KR20080021024A - 지연성 화학요법-유발 메스꺼움 및 구토의 드로나비놀 치료 - Google Patents
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Abstract
다양한 구체예에서, 본 발명은 델타-9-테트라하이드로카나비놀(delta-9-tetrahydrocannabinol)을 함유하는 약학적 조성물 및 지연성 화학요법-유발 메스꺼움 및 구토의 발달을 예방 또는 감소시키기 위해 화학요법제의 투여 이전에 그러한 조성물을 투여하는 방법을 제공한다.
드로나비놀, 온단세트론, 메스꺼움, 구토, 화학요법
Description
본 출원은 2005년 5월 13일에 출원된, 미국 가출원 일련번호 제60/680,519호, 2005년 6월 29일에 출원된 제60/694,675호, 및 2005년 7월 29일 출원된 60/703,420호의 우선권을 주장하는데, 이들의 내용 전부는 본원에 참고인용되어 있다.
기술분야
본 발명은 지연된 화학요법-유발 메스꺼움 및 구토를 위한 치료제로서 델타-9-테트라하이드로카나비놀("델타-9-THC" 또는 "THC")를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
암의 진단 및 화학요법에 대한 요구는 대부분의 환자에게는 삶을 흔드는 사건이다. 게다가, 암진단을 받은 환자의 주된 스트레스는 지연성 화학요법-유발 메스꺼움 및 구토("CINV")를 포함한, 화학요법 그 자체이다.
화학요법 이후 24시간 이상에서 발생하여 1주일까지 지속되는 메스꺼움 및 구토로서 정의된 CINV는 일반적이고, 적어도 50%의 환자는 적당한 구토유발 화학요법 후에 지연성 CINV를 경험한다. 현재, CINV는 항구토제로 치료된다. 항구토제를 이용한 치료법의 주된 목적은 전체반응 또는 CINV의 예방이다. 전체반응 또는 CINV의 예방을 달성하는 것은 심각한 유해 증상("AEs")때문에 화학요법을 거부할 경우, CINV에 의한 약화된 삶의 질("QoL")이 치료 결과에 영향을 미칠 수 있기 때문에 중요하다.
뇌에서 내인성 신경전달물질인 도파민(dopamine) 및 세로토닌(serotonin)("5-HT3")은 구토유발 자극에 반응하여 방출되며 메스꺼움 및 구토를 조절한다. 5-HT3 수용체 길항물질인 온단세트론을 이용한 표준 항구토 요법은 지연성 CINV를 완화하는데 효과적인 것으로 나타났다. 그러나, 많은 환자들이 온단세트론에 반응하지 않는다. 따라서, CINV에 대한 단독 또는 통합 요법의 일부로서 완화작용을 제공할 수 있는 대안적인 제제가 요구된다.
발명의 개요
일 구체예에서, 본 발명은 델타-9-THC를 함유하는 약학적 조성물 및 델타-9-THC 치료법이 요구되는 환자에게 상기 조성물을 투여하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 델타-9-THC를 함유하는 약학적 조성물 및 지연성 CINV의 발달을 예방 또는 감소시키기 위한 화학요법제를 투여하기 전에 상기 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 델타-9-THC를 함유하는 약학적 조성물 및 지연성 CINV의 발달을 예방 또는 감소시키기 위한 화학요법제의 용량의 투여 이전 및 이후에 상기 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 델타-9-THC를 함유하는 약학적 조성물 및 지연 CINV의 발달을 예방 또는 감소시키기 위한 화학요법제의 용량의 투여 이전 및/또는 이후에 상기 조성물 및 온단세트론(ondansetron)을 투여하는 방법을 제공한다.
도 1은 임상시험을 통한 환자의 소인(disposition)을 나타내는 흐름도이다.
도 2는 적극적 치료(active treatment) 동안 환자의 전체반응(total response)을 나타내는 막대 그래프이다.
도 3은 적극적 치료 동안 메스꺼움의 부존재를 나타내는 막대 그래프이다.
도 4는 적극적 치료 동안 평균 메스꺼움 강도를 나타내는 막대 그래프이다.
도 5는 적극적 치료 동안 구토/메스꺼움의 평균 발생횟수를 나타낸 막대 그래프이다.
도 6은 2일차 내지 5일차 사이에 모든 치료 그룹에서 관찰된 전체반응을 나타내는 막대그래프이다.
