BRPI0610364A2 - tratamento, com dronabinol, de náusea e vÈmito retardados induzidos por quimioterapia - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem delta-9-tetraidrocanabinol e métodos para administrar estas composições antes da administração de quimioterapia, para prevenir ou reduzir o desenvolvimento de náusea e vómito retardados induzidos por quimioterapia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMEN-TO, COM DRONABINOL, DE NÁUSEA E VÔMITO RETARDADOS INDUZIDOS POR QUIMIOTERAPIA".

Este pedido de patente reivindica prioridade para os pedidos depatente provisórios U. S. n— de série 60/680.519, depositado em 13 de maiode 2005, 60/694.675, depositado em 29 de junho de 2005, e 60/703.420,depositado em 29 de julho de 2005, cujos teores são aqui incorporados co-mo referência em sua totalidade.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se ao uso de composições farma-cêuticas que compreendem delta-9-tetraidrocanabinol ("delta-9-THC" ou"THC") como um tratamento para náusea e vômito retardados induzidos porquimioterapia.

Antecedentes da Invenção

O diagnóstico de câncer e a necessidade de quimioterapia é umepisódio perturbador da vida para a maioria dos pacientes. Além disso, umatensão importante para os pacientes diagnosticados com câncer é a quimio-terapia em si, incluindo a náusea e vômito retardados induzidos por quimio-terapia.

A náusea e vômito retardados induzidos por quimioterapia, defi-nidos como náusea e vômito que ocorrem mais do que 24 horas depois daquimioterapia e que duram por até uma semana, são comuns em pelo me-nos 50% dos pacientes que experimentam náusea e vômito retardados indu-zidos por quimioterapia após quimioterapia moderadamente emetogênica.

Atualmente, a náusea e vômito retardados induzidos por quimioterapia sãotratados com agentes antieméticos. A meta primária da terapia com agentesantieméticos é a resposta ou prevenção total da náusea e vômito retardadosinduzidos por quimioterapia. Atingir uma resposta ou prevenção total danáusea e vômito retardados induzidos por quimioterapia é importante, pois aqualidade de vida ("QoL") prejudicada por náusea e vômito induzidos porquimioterapia pode afetar os resultados do tratamento quando os pacientesrecusam a quimioterapia por causa de episódios adversos severos ("AES").No cérebro, os neurotransmissores endógenos, dopamina e se-rotonina ("5-HT3"), são liberados em resposta a estímulos eméticos e me-deiam a náusea e o vômito. A terapia antiemética padrão com o antagonistade receptor de 5-HT3, ondansetrona, demonstrou ser eficaz para aliviar náu-sea e vômito retardados induzidos por quimioterapia. Entretanto, muitos pa-cientes não respondem à ondansetrona. Assim sendo, existe uma necessi-dade de se obter agentes alternativos que podem proporcionar alívio isola-damente ou como parte de um sistema de terapia combinada para náusea evômito induzidos por quimioterapia.

Sumário da Invenção

Em uma modalidade, a presente invenção fornece composiçõesfarmacêuticas que compreendem delta-9-THC, e métodos para administraressas composições a um paciente que necessita de terapia com delta-9-THC.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece composiçõesfarmacêuticas que compreendem delta-9-THC, e métodos para administraressas composições antes da administração de quimioterapia para prevenirou reduzir o desenvolvimento de náusea e vômito retardados induzidos porquimioterapia.

Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece com-posições farmacêuticas que compreendem delta-9-THC e métodos paraadministrar essas composições antes e depois da administração de quimio-terapia, para prevenir ou reduzir o desenvolvimento de náusea e vômito re-tardados induzidos por quimioterapia.

Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece com-posições farmacêuticas compreendendo delta-9-THC e ondansetrona, bemcomo métodos de administração tal como antes e/ou depois da administra-ção de quimioterapia, para prevenir ou reduzir o desenvolvimento de náuseae vômito retardados induzidos por quimioterapia.

Breve Descrição dos Desenhos

A Figura 1 é um fluxograma que representa a disposição dospacientes durante o ensaio clínico inteiro.A Figura 2 é um gráfico de barras que representa a resposta to-tal dos pacientes durante o tratamento ativo.

A Figura 3 é um gráfico de barras que representa a ausência denáusea durante o tratamento ativo.

A Figura 4 é um gráfico de barras que representa a intensidademédia da náusea durante o tratamento ativo.

A Figura 5 é um gráfico de barras que representa os episódiosmédios de vômito/ânsia de vômito durante o tratamento ativo.

A Figura 6 é um gráfico de barras que representa a respostatotal observada em todos grupos de tratamento entre os dias 2 e 5.

A Figura 7 é um gráfico de barras que representa a ausência denáusea observada em todos grupos de tratamento entre os dias 2 e 5.

A Figura 8 é uma tabela que representa os resultados de eficá-cia primária e secundária observados em todos grupos de tratamento entreos dias 2 e 5.

A Figura 9 é uma tabela que representa os resultados da eficá-cia exploratória observados em todos grupos de tratamento no dia 1.

Descrição Detalhada da Invenção

Embora a presente invenção seja capaz de ser incorporada emvárias formas, a descrição abaixo de várias modalidades é feita com o en-tendimento que a presente descrição deve ser considerada como uma e-xemplificação da invenção, e não pretende limitar a invenção às modalida-des específicas ilustradas. Os títulos são fornecidos apenas por conveniên-cia e não devem ser interpretados de forma alguma como limitativos da in-venção. As modalidades ilustradas sob qualquer título podem ser combina-das com modalidades ilustradas sob qualquer outro título.

O uso de valores numéricos nas várias faixas especificadas nes-te pedido de patente, a menos que expressamente indicado de outra forma,são indicadas como aproximações, como se os valores mínimos e máximosdentro das faixas indicadas estivessem precedidos pela expressão "cercade". Desta maneira, ligeiras variações para cima e para baixo das faixas in-dicadas podem ser usadas para conseguir substancialmente os mesmosresultados que os valores dentro das faixas. Como aqui utilizados, os termos"cerca de" e "aproximadamente", quando se referem a um valor numérico,devem ter seus significados comuns e normais para os versados nas técni-cas farmacêuticas e técnicas relevantes para a faixa ou elemento em ques-tão. A quantidade de ampliação do limite numérico estrito depende de muitosfatores. Por exemplo, alguns dos fatores a serem considerados podem inclu-ir a criticalidade do elemento e/ou do efeito que uma dada quantidade devariação terá sobre o desempenho do tema reivindicado, bem como outrasconsiderações conhecidas pelos versados na técnica. Assim sendo, geral-mente, "cerca de" ou "aproximadamente" ampliam o valor numérico. Por e-xemplo, em alguns casos, "cerca de" ou "aproximadamente" podem signifi-car ±5%, ou ±10%, ou ±20, ou ±30%, dependendo da tecnologia relevante.Além disso, a descrição de faixas pretende descrever uma faixa contínuaque inclui cada valor entre os valores mínimos e máximos enunciados.

Deve-se entender que quaisquer faixas, proporções, e faixas deproporções, que podem ser formadas por quaisquer dos números ou dadosaqui presentes representam modalidades adicionais da presente invenção.Isto inclui faixas que podem ser formadas que incluem ou não um limite finitosuperior e/ou inferior. Conseqüentemente, os versados na técnica devemavaliar que essas proporções, faixas e valores são indubitavelmente derivá-veis a partir dos dados aqui apresentados.

