 | Servicio Andaluz De Salud | Composiciones para la prevención y/o tratamiento de los trastornos por uso de alcohol |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4193993A3 (en) * | 2015-04-29 | 2023-07-19 | Scisparc Ltd. | Combinations of cannabinoids and n-acylethanolamines |
-
2020
- 2020-04-22 JP JP2021562117A patent/JP2022530207A/ja active Pending
- 2020-04-22 EP EP20794855.5A patent/EP3958850A4/en active Pending
- 2020-04-22 AU AU2020263152A patent/AU2020263152A1/en active Pending
- 2020-04-22 US US17/604,801 patent/US20220211647A1/en active Pending
- 2020-04-22 CN CN202080030505.6A patent/CN113747888A/zh active Pending
- 2020-04-22 WO PCT/IB2020/000317 patent/WO2020217100A1/en unknown
- 2020-04-22 CA CA3134885A patent/CA3134885A1/en active Pending
- 2020-04-22 MX MX2021012892A patent/MX2021012892A/es unknown
-
2021
- 2021-10-19 IL IL287410A patent/IL287410A/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017178682A1 (es) * | 2016-04-11 | 2017-10-19 | Servicio Andaluz De Salud | Composiciones para la prevención y/o tratamiento de los trastornos por uso de alcohol |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ELIZABETH STEELS等: "A double-blind randomized placebo controlled study assessing safety, tolerability and- efficacy of¬ palmitoylethanolamide for¬ symptoms of¬ knee osteoarthritis", 《INFLAMMOPHARMACOLOGY》, vol. 27, 29 March 2019 (2019-03-29), pages 475 - 485 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL287410A (en) | 2021-12-01 |
CA3134885A1 (en) | 2020-10-29 |
EP3958850A4 (en) | 2023-04-26 |
WO2020217100A1 (en) | 2020-10-29 |
US20220211647A1 (en) | 2022-07-07 |
MX2021012892A (es) | 2021-11-17 |
JP2022530207A (ja) | 2022-06-28 |
EP3958850A1 (en) | 2022-03-02 |
AU2020263152A1 (en) | 2021-10-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9980927B2 (en) | Use of tapentadol for inhibiting and/or treating depression and anxiety | |
ES2395462T3 (es) | Inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina-serotonina para el tratamiento del síndrome de fibromialgia, síndrome de fatiga crónica y dolor | |
ES2690061T3 (es) | Composiciones para tratar la enfermedad de Parkinson | |
KR20200016889A (ko) | 과다 졸림증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 | |
WO2008003093A2 (en) | Pharmaceutical compositions and related methods of treatment | |
TW201919606A (zh) | 猝倒症之治療 | |
CA3113462A1 (en) | Formulations of reproxalap for the treatment of dry eye disease | |
CN109562281A (zh) | 酚类trpv1激动剂的前药与局部麻醉药和血管收缩剂联合用于改善局部麻醉 | |
Macedo et al. | Microneedles enhance topical delivery of 15-deoxy-Δ12, 14-prostaglandin J2 and reduce nociception in temporomandibular joint of rats | |
Sirdalud Ternelin Asia-Pacific Study Group | Efficacy and gastroprotective effects of tizanidine plus diclofenac versus placebo plus diclofenac in patients with painful muscle spasms | |
RU2616520C2 (ru) | Лечение симптомов, связанных с гастропарезом у женщин | |
JP5828609B2 (ja) | 持続性解熱鎮痛消炎剤 | |
US20170049777A1 (en) | Compositions, methods and uses for the treatment of diabetic neuropathies | |
RU2307651C2 (ru) | Каппа-опиатные агонисты для лечения заболеваний мочевого пузыря | |
US20190224208A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating premature ejaculation and method for treating premature ejaculation | |
JP3415643B2 (ja) | 筋ジストロフィー症治療薬 | |
CN113747888A (zh) | 用于增强4-氨基苯酚衍生物的组合物和方法 | |
US20220000833A1 (en) | Compositions and methods for treating obstructive sleep apnea | |
CN113491681A (zh) | 大麻素分子cbg在制备炎症性疼痛药物中的应用及药用制剂 | |
Kraychete et al. | Topic drug therapy for neuropathic pain | |
US20060128738A1 (en) | Treatment of interstitial cystitis using cannabinoid analogs | |
WO2023215277A1 (en) | Trimeprazine for use in treating trigeminal neuralgia and for reducing pain related thereto | |
WO2022266211A1 (en) | Methods of treating, ameliorating, and/or preventing osteoarthritic pain | |
WO2024102718A1 (en) | Compositions and methods for treating insomnia | |
RU2446794C2 (ru) | Терапия с интервалами для лечения тиннитуса |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40060739 Country of ref document: HK |