RU2616520C2 - Лечение симптомов, связанных с гастропарезом у женщин - Google Patents
Лечение симптомов, связанных с гастропарезом у женщин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2616520C2 RU2616520C2 RU2014111070A RU2014111070A RU2616520C2 RU 2616520 C2 RU2616520 C2 RU 2616520C2 RU 2014111070 A RU2014111070 A RU 2014111070A RU 2014111070 A RU2014111070 A RU 2014111070A RU 2616520 C2 RU2616520 C2 RU 2616520C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- metoclopramide
- gastroparesis
- administered
- women
- daily dose
- Prior art date
Links
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title claims abstract description 88
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 title claims abstract description 80
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 title claims abstract description 80
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 212
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 claims abstract description 208
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 206010051153 Diabetic gastroparesis Diseases 0.000 claims description 16
- RVFUNJWWXKCWNS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC RVFUNJWWXKCWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 45
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 30
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 30
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 20
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 19
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 19
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 17
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 15
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 13
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- -1 Hcl Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 235000019525 fullness Nutrition 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 6
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 6
- KJBLQGHJOCAOJP-UHFFFAOYSA-N metoclopramide hydrochloride Chemical compound O.Cl.CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC KJBLQGHJOCAOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940048924 metoclopramide 10 mg Drugs 0.000 description 3
- 229960000923 metoclopramide hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 229940100656 nasal solution Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 3
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 3
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 206010059186 Early satiety Diseases 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 2
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 229940080693 reglan Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 206010049714 Abdominal migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- 241000021559 Dicerandra Species 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940006258 metozolv Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229920005787 opaque polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019614 sour taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения гастропареза у женщин. Композиции на основе метоклопрамида или его фармацевтически приемлимой соли вводят интраназально. Способ позволяет уменьшить симптомы, связанные с гастропарезом у женщин. 19 з.п. ф-лы, 4 ил., 9 табл., 1 пр.
Description
Данная заявка испрашивает приоритет согласно предварительным заявкам США на патент №61/583,447, поданной 05 января 2012 г., и №61/527,563, поданной 25 августа 2011 г, содержание которых включено полностью в данную заявку посредством отсылок.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Метоклопрамид одобрен в США и применяется в виде орального раствора, оральной таблетки, орально растворяющейся таблетки и растворов для инъекции. Wenig предложил применение вводимого назально метоклопрамида для лечения воты или тошноты. (См. патент США №4,624,965, выданный 25 ноября 1986 г., который включен в данную заявку полностью посредством отсылки.) Psilogenis предложил назальное введение метоклопрамида для лечения замедленного появления рвоты. (См. патент США №5,760,086, выданный 02 июня 1998 г., который включен в данную заявку полностью посредством отсылки.) Lehman et al. предложили введение назальных составов метоклопрамида для лечения гастропареза. (См. патент США №6,770,262, выданный 03 августа 2004 г., который включен в данную заявку полностью посредством отсылки.)
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
По указанию изобретателей было выполнено клиническое исследование эффективности применения назального метоклопрамида для лечения мужчин и женщин, страдающих от гастропареза. В результате клинического исследования изобретатели обнаружили, что, несмотря на сходство фармакокинетики у женщин и мужчин, которым вводили назальный метоклопрамид, гастропарез у женщин положительно реагировал на лечение назальным метоклопрамидом по сравнению с введением плацебо, в то время как гастропарез у мужчин не поддавался этому лечению.
Ни в одном из более ранних исследований не была отмечена разница в ответной реакции на действие метоклопрамида между женщинами и мужчинами по сравнению с введением плацебо. Даже принимая во внимание известные различия между женским и мужским организмами, такие как разница в среднем весе и частота возникновения гастропареза у женщин и мужчин, можно отметить, что разница в ответных реакциях на введение назального метоклопрамида была статистически значимой. Так, изобретатели установили, что назальное применение метоклопрамида эффективно при лечении симптомов, связанных с гастропарезом у женщин, по меньшей мере, в тех дозах, которые применялись при проведении указанного исследования, но не при лечении симптомов, связанных с гастропарезом у мужчин.
Таким образом, некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, относятся к способу лечения гастропареза у женщин, включающему введение женщине эффективного количества метоклопрамида или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам изобретения метоклопрамид вводится женщине перорально, буккально, подъязычно, интраназально, в легкие, топически, трансдермально, ректально или внутривенно. Согласно некоторым предпочтительным вариантам метоклопрамид вводится женщине интраназально. Эффективное количество метоклопрамида является неэффективным при лечении симптомов, связанных с гастропарезом у мужчин.
Согласно некоторым вариантам метоклопрамид вводят с дневной дозой равной примерно от 20 мг до 160 мг (например, от 40 мг до 80 мг). Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по 5-25 мг (например, от 10 мг до 20 мг) каждая. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по 10 мг каждая. Согласно некоторым предпочтительным вариантам интраназальные аликвоты примерно равны друг другу. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 25 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно 50 мкл. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по примерно 14 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 25 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно 70 мкл. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3 или 4 интраназальных аликвот примерно по 20 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым предпочтительным вариантам интраназальные аликвоты примерно равны друг другу. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 50 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам лечение симптомов, связанных с гастропарезом у женщин, включает лечение симптомов, связанных с диабетическим гастропарезом у женщин.
Таким образом, некоторые варианты, описанные в данной заявке, относятся к композиции для лечения симптомов, связанных с гастропарезом у женщин, при этом такое лечение включает введение женщине эффективного количества метоклопрамида или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно некоторым вариантам изобретения метоклопрамид вводится женщине перорально, буккально, подъязычно, интраназально, в легкие, топически, трансдермально, ректально или внутривенно. Согласно некоторым предпочтительным вариантам метоклопрамид вводится женщине интраназально.
Эффективное количество метоклопрамида является неэффективным при лечении симптомов, связанных с гастропарезом у мужчин. Согласно некоторым вариантам метоклопрамид вводят с дневной дозой равной примерно от 20 мг до 160 мг (например, от 40 мг до 80 мг). Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 1-8 назальных аликвот. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по 5-25 мг (например, от 10 мг до 20 мг) метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по 10 мг каждая.
Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 25 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно 50 мкл.
Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по примерно 14 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 25 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно 50 мкл. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по примерно 14 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 25 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно 70 мкл. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3 или 4 интраназальных аликвот примерно по 20 мг метоклопрамида каждая.
Согласно некоторым конкретным вариантам интраназальные аликвоты примерно одинаковы. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 50 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам лечение симптомов, связанных с гастропарезом у женщин, включает лечение симптомов, связанных с диабетическим гастропарезом у женщин. Некоторые варианты изобретения предусматривают применение композиции, описанной в данной заявке, для приготовления лекарственного средства для лечения гастропареза у женщин, например диабетического гастропареза у женщин.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, относятся к способу улучшения качества жизни у субъекта, страдающего от гастропареза у женщин, при этом женщина получает лечение метоклопрамидом, которое включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения боли в верхней части живота, связанной с гастропарезом, у женщин, принимающих метоклопрамид, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения тошноты, связанной с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения метеоризма, связанного с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения чувства раннего насыщения, связанного с гастропарезом, у женщин, которых лечат интраназально метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения рвоты, связанной с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения позывов на рвоту, связанных с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения чувства ненасыщенности (неспособности перестать есть), связанного с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения потери аппетита, связанной с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения чувства переполнения желудка, связанного с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли. Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения заметного увеличения желудка, связанного с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли. Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения дискомфорта в верхней части живота, связанного с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли. Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения двух, трех, четырех, пяти, шести или более симптомов, связанных с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, выбранных из боли в верхней части живота, тошноты, метеоризма, чувства раннего насыщения, рвоты, позывов на рвоту, чувства ненасыщенности (неспособности перестать есть), потери аппетита, чувства переполнения желудка, заметного увеличения желудка, дискомфорта в верхней части живота, который включает введение физиологически эффективного количества метоклопрамида или его физиологически приемлемого производного или его соли.
Согласно некоторым вариантам изобретения метоклопрамид вводится женщине перорально, буккально, подъязычно, интраназально, в легкие, топически, трансдермально, ректально или внутривенно. Согласно некоторым предпочтительным вариантам метоклопрамид вводится женщине интраназально. Согласно некоторым вариантам изобретения каждый из перечисленных выше симптомов лечится у женщин, но менее половины этих симптомов лечатся с теми же дозами у мужчин. Согласно некоторым вариантам изобретения каждый из перечисленных выше симптомов лечится у женщин, но три или менее, предпочтительно два или менее, а согласно некоторым вариантам один симптом или менее подвергаются лечению у мужчин с теми же дозами. Эффективное количество метоклопрамида является неэффективным при лечении симптомов, связанных с гастропарезом у мужчин. Согласно некоторым вариантам изобретения метоклопрамид вводят с дневной дозой равной примерно от 20 мг до 160 мг (например, от 40 мг до 80 мг). Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 1-8 интраназальных аликвот. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по 5-25 мг (например, от 10 мг до 20 мг) метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по 10 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 25 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно 50 мкл. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 назальных аликвот примерно по примерно 14 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 25 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно 70 мкл. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3 или 4 интраназальных аликвот примерно по 20 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым конкретным вариантам интраназальные аликвоты примерно одинаковы. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем, составляющий примерно от 50 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам лечение симптомов, связанных с гастропарезом у женщин, включает лечение симптомов, связанных с диабетическим гастропарезом у женщин. Некоторые варианты изобретения предусматривают применение композиции,
Другие варианты, признаки и преимущества данного изобретения станут более понятными после рассмотрения следующего ниже подробного описания.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ОТСЫЛКИ
Все публикации и заявки на патент, упомянутые в данном описании, включены в данную заявку посредством отсылок в той же самой степени, как если бы каждая отдельная публикация или заявка на патент была специально указана с целью включения посредством отсылки.