Como aqui utilizado, o termo "prevenir" deve ter seu significadocomum e normal para os versados nas técnicas farmacêuticas ou médicas.Além disso, "prevenir" deve significar interromper ou impedir um efeito cola-teral da quimioterapia, tal como a ocorrência de náusea ou vômito.

Como aqui utilizado, o termo "reduzir" deve ter seu significadocomum e normal para os versados nas técnicas farmacêuticas ou médicas.Além disso, "reduzir" deve significar diminuir ou decrescer o número de ocor-rências, a duração, ou a intensidade, de um efeito colateral da quimioterapia,tal como náusea ou vômito.

Como aqui utilizados, os termos "tratar" e "tratamento" devem terseus significados comuns e normais para os versados nas técnicas farma-cêuticas ou médicas. Além disso, "tratar" e "tratando" devem significar pre-venir ou reduzir náusea e vômito induzidos por quimioterapia.

Como aqui utilizado, o termo "náusea" deve ter seu significadocomum e normal para os versados nas técnicas farmacêuticas ou médicas.

Além disso, "náusea" deve significar uma sensação desagradável no abdo-me ou estômago usualmente associada com uma aversão à comida.

Como aqui utilizados, os termos "vômito" ou "vomitar" devem terseus significados comuns e normais para os versados nas técnicas farma-cêuticas ou médicas. Além disso, "vômito" ou "vomitar" devem significar aejeção forçosa ou violenta do conteúdo do estômago pela boca, usualmentecomo espasmos coordenados involuntários dos músculos respiratórios eabdominais.

Como aqui utilizado, o termo "ânsia de vômito" deve ter seu sig-nificado comum e normal para os versados nas técnicas farmacêuticas oumédicas. "Ânsia de vômito" deve significar também a tentativa real de vomi-tar, consistindo em contrações espasmodicas breves do diafragma, dosmúsculos torácicos e dos músculos abdominais. Finalmente, "ânsia de vômi-to" deve incorporar "regurgitações secas".

Como aqui utilizados, os termos "delta-9-THC" ou "THC" devemser entendidos como significando delta-9-tetraidrocanabinol natural e sintéti-co (por exemplo, dronabinol), e incluem os sais, isômeros, enantiômeros,ésteres, pró-fármacos e derivados de delta-9-THC.

Os compostos canabinóides naturais podem ser obtidos a partirde várias fontes, e são freqüentemente obtidos a partir de Cannabis sativa.

Os canabinóides naturais podem ser usados como um agente terapêuticopara o tratamento de uma série de doenças. O canabinóide ativo principalem canabis, delta-9-THC, mereceu muita atenção pelas suas propriedadespsicoativas, mas este composto apresenta também propriedades analgési-cas, antiespasmódicas, anticonvulsivantes, antitremores, antipsicóticas, anti-inflamatórias, antieméticas, e estimulantes do apetite.

O sistema canabinóide endógeno é uma via importante envolvi-da na resposta emética. Os canabinóides demonstraram prevenir a êmeseinduzida por quimioterapia, atuando em receptores de CB1 centrais, preve-nindo os efeitos pró-eméticos de compostos endógenos tais como dopaminae serotonina.

Uma versão sintética de delta-9-THC, o dronabinol, foi desenvol-vida para propósitos medicinais e tem sido comercializada nos Estados Uni-dos e alhures como uma formulação oral comercializada sob a denominaçãocomercial MARINOL®. MARINOL® foi aprovado para uso no tratamento denáusea e vômito após-quimioterapia de câncer nos Estados Unidos desde1985. As doses eficazes de MARINOL® para uso no tratamento de náusea evômito após quimioterapia de câncer ficam na faixa entre cerca de 2,5mg/dia e cerca de 40 mg/dia.

THC e outros canabinoides se ligam a receptores no sistema decanabinoides endógenos, uma via biológica singular envolvida na regulaçãode náusea, vômito, apetite, e outros processos fisiológicos. Existem concen-trações desses receptores em muitas regiões do cérebro, incluindo no córtexcerebral, hipotálamo, cerebelo, e no tronco cerebral, onde se encontra o cen-tro de vômito (localizado no núcleo de trato solitário da medula oblonga).

Em uma modalidade, a presente invenção disponibiliza a admi-nistração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de dronabinol a umpaciente que dela necessita, antes de o paciente receber uma dose de qui-mioterapia.

Em outra modalidade, a presente invenção disponibiliza a admi-nistração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de dronabinol a umpaciente que dela necessita, antes e depois de o paciente receber uma dosede quimioterapia.

Em ainda outra modalidade, a presente invenção disponibiliza aadministração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de dronabinol eondansetrona a um paciente que dela necessita, antes e depois de o pacien-te receber uma dose de quimioterapia.

Em uma modalidade, as composições da presente invenção es-tão na forma de uma unidade de dosagem distribuível por via oral. Os ter-mos "administração oral" ou "distribuível por via oral" neste caso incluemqualquer forma de distribuição de um agente terapêutico ou de uma suacomposição a um indivíduo, onde o agente ou a composição é colocada naboca do indivíduo, seja o agente ou composição deglutida ou não. Assimsendo, "administração oral" inclui administração bucal e sublingual bem co-mo esofágica.

As composições da presente invenção podem ser formuladascomo formas de dosagem sólidas, líquidas ou semi-sólidas. Em uma modali-dadertais composições estão na forma de unidades de doses distintas ouunidades de dosagem distintas. Os termos "dose", "unidade de dose" e/ou"unidade de dosagem" neste caso referem-se a uma porção de uma compo-sição farmacêutica que contém uma quantidade de um agente terapêutico,apropriada para uma única administração para produzir um efeito terapêuti-co. Essas unidades de dosagem podem ser administradas uma até uma pe-quena pluralidade (por exemplo, 1 a 4) vezes por dia, ou tantas vezes quan-to necessário para eliciar uma resposta terapêutica. Uma forma de dosagemespecífica pode ser selecionada para acomodar qualquer freqüência deseja-da de administração para atingir uma dose diária especificada. Tipicamente,uma unidade de dose, ou uma pequena pluralidade (por exemplo, até cercade 4) de unidades de dose, fornece uma quantidade suficiente do fármacoativo para resultar na resposta ou efeito desejado.

Alternativamente, as composições da invenção podem ser for-muladas também para distribuição retal, tópica, transdérmica ou parenteral(por exemplo, subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica ou infu-são). Em uma modalidade, as composições da invenção podem ser formula-das como um emplastro, gel, loção, pomada, creme ou spray.

Em outra modalidade, uma única unidade de dosagem, seja elasólida ou líquida, compreende uma quantidade terapeuticamente e/ou profilati-camente eficaz de dronabinol e/ou ondansetrona. O termo "quantidade terapeu-ticamente eficaz" ou "quantidade terapeuticamente e/ou profilaticamente efi-caz", como aqui utilizado, refere-se a uma quantidade do composto ou agente,que é suficiente para eliciar a resposta terapêutica e/ou profilática requerida oudesejada, conforme o contexto de tratamento específico possa requerer.Deve-se entender que uma quantidade terapeuticamente e/ouprofilaticamente eficaz de um fármaco para um paciente depende inter aliado peso corporal do paciente. Um "paciente" neste caso, ao qual um agenteterapêutico ou sua composição pode ser administrada inclui um ser humanode qualquer sexo e de qualquer idade, e inclui também um animal não-humano, particularmente um animal doméstico ou de estimação, ilustrativa-mente um gato, cão, ou cavalo.