도 7은 2일차 내지 5일차 사이에 모든 치료 그룹에서 관찰된 메스꺼움의 부존재를 나타내는 막대 그래프이다.
도 8은 2일차 내지 5일차 사이에 모든 치료 그룹에서 관찰된 1차 및 2차 효능 결과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 9는 1일차에 모든 치료그룹에서 관찰된 탐색적 효능 결과를 나타내는 막대 그래프이다.
상세한 설명
본 발명이 다양한 형태로 구체화될 수 있지만, 몇몇 구체예에 관한 하기의 설명은 본 발명의 예시적인 것으로 생각되어야하고, 예시된 특정 구체예로 본 발명을 한정하려는 의도가 아니라는 것이 이해되어야 한다. 표제는 오직 편의적인 목적으로만 제공된 것이고, 어떠한 방법으로든 본 발명을 제한하는 것으로 여겨져서는 않된다. 임의의 표제 하에 예증된 구체예는 임의의 다른 표제 하에 예증된 구체예와 조합될 수 있다.
본 명세서에 특정된 다양한 범위의 수치적 값의 사용은, 달리 표현하지 않는 한, 진술된 범위 내에 최대값 및 최소값에 모두 "약"이라는 단어가 선행된 것처럼 근사값으로 진술된 것이다. 이러한 방법으로, 진술된 범위의 위아래로 약간의 변형이 이용되어 진술된 범위 내에 존재하는 값과 실질적으로 동일한 결과가 달성될 수 있다. 수치적 값을 언급할 경우 본 명세서에서 사용하는, "약" 및 "대략"이라는 용어는 약학 기술분야 또는 관련된 기술 분야에 있어서 숙련된 자(이하 '당업자'라 한다)에게는 일반적인 보통의 의미를 갖는다. 엄격한 수치적 한계로부터 확대되는 양은 많은 요인에 좌우된다. 예를 들어, 고려된 요인 중 몇몇은 요소의 임계성을 포함 할 수 있고/있거나 청구된 주제의 수행에 대한 주어진 변화량의 효과 및 당업자에게 공지된 기타 고려사항에 대한 효과를 갖게 될 것이다. 따라서, 일반적인 문제로서, "약" 또는 "대략"은 수치적 값을 확장시킨다. 예를 들어, 어떤 경우에는 "약" 또는 "대략"은 관련 기술에 따라 ±5%, 또는 ±10%, 또는 ±20%, 또는 ±30%를 의미할 수 있다. 또한, 범위에 대한 설명은 인용된 최소값 및 최대값 사이의 모든 값을 포함하는 연속적인 범위로서 의도된 것이다.
본 명세서에 제시된 임의의 숫자 또는 데이터에 의해 형성될 수 있는 임의의 범위, 비율 및 비율의 범위는 본 발명의 추가적인 구체예를 나타낸다는 것은 이해될 것이다. 이에는 상한선 및/또는 하한선을 포함 또는 포함하지 않도록 형성될 수 있는 범위가 포함된다. 따라서, 당업자는 그러한 비율, 범위 및 값이 본 명세서에 제시된 데이터에서 명백하게 유도될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 명세서에 사용되는 "예방"이라는 용어는 당업자에게는 일반적인 보통의 의미를 갖는다. 또한, "예방"이라는 용어는 메스꺼움 또는 구토와 같은 화학요법의 부작용이 일어나는 것을 중지키기거나 방지하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 "감소"라는 용어는 당업자에게는 일반적인 보통의 의미를 갖는다. 또한, "감소"는 메스꺼움 또는 구토와 같은 화학요법의 부작용의 발병 횟수, 지속시간, 또는 강도를 줄이거나 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "치료법" 및 "치료"라는 용어는 당업자에게는 일반적인 보통의 의미를 갖는다. 또한, "치료법" 및 "치료"는 CINV를 예방 또는 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "메스꺼움"라는 용어는 당업자에게 일반적인 보통의 의미를 갖는다. 또한 "메스꺼움"은 통상 식품에 대한 반감과 연관된 복부 또는 위장의 불편한 느낌을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "구토" 또는 "구토하는"이란 용어는 당업자에게는 일반적인 보통의 의미를 갖는다. 또한, "구토" 또는 "구토하는"이란 용어는 통상 호흡기 및 복부 근육의 불수의(involutary) 경련을 동반하는, 구강을 통한 위장의 내용물의 강제적 또는 무리한 배출을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "구역질(retching)"이란 용어는 당업자에게는 일반적인 보통의 의미를 갖는다. "구역질"은 또한 횡격막, 흉부 근육, 및 복부 근육의 짧은 연축-수축으로 구성된, 구토의 실제적 시도를 의미한다. 또한, "구역질"은 "헛구역질(dry heave)"을 포함하는 개념이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "델타-9-THC" 또는 "THC"는 천연 및 합성의 델타-9-테트라하이드로카나비놀(예, 드로나비놀(dronabinol))을 모두 언급하는 것으로 이해되어야 하며, 델타-9-THC의 모든 염, 이성질체, 거울상이성질체, 에스테르, 전구약물(prodrug) 및 유도체가 포함된다.