Краткое описание чертежей
На Фигуре 1 представлен график, показывающий фармакокинетические данные в ходе клинического исследования после введения дозы, среднеарифметическое значение и среднегеометрическое значение параметров (уровень в плазме крови в нг/мл) в моменты 3-го визита и 7-го визита всех пациентов, получавших интраназально (IN) метоклопрамид с дозой 10 мг и 14 мг метоклопрамида.
На Фигуре 2 приведен график, показывающий фармакокинетические данные в ходе клинического исследования после введения дозы, среднеарифметическое значение и среднегеометрическое значение параметров (уровень в плазме крови в нг/мл) в моменты 3-го визита и 7-го визита мужчин и женщин, получавших интраназально (IN) метоклопрамид с дозой 10 мг и 14 мг метоклопрамида. Между результатами у мужчин и женщин не было статистически значимой разницы в фармакокинетических (РК) данных.
На Фигуре 3 приведен график, показывающий средние значения показателей по шкале определения основных общих симптомов гастропареза (mGCSI-DD) у женщин на исходном уровне и через 4 недели.
На Фигуре 4 приведен график, показывающий средние значения mGCSI-DD у мужчин на исходном уровне и через 4 недели.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретатели установили, что, несмотря на сходство фармакокинетических данных и демографических показателей у мужчин и женщин, которые получали интраназально метоклопрамид, интраназальное введение метоклопрамида приводило к облегчению симптомов, связанных с гастопарезом, у женщин, но не ослабляло симптомы, связанные с гастопарезом, у мужчин. Даже принимая во внимание известные различия между женским и мужским организмами, такие как разница в среднем весе и частота возникновения гастропареза у женщин и мужчин, можно отметить, что разница в ответных реакциях на интраназальное введение метоклопрамида была статистически значимой. Так, изобретатели установили, что назальное применение метоклопрамида, по меньшей мере, в тех дозах, которые применялись в ходе клинического исследования, было эффективным при лечении симптомов, связанных с гастропарезом, у женщин, но не при лечении симптомов, связанных с гастропарезом, у мужчин. Более того, изобретатели считают, что, принимая во внимание похожие фармакокинетические данные, полученные у женщин и мужчин при интраназальном введении, эти данные могут быть применены для лечения гастропареза и, в частности, диабетического гастропареза.
Таким образом, некоторые варианты, описанные в данной заявке, относятся к способу лечения симптомов, связанных с гастропарезом, у женщин, включающему введение женщине эффективного количества метоклопрамида или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам изобретения метоклопрамид вводится женщине перорально, буккально, подъязычно, интраназально, в легкие, топически, трансдермально, ректально или внутривенно. Согласно некоторым предпочтительным вариантам метоклопрамид вводится женщине интраназально. Некоторые варианты данного изобретения относятся к лечению симптомов, связанных с диабетическтим гастропарезом, у женщин.
Так, некоторые варианты, описанные в данной заявке, относятся к способу лечения по меньшей мере одного, предпочтительно двух или более симптомов гастропареза у женщин, включающему введение женщине эффективного количества метоклопрамида или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам изобретения метоклопрамид вводится женщине перорально, буккально, подъязычно, интраназально, в легкие, топически, трансдермально, ректально или внутривенно. Согласно некоторым предпочтительным вариантам метоклопрамид вводится женщине интраназально. Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения по меньшей мере одного, предпочтительно двух или более симптомов, связанных с гастропарезом, у женщин, которых лечат метоклопрамидом, выбранных из тошноты (ощущения боли в желудке и тошноты), позывов на рвоту (чувства тошноты, но не ее появления), рвоты, чувства переполнения желудка, неспособности закончить прием нормальной порции пищи, чувства перенасыщения после приема пищи, потери аппетита, метеоризма, заметного увеличения желудка или живота, дискомфорта в верхней части живота (выше пупка). Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают способ лечения двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти или всех одиннадцати симптомов, выбранных из тошноты (ощущения боли в желудке и тошноты), позывов на рвоту (чувства тошноты, но не ее появления), рвоты, чувства переполнения желудка, неспособности закончить прием нормальной порции пищи, чувства перенасыщения после приема пищи, потери аппетита, метеоризма, заметного увеличения желудка или живота, боли в верхней части живота (выше пупка), дискомфорта в верхней части живота (выше пупка). Согласно некоторым вариантам гастропарез у женщин представляет собой диабетический гастропарез у женщин.
Применяемый в данной заявке термин "гастропарез у женщин" относится к симптомам, связанным с гастропарезом, которым страдают женщины.
Применяемый в данной заявке термин "метоклопрамид" относится к метоклопрамиду в виде раствора, включая соль метоклопрамида. При указании веса метоклопрамида, если иное не указано, все цифры относятся к весу метоклопрамида в идее свободного основания, молекулярный вес которого равен 299.80. Один из способов получения метоклопрамида описан в патенте США 3,177,252, который полностью включен в данную заявку посредством отсылки.
Термин "эффективное количество" метоклопрамида (или его фармацевтически приемлемой соли) означает количество метоклопрамида, которое является эффективным для получения статистически значимого облегчения при наличии одного или более симптомов гастропареза у группы женщин. "Эффективное количество" определяют по сравнению с введением плацебо. Согласно некоторым вариантам эффективность оценивают с учетом шкалы ежедневного определения индекса основных симптомов гастропареза (Gastroparesis Cardinal Symptom Index - Daily Diary (GCSI-DD)) и согласно некоторым вариантам об эффективности судят при измерении результатов по модифицированной шкале GCSI-DD (mGCSI-DD), эта шкала описана более подробно в данной заявке. Дополнительным инструментом определения симптомов при определении эффективности является Оценка Симптомов Гастропареза (GSA). Этот метод дает статистические результаты, похожие на результаты, полученные по mGCSI-DD, см. Пример 1.
Как указывалось в данной заявке, эффективное количество метоклопрамида, применяемое для лечения симптомов, связанных с гастропарезом, у женщин, таких как диабетический гастропарез, является неэффективным при лечении симптомов, связанных с гастропарезом, у мужчин. Согласно некоторым вариантам метоклопрамид вводится с дневной дозой равной примерно от 20 мг до 60 мг. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 1-6 интраназальных аликвот (например, в виде спрея). Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 4 интраназальных аликвот. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 4 интраназальных аликвот, содержащих примерно от 5 мг до 15 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 4 интраназальных аликвот, содержащих примерно от 10 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам интраназальные аликвоты примерно равны. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем равный примерно от 25 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем равный примерно 50 мкл. Согласно некоторым вариантам суточная доза метоклопрамида вводится в виде 4 интраназальных аликвот, содержащих примерно 14 мг метоклопрамида каждая. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем равный примерно от 25 мкл до 150 мкл. Согласно некоторым вариантам каждая интраназальная аликвота имеет объем равный примерно 70 мкл.
Согласно некоторым вариантам данное изобретение относится к назальному метоклопрамиду для лечения гастропареза у женщин, который является стабильным при хранении, в особенности при длительном хранении. Согласно некоторым вариантам назальные растворы метоклопрамида прозрачны и/или бесцветны. Некоторые варианты данного изобретения предусматривают применение растворов назального метоклопрамида для приготовления лекарственного средства для лечения симптомов, связанных с гастропарезом, у женщин, таких как симптомы, связанные с диабетическим гастропарезом.
Согласно некоторым вариантам, описанным в данной заявке, предусмотрены назальный состав метоклопрамида и его применение для лечения симптомов, связанных с гастропарезом, у женщин, при этом состав содержит метоклопрамид (или его фармацевтически приемлемую соль), цитратный буфер и бензалконийхлорид, с величиной рН равной по меньшей мере 5. Согласно некоторым вариантам назальный состав метоклопрамида представляет собой состав, который описан в сопутствующей заявке США на патент №12/645,108, поданной 22 декабря 2009 г. (опубликована 01 июля 2010 г. под № US 2010/0163032), которая полностью включена в данную заявку посредством отсылки.
Некоторые варианты изобретения, описанные в данной заявке, предусматривают изделие, содержащее фармацевтическую композицию на основе метоклопрамида, например, описанную в сопутствующей заявке США на патент №12/645,108, поданной 22 декабря 2009 г. (опубликована 01 июля 2010 г. под № US 2010/0163032), которая полностью включена в данную заявку посредством отсылки.