Em várias modalidades, as composições-daHnvenção estão naforma de formas de dosagem ou unidades de dosagem sólidas. Os exem-pios não-limitativos de formas de dosagem sólidas apropriadas incluemcomprimidos (por exemplo, comprimidos em suspensão, comprimidos emsuspensão para morder, comprimidos de dispersão rápida, comprimidosmastigáveis, comprimidos efervescentes, comprimidos com duas camadas,etc), minicápsulas, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina mole oudura), pó (por exemplo, pó embalado, pó dispersável, ou pó efervescente),pastilhas, sachês, cachets, írociscos, péletes, grânulos, mirogrânulos, micro-grânulos encapsulados, formulações de pó em aerossol, ou qualquer outraforma de dosagem sólida adaptada para administração oral.

Em outra modalidade, as composições da invenção podem estarna forma de formas ou unidades de dosagem líquidas. Os exemplos não-limitativos de formas de dosagem líquidas apropriadas incluem soluções,suspensões, elixires, xaropes, formulações líquidas em aerossol, etc.

Em ainda outra modalidade, as composições da presente inven-ção podem estar na forma de um inalador com dose medida, tal como uminalador com dose medida delineado no pedido de patente co-pendente n2US 11/361.463, que é aqui incorporado como referência. Especificamente, apresente invenção pode estar na forma de um inalador com dose medida,compreendendo cerca de 0,5% de delta-9-THC, cerca de 10% de etanol (ál-cool desidratado), e cerca de 89,5% de propelente HFA-134a (1,1,1,2-tetraflúor-etano). Em outra modalidade, a presente invenção pode estar naforma de um inalador com dose medida, compreendendo cerca de 2,0% dedelta-9-THC, cerca de 10% de etanol (álcool desidratado), e cerca de 88,0%de propelente HFA-134a (1,1,1,2-tetraflúor-etano).

Em uma modalidade, a dose de delta-9-THC recebida por umpaciente, de acordo com os métodos da presente invenção, podem ser, porexemplo, cerca de 1 a cerca de 50 mg, cerca de 2 a cerca de 20 mg, ou cer-ca de 2 a cerca de 10 mg por dia. Por exemplo, um paciente, de acordo comos métodos da presente invenção, pode receber cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4,0,5 ,0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,-2,2, 2,3, 2,4,-2,5, 2,6, 2,7, 2,8,2,9, 3,0, 3,1, 3,-2r3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8,3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5,5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2,7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9,9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,0, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4, 10,5,10,6, 10,7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2, 11,3, 11,4, 11,5, 11,6, 11,7, 11,8,11,9, 12,0, 12,1, 12,2, 12,3, 12,4, 12,5, 12,6, 12,7, 12,8, 12,9, 13,0, 13,1,13,2, 13,3, 13,4, 13,5, 13,6, 13,7, 13,8, 13,9, 14,0, 14,1, 14,2, 14,3, 14,4,14,5, 14,6, 14,7, 14,8, 14,9, 15,0, 16,0, 17,0, 18,0, 19,0, 20,0, 21,0, 22,0,23,0, 24,0, 25,0, 26,0, 27,0, 28,0, 29,0, 30,0, 31,0, 32,0, 33,0, 34,0, 35,0,36,0, 37,0, 38,0, 39,0, 40,0, 41,0, 42,0, 43,0, 44,0, 45,0, 46,0, 47,0, 48,0,49,0 ou 50,0 mg de delta-9-THC por dia. As doses aqui descritas podem seradministradas uma vez até uma pequena pluralidade de vezes por dia, porexemplo, cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 vezes por dia.

Em uma modalidade, a dose de ondansetrona recebida por umpaciente, de acordo com os métodos da presente invenção, podem ser, porexemplo, cerca de 1 a cerca de 50 mg, cerca de 2 a cerca de 20 mg, ou cer-ca de 2 a cerca de 10 mg por dia. Por exemplo, um paciente, de acordo comos métodos da presente invenção, pode receber cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4,0,5 ,0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,2.2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8,3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5,5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2,7.3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9,9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,0, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4, 10,5,10,6, 10,7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2, 11,3, 11,4, 11,5, 11,6, 11,7, 11,8,11,9, 12,0, 12,1, 12,2, 12,3, 12,4, 12,5, 12,6, 12,7, 12,8, 12,9, 13,0, 13,1,13,2, 13,3, 13,4, 13,5, 13,6, 13,7, 13,8, 13,9, 14,0, 14,1, 14,2, 14,3, 14,4,14,5, 14,6, 14,7, 14,8, 14,9, 15,0, 16,0, 17,0, 18,0, 19,0, 20,0, 21,0, 22,0,23,0, 24,0, 25,0, 26,0, 27,0, 28,0, 29,0, 30,0, 31,0, 32,0, 33,0, 34,0, 35,0,36,0, 37,0, 38,0, 39,0, 40,0, 41,0, 42,0, 43,0, 44,0, 45,0, 46,0, 47,0, 48,0,49,0 ou 50,0 mg de ondansetrona por dia. As doses aqui descritas podemser administradas-uma vez até uma pequena pluralidade de vezes por dia,por exemplo, cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 vezes por dia.

Em uma modalidade da presente invenção, um paciente recebeuma quantidade farmaceuticamente eficaz de delta-9-THC aproximadamente72 horas a aproximadamente uma hora antes de o paciente receber umadose de quimioterapia. Em outra modalidade, o paciente recebe uma quanti-dade farmaceuticamente eficaz de delta-9-THC aproximadamente 48 horasa aproximadamente 1 hora antes de o paciente receber uma dose de quimio-terapia. Em ainda outra modalidade, o paciente recebe uma quantidade far-maceuticamente eficaz de delta-9-THC aproximadamente 24 horas antes deo paciente receber uma dose de quimioterapia.

Em uma modalidade da presente invenção, um paciente recebeuma quantidade farmaceuticamente eficaz de delta-9-THC no dia seguinteem que recebe uma dose de quimioterapia. Em outra modalidade, o pacienterecebe uma quantidade farmaceuticamente eficaz de delta-9-THC a cada diapor até 3 dias depois de receber uma dose de quimioterapia. Em ainda outramodalidade, o paciente recebe uma quantidade farmaceuticamente eficaz dedelta-9-THC a cada dia por até 5 dias depois de receber uma dose de quimi-oterapia. Em ainda outra modalidade, o paciente recebe uma quantidadefarmaceuticamente eficaz de delta-9-THC a cada dia por até 7 dias depoisde receber uma dose de quimioterapia. Em outra modalidade, o pacienterecebe uma quantidade farmaceuticamente eficaz de delta-9-THC a cada diapor até 30 dias depois de receber uma dose de quimioterapia.

As composições da invenção compreendem opcionalmente umou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais. O termo "exci-piente" neste caso significa qualquer substância que não é em si um agenteterapêutico, usada como um carreador ou veículo para a distribuição de umagente terapêutico para um indivíduo, ou é adicionado a uma composiçãofarmacêutica para melhorar suas propriedades de manuseio ou estocagemou para permitir ou facilitar a formação de uma dose unitária da composição.