천연의 카나비노이트 화합물은 몇몇 공급원에서 수득될 수 있으며, 종종 카나비스 사티바(Cannabis Sativa)에서 수득된다. 천연의 카나비노이드는 다양한 질병을 치료하는 치료제로서 사용될 수 있다. 카나비스 내에 주된 활성 카나비노이드인 델타-9-THC는 정신작용적 특성때문에 많은 주목을 받아왔으나, 상기 화합물은 또한 진통제, 항연축적, 항-경련적, 항-떨림적, 항-정신병적, 항-염증성, 항-구토t성, 및 식용증진적 특성을 나타낸다.
내인성 카나비노이드 시스템은 구토 반응에 관련된 중요한 경로이다. 카나비노이드는 도파민 및 세로토닌과 같은 내인성 화합물의 전구토 효과(proemetic effec)를 방지함으로써 중추 CB1 수용체에서의 작용에 의한 화학요법-유발 구토를 예방하는 것으로 보인다.
델타-9-THC의 합성 변형물인, 드로나비놀(dronabinol)은 약용 목적으로 개발되어왔으며, 미국 및 다른 국가에서 상표명 MARINOL®하에 판매된 경구용 제형으로서 판매되었다. MARINOL®은 1985년부터 미국에서 암 화학요법 후에 메스꺼움 및 구토의 치료 용도로 승인되었다. 암 화학요법 후에 메스꺼움 및 구토의 치료 용도로서 MARINO®의 유효 복용량은 약 2.5mg/일 내지 약 40mg/일 범위이다.
THC 및 다른 카나비노이드는 메스꺼움, 구토, 식욕, 및 기타 생리적 과정을 조절하는 것과 관련된 독특한 생물학적 경로인, 내인성 카나비노이드 시스템 내에서 수용체와 결합한다. 이러한 수용체의 농도는 대뇌 피질, 시상하부, 소뇌, 및 뇌간이 포함되는, 구토 중추(연수의 고립로 핵(nucleus tractus solitarius)에 위치된)가 발견되는, 많은 뇌 영역에 존재한다.
일 구체예에서, 본 발명은 환자에게 화학요법제의 용량을 투여하기 이전에 필요한 환자에게 약학적 유효량의 드로나비놀을 투여하는 것을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 환자에게 화학요법제의 용량을 투여하기 이전 및 이후에, 필요한 환자에게 약학적 유효량의 드로나비놀을 투여하는 것을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 환자에게 화학요법제의 용량을 투여하기 이전 및 이후에, 필요한 환자에게 약학적 유효량의 드로나비놀 및 온단세트론을 투여하는 것을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 경구 전달가능한 투약 유닛의 형태로 존 재한다. 본 명세서에서 "경구투여" 또는 "경구 전달성"은 치료제 또는 조성물이 삼켜지는지 여부와 관계없이, 치료제 또는 조성물이 검체의 구강에 위치되는, 검체에 대한 치료제 또는 치료제의 조성물의 임의의 형태의 전달을 포함한다. 따라서 "경구 투여"에는 식도경 투여뿐만 아니라 협측(buccal) 및 혀및샘의 투여를 포함한다.