Согласно некоторым вариантам средство для назального введения включает резервуар, который содержит композицию, насос, сообщающийся при помощи жидкости с композицией в резервуаре, и наконечник, насос, сообщающийся при помощи жидкости с насосом, при этом приведение в действие насоса подает заданное количество указанной композиции из резервуара и заставляет указанное заданное количество указанной композиции выходить из наконечника. Согласно некоторым вариантам заданное количество указанной композиции на один запуск ("спрей" или "аликвота") составляет от примерно 10 мкл до примерно 200 мкл, от примерно 10 мкл до примерно 150 мкл, от примерно 50 мкл до примерно 150 мкл, примерно 50 мкл, примерно 55 мкл, примерно 60 мкл, примерно 75 мкл, примерно 70 мкл, примерно 75 мкл, примерно 80 мкл, примерно 85 мкл, примерно 90 мкл, примерно 95 мкл, примерно 100 мкл, примерно 110 мкл, примерно 120 мкл, примерно 125 мкл, примерно 150 мкл, примерно 175 мкл или примерно 200 мкл.
Для того чтобы избежать вредного действия света на метоклопрамид, изделие может включать контейнер, в частности непрозрачный контейнер, а имеено контейнер, который по меньшей мере частично или полностью является непроницаемым для света. Согласно некоторым вариантам подходящий непрозрачный контейнер может иметь коричневый или янтарный цвет, предпочтительно, он изготавливается из стекла коричневого или янтарного цвета. Согласно другим вариантам непрозрачный контейнер изготавливается из непрозрачного полимера, обычно применяемого в фармацевтической промышленности.
Термины, используемые в данной заявке в единственном числе, означают "по меньшей мере один", если иное не указано". Точно так же, когда какой-либо термин означает определенный элемент, то, если иное не указано, он означает "по меньшей мере, этот элемент" в контексте данной заявки или, если требуется для указания того, что этот термин является открытым, то есть неограничительным.
Термин "устройство для назального введения", используемый в данной заявке, относится к устройству, способному вводить дозу композиции, содержащей метоклопрамид, в нос пациентке. Согласно некоторым вариантам устройство для назального введения представляет собой аэрозольный аппарат, адаптированный для того, чтобы содержать раствор метоклопрамида, и насос, адаптированный для подачи заданного количества раствора метоклопрамида из резервуара для распределения заданного количества раствора метоклопрамида через наконечник устройства в по меньшей мере одну ноздрю пациентки. Подходящие устройства для назального введения являются коммерчески доступными.
Применяемый в данной заявке термин "спрей" означает объем распыляемой жидкости, выходящий из наконечника устройства для назального введения после единичной активации указанного устройства для назального введения. В общем, каждый спрей вводится в одну ноздрю пациентки. Термин "спрей" в контексте данной заявки - для обозначения "аликвоты", при этом последний термин является общим термином, который относится к количеству жидкости, распыляемой, закапываемой или вводимой другим способом в ноздрю субъекта, такого как пациентка.
Применяемый в данной заявке термин "метоклопрамид" означает метоклопрамид (-амино-5-хлор-N-(2-(диэтиламино)этил)-2-метоксибензамид) или его фармацевтически приемлемую соль. Когда указывается конкретный вес метоклопрамида, эта величина дана для свободного основания метоклопрамида, если не указано иное.
Применяемый в данной заявке термин "оральная" означает лекарственную форму, вводимую через рот, такую как таблетка, порошок, мягкая гелевая капсула, твердая гелевая капсула, растворяющаяся во рту таблетка или тонкая пленка и т.п.
Другие термины, используемые в данной заявке, имеют общеизвестное значение, если не указано иное.
Состав назальных композиций метоклопрамида (применение для приготовления лекарственного средства)
Назальные композиции метоклопрамида могут быть приготовлены для введения в качестве лекарственного средства пациентке согласно одному из показаний к применению. Согласно некоторым вариантам назальная композиция представляет собой композицию, описанную в сопутствующей заявке США на патент №12/645,108, поданной 22 декабря 2009 г. (опубликована 01 июля 2010 г. под № US 2010/0163032), которая полностью включена в данную заявку посредством отсылки. Говоря вкратце, можно получить некоторый объем, который меньше конечного объема раствора, из метоклопрамида, буфера, бензалконийхлорида и необязательных других ингредиентов (таких, как хлорид натрия или другой агент, регулирующий осмолярность, сорбит, подсластитель, ароматизирующий агент и т.п.). Затем эти ингредиенты перемешивают до полного растворения всех этих ингредиентов. Можно регулировать величину рН, если это необходимо, путем добавления подходящих кислоты или основания, таких как НСl, NaOH, или дополнительных кислоты или основания, входящих в состав буферного раствора. После достижения желаемой величины рН раствор доводят до нужного полного объема с помощью воды. Полученный раствор может быть затем упакован в контейнер, пригодный для перевозки и распространения.
Согласно некоторым вариантам подходящий контейнер включает насос для назального введения, описанный более подробно ниже. Согласно другим вариантам подходящий контейнер может представлять собой флакон, такой как флакон из стекла янтарного цвета, стеклянную ампулу, стеклянную бутылочку с верхней каучуковой мембраной и винтовой крышкой или другой подходящий фармацевтический сосуд.
Приготовление назальных составов
Некоторые варианты, описанные в данной заявке, предусматривают комбинацию стабильного прозрачного и/или бесцветного раствора метоклопрамида и средства для интраназального введения раствора метоклопрамида. Согласно некоторым вариантам такое изделие содержит один из растворов метоклопрамида, описанных в данной заявке, и устройство для введения в нос, включающее резервуар, в котором содержится раствор метоклопрамида, насос, сообщающийся через жидкость с резервуаром, и наконечник, сообщающийся через жидкость с насосом. В процессе применения насос активируется, выпуская из резервуара количество раствора метоклопрамида и распределяя раствор из наконечника в виде спрея-аэрозоля. Подходящие устройства для введения в нос коммерчески доступны. Среди поставщиков устройств для введения в нос, которые могут комбинироваться со стабильным практически прозрачным и/или практически бесцветным раствором метоклопрамида по изобретению, можно упомянуть Aptar (Valois of America, Congers, New York, and Pfeiffer of America, Princeton, N.J.). Согласно некоторым вариантам устройство для введения в нос является частично или полностью непрозрачным для того, чтобы защитить содержимое устройства от действия света.
Способы лечения путем интраназального введения метоклопрамида
Назальные составы на основе метоклопрамида могут использоваться в способах лечения симптомов, связанных с гастропарезом, у женщин.
Согласно некоторым вариантам, описанным в данной заявке, симптомы, связанных с гастропарезом, у женщин облегчаются при интраназальном введении малыми дозами (инстилляции) фармацевтически эффективного количества назального раствора метоклопрамида. Согласно некоторым вариантам назальный метоклопрамид вводится женщинам, у которых был диагностирован гастропарез. Согласно некоторым вариантам, описанным в данной заявке, эффективная доза назального метоклопрамида вводится женщине в течение от примерно 1 до примерно 12 нед, от примерно 1 до примерно 8 нед, от примерно 5 до примерно 12 нед, от примерно 5 до примерно 8 нед, или в течение примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более недель.
Согласно некоторым вариантам эффективная суточная доза метоклопрамида составляет от примерно 20 мг/день до примерно 100 мг/день и она может быть введена 1-8, 1-6, 1-4, или 1-3 аликвотами (например, "спрея"). Согласно некоторым вариантам эффективная суточная доза метоклопрамида составляет от примерно 40 мг/день до примерно 80 мг/день. Согласно некоторым вариантам, когда у пациента больны почки или ему вводят также лекарство, изменяющее метаболизм или клиренс метоклопрамида, доза может быть уменьшена на 25-75%, например, до дневной дозы равной 20 мг, которая может быть введена, например, в виде 4 аликвот по 5 мг каждая или 2 аликвот по 10 м г каждая.
Согласно некоторым вариантам суточная доза, вводимая женщинам, эффективна при лечении гастропареза у женщин, но не при лечении гастропареза у мужчин. Согласно некоторым вариантам суточная доза назального метоклопрамида равна от примерно 30 мг/день до примерно 80 мг/день, она вводится в виде 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 аликвот. Согласно некоторым вариантам суточная доза равна 20, 22, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 34, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48, 50, 52, 54, 55, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70,72,74,76, 78 или 80 мг/день, она вводится в виде 1, 2, 3, 4, 5 или 6 аликвот. Согласно некоторым вариантам аликвоты практически эквивалентны по объему.
Согласно некоторым вариантам объемы аликвот (например, порций "спрея") равны от 25 мкл до 150 мкл, например от 25 мкл до 100 мкл, от 30 мкл до 80 мкл, от 40 мкл до 75 мкл. Согласно некоторым вариантам объемы аликвот составляют 25-60 мкл, 30-70 мкл, 40-60 мкл, 50-90 мкл или 60-80 мкл. Согласно некоторым вариантам объемы аликвот составляют 20 мкл, 22 мкл, 24 мкл, 25 мкл, 26 мкл, 28 мкл, 30 мкл, 32 мкл, 34 мкл, 35 мкл, 36 мкл, 38 мкл, 40 мкл, 42, мкл, 44 мкл, 45 мкл, 46 мкл, 48 мкл, 50 мкл, 55 мкл, 54 мкл, 55 мкл, 56 мкл, 58 мкл, 60 мкл, 62 мкл, 64 мкл, 65 мкл, 66 мкл, 68 мкл, 70 мкл, 72 мкл, 74 мкл, 75 мкл, 76 мкл, 78 мкл, 80 мкл, 82 мкл, 84 мкл, 85 мкл, 86 мкл, 88 мкл, 90 мкл, 92 мкл, 94 мкл, 95 мкл, 96 мкл, 98 мкл или 100 мкл. Согласно некоторым вариантам общая эффективная суточная доза равна 40 мг/день основания метоклопрамида или 56 мг/день основания метоклопрамида и она вводится в виде четырех аликвот в день (4×50 мкл или 4×70 мкл). Согласно некоторым вариантам общая эффективная суточная доза равна 80 мг/день основания метоклопрамида и она вводится в виде 8 аликвот в день (одна аликвота в каждую ноздрю, четыре раза в течение дня).