Os excipientes ilustrativos incluem antioxidantes, tensoativos,aderentes, agentes para ajustar o pH e a osmolaridade, conservantes, agen-tes espessantes, colorantes, tampões, bacteriostáticos, estabilizadores, eintensificadores de penetração. Geralmente, um dado excipiente, caso pre-sente, deve estar presente em uma quantidade de cerca de 0,001% a cercade 95%, cerca de 0,01% a cerca de 80%, cerca de 0,02% a cerca de 25%,ou cerca de 0,3% a cerca de 10% em peso.

Os antioxidantes ilustrativos para uso na presente invenção in-cluem, porém sem limitações, hidróxi-tolueno butilado, hidróxi-anisol butila-do, metabissulfito de potássio, e similares. Um ou mais antioxidantes, casodesejado, estão tipicamente presentes em uma composição da invenção emuma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 2,5%, por exemplo, cerca de0,01%, cerca de 0,05%, cerca de 0,1%, cerca de 0,5%, cerca de 1%, cercade 1,5%, cerca de 1,75%, cerca de 2%, cerca de 2,25%, ou cerca de 2,5%em peso.

Em várias modalidades, as composições da invenção compre-endem um conservante. Os conservantes apropriados incluem, porém semlimitações, cloreto de benzalcônio, metila, etila, propila ou butilparabeno, ál-cool benzílico, álcool fenil-etílico, benzetônio, ou combinações deles. Tipi-camente, o conservante opcional está presente em uma quantidade de cercade 0,01% a cerca de 0,5%, ou cerca de 0,01% a cerca de 2,5% em peso.

Em uma modalidade, as composições da invenção compreen-dem opcionalmente um tampão. Os tampões incluem agentes que reduzemas mudanças de pH. As classes ilustrativas de tampões para uso em váriasmodalidades da presente invenção compreendem um sal de um metal doGrupo IA, incluindo, por exemplo, um sal bicarbonato de um metal do GrupoIA, um sal carbonato de um metal do Grupo IA, um tampão de metal alcalinoou alcalinoterroso, um tampão de alumínio, um tampão de cálcio, um tampãode sódio, ou um tampão de magnésio. Os tampões apropriados incluem car-bonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, ftalatos, tartara-tos, succinatos, de qualquer um dos precedentes, por exemplo, fosfato, citra-to, borato, acetato, bicarbonato e carbonato de sódio ou potássio.

Os exemplos não-limitativos de tampões apropriados incluemalumínio hidróxido de magnésio, glicinato de alumínio, acetato de cálcio, bi-carbonato de cálcio, borato de cálcio, carbonato de cálcio, citrato de cálcio,gliconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, hidróxido de cálcio, lactato decálcio, ftalato de cálcio, fosfato de cálcio, succinato de cálcio, tartarato decálcio, fosfato de sódio dibásico, fosfato de hidrogênio dipotássico, fosfatodipotássico, fosfato de hidrogênio dissódico, succinato dissódico, gel de hi-dróxido de alumínio desidratado, acetato de magnésio, aluminato de magné-sio, borato de magnésio, bicarbonato de magnésio, carbonato de magnésio,citrato de magnésio, gliconato de magnésio, hidróxido de magnésio, lactatode magnésio, aluminato de metassilicato de magnésio, oxido de magnésio,ftalato de magnésio, fosfato de magnésio, silicato de magnésio, succinato demagnésio, tartarato de magnésio, acetato de potássio, carbonato de potás-sio, bicarbonato de potássio, borato de potássio, citrato de potássio, meta-fosfato de potássio, ftalato de potássio, fosfato de potássio, polifosfato depotássio, pirofosfato de potássio, succinato de potássio, tartarato de potás-sio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, borato de sódio, carbonato desódio, citrato de sódio, gliconato de sódio, fosfato de hidrogênio de sódio,hidróxido de sódio, lactato de sódio, ftalato de sódio, fosfato de sódio, poli-fosfato de sódio, pirofosfato de sódio, sesqüicarbonato de sódio, succinatode sódio, tartarato de sódio, tripolifosfato de sódio, hidrotalcita sintética, piro-fosfato tetrapotássico, pirofosfato tetrassódico, fosfato tripotássico, fosfatotrissodico, e trometarnol (baseado em parte na lista fornecida em "The MerckIndex", Merck & Co., Rahway, NJ, EUA (2001)). Além disso, podem ser usa-das combinações ou misturas de quaisquer dois ou mais dos tampões men-cionados acima nas composições farmacêuticas aqui descritas. Um ou maistampões, caso desejado, estão presentes nas composições da invenção emuma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 5% ou cerca de 0,01% a cer-ca de 3% em peso.

Os excipientes precedentes podem ter muitos papéis, como é doconhecimento nessas técnicas. Por exemplo, alguns agentes flavorizantespodem servir como edulcorantes, bem como sabores. Portanto, a classifica-ção de excipientes acima não deve ser interpretada de forma alguma comolimitativa.

Estes e muitos outros aspectos da invenção tornar-se-ão intei-ramente evidentes para os versados na técnica levando em consideração oexemplo enunciado abaixo. O exemplo aqui fornecido é ilustrativo, e nãodeve ser interpretado de forma alguma como limitativo da invenção.

Exemplo

Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego, com gruposparalelos, controlado com placebo, para avaliar a eficácia antiemética e atolerabilidade de dronabinol isoladamente, dronabinol em combinação comondansetrona, ondansetrona isoladamente, e placebo, em pacientes quereceberam quimioterapia emetogênica moderada a alta. Todos pacientesreceberam 20 mg de dexametasona e 16 mg de ondansetrona por via intra-venosa antes da quimioterapia. Os pacientes que receberam dronabinol,ondansetrona, ou dronabinol mais ondansetrona, também receberam 2,5 mgde dronabinol antes e depois da quimioterapia no dia 1 (grupo de tratamentoativo combinado); o Grupo de Placebo não recebeu dronabinol. No dia 2,foram administrados placebo ou doses fixas de 10 mg de dronabinol, 16 mgde ondansetrona, ou dronabinol mais ondansetrona. Nos dias 3-5, os pacien-tes receberam placebo, doses flexíveis de 10-20 mg de dronabinol, 8-16 mgde ondansetrona, ou dronabinol mais ondansetrona. Os antieméticos de res-gate foram permitidos depois de usar a dose máxima da medicação. A variá-vel de eficácia primária foi a resposta total ("TR") à medicação do estudo (TR= intensidade da náusea <5mm em uma escala analógica visual de 100 mm,nenhum vômito/ânsia de vômito, nenhum antiemético de resgate). Os parâ-metros de eficácia secundários incluíram o estado e a intensidade da náu-sea, bem como episódios de vômito/ânsia de vômito. Os tratamentos ativosforam comparados entre si e com placebo nos dias 2-5, e a significância es-tatística foi determinada se P<0,5 (não-ajustado). Análises exploratórias fo-ram conduzidas post hoc para examinar o efeito do tratamento ativo combi-nado no dia 1 versus placebo. A resposta total (TR) e a presença/ausênciade náusea foram avaliadas usando o Teste Exato de Fisher. A tolerabilidadefoi avaliada por exame físico e episódios adversos.