본 발명의 조성물은 고형물, 액상 또는 반-고형 투약 형태로서 제형화될 수 있다. 일 구체예에서, 그러한 조성물은 별도의 복용 유닛 또는 투약 유닛의 형태로 존재한다. 본 명세서에서 사용하는 "복용량", "복용 유닛", 및/또는 "투약 유닛"이라는 용어는 치료효과를 제공하기 위해 단일의 투여에 적합한 치료제의 양을 함유하는 약학적 조성물의 함유분을 의미한다. 그러한 투약 유닛은 1일에 적은 횟수(예 1 내지 약 4회)로 투여될 수 있거나, 또는 치료 반응을 유도하는데 필요한 만큼 많은 횟수로 투여될 수 있다. 특정의 투약 형태가 특정의 1일 복용량을 달성하기 위한 임의의 원하는 횟수의 투여를 공급하기 위해 선택될 수 있다. 전형적으로 한 복용 유닛, 또는 적은 횟수(예, 약 4회 이하)의 복용 유닛은 원하는 반응 또는 효과를 나타내는 충분한 양의 활성 약물을 제공한다.
대안적으로, 본 발명의 조성물은 또한 직장 전달, 국소 전달, 경피 전달, 또는 장관외(예, 피자, 근육내, 정맥내 및 피내 또는 주입)전달을 위해 제형화될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 패치, 겔, 로션, 연고, 크림 또는 스프레이로서 제형화될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 고형물 또는 액상일 수 있는 단일 투약 유닛은 치료적 및/또는 예방적 유효량의 드로나비놀 및/또는 온단세트론을 함유한다. 본원에서 사 용되는 "치료적 유효량" 또는 "치료적 및/또는 예방적 유효량"이라는 용어는, 특정 치료 상황이 요구될 수 있는 경우, 요구되는 또는 원하는 치료적 및/또는 예방적 반응을 도출하기에 충분한 화합물 또는 제제의 양을 의미한다.
환자에 대하여 치료적 및/또는 예방적 유효량의 약물은 특히 환자의 체중에 좌우된다. 본 명세서에서, 치료제 또는 이의 조성물이 주입될 수 있는 "환자"에는 성별 및 연령에 관계없는 사람 검체가 포함되며, 또한 사람 아닌 임의의 동물, 특히 집안에서 키우는 또는 친화적 동물, 예컨대 고양이, 개, 또는 말도 포함된다.
다양한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 고형 투약 형태 또는 투약 유닛의 형태로 존재한다. 적절한 고형 투약 형태의 비-제한적 예에는 정제(예, 현탁 정제, 씹는 현탁 정제(bite suspension tablets), 급속 확산 정제, 저작성 정제(chewable tablet), 비등성 정제, 이중층 정제 등), 캐플릿, 캡슐(예, 연질 또는 경질의 제라틴 캡슐), 파우더(예, 포장된 파우더, 분배 가능 파우더, 또는 비등성 파우더), 마름모꼴 정제(lozenges), 봉지(sachet), 교갑(troche), 펠릿, 과립, 세립, 캡슐화된 세립, 파우더 에어로졸 제형, 또는 경구 투여에 합리적으로 적합한 기타 고형물 투약 형태가 포함된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 액상 투약 형태 또는 유닛의 형태로 존재할 수 있다. 적절한 액상 투약 형태의 비-제한적 예에는 용액, 현탁액, 엘릭시르(elixir), 시럽, 액상 에어로졸 제형 등이 포함된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 계량형 흡입기(metered dose inhaler)의 형태로 존재할 수 있는데, 그러한 계량형 흡입기는 본원에 참고인용된 동시계속 출원 제11/361,463호에 기술되어있다. 구체적으로 본 발명은 델타-9-THC 약 0.5%, 에탄올(무수 에탄올) 약 10%, 및 추진제 HFA-134a(1,1,1,2 테트라플루오로에탄) 약 89.5%를 함유하는 계량형 흡입기의 형태로 존재할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 델타-9-THC 약 2.0%, 에탄올(무수 에탄올) 약 10%, 및 추진제 HFA-134a(1,1,1,2 테트라플루오로에탄) 약 88.0%를 함유하는 계량형 흡입기의 형태로 존재할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 방법에 따라 환자에 투여되는 델타-9-THC의 복용량은, 예를 들어 1일에 약 1 내지 약 50mg, 약 2mg 내지 약 20mg, 또는 약 2mg 내지 약 10mg일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 따라 환자에게 델타-9-THC가 1일에 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 