Согласно некоторым вариантам способ включает лечение симптомов, связанных с гастопарезом у женщин различной этиологии, включая гастопарез у женщин, возникший, связанный с диабетом или вызванный диабетом (включая диабет 1 типа и 2 типа), поствирусными синдромами, нервной анорексией, хирургией желудка и блуждающего нерва и наркотическими прператами, которые имеют тенденцию подавлять кишечные и гастроэзофагеальные сокращения, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, расстройством сокращений гладкой мускулатуры (например, амилоидозом и склеродермией), заболеваниями нервной системы (включая абдоминальную мигрень и и болезнь Паркинсона) и/или метаболическими расстройствами (включая гипотиреоидизм). Согласно некоторым вариантам гастропарез имеет диабетическое происхождение, включая диабет 1 типа и 2 типа, и лечение включает интраназальное введение назальной композиции на основе метоклопрамида, описанной выше, в виде назального спрея в течение от примерно от 1 до примерно 8 нед, от примерно 2 нед до 8 нед или в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более недель. Согласно некоторым вариантам лекарство вводят перед завтраком и перед обедом.
Введение лекарства может быть предписано за 30 мин до приема пищи, если пищу принимают 3 раза в день, и перед сном. Согласно некоторым вариантам каждая доза вводится в виде одной назальной аликвоты (например, порций спрея), согласно некоторым вариантам каждая доза вводится в виде двух аликвот (например, одна порция спрея в каждую ноздрю).
Согласно некоторым вариантам фармацевтическая композиция, применяемая для лечения симптомов, связанных с гастопарезом у женщин, как описано в данной заявке, состоит из метоклопрамида (например, гидрохлорида метоклопрамида), лимонной кислоты (например, в виде дигидрата), бензалконийхлорида (например, в виде 50% раствора, N.F.), сорбитола (например, в виде раствора, такого как 70% раствор, USP), эдетата натрия, хлорида натрия и очищенной воды. Согласно некоторым вариантам фармацевтическая композиция, применяемая для лечения симптомов, связанных с гастопарезом у женщин, состоит из метоклопрамида (например, гидрохлорида метоклопрамида), лимонной кислоты (например, в виде моногидрата), цитрата натрия (например, в виде дигидрата), бензалконийхлорида (например, в виде 50% раствора, N.F.), хлорида натрия и очищенной воды.
Назальные композиции на основе метоклопрамида, описанные в данной заявке, могут вводиться женщине в виде 1 порции спрея в одну ноздрю четыре раза в день (1 порция спрея ежедневно в течение примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 нед), или 1 порции спрея в ноздрю четыре раза в день (2 порции спрея ежедневно в течение примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 нед).
Согласно некоторым вариантам назальный метоклопрамид вводится в отсутствие других препаратов для лечения гастропареза. Согласно некоторым вариантам, если это необходимо, можно применять дополнительный препарат. Согласно некоторым вариантам способы лечения, предусмотренные в данной заявке, могут включать совместное введение одного или более дополнительных терапевтических агентов вместе с назальными составами на основе метоклопрамида. Дополнительные терапевтические агенты вводятся совместно с метоклопрамидом или в разные интервалы времени. Согласно некоторым вариантам одно или более лекарств может быть введено в назальный состав на основе метоклопрамида. Дополнительные терапевтические агенты могут включать средства от боли, инсулин и другие лекарства, пригодные для лечения диабета, стероиды, особенно стероиды, которые предотвращают раздражение носовой полости, и антидепрессанты.
Для оценки степени серьезности гастропареза и опорожнения желудка могут быть применены различные методы, которые хорошо известны специалистам в данной области. Такие методы включают опрос пациента о симптомах гастропареза при помощи Patient Reported Outcome (PRO) symptom measurement instrument (сбора данных непосредственно от пациентов), по результатам таких методов, как дыхательный тест с применением в качестве индикатора октановой кислоты, беспроводная капсульная эндоскопия, радиосцинтиграфия, ультразвуковое исследование и рентгеновское исследование с применение радионепрозрачных маркеров, таких как барий.
Согласно некоторым вариантам клиницист прописывает меньшую дозу метоклопрамида на основе медицинского состояния или других клинических факторов. Например, в случае почечной недостаточности клиницист прописывает дозу, которая соответствует степени почечной недостаточности или другому фактору для более медленного метаболизма или клиренса метоклопрамида, например дозу, которая на 25-75% меньше, в некоторых случаях на 50% меньше, чем доза, назначенная пациентке без почечной недостаточности. Согласно некоторым вариантам суточная доза будет равна 20 мг и будет вводиться в виде двух интраназальных доз, например одна доза перед завтраком и другая - перед обедом. Согласно некоторым вариантам каждая доза вводится в виде одной интраназальной аликвоты (например, порций спрея). Согласно некоторым вариантам каждая доза вводится в виде двух интраназальных аликвот (например, в виде 2 порций спрея, по одной в каждую ноздрю).
Дозы для лечения и контроля гастропареза, указанные выше, могут вводиться перед приемом пищи и/или перед сном. Согласно некоторым вариантам каждая доза вводится в виде одной интраназальной аликвоты (например, 1 порция спрея в одну ноздрю); в некоторых случаях доза может быть разделена на 2 или более интраназальные аликвоты (например, 2 порции спрея, по одной в каждую ноздрю).
Получение других составов
Некоторые варианты данного изобретения вкючают введение метоклопрамида перорально, буккально, подъязычно, интраназально, в легкие, топически, трансдермально, ректально или внутривенно.
Метоклопрамид можно вводить перорально. Подходящие оральные лекарственные формы включают проглатываемые таблетки, капсулы, порошки и жидкости. Подходящие оральные лекарственные формы включают также орально распадающиеся таблетки, мягкие гелевые капсулы, которые высвобождают жидкость во рту. Метоклопрамид доступен в виде оральной жидкости и его можно приобрести в целом ряде источников, например препарат Гидрохлорид Метоклопрамида, описанный в заявке на сокращенную процедуру выдачи патента ANDA074703 в компании Wockhardt. Метоклопрамид доступен также в виде орально распадающейся таблетки под названием Metozolv® ODT в Salix Pharmaceuticals, Inc., он описан в заявке на сокращенную процедуру выдачи патента NDA022246 и в патенте США №6,413,549, который включен полностью в данную заявку посредством отсылки. Метоклопрамид доступен также в виде оральной (проглатываемой) таблетки под названием Reglan в ANI Pharmaceuticals, Inc., он описан в заявке на сокращенную процедуру выдачи патента NDA017854.
Метоклопрамид можно вводить трансбуккально или подъязычно. Подходящие буккальные формы включают таблетки, пластыри и пленки, которые наносятся на буккальную поверхность и поглощаются слизистой оболочкой. Буккальные таблетки описаны, inter alia, в патентах США №№7,651,698; 7,122,198; 6,916,485; 5,888,534 и 5,624,677. Буккальные пластыри описаны, inter alia, в патенте США №6,197,331. Подъязычные формы включают таблетки и пленки, например, описанные в патентах США №№6,974,590; 6,572,891; 6,200,604; 5,888,534 и 5,624,677. Каждый из указанных выше патентов включен в данную заявку посредством отсылки.
Метоклопрамид может быть введен в легкие путем ингаляции. Метоклопрамид может быть введен в виде сухого порошка из дозирующего ингалатора или путем распыления с помощью небулайзера.
Метоклопрамид может быть также введен топически или трансдермально. Для трансдермального введения применяют составы на основе метоклопрамида в виде мазей, бальзамов, гелей или кремов, как это общеизвестно из уровня техники.
Метоклопрамид может быть также введен внутривенно. Внутривенный Метоклопрамид одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, он доступен в Baxter Healthcare Corp. Под торговой маркой REGLAN. Раствор для внутривенного введения описан в заявке на регистрацию нового лекарственного средства NDA017862.
Примеры
Пример 1: Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плаебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах с подбором оптимальной дозы для оценки эффективности и безопасности назального распыляемого раствора метоклопрамида для субъектов с диабетом и гастропарезом. Цель этого исследования состоит в оценке безопасности и эффективности двух доз назального распыляемого раствора метоклопрамида 10 мг и 14 мг по сравнению с введением плацебо для уменьшения проявления симптомов диабетического гастропареза и в определении концентраций в плазме крови при введении указанных доз метоклопрамида у субъектов с диабетическим гастропарезом после введения одной дозы и в устойчивом состоянии.