64 Pacientes foram randomizados e 61 foram analisados quantoà eficácia. Os resultados globais da eficácia para resposta total (TR), estadoe intensidade de náusea, bem com episódios de vômito/ânsia de vômito,estão indicados na Tabela 1 abaixo. Nos dias 2-5, a resposta total (TR) foicomparável para os Grupos de Dronabinol e Ondansetrona. A porcentagemde pacientes sem náusea foi significativamente maior em todos os grupos detratamento versus placebo. A intensidade da náusea foi significativamentereduzida por todos os tratamentos versus placebo. Não houve diferenças

significativas entre os tratamentos ativos. Todos os tratamentos foram bemtolerados.

No dia 1, no grupo (n = 50) de tratamento ativo combinado, me-lhoras significativas versus placebo (n = 13) foram observadas para respostatotal (TR) (79% versus 40%; P = 0,024), intensidade média de náusea (8 mmversus 31 mm; P = 0,029), e ausência de náusea (79% versus 38%; p =. 0,013), respectivamente.

Tabela 1

Resultados Globais de Eficácia (Dias 2-5)

<table>table see original document page 15table><table>table see original document page 16</column></row><table>

Cochran-Mantel-Haenszel; *Análise de variância; +P<0,05 versus placebo

A incidência de episódios adversos emergentes do tratamento("AEs") foi similar entre os grupos de tratamento ativo (71%-88%); a taxa deepisódios adversos em pacientes tratados com placebo foi de 50%. Diarréiae fadiga foram os episódios adversos mais comuns (11 %).

O efeito antiemético de dronabinol para náusea e vômito retar-dados induzidos por quimioterapia foi comparável com ondansetrona. Osresultados para dronabinol mais ondansetrona foram similares aos de qual-quer um dos dois isoladamente. O dronabinol foi bem tolerado.

Métodos

Critérios para Inclusão de Pacientes

Um consentimento por escrito foi exigido dos pacientes que en-traram no ensaio. Os pacientes com 18 anos de idade ou mais não deviamter qualquer malignidade com envolvimento da medula óssea e deviam estarpassando por quimioterapia que incluísse um esquema moderadamente aaltamente emetogênico, 12 oxalipiatina em doses, ou a combinação de do-xorrubicina (60 mg/m2) com ciclofosfamida (600 mg/m2) com taxanos para otratamento de câncer de mama.

Os pacientes poderiam estar recebendo terapia de radiaçãoconcomitante diferente de radiação abdominal, ou estarem mudando dequimioterapia anterior para um novo agente moderadamente ou altamenteemetogênico isoladamente ou em combinação com outros agentes. As mu-lheres eram elegíveis para inscrição se elas tivessem um teste de gravideznegativo no início (dia 1) e não ficassem grávidas durante o ensaio. Alémdisso, os pacientes tinham de ter uma expectativa de sobrevida estimada depelo menos 6 semanas após o tratamento com quimioterapia. Os pacientesnão podiam ter recebido terapia antiemétíca nos 7 dias anteriores à quimio-terapia e tinham de ter um estado de desempenho no "Eastern CooperativeOncology Group" ("ECOG") de 0 a 2 na consulta de triagem.Critérios para Exclusão de Pacientes

Os pacientes foram excluídos caso tivessem um histórico denáusea e/ou vômito previsível. Os pacientes com malignidade primária docérebro, cordão espinhal, ou sistema nervoso; metastase nestes locais; ouleucemias ou linfomas que envolvem a medula óssea foram excluídos. Ospacientes não eram elegíveis para inscrição caso eles tivessem um históricode cirurgia do cérebro, traumatismo cerebral moderado a grave, ou outrodistúrbio neurológico que possivelmente afetaria o funcionamento do sistemanervoso central ("CNS"). O uso de maconha dentro de 30 dias antes do iní-cio, e de agentes antieméticos, incluindo difenidramina, dentro de 7 dias an-tes do início não era permitido.

Os pacientes com condições que poderiam interferir com a parti-cipação no estudo foram excluídos, incluindo os pacientes que tinham umhistórico ou diagnóstico corrente de distúrbio psicótico, tinham evidência dedistúrbio por abuso de drogas, tinham tomado opiáceos ou benzodiazepinasnão em uma dose estável por duas semanas, ou tinham condições médicasinstáveis.

Disposição dos Pacientes

A população intencionada para tratamento consistiu em pacien-tes randomizados no ensaio que tomaram pelo menos uma cápsula da me-dicação em estudo, tiveram uma avaliação da eficácia basal (dia 1), e tive-ram pelo menos uma avaliação de eficácia pós-basal (de qualquer tipo). To-das as análises de eficácia se basearam na população intencionada paratratamento.Desenho do Estudo

Este estudo foi um estudo de 5 dias, randomizado, duplo-cego,controlado com placebo, em grupos paralelos, para avaliar a eficácia antie-mética e a segurança de dronabinol oral (único sob denominação comercialMarinol®) isoladamente, e em combinação com ondansetrona (único sob adenominação comercial Zofran®), versus ondansetrona isoladamente, empacientes que estavam recebendo quimioterapia moderadamente a altamen-te emetogênica. O investigador obteve aprovação por escrito do InstitutionalReview Board, e o estudo foi conduzido de acordo com a Declaração deHelsinque. Todos os pacientes que tiveram uma consulta de acompanha-mento foram considerados como tendo completado o estudo, tenham elestomado ou não a medicação em estudo.

Os pacientes que entraram no estudo devem passar por quimio-terapia de câncer com agentes moderadamente a altamente emetogênicosno dia 1, quando eles foram randomizados em 1 dos 4 grupos de tratamento:dronabinol isoladamente (Grupo de Dronabinol), ondansetrona isoladamente(Grupo de Ondansetrona), terapia combinada com dronabinol e ondansetro-na (Grupo Dronabinil/Ondansetrona), ou placebo (Grupo de Placebo). A do-sagem durante o período de estudo está indicada na Tabela 1. Todos ospacientes receberam um esquema pré-quimiqterápico usual de dexameta-sona (20 mg) e ondansetrona (16 mg). Os pacientes nos 3 grupos de trata-mento ativo receberam 2,5 mg de dronabinol antes da quimioterapia e de-pois da quimioterapia. Os pacientes com placebo receberam pré-quimioterapia e pós-quimioterapia com placebo equivalente no dia 1.

Um kit de antieméticos com rótulo aberto (10 mg de metoclo-pramida, 5 mg de proclorperazina, e supositório de 25 mg de proclorperazi-na) foi disponibilizado para os participantes do estudo para uso nos dias 1até 8 como medicações de resgate para tratar náusea e vômito e/ou ânsiade vômito intoleráveis, depois de usar a dose máxima da medicação do es-tudo, em qualquer intervalo da dosagem. Os pacientes registraram o uso damedicação resgate e devolveram a parte não utilizada do kit.

Em cada manhã, os pacientes registraram o número de episó-dios de vômito e/ou ânsia de vômito do dia anterior. Além disso, os pacientesregistraram a presença ou ausência diária de náusea e sua duração.Avaliações/Definições de Eficácia

A medida de eficácia primária foi a incidência de resposta totalao tratamento após a administração de agentes quimioterápicos moderada-mente a altamente emetogênicos. A resposta total foi definida como nenhumvômito e/ou ânsia de vômito, intensidade de náusea < 5mm em uma EscalaAnalógica Visual de 100 mm (escala VAS 0-100 mm; 0 mm = nenhuma náu-sea; 100 mm = náusea incontrolável), e nenhum uso de medicação pararesgate.