10.1, 10.2, 10.3, 10.4, 10.5, 10.6, 10.7, 10.8, 10.9, 11.0, 11.1, 11.2, 11.3, 11.4, 11.5, 11.6, 11.7, 11.8, 11.9, 12.0, 12.1, 12.2, 12.3, 12.4, 12.5, 12.6, 12.7, 12.8, 12.9, 13.0, 13.1, 13.2, 13.3, 13.4, 13.5, 13.6, 13.7, 13.8, 13.9, 14.0, 14.1, 14.2, 14.3, 14.4, 14.5, 14.6, 14.7, 14.8, 14.9, 15.0, 16.0, 17.0, 18.0, 19.0, 20.0, 21.0, 22.0, 23.0, 24.0, 25.0, 26.0, 27.0, 28.0, 29.0, 30.0, 31.0, 32.0, 33.0, 34.0, 35.0, 36.0, 37.0, 38.0, 39.0, 40.0, 41.0, 42.0, 43.0, 44.0, 45.0, 46.0, 47.0, 48.0, 49.0 or 50.0mg 투여될 수 있다. 본 명세서에 기술된 복용량은 1일에 1회 내지 적은 횟수, 예컨대 1일에 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6회로 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 따라 환자에 투여되는 온단세트론의 복용량은, 예를 들어 1일에 약 1 내지 약 50mg, 약 2mg 내지 약 20mg, 또는 약 2mg 내지 약 10mg일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 따라 환자에게 온단세트론이 1일에 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 10.1, 10.2, 10.3, 10.4, 10.5, 10.6, 10.7, 10.8, 10.9, 11.0, 11.1, 11.2, 11.3, 11.4, 11.5, 11.6, 11.7, 11.8, 11.9, 12.0, 12.1, 12.2, 12.3, 12.4, 12.5, 12.6, 12.7, 12.8, 12.9, 13.0, 13.1, 13.2, 13.3, 13.4, 13.5, 13.6, 13.7, 13.8, 13.9, 14.0, 14.1, 14.2, 14.3, 14.4, 14.5, 14.6, 14.7, 14.8, 14.9, 15.0, 16.0, 17.0, 18.0, 19.0, 20.0, 21.0, 22.0, 23.0, 24.0, 25.0, 26.0, 27.0, 28.0, 29.0, 30.0, 31.0, 32.0, 33.0, 34.0, 35.0, 36.0, 37.0, 38.0, 39.0, 40.0, 41.0, 42.0, 43.0, 44.0, 45.0, 46.0, 47.0, 48.0, 49.0 or 50.0mg 투여될 수 있다. 본 명세서에 기술된 복용량은 1일에 1회 내지 적은 횟수, 예컨대 1일에 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6회로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 환자는 환자가 화학요법을 받기 대략 72시간 내지 대략 1시간 전에 약학적 유효량의 델타-9-THC를 복용한다. 또 다른 구체예에서, 환자는 환자가 화학요법을 받기 대략 48시간 내지 대략 1시간 전에 약학적 유효량의 델타-9-THC를 복용한다. 또 다른 구체예에서, 환자는 환자가 화학요법을 받기 대략 24시간 전에 약학적 유효량의 델타-9-THC를 복용한다.
본 발명의 일 구체예에서, 환자는 화학요법을 받은 다음 날 약학적 유효량의 델타-9-THC를 복용한다. 또 다른 구체예에서, 환자는 화학요법을 받은 후 3일까지 매일 치료적 유효량의 델타-9-THC를 복용한다. 또 다른 구체예에서, 환자는 화학요법을 받은 후 5일까지 매일 치료적 유효량의 델타-9-THC를 복용한다. 또 다른 구체예에서, 환자는 화학요법을 받은 후 7일까지 매일 치료적 유효량의 델타-9-THC를 복용한다. 또 다른 구체예에서, 환자는 화학요법을 받은 후 30일까지 매일 치료적 유효량의 델타-9-THC를 복용한다.
본 발명의 조성물은 경우에 따라 1 이상의 추가적인 약학적으로 수용가능한 부형제를 함유한다. 본 명세서에서 "부형제(excipient)"라는 용어는 그 자체가 치료제가 아니고, 검체에 치료제를 운반하기 위한 담체 또는 운반체로서 이용되거나, 치료제의 조작성 또는 저장성의 개선 또는 조성물의 복용 유닛의 형성을 촉진하는 약학적 조성물에 첨가되는 임의의 물질을 의미한다.