Указанные выше дозы для лечения и регулирования течения гастропареза водили перед едой и/или сном. Субъектов, которые отвечали критериям отбора после периода отмывки от предыдущего исследования (день 7 - день 1), произвольно распределяли, используя IVRS (систему интерактивного голосового ответа) на субъектов, получающих 10 мг метоклопрамида в виде назального спрея, получающих 14 мг и получающих плацебо (при соотношении субъектов в разных группах 1:1:1) с применением заданной схемы рандомизации внутри блоков. Схема была предварительно разработана централизованно.
Назальный раствор метоклопрамида, 200 мг/мл основания (моногидрохлорида моногидрата) представляет собой прозрачный водный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета, производимый Evoke Pharma. Назальный раствор метоклопрамида в виде спрея был упакован в стеклянные флаконы янтарного цвета объемом 10 мл, с дозирующим насосом для распыления. Этот флакон доставлял 50 мкл или 70 мкл спрея (10 мг или 14 мг основания метоклопрамида соответственно) при каждом запуске. Один флакон объемом 10 мл содержал назальный спрей метоклопрамида в количестве, достаточном для доставки 120 доз по 10 мг или по 14 мг.
Контрольный носитель применяли в качестве плацебо при применении назального спрея метоклопрамида. Спрей плацебо был упакован в стеклянные флаконы янтарного цвета с дозирующим насосом для распыления спрея. Этот флакон доставлял 50 мкл спрея при каждом запуске. Один флакон объемом 10 мл содержал назальный спрей метоклопрамида в количестве, достаточном для доставки 120 доз. Доставка или 50 мкл, или 70 мкл спрея неразличима для субъекта или персонала, проводящего исследование.
Рандомизации предшествовал 7-дневный период отмывки от предыдущего исследования. В течение этого времени и во время проведения исследования субъектов просили прекращать применение всех лекарств, которые известны как препараты для улучшения или исключения симптомов, связанных с диабетическим гастропарезом. Субъектов обучили пользоваться системой интерактивного голосового ответа (IVRS) для записи степени проявления девяти симптомов гастропареза GCSI-DD и дополнительных симптомов, таких как степень абдоминальной боли и абдоминального дискомфорта, количество часов наличия тошноты, количество эпизодов рвоты и общей степени серьезности симптомов гастропареза, каждый день в дневнике. Система IVRS использовалась в течение периода лечения для самооценки. Субъекты заканчивали записи в дневнике каждый вечер, применяя IVRS.
После окончания периода отмывки субъекты, которые отвечали всем критериям отбора и имели средний дневной балл от ≥ 1 до ≤ 4 во время 7-дневного периода отмывки по шкале оценки девяти симптомов GCSI-DD, произвольно распределялись в 0 день на одну-три группы, получающие или назальный спрей метоклопрамида в дозах 10 мг или 14 мг, или плацебо, одну дозу спрея в каждую ноздрю, четыре раза в день, за 30 мин до еды и перед сном. Субъекты со средним баллом по шкале GCSI-DD<2.0 или >4.0 во время 7-дневного периода отмывки были исключены из исследования.
В день, когда проходила рандомизация (день 0), пациентам и исследователю раздали вопросник для оценки пациентами симптомов расстройств в верхней части желудочно-кишечного тракта (PAGI-SYM) и опросники состояния здоровья пациента (индекс инвалидизации) и провели оценку общей серьезности симптомов гастропареза (OGS) перед ведением испытуемого лекарства. Пациенты начали прием испытуемого лекарства в одной дозе в день 0 в месте проведения клинического исследования. Пациенты возвращались в клинику для оценки безопасности и эффективности лекарства (визиты 4, 5, 6 и 7) в дни 7, 14, 21 и 28.
Во время каждого визита по схеме в клинику рассматривали данные дневника с помощью IVRS. Кроме того, во время 5-го визита (в день 14) пациенту и исследователю давали вопросник PAGI-SYM и пациент оценивал симптомы по OGS. В день последнего визита (в день 28) пациенты получали последнюю дозу испытуемого лекарства в месте проведения клинического исследования и возвращали флаконы с неиспользованным/оставшимся лекарством. Пациент заканчивал работу с PAGI-SYM и опросником состояния здоровья пациента. Исследователь и пациенты оценивали OGS и полные результаты лечения (ОТЕ).
Испытуемое лекарство вводили в нос (одна порция спрея или в правую, или в левую ноздрю) четыре раза в день, за 30 мин до еды или перед сном. Пациентов инструктировали, как правильно обращаться с назальным аэрозолем, напоминали о том, что нельзя вводить спрей больше четырех раз в день, они получали первую и последнюю дозы испытуемого лекарства в клинике в день 0 и в 28-й день.
Образцы крови для определения фармакокинетических данных (РК), концентрации метоклопрамида, отбирали у всех пациентов в день 3 визита, в день 0 (до приема препарата и через 30 мин после приема [одной дозы]) и в день последнего визита (в 28-й день) через 30 мин после приема дозы (устойчивое состояние).
Основным показателем эффективности в этом исследовании было изменение среднего значения индекса основных симптомов гастропареза (mGCSI-DD) от семидневного исходного уровня (дни 7-1) до последних 7 дней (дни от 21 до 28 для пациентов, исследование которых проходило 28 дн) курса лечения у двух разных групп, с активным лечением и получавших плацебо. Баллы по шкале mGCSI-DD, самооценки пациентами выраженности симптомов гастропареза, были инструментом исследования при записи ежедневных симптомов во время периода отмывки (исходный уровень) и во время фазы дозирования. Баллы в дневнике записывались с применением системы интерактивного голосового ответа (IVRS) в одно и то же время каждый вечер.
Шкала mGCSI-DD была выбрана для этого исследования, так как этот инструмент был создан специально для обнаружения симптомов гастропареза и был испытан на пациентах с диабетическим гастропарезом. Интервал средних значений баллов GCSI-DD, выбранный для включения в исследование, основан на выраженности симптомов гастропареза. Пациенты со средним значением балла по шкале GCSI-DD<2.0 считаются пациентами с очень умеренными симптомами, в то время как пациенты со средним значением балла >4.0 считаются пациентами с симптомами от тяжелых до очень тяжелых, которых лучше лечить родительским метоклопрамидом.
Исследование состояло из 23-дневного периода скрининга, 7-дневного периода отмывки (дни 7-1) с последующим периодом лечения испытуемым лекарством в течение четырех недель. Общая продолжительность участия пациентов в исследовании была равна примерно 8 нед. 287 пациентов были произвольно разделены для исследования на следующие группы: получавшие плацебо (n=95), получавшие 10 мг назального спрея (n=96) и 14 мг назального спрея (n=96). Из этих субъектов только 259 закончили исследование (~90%). Не было случаев, которые привели к появлению токсичности, ограничивающей величину доз, и сообщений о поздней дискинезии. В числе пациентов, не завершивших исследование, 4 были из группы, которая получала плацебо, 3 - из группы с IN введением 10 мг лекарства и 8 - из группы с IN введением 14 мг метоклопрамида.
Ежедневный дневник записи симптомов
Пациентам, участвующим в исследовании, задавали ежедневно несколько вопросов о симптомах гастропареза. Записи вносились в дневник каждый вечер. Пациентам объяснили, как выбирать значение балла из интервала 0-5, что наилучшим образом могло описать выраженность симптома в течение предыдущих 24 ч. Пациентов инструктировали, как отвечать на каждый вопрос. Использовались следующие значения баллов: 0 = отсутствие симптома, 1 = симптом выражен очень слабо; 2 = умеренный симптом; 3 = средний симптом; 4 = выраженный симптом; 5 = выраженный в значительной степени симптом.
Используя IVRS, каждому пациенту задавали вопрос о наличии следующих симптомов: 1. Тошнота (пациент испытывает тошноту как если бы его тошнит или сейчас вырвет); 2. Позывы на рвоту (то есть наблюдаются рвотные движения, но без приступов рвоты); 3. Рвота; 4. Чувство переполнения желудка; 5. Неспособность съесть нормальную порцию пищи; 6. Чувство излишней сытости после еды; 7. Потеря аппетита; 8. Метеоризм (вздутие желудка); 9. Видимое увеличение желудка или живота; 10. Боль в верхней части живота (выше пупка); 11. дискомфорт в верхней части живота (выше пупка). Пациентам, принимавших участие в исследовании, задавали следующие вопросы: "Как были выражены у вас симптомы гастропареза (в течение последних 24 ч)?" "Сколько приступов тошноты в течение последних 24 ч вы испытывали?" "Какова была продолжительность приступов тошноты в течение последних 24 ч?".