A análise da eficácia secundária incluiu pacientes que tomarammedicação para resgate. Entretanto, as análises foram conduzidas apenassobre dados coletados antes do uso de qualquer medicação para resgate.As avaliações da eficácia secundária foram resposta completa, presença ouausência de náusea, episódios de vômito e/ou ânsia de vômito, duração danáusea e do vômito e/ou do ânsia de vômito, intensidade da náusea medidapor VAS, ECOG (bem-estar), e qualidade de vida (QoL). A resposta comple-ta para vômito/ânsia de vômito foi definida como nenhum vômito/ânsia devômito, intensidade de náusea < 30 mm no VAS, e nenhum uso de medica-ção resgate. A presença ou ausência de náusea, episódios de vômito e/ouânsia de vômito, e duração da náusea e vômito e/ou ânsia de vômito, foramavaliados a partir de comunicações telefônicas diárias dos pacientes comple-tadas a cada manhã para relatar o dia anterior. O paciente foi incitado atra-vés do Sistema Interativo de Resposta por Voz a usar o VAS-padrão paraavaliar a intensidade da náusea. A avaliação por ECOG (bem-estar) foi su-pervisionada pelo médico na triagem e novamente no dia 6, dia 7 ou dia 8(ou na terminação precoce). A faixa possível da avaliação por ECOG foi de 0a 4, onde 0 era atividade normal com nenhuma limitação e 4 era muito doen-te, raramente fora da cama.

A Escala de Sofrimento de Sintomas de McCorkle (avaliação dequalidade de vida (QoL)) foi conduzida no dia 1 (pós-quimioterapia) e nova-mente no dia 6, dia 7 ou dia 8 (ou na terminação precoce). A Escala de So-frimento de Sintomas de McCorkle consistiu em 13 itens a serem pontuadosem uma escala de 1 a 5. Os valores inferiores indicam menos sofrimento(qualidade de vida mais alta). A pontuação total foi a soma das pontuaçõesde todas as 13 questões. A faixa possível para a pontuação total foi de 13 a 65.

Análises de Segurança

Para avaliar a segurança dos tratamentos ativos, foram conduzi-dos um exame físico, um eletrocardiograma com eletrocardiógrafo de 12 de-rivações com fita de ritmo cardíaco, uma análise laboratorial, e medições desinais vitais. Os episódios adversos e medicações concomitantes tambémforam avaliados.

Análises Estatísticas

Os testes estatísticos quanto às diferenças entre os grupos detratamento foram realizados usando um teste bilateral com um nível de signi-ficância de 0,050. As computações de todos resultados foram realizadas u-sando um pacote de software de computador SAS® Versão 8.2, a menosque diferentemente especificado. Para os dados de eficácia, os valores ba-sais foram definidos como dia 1. O ponto final foi definido como o valor obti-do no dia 5. Na computação do ponto final, os valores de uma consulta mé-dica de desçontinuação prematura foram usados em uma última observaçãoconduzida pós-análise de avanço. Caso o valor na consulta média de des-çontinuação estivesse faltando, usou-se a última observação disponível pós-basal.

Para o parâmetro de eficácia primária, usou-se um modelo deregressão logística para a análise primária e um teste de Cochran-Mantel-Haenszel ("CMH") estratificado por centro coletado foi realizado como umaanálise de suporte. Os parâmetros contínuos da eficácia secundária foramanalisados quanto às comparações emparelhadas, usando uma análise bidi-recional de variância ("ANOVA") com tratamento e centro coletado como fa-tores fixos. No caso dos dados não distribuídos normalmente, os dados fo-ram ranqueados, e uma nova ANOVA foi realizada sobre as pontuaçõesranqueadas. Os parâmetros categóricos de eficácia secundária foram anali-sados quanto às comparações emparelhadas, usando o teste de CMH estra-tificado por centro coletado. Nenhum ajuste para múltiplas comparações foirealizado para os parâmetros de eficácia secundária. Nenhuma interação foiexaminada quanto aos parâmetros de avaliação secundária. A adesão àmedicação do estudo foi definida como a tomada de todas as doses da me-dicação fornecida e foi medida durante e ensaio inteiro.

Este estudo foi originalmente desenhado para incluir um total de464 pacientes para detectar uma diferença entre dronabinol e ondansetronacom 80% de potência; entretanto, o número previsto de pacientes não foiatingido por causa da dificuldade de inscrição. Esta dificuldade derivou darelutância dos pacientes à randomização potencial para placebo por causado sofrimento associado com a quimioterapia altamente emetogênica e dadisponibilidade comercial corrente de tratamentos ativos. Por causa do nú-mero reduzido de pacientes, a análise estatística não foi realizada para onúmero de episódios de vômito e/ou ânsia de vômito, duração do vômitoe/ou ânsia de vômito, e duração da náusea.

Análise Posthoc

Análises exploratórias foram conduzidas post hoc para examinaro efeito de dronabinol no dia da quimioterapia (dia 1). Cinqüenta e doispacientes receberam 2,5 mg de dronabinol antes e depois da quimioterapia;14 pacientes receberam placebo antes e depois da quimioterapia. Todospacientes nos 3 grupos de tratamento ativo foram combinados e compara-dos com os pacientes que receberam placebo. Os parâmetros categóricos(resposta total, resposta completa, e presença/ausência de náusea) foramavaliados usando o Teste Exato de Fisher. Os valores de P para as pontua-ções da intensidade de náusea por VAS foram computados, baseado no tes-te da soma de ranques de Wilcoxon.

Resultados

A Figura 1 ilustra a disposição dos pacientes durante o ensaiointeiro. Dos 64 pacientes que foram randomizados, 61 pacientes (95%) fo-ram incluídos na população intencionada para tratamento e 51% (80%)completaram o ensaio. Dos 3 pacientes não incluídos na população inten-cionada para tratamento, 1 paciente não recebeu quimioterapia, e 2 pacien-tes não tiveram uma avaliação da eficácia pós-basal. O diagnóstico de cân-cer primário dos pacientes alistados está indicado abaixo na Tabela 2. Osdiagnósticos mais comuns foram câncer de mama (26/64 pacientes, 41%) ecâncer pulmonar de células não-pequenas (14/64 pacientes, 22%).

Tabela 2

<table>table see original document page 22</column></row><table>

A demografia dos pacientes está apresentada abaixo na Tabela

3. A maioria dos pacientes tinha uma idade de 45 a 65 anos. Nenhuma dife-rença estatisticamente significante foi notada entre os grupos. As dosagensmédias finais da medicação ativa nos dias 3 até 5 foram as seguintes: para oGrupo de Dronabinol, 20 mg/dia; para o Grupo de Ondansetrona, 16 mg/dia;e para o Grupo de Dronabinol/Ondansetrona, 17,5-20 mg/dia de Dronabinole 12-16 mg/dia de Ondansetrona.

Tabela 3

Demografia dos Pacientes

<table>table see original document page 23</column></row><table>

DP = desvio-padrão

Peso não obtido em 1 paciente com dronabinol isoladamente e 1 com on-dansetrona isoladamente

Eficácia

A resposta total (variável da eficácia primária) durante a fase detratamento está ilustrada na Figura 2. As comparações dos grupos por diados 3 grupos de tratamento versus placebo nos dias 2 até 5 não foram esta-tisticamente significantes. As comparações nas taxas de resposta total noponto final (dias 2-5 LOCF) indicaram que apenas os pacientes do Grupo deOndansetrona tiveram uma resposta total significativamente maior do que ospacientes do Grupo de Placebo (58% versus 20%; P = 0,040) (vide Figuras 6e 8).