예시적인 부형제에는 항산화제, 계면활성제, 결합제, pH 및 삽투압 조절제, 방부제, 비후제(thickening agent), 착색제, 완충제, 정균제, 안정화제, 및 투과 증진제가 포함된다. 일반적으로 말해서, 만약 존재한다면, 첨가된 부형제는 약 0.001중량% 내지 약 95중량%, 약 0.01중량% 내지 약 80중량%, 약 0.02중량% 내지 약 25중량%, 또는 약 0.3중량% 내지 약10중량%의 양으로 존재할 것이다.
본 발명에 이용되는 예시적인 항산화제에는, 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 칼륨 메타비설파이트(potassium metabisulfite) 및 이들의 유사체가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 원한다면, 1 이상의 항산화제가 전형적으로는 약 0.01중량% 내지 약 2.5중량%의 양으로, 예컨대 약 0.01중량%, 약 0.05중량%, 약 0.1중량%, 약0.5중량%, 약 1중량%, 약 1.5중량%, 약 1.75중량%, 약 2중량%, 약 2.25중량%, 또는 약 2.5중량%의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다.
다양한 구체예에 있어서, 본 발명의 조성물은 방부제를 함유한다. 적절한 방부제에는 벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸파라벤, 벤질 알콜, 페닐에틸 알콜, 벤즈에토니움(benzeethonium), 또는 이들의 조합이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 전형적으로 선택적 방부제는 약 0.01중량% 내지 약 0.5중량% 또는 약 0.01중량% 내지 약 2.5중량%의 양으로 존재한다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 경우에 따라 완충제를 함유한다. 완충제에는 pH의 변화를 감소시키는 제제가 포함된다. 본 발명의 다양한 구체예에 이용하 기 위한 예시적인 그룹의 완충제는 IA족 금속의 염, 예컨대 IA족 금속의 이탄산염, IA족 금속의 탄산염, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 완충제, 알루미늄 완충제, 칼슘 완충제, 나트륨 완충제, 또는 마그네슘 완충제를 함유한다. 적절한 완충제에는 상기 임의의 원소의 탄산염, 인산염, 이탄산염, 구연산염, 붕산염, 아세트산염, 프탈산염, 타르타르산염, 석산산염, 예컨대 인산나트륨 또는 인산칼륨, 구연산나트륨 또는 구연산칼륨, 붕산나트륨 또는 붕산칼륨, 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨, 이탄산나트륨 또는 이탄산칼륨 및 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이 포함된다.
적절한 완충제의 비-제한적인 예에는 알루미늄, 수산화마그네슘, 알루미늄 글리시네이트(glycinate), 아세트산칼슘, 이탄산칼슘, 붕산칼슘, 탄산칼슘, 구연산칼슘, 글루콘산칼슘, 글리세로인산칼슘, 수산화칼슘, 락트산칼슘, 프탈산칼슘, 인산칼슘, 석신산칼슘, 타르타르산칼슘, 제2인산나트륨(dibasic sodium phosphate), 인산수소이칼륨(dipotassium hydrogen phosphate), 인산이칼륨, 인산수소이나트륨, 석신산이나트륨, 무수 수산화알루미늄 겔, 아세트산마그네슘, 알루민산마그네슘, 붕산마그네슘, 이산탄마그네슘, 탄산마그네슘, 구연산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 수산화마그네슘, 락트산마그네슘, 알루민산 메타규산마그네슘(magnesium metasilicate aluminate), 산화마그네슘, 프탈산마그네슘, 인산마그네슘, 규산마그네슘, 석신산마그네슘, 타르타르산마그네슘, 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 이탄산칼륨, 붕산칼륨, 구연산칼륨, 메타인산칼륨, 프탈산칼륨, 인산칼륨, 폴리인산칼륨, 피로인산칼륨, 석신산칼륨, 타르타르산칼륨, 아세트산나트륨, 이탄산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 구연산나트륨, 글루콘산나트륨, 인산수소나트륨, 수산화나트륨, 락트산나트륨, 프탈산나트륨, 인산나트륨, 폴리인산나트륨, 피로인산나트륨, 세스퀴탄산나트륨(sodium sesquicarbonate), 석신산나트륨, 타르타르산나트륨, 트리폴리인산나트륨(sodium tripolyphospate), 합성 하이드로탈사이트(synthetic hydrotalcite), 피로인산사칼륨(tetraphotassium pyrophosphate), 피로인산사나트륨, 인산삼칼륨