Опросник для оценки симптомов расстройств верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (PAGI-SYM)
В этом вопроснике содержатся вопросы о выраженности симптомов, связанных с желудочно-кишечными проблемами. Для каждого симптома пациент выбирал значение балла, которое лучше всего описывает выраженность симптома в течение предыдущих двух недель. Если у пациента не было этого симптома, он должен был выбрать 0. Если этот симптом был выражен слабо, он должен был выбрать 1. Если он был умеренно выражен, он должен был выбрать 3. Если он был выражен очень сильно, он должен был выбрать 5. Пациенты были проинструктированы отвечать на каждый вопрос и как можно точнее. Пациенты должны были оценивать следующие симптомы: 1. Тошнота (чувство тошноты и ощущения приступа рвоты); 2. Позывы на рвоту (то есть наблюдаются рвотные движения, но без приступов рвоты); 3. Рвота; 4. Чувство переполнения желудка; 5. Неспособность съесть нормальную порцию пищи; 6. Чувство излишней сытости после еды; 7. Потеря аппетита; 8. Метеоризм (вздутие желудка); 9. Видимое увеличение желудка или живота; 10. Боль в верхней части живота (выше пупка); 11. Дискомфорт в верхней части живота (выше пупка); 12. Боль в нижней части живота (ниже пупка); 13. Дискомфорт в нижней части живота (ниже пупка); 14. Изжога в течение дня (ощущение боли в груди или горле); 15. Изжога и отрыжка в лежачем состоянии (ощущение боли в груди или горле); 16. Ощущение дискомфорта в груди в течение дня; 17. Ощущение дискомфорта в груди ночью (во время сна); 18. Срыгивание или заброс в течение дня (когда жидкость или жидкость из желудка подходят к горлу); 19. Срыгивание или заброс в лежачем сосоянии (когда жидкость или жидкость из желудка подходят к горлу); 20. Горький или кислый вкус во рту.
Основной показатель эффективности - ITT: изменение от исходного уровня до недели 4 по шкале mGCSI-DD.
В следующей ниже Таблице показаны значения баллов по шкале mGCSI-DD для всех субъектов (без различия полов) для принимавших плацебо, 10 мг IN метоклопрамида и 14 мг IN метоклопрамида (группы воздейсвия). Как можно видеть из парных p-величин, ни в одной группе воздействия не наблюдалось существенного увеличения баллов по mGCSI-DD по сравнению с введением плацебо.
| Момент времени | Плацебо | 10 мг IN | 14 мг IN |
| На исходном уровне | 2.8 | 2.9 | 2.9 |
| Неделя 4 | 1.8 | 1.6 | 1.7 |
| Среднее изменение в период от исходного уровня до недели 4 | -1.0 | -1.2 | -1.2 |
| Парная р-величина по | Нет сведений | 0.1504 | 0.3005 |
| сравнению с плацебо | |||
| Парная p-величина по сравнению с 10 мг | Нет сведений | Нет сведений | 0.6830 |
Основной показатель эффективности - ITT: изменение от исходного уровня до недели 4 в среднем балле по mGCSI-DD для женщин (мужчин). Когда пациентов делили по половому признаку (как было предусмотрено планом статистического анализа), наблюдалась выраженная разница в баллах по mGCSI-DD у женщин и мужчин.
Как видно из следующей Таблицы, при рассмотрении p-величин, у женщин, получавших IN 10 мг и 14 мг метоклопрамида (в группах воздействия) наблюдалась статистически значимая разница в значении баллов по mGCSI-DD при сравнении с плацебо, в то время как у мужчин в обеих группах воздействия этого не наблюдалось.
| Момент времени | Плацебо | 10 мг IN | 14 мг IN |
| На исходном уровне | 2.7 (2.9) | 2.9 (2.8) | 2.9 (2.5) |
| Неделя 4 | 1.9 (1.4) | 1.6 (1.6) | 1.7 (1.7) |
| Среднее изменение в период от исходного уровня до недели 4 | -0.8 (-1.4) | -1.2 (-1.2) | -1.3 (-0.9) |
| Парная p-величина по сравнению с плацебо | Нет сведений | 0.0247 (0.4497) | 0.0215 (0.2174) |
| Парная p-величина по сравнению с 10 мг | Нет сведений | Нет сведений | 0.69864 (0.5805) |
Основные и второстепенные показатели эффективности по половому признаку на 4-ю неделю.
В следующей ниже Таблице показаны результаты (А = благоприятное действие активного агента, Р = благоприятное действие плацебо) при определении основных показателей (шкала mGCSI-DD) и второстепенных показателей эффективности при проведении исследования. Как можно видеть из этой Таблицы, для женщин в обеих группах воздействия (вводили 10 мг и 14 мг) результаты по шкале mGCSI-DD и различные второстепенные показатели эффективности улучшались при воздействии активного агента (метоклопрамида, вводимого в нос). В противоположность этому, у мужчин в обеих группах воздействия результаты по шкале mGCSI-DD улучшались при введении плацебо, так же как и каждый второстепенный показатель, кроме наличия тошноты.
Второстепенные показатели у женщин и мужчин на 4 неделю
В этом исследовании рассматривали также эксплоративные конечные точки. В следующей Таблице приведены результаты (А = благоприятное действие активного вещества, Р = благоприятное действие плацебо для основных конечных показателей (по шкале mGCSI-DD) и эксплоративные конечные точки. Точно также у женщин наблюдалось благоприятное действие активного агента в большинстве эксплоративных конечных точек. В противоположность этому у мужчин в обеих группах воздействия по шкале mGCSI-DD наблюдалось благоприятное действие плацебо в большинстве эксплоративных конечных точек.
Демографические данные пациентов - ITT (популяция назначенного лечения): в следующей Таблице показано, что группы, которым вводили дозы лекарства, сравнимы по многим характеристикам, включая средние баллы по шкале GCSI-DD and mGCSI-DD в исходном состоянии.
| METO-IN-002: Демографические данные и исходные показатели (ITT) | |||
| Плацебо (N=95) | Метоклопрамид 10 мг IN (N=96) | Метоклопрамид 14 мг IN (N=96) | |
| Возраст (лет) Среднее отклонение (SD) | 52.4 (10.03) | 51.6 (12.08) | 50.4 (12.40) |
| Пол | |||
| Мужчины | 27 (28.4%) | 31 (32.3%) | 26 (27.1%) |
| Женщины | 68 (71.6%) | 65 (67.7%) | 70 (72.9%) |
| Этническая принадлежность | |||
| Испанец или латиноамериканец | 19 (20.0%) | 7 (7.3%) | 13 (13.5%) |
| Не испанец или латиноамериканец | 76 (80.0%) | 89 (92.7%) | 83 (86.5%) |
| Раса | |||
| азиат | 0 (0.0%) | 1 (1.0%) | 0 (0.0%) |
| негр или афроамериканец | 23 (24.2%) | 28 (29.2%) | 31 (32.3%) |
| белый | 67 (70.5%) | 62 (64.6%) | 65 (67.7%) |
| другая | 3 (3.2%) | 2 (2.1%) | 0 (0.0%) |
| смешанные расы | 2(2.1%) | 3 (3.1%) | 0 (0.0%) |
| BMI (кг/м2) | |||
| Среднее (SD) | 34.6 (7.96) | 33.5 (8.01) | 32.9 (7.89) |
| GCSI-DD | |||
| Среднее отклонение (SD) | 2.7 (0.49) | 2.7 (0.49) | 2.7 (0.47) |
| mGCSI-DD | |||
| Среднее (SD) | 2.8 (0.57) | 2.9 (0.60) | 2.8 (0.62) |
| Сахарный диабет 1 типа | 15 (15.8%) | 17 (17.7%) | 19 (19.8%) |
| 2 типа | 80 (84.2%) | 79 (82.3%) | 77 (80.2%) |
Демографические данные пациентов - ITT (популяция назначенного лечения): по половому признаку (М/Ж): следующая Таблица показывает, что различия в демографических данных с учетом полового признака или баллов по шкалам симптомов отсутствуют.
Принципиальные демографические данные и исходные показатели по половой идентичности (ITT)
Статистический анализ данных верхнего уровня взаимодействий показал, что взаимодействие между лечением, полом и основными конечными показателями - изменение по шкале mGCSI-DD от исходного уровня до недели 4 значительно различается у мужчин и женщин (р=0.0381). Как видно из следующей Таблицы, эффект лечения оказался противоположным у женщин и мужчин.