A Figura 3 ilustra que o tratamento ativo aumentou significativa-mente o número de pacientes com nenhuma náusea no ponto final (dias 2-5LOCF) em todos grupos de tratamento (vide Figura 7). Além disso, nenhumadiferença significativa (Figura 4) na intensidade de náusea em VAS foi ob-servada entre os grupos no ponto final (dias 2-5 LOCF).

Nenhuma diferença significativa foi observada entre os grupospara número médio de episódios de vômito e/ou ânsia de vômito (Figura 5).O tratamento ativo resultou na redução do número de episódios de vômito azero nos dias 4 e 5 em alguns grupos. O tratamento ativo resultou na redu-ção da duração de vômito/ânsia de vômito a zero hora em todos grupos nosdias 4 e 5 (Tabela 4 abaixo); a duração de náusea (Tabela 5 abaixo) foicomparável entre os grupos.

Tabela 4

Duração de Vômito/Ânsia de vômito

Duração Observada de Vômito/Ânsia de vômito, horas (média ± DP) <table>table see original document page 24</column></row><table> DP = desvio-padrãoTabela 5

Duração da Náusea

<table>table see original document page 25</column></row><table>

A taxa completa dos respondedores está indicada abaixo na Ta-bela 6. Cinqüenta e oito por cento dos pacientes no Grupo de Ondansetronae 60% dos pacientes no Grupo de Dronabinol/Ondansetrona tiveram taxasde respondedores completos significativamente mais altas (P=0,04 eP=0,045, respectivamente) no ponto final nos dias 2-5 (LOCF) versus o Gru-po de Placebo (20%).

Tabela 6

Resposta Completa

<table>table see original document page 26</column></row><table>

*P < 0,05 versus P.

TAC = tratamento ativo combinado; D = dronabinol; O = ondansetrona; DO =dronabinol mais ondansetrona; P = placebo; LOCF = última observação con-duzida adiante

De acordo com a avaliação ECOG (bem-estar), 41% a 69% dospacientes foram ranqueados como normais (sadios) em todos os grupos detratamentos no início. Deslocamentos em ECOG de 1 para 0 (melhora) ocor-reram depois do tratamento com dronabinol. Entretanto, uma proporçãomaior de pacientes no grupo de dronabinol teve um valor basal de 1, indi-cando que eles não estavam muito doentes. Mudanças a partir do valor ba-sal em ECOG foram estatisticamente significantes no Grupo de Dronabinolversus o Grupo de Placebo (P = 0,036, em favor do Grupo de Placebo) e noGrupo de Dronabinol versus o Grupo de Dronabinol/Ondansetrona (P =0,028, em favor do Grupo de Dronabinol/Ondansetrona).

Uma melhora a partir do referencial na Escala de Sofrimento deSintomas de McCorkle (qualidade de vida) foi observada apenas no Grupode Dronabinol (mudança média a partir do referencial foi de -2,0 ± 4,2).

A única diferença significativa entre os grupos para a mudança a partir doreferencial foi para o Grupo de Dronabinol versus Grupo de Dronabi-nol/Ondansetrona (mudança média a partir do referencial para o Grupo deDronabinol versus Grupo de Dronabinol/Ondansetrona foi de 3,6 ± 6,5; P =0,033, em favor do Grupo de Dronabinol).Outras Análises

Antieméticos para resgate foram usados em todos os grupos:dronabinol: 4/17 (24%), ondansetrona: 5/16 (31%), dronabinol/ondansetrona:2/17 (12%), e placebo: 6 (14) (43%). O uso do medicamento de resgate foibaixo nos dias 1 e 2 para todos os grupos. Não houve diferenças importan-tes entre os grupos, exceto no dia 5, quando metade dos pacientes que pre-cisou de medicamento para resgate no Grupo de Ondansetrona (4/16, 25%)precisou de medicamente para resgate no Grupo de Dronabinol (2/17, 12%).

A adesão dos pacientes à medicação do estudo diminuiu no de-correr do tratamento em todos os grupos. Um total de 29 indivíduos (45%)tomou todas as doses conforme o protocolo da medição do estudo durante operíodo de dosagem completo de 5 dias. No ponto final (dias 1-5 em LOCF),a adesão plena à medicação do estudo foi mais alta.no Grupo de Dronabinol, (59%) e no Grupo de Ondansetrona (50%) do que no Grupo de Dronabi-nol/Ondansetrona (35%) e no Grupo de Placebo (36%). Nenhuma razão pa-ra a falta de adesão ao tratamento foi indicada.

Dia 1

No dia 1, os resultados apresentados são para o grupo de trata-mento ativo combinado que tomou pelo menos 1 dose de dronabinol (paci-entes no Grupo de Dronabinol, Ondansetrona e Dronabinol/Ondansetrona,combinados; n = 50) versus grupo de placebo (n = 13). Como ilustrado naFigura 2, a análise post hoc indicou uma resposta total significativamentemaior no grupo de tratamento ativo combinado em comparação com o grupode placebo (79% versus 40%; P = 0,024) (vide Figura 9). Nenhuma diferençaentre os grupos foi observada na taxa de respondedores completos no dia 1(Tabela 6). A Figura 3 ilustra que no dia 1 significativamente mais pacientesque receberam tratamento ativo não tiveram náusea em comparação comaqueles que receberam placebo (79% versus 38%; P = 0,013). Além disso(Figura 4), a intensidade média das pontuações de náusea no VAS foi signi-ficativamente mais baixa no grupo de tratamento ativo combinado (n = 46)em comparação com placebo (n = 12) no dia 1 (7,65% versus 30,67%; P =0,029).Segurança

Como indicado na Tabela 7, a incidência de episódios adversosemergentes do tratamento ("AEs") foi similar entre os grupos de tratamentoativo (71%-88%); a taxa de episódios adversos no grupo de placebo foi de50%. A taxa mais alta de episódios adversos foi observada no Grupo de On-dansetrona. As taxas mais altas dos episódios de tonteira e fadiga relacio-nados ao sistema nervoso central foram observadas no Grupo de Dronabi-nol/Ondansetrona.

Tabela 7

Resumo de Episódios Adversos Emergentes do Tratamento (População deSegurança)

<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>

D = DRONABINOL; DO = dronabinol + ondansetrona; O = ondansetrona; P= placebo; EAS = episódio adverso sério; EAET = episódio adverso emer-gente do tratamento

inclui 2 pacientes (n— 10161 e 10130) com episódios adversos que levaramà descontinuação (1 do Grupo DO e 1 do Grupo O), cuja razão original peladescontinuação foi relatada como "Término Normal do Estudo"Discussão

Este estudo demonstrou que a eficácia de dronabinol isolada-mente foi comparável à de ondansetrona para o tratamento de náusea evômito induzidos por quimioterapia (CINV). Esta descoberta é importanteporque a terapia antiemética usual não alivia os sintomas em muitos pacien-tes, e tratamentos alternativos são necessários.

Devido ao fato de que a êmese é mediada por neurotransmisso-res no sistema nervoso central, poder-se-ia esperar que os pacientes querecebem terapia com canabinóides tivessem episódios adversos sensoriaisdo sistema nervoso central, consistentes com aqueles relatados em outrosensaios com compostos de THC. Neste estudo, as taxas mais altas de epi-sódios relacionados ao sistema nervoso central, de tonteira e fadiga, foramno Grupo de Dronabinol/Ondansetrona. A incidência de episódios relaciona-dos ao sistema nervoso central no Grupo de Dranobinol foi baixa. Os episó-dios adversos relacionados ao sistema nervoso central, relatados nessesestudos anteriores podem ter sido relacionados às doses considerando quea dose de THC usada foi 50% maior do que no presente estudo (30-45 mgdiários versus uma dose média de 20 mg/dia, respectivamente). O tratamen-to bem tolerado e eficaz de náusea e vômito induzidos por quimioterapia,particularmente para os pacientes refratários ao tratamento com antieméti-cos usuais, pode levar a melhores resultados do tratamento através de me-lhor adesão à quimioterapia. Neste ensaio, a adesão foi mais alta no Grupode Dronabinol, embora nenhuma análise estatística formal tenha sido reali-zada.

No dia 1, demonstrou-se uma eficácia significativamente maiorsobre a resposta total, ausência de náusea, e intensidade da náusea, nogrupo de tratamento ativo combinado, em comparação com placebo. Os da-dos sugerem que a adição de dronabinol antes e depois da quimioterapiapode proporcionar mais benefício do que o esquema-padrão isoladamente,dado antes da quimioterapia. Entretanto, devido ao fato de que este estudonão foi desenhado especificamente para avaliar os efeitos da terapia combi-nada sobre náusea e vômito induzidos por quimioterapia agudos, estudosadicionais são necessários para validar as descobertas do dia 1. Uma me-lhora significativa para a resposta ao tratamento no dia 1 pode ser importan-te para a avaliação global da eficácia com dronabinol porque se acredita quea prevenção da náusea e vômito retardado induzidos por quimioterapia pode^ser melhorada através do controle eficaz de náusea e vômito agudos induzi-dos por quimioterapia.

A náusea e vômito agudos induzidos por quimioterapia podemser mais graves do que a náusea e vômito retardados induzidos por quimio-terapia; entretanto, os sintomas retardados podem levar à hospitalização porcausa de desidratação e/ou distúrbios metabolicos que podem ter um maiorefeito sobre a qualidade de vida do paciente. Neste estudo, descobriu-seque a qualidade de vida foi melhorada muito mais nos pacientes que recebe-ram dronabinol em comparação aos pacientes dos outros grupos de trata-mento.

O poder do estudo para detectar diferenças estatisticamentesignificantes entre os grupos de tratamento foi reduzido porque o estudo foifinalizado prematuramente devido ao lento processo de inscrição dos paci-entes; entretanto, os resultados foram clinicamente significativos. O trata-mento com dronabinol resultou na taxa mais alta de ausência de náusea(71%) em comparação com a terapia com ondansetrona (64%), terapiacombinada (53%), e placebo (25%). Os dados sugerem que a adição dedronabinol ao esquema antiemético usual, antes e depois da quimioterapia,pode proporcionar mais benefício do que o esquema usual com ondansetrona.

Conclusões

A terapia com dronabinol (dose média de 20 mg/dia) reduziu anáusea e vômito retardados induzidos por quimioterapia, com uma eficáciasimilar à da terapia com ondansetrona (dose média de 16 mg/dia). O drona-binol, a ondansetrona e a terapia combinada tiveram eficácia similar quantoà resposta total, duração da náusea, e duração de vômito/ânsia de vômito.

Entretanto, qualquer agente isoladamente foi geralmente melhor do que aterapia combinada ou placebo. O dronabinol foi bem tolerado e produziupoucos episódios adversos relacionados ao sistema nervoso central. A adi-ção de 2,5 mg de dronabinol ao esquema antiemético usual antes e depoisda quimioterapia pode proporcionar mais benefícios para muitos pacientesdo que o esquema usual isoladamente antes da quimioterapia,.

Embora a invenção tenha sido descrita com relação a modalida-des e exemplos específicos, deve-se avaliar que outras modalidades queutilizam o conceito da presente invenção são possíveis sem fugir do âmbitoda invenção. A presente invenção é definida pelos elementos reivindicados,e por todas e quaisquer modificações, variações ou equivalentes que caiamdentro do verdadeiro espírito e do âmbito dos princípios subjacentes.

Claims (20)

1. Método para tratar náusea e vômito retardados induzidos porquimioterapia, compreendendo administrar a um paciente, que necessita dotratamento, uma quantidade farmaceuticamente eficaz de dronabinol antesde o paciente receber uma dose de quimioterapia.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, onde o dronabinol éadministrado entre cerca de 24 horas e cerca de 48 horas antes de uma do-se de quimioterapia.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, onde a quantidadefarmaceuticamente eficaz de dronabinol é de cerca de 2,5 mg/dia a cerca de-40 mg/dia.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, onde o dronabinol éadministrado também ao paciente depois de uma dose de quimioterapia.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, onde o dronabinol éadministrado ao paciente pelo menos uma vez ao dia por até cerca de cincodias depois de uma dose de quimioterapia.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, onde a quantidadefarmaceuticamente eficaz de dronabinol é variada entre o terceiro dia e oquinto dia depois de uma dose de quimioterapia.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, onde a quantidadefarmaceuticamente eficaz de dronabinol é aumentada.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, onde o dronabinol éadministrado ao paciente em uma forma de dosagem selecionada no grupoque consiste em um inalador dosificado, uma cápsula, um comprimido, ouum spray nasal.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, onde o dronabinol éadministrado ao paciente através de um sistema de distribuição transdérmi-ca.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, onde o sistema dedistribuição transdérmica é um emplastro.

11. Método para tratar náusea e vômito retardados induzidos porquimioterapia, compreendendo administrar a um paciente, que necessita dotratamento, uma quantidade farmaceuticamente eficaz de dronabinol antes edepois de o paciente receber uma dose de quimioterapia.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, onde o dronabi-nol é administrado entre cerca de 24 horas e cerca de 48 horas antes deuma dose de quimioterapia.

13. Método, de acordo com a reivindicação 11, onde a quantida-de farmaceuticamente eficaz de dronabino! é de cerca de 2,5 mg/dia a cercade 40 mg/dia.

14. Método, de acordo com a reivindicação 11, onde o dronabi-nol é administrado ao paciente pelo menos uma vez ao dia por até cerca decinco dias depois de uma dose de quimioterapia.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, onde a quantida-de farmaceuticamente eficaz de dronabinol é variada entre o terceiro dia e oquinto dia depois de uma dose de quimioterapia.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, onde a quantida-de farmaceuticamente eficaz de dronabinol é aumentada.

17. Método, de acordo com a reivindicação 11, onde o dronabi-nol é administrado ao paciente em uma forma de dosagem selecionada nogrupo que consiste em um inalador dosificado, uma cápsula, um comprimi-do, ou um spray nasal. ;

18. Método, de acordo com a reivindicação 11, onde o dronabi-nol é administrado ao paciente através de um sistema de distribuição trans-dérmica.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, onde o sistemade distribuição transdérmica é um emplastro.

20. Método para tratar náusea e vômito retardados induzidos porquimioterapia, compreendendo administrar a um paciente, que necessita dotratamento, uma quantidade farmaceuticamente eficaz de dronabinol eondansetrona antes e depois de o paciente receber uma dose de quimiote-rapia.