| Момент времени | Плацебо (N=95) | Метоклопрамид 10 мг IN (N=96) | Метоклопрамид 14 мг IN (N=96) |
| ВСЕ ПАЦИЕНТЫ | |||
| Исходный уровень[1] | |||
| Количество | 95 | 96 | 96 |
| Среднее отклонение (SD) | 2.8 (0.57) | 2.9 (0.60) | 2.8 (0.62) |
| Неделя 4 | |||
| Количество | 95 | 96 | 96 |
| Среднее отклонение (SD) | 1.8 (1.00) | 1.6 (1.06) | 1.7 (0.90) |
| Изменение от исходного уровня до недели 4 | |||
| Количество | 95 | 96 | 96 |
| Среднее отклонение (SD) | -1.0 (0.89) | -1.2 (1.18) | -1.2 (0.94) |
| Разница ср. значений по методу наименьших квадратов (95% CI, доверит, интервал) | -0.20 (-0.47, 0.07) | -0.14 (-0.42, 0.13) | |
| Парная р-величина по сравн. с плацебо[2] | 0.1504 | 0.3005 | |
| Разница ср. значений по методу наименьших квадратов (95% CI) | 0.06 (-0.22, 0.33) | ||
| Парная р-величина по сравнению с 10 мг метоклопрамида[2] | 0.6830 | ||
| Р-величина для лечения по взаимоотношению полов[3] | 0.0381 | ||
| ЖЕНЩИНЫ | |||
| Исходный уровень[1] | |||
| Количество | 68 | 65 | 70 |
| Среднее отклонение (SD) | 2.7 (0.54) | 2.9 (0.62) | 2.9 (0.62) |
| Неделя 4 | |||
| Количество | 68 | 65 | 70 |
| Среднее отклонение (SD) | 1.9 (1.02) | 1.6 (1.08) | 1.7 (0.94) |
| Изменение от исходного уровня до недели 4 | |||
| Количество | 68 | 65 | 70 |
| Среднее отклонение (SD) | -0.8 (0.79) | -1.2 (1.18) | -1.3 (0.98) |
| Разница ср. значений по методу наименьших квадратов (95% CI, доверит, интервал) | -0.38 (-0.71, -0.05) | -0.38 (-0.71, -0.06) | |
| Парная р-величина по сравн. с плацебо[2] | 0.0247 | 0.0215 | |
| Разница ср. значений по методу наименьших квадратов (95% CI) | -0.00 (-0.33, 0.32) | ||
| Парная р-величина по сравнению с 10 мг метоклопрамида[2] | 0.9864 | ||
| МУЖЧИНЫ | |||
| Исходный уровень[1] | |||
| Момент времени | Плацебо (N=95) | Метоклопрамид10 мг IN (N=96) | Метоклопрамид 14 мг IN (N=96) |
| Количество | 27 | 31 | 26 |
| Среднее отклонение (SD) | 2.9 (0.63) | 2.8 (0.54) | 2.5 (0.56) |
| Неделя 4 | |||
| Количество | 27 | 31 | 26 |
| Среднее отклонение (SD) | 1.4 (0.84) | 1.6 (1.05) | 1.7 (0.79) |
| Изменение от исходного уровня до недели 4 | |||
| Количество | 27 | 31 | 26 |
| Среднее отклонение (SD) | -1.4 (0.98) | -1.2 (1.21) | -0.9 (0.78) |
| Разница ср. значений по методу наименьших квадратов (95% CI, доверит, интервал) | 0.18 (-0.30, 0.66) | 0.32 (-0.19, 0.83) | |
| Парная р-величина по сравн. с плацебо[2] | 0.4497 | 0.2174 | |
| Разница ср. значений по методу наименьших квадратов (95% CI) | 0.14 (-0.35, 0.63) | ||
| Парная р-величина по сравнению с 10 мг метоклопрамида[2] | 0.5805 | ||
| [1] Данные на исходном уровне определены как средние баллы по шкале mGCSI-DD во время периода отмывки | |||
| [2] P-values для парного сравнения получены на модели ANCOVA с эффектами для группы воздействия и на исходном уровне в качестве ковариат | |||
| [3] P-value для полового признака путем определения взаимодействий лечения определена на модели ANCOVA model с эффектами для группы воздействия, полового признака лечения при взаимодействии полов и величины на исходному ровне в качестве ковариат | |||
Результаты определения ключевых симптомов по шкале mGCSI-DD: наличия тошноты, метеоризма, чувства раннего насыщения и боли в животе:
Фармакокинетика: фармакокинетика (РК) испытуемого лекарства оценивалась у всех пациентов. На Фигуре 1 приведены фармакокинетические данные (концентрация метоклопрамида в плазме крови в нг/мл) у пациентов в обеих группах воздействия (интраназально вводили 10 мг и 14 мг) в день 3 визита и в день седьмого визита. Данные отдельных пациентов обозначены кружками, а среднеарифметическое значение и среднегеометрическое значение в каждой группе обозначены линиями. (В каждом случае верхняя линия представляет арифметическое значение и нижняя линия представляет геометрическое значение.) На Фигуре 2 отражен анализ РК данных для обоих полов. Как и на Фигуре 1, данные отдельных пациентов обозначены кружками, в то время как линии обозначают средние значения (верхняя линия представляет арифметическое значение и нижняя линия представляет геометрическое значение). Как видно из этой Фигуры 2, РК данные для мужчин и женщин были похожими, при сравнении одних и тех же доз в те же самые дни. Статистический анализ показал, что любые различия в средних значениях у женщин и мужчин не были статистически значимыми.
Результаты фазы 2: как видно из Таблиц, приведенных выше, для женщин 11 из 11 симптомов, по которым были собраны данные, имели статистическую отделимость или улучшенный тренд по сравнению с введением плацебо (р=0.001). В противоположность этому у мужчин только 1 из 11 симптомов имел положительный тренд (р=0.0118). Этим различиям нельзя дать разумное объяснение на основе разницы фармакокинетических данных у женщин и мужчин, так как не было статистически значимых различий в РК данных между мужчинами и женщинами в группах воздействия (интраназально вводили 10 мг и 14 мг) в любой из дней (дни визита 3 и визита 7). Сходство в РК данных у двух гендерных групп позволяет предположить, что вряд ли разница в эффективности может быть объяснена разницей в дозировании. Таким образом, из этих результатов нельзя сделать вывод, что увеличение дозы у мужчин приведет к повышению эффективности в этой группе. Не было очевидных демографических различий между женщинами и мужчинами, которые объяснили бы разницу в эффективности между двумя группами. Исходя из этих результатов, можно дать разумное объяснение, состоящее в том, что вводимый интраназально метоклопрамид эффективен при лечении гастропареза у женщин, но не у мужчин. По меньшей мере, можно сделать вывод о том, что в случае испытанных доз - 10 мг и 14 мг - вводимый интраназально метоклопрамид эффективен при лечении симптомов, связанных с диабетическим гастропарезом у женщин, но не эффективен при лечении симптомов, связанных с диабетическим гастропарезом у мужчин.
На Фигурах 3 и 4 графически показаны средние общие баллы по шкале mGCSI-DD в исходном состоянии и изменения от исходного состояния до недели 4 у мужчин и женщин соответственно.
Как видно на этих графиках, у женщин наблюдалось статистически значимое улучшение по mGCSI-DD от исходного уровня при обеих дозах 10 мг и 14 мг (что соответствует дневным дозам 40 мг и 56 мг соответственно), в то время как у мужчин не было значительного улучшения.
Хотя в данной заявке были показаны и описаны предпочтительные варианты данного изобретения, специалистам в данной области очевидно, что такие варианты были описаны только в качестве примеров. Не выходя за рамки данного изобретения, можно осуществить различные варианты, изменения и замены. Следует также иметь в виду, что различные альтернативы вариантам данного изобретения могут быть использованы при его осуществлении. Следующая далее формула изобретения определяет объем изобретения и оно охватывает методы и структуры в объеме этой формулы изобретения.
Claims (20)
1. Способ лечения симптомов, связанных с гастропарезом у женщин, но не гастропарезом у мужчин, включающий интраназальное введение женщине с гастропарезом метоклопрамида или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения гастропареза у женщин, но не гастропареза у мужчин.
2. Способ по п. 1, где метоклопрамид вводят суточной дозой равной примерно от 20 мг до 100 мг основания метоклопрамида в день.
3. Способ по п. 2, где метоклопрамид вводят суточной дозой равной примерно от 40 мг до 80 мг (например, от 40 мг до 60 мг) основания метоклопрамида в день.
4. Способ по п. 2, где метоклопрамид вводят суточной дозой равной 40 мг основания метоклопрамида в день.
5. Способ по п. 4, где суточная доза метоклопрамида вводится в виде 1-8 интраназальных аликвот.
6. Способ по п. 5, где суточная доза метоклопрамида вводится в виде аликвот от 25 мкл до 150 мкл.
7. Способ по п. 5, где суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 интраназальных аликвот.
8. Способ по п. 2, где метоклопрамид вводят суточной дозой равной 56 мг основания метоклопрамида в день.
9. Способ по п. 8, где суточная доза метоклопрамида вводится в виде 1-8 интраназальных аликвот.
10. Способ по п. 9, где суточная доза метоклопрамида вводится в виде аликвот от 25 мкл до 150 мкл.
11. Способ по п. 9, где суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 интраназальных аликвот.
12. Способ по п. 3, где суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 интраназальных аликвот по примерно 5 до 25 мг основания метоклопрамида в аликвоте.
13. Способ по п. 12, где суточная доза метоклопрамида вводится в виде 3-8 интраназальных аликвот по примерно 10 мг основания метоклопрамида в аликвоте.
14. Способ по п. 13, где дневная доза метоклопрамида вводится в виде 4 интраназальных аликвот по примерно 10 мг основания метоклопрамида в аликвоте.
15. Способ по п. 13, где каждая аликвота имеет объем примерно от 25 мкл до 150 мкл.
16. Способ по п. 13, где каждая аликвота имеет объем равный примерно 50 мкл.
17. Способ по п. 12, где суточная доза метоклопрамида вводится в виде 4 интраназальных аликвот по примерно 14 мг основания метоклопрамида в аликвоте.
18. Способ по п. 17, где каждая аликвота имеет объем равный примерно от 25 мкл до 150 мкл.
19. Способ по п. 17, где каждая аликвота имеет объем равный примерно 70 мкл.
20. Способ по п. 1, где гастропарез у женщин представляет собой диабетический гастропарез.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161527563P | 2011-08-25 | 2011-08-25 | |
| US61/527,563 | 2011-08-25 | ||
| US201261583447P | 2012-01-05 | 2012-01-05 | |
| US61/583,447 | 2012-01-05 | ||
| PCT/US2012/052096 WO2013028882A1 (en) | 2011-08-25 | 2012-08-23 | Treatment of symptoms associated with female gastroparesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014111070A RU2014111070A (ru) | 2015-09-27 |
| RU2616520C2 true RU2616520C2 (ru) | 2017-04-17 |
Family
ID=47746868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014111070A RU2616520C2 (ru) | 2011-08-25 | 2012-08-23 | Лечение симптомов, связанных с гастропарезом у женщин |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130217775A1 (ru) |
| EP (1) | EP2747561B1 (ru) |
| JP (3) | JP2014524478A (ru) |
| CN (1) | CN103957707A (ru) |
| BR (1) | BR112014004418A8 (ru) |
| CA (1) | CA2846340A1 (ru) |
| DK (1) | DK2747561T3 (ru) |
| ES (1) | ES2683042T3 (ru) |
| MX (1) | MX356317B (ru) |
| PL (1) | PL2747561T3 (ru) |
| PT (1) | PT2747561T (ru) |
| RU (1) | RU2616520C2 (ru) |
| TR (1) | TR201811221T4 (ru) |
| WO (1) | WO2013028882A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130213393A1 (en) | 2009-12-22 | 2013-08-22 | Evoke Pharma, Inc. | Nasal formulations of metoclopramide |
| EP3554489A4 (en) * | 2016-12-15 | 2020-06-17 | Evoke Pharma, Inc. | TREATMENT OF MODERATE AND SERIOUS GASTROPARESIS |
| WO2018191584A1 (en) * | 2017-04-14 | 2018-10-18 | The Johns Hopkins University | Nutritional and therapeutic supplement compositions |
| SMT202400447T1 (it) * | 2017-07-31 | 2024-11-15 | Alfasigma Spa | Metodi di trattamento di sintomi di gastroparesi usando velusetrag |
| CA3075407A1 (en) * | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Evoke Pharma, Inc. | Methods of intranasal metoclopramide dosing |
| CN113354553B (zh) * | 2021-06-03 | 2023-09-15 | 北京宝诺康医药科技有限公司 | 一种甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9902891A3 (en) * | 1997-03-13 | 2000-11-28 | Ribogene Inc Hayward | Intranasal administration of a metoclopramide containing spray for treatment of delayed onset emesis |
| US20050137265A1 (en) * | 2003-03-31 | 2005-06-23 | Haley Eugene T. | Rapidly dissolving metoclopramide solid oral dosage and method thereof |
| PT1274414E (pt) * | 2000-03-30 | 2010-08-10 | Evoke Pharma Inc | Administração nasal de metoclopramida para o tratamento de gastroparesia |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL281394A (ru) | 1961-07-25 | |||
| US4624965A (en) | 1984-11-15 | 1986-11-25 | Nastech Pharmaceutical Co., Inc. | Novel method of administering anti-nausea and anti-emetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same |
| US5760086A (en) | 1996-03-14 | 1998-06-02 | Ribogene, Inc. | Nasal administration of agents for treatment of delayed onset emesis |
| US6187332B1 (en) * | 1999-06-14 | 2001-02-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Acidic buffered nasal spray |
| GB9918559D0 (en) * | 1999-08-07 | 1999-10-06 | Glaxo Wellcome Kk | Novel pharmaceutical formulation |
| US20030044356A1 (en) * | 2001-04-20 | 2003-03-06 | Jin Auh | Composition for nasal solution sprays having effective component of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one) |
| US20050175679A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-11 | Michael Moshman | Controlled release formulations |
| PL2376075T3 (pl) | 2008-12-22 | 2015-08-31 | Evoke Pharma Inc | Donosowe preparaty z metoklopramidu |
| JP2012521412A (ja) * | 2009-03-23 | 2012-09-13 | ライラ ファーマシューティカルズ ピーブイティ．エルティディ． | 鼻のアレルギー疾患において適用するためのクルクミノイドおよびその代謝物 |
-
2012
- 2012-08-23 MX MX2014002125A patent/MX356317B/es active IP Right Grant
- 2012-08-23 PT PT128254471T patent/PT2747561T/pt unknown
- 2012-08-23 JP JP2014527302A patent/JP2014524478A/ja active Pending
- 2012-08-23 BR BR112014004418A patent/BR112014004418A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-08-23 PL PL12825447T patent/PL2747561T3/pl unknown
- 2012-08-23 DK DK12825447.1T patent/DK2747561T3/en active
- 2012-08-23 CN CN201280052214.2A patent/CN103957707A/zh active Pending
- 2012-08-23 WO PCT/US2012/052096 patent/WO2013028882A1/en active Application Filing
- 2012-08-23 RU RU2014111070A patent/RU2616520C2/ru active
- 2012-08-23 US US13/593,215 patent/US20130217775A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-23 ES ES12825447.1T patent/ES2683042T3/es active Active
- 2012-08-23 EP EP12825447.1A patent/EP2747561B1/en active Active
- 2012-08-23 TR TR2018/11221T patent/TR201811221T4/tr unknown
- 2012-08-23 CA CA2846340A patent/CA2846340A1/en active Pending
-
2017
- 2017-07-27 JP JP2017145855A patent/JP6511492B2/ja active Active
-
2018
- 2018-10-29 JP JP2018203340A patent/JP2019031551A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9902891A3 (en) * | 1997-03-13 | 2000-11-28 | Ribogene Inc Hayward | Intranasal administration of a metoclopramide containing spray for treatment of delayed onset emesis |
| PT1274414E (pt) * | 2000-03-30 | 2010-08-10 | Evoke Pharma Inc | Administração nasal de metoclopramida para o tratamento de gastroparesia |
| US20050137265A1 (en) * | 2003-03-31 | 2005-06-23 | Haley Eugene T. | Rapidly dissolving metoclopramide solid oral dosage and method thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| EBERHART LH et al., Dimenhydrinate and metoclopramide for prevention of nausea and vomiting following septorhinoplasties in women, Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 1999 Aug; N 34(8), c. 480-4, онлайн [найдено из Интернет][найдено 13.07.16] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10494365. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK2747561T3 (en) | 2018-08-06 |
| PT2747561T (pt) | 2018-09-28 |
| JP2014524478A (ja) | 2014-09-22 |
| JP2019031551A (ja) | 2019-02-28 |
| JP2018008979A (ja) | 2018-01-18 |
| MX356317B (es) | 2018-05-23 |
| RU2014111070A (ru) | 2015-09-27 |
| ES2683042T3 (es) | 2018-09-24 |
| TR201811221T4 (tr) | 2018-08-27 |
| CA2846340A1 (en) | 2013-02-28 |
| MX2014002125A (es) | 2014-10-17 |
| PL2747561T3 (pl) | 2018-11-30 |
| EP2747561A4 (en) | 2014-12-24 |
| JP6511492B2 (ja) | 2019-05-15 |
| EP2747561A1 (en) | 2014-07-02 |
| WO2013028882A1 (en) | 2013-02-28 |
| US20130217775A1 (en) | 2013-08-22 |
| BR112014004418A8 (pt) | 2018-01-23 |
| BR112014004418A2 (pt) | 2017-03-28 |
| EP2747561B1 (en) | 2018-05-09 |
| CN103957707A (zh) | 2014-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6511492B2 (ja) | 女性胃不全麻痺に関係する症状の処置 | |
| US6702997B2 (en) | Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma | |
| US20220151960A1 (en) | Treatment of symptoms associated with female gastroparesis | |
| BRPI0610364A2 (pt) | tratamento, com dronabinol, de náusea e vÈmito retardados induzidos por quimioterapia | |
| ES2585884T3 (es) | Regímenes terapéuticos | |
| BR112020003025A2 (pt) | métodos de tratamento de osteoartrite com gel transdérmico de canabidiol | |
| US20230094778A1 (en) | Treatment of moderate and severe gastroparesis | |
| CA2893836A1 (en) | A combination medicament comprising phenylephrine and paracetamol | |
| US20170087104A1 (en) | Medicament | |
| US10046052B2 (en) | Method and formulation for cold treatment in adults and children with increased safety | |
| CN104906501A (zh) | 治疗银屑病的中药组分组合物 | |
| Когай et al. | Pharmacology: practical manual for students enrolled in the basic educational program of the specialty General medicine (bilingual program) | |
| CA2464660C (en) | Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma | |
| Kerr et al. | Intranasal diamorphine usage in paediatric accident and emergency | |
| RU2540509C1 (ru) | Лекарство | |
| Erickson et al. | Compounded analgesic therapy for disorders of movement: arthritis, neuropathic pain, and postpolio syndrome | |
| Cevik | Various drugs | |
| Lau et al. | Views on the Therapeutic Needs of Older Adults | |
| Jordan | Principles of drug administration | |
| Nair | The Principles of Medicine Administration and Pharmacology | |
| Butcher et al. | Clinical Pocket Reference-Practical Medicines Management | |
| SS | HIGH BLooD PRESSURE | |
| AU2006202584A1 (en) | An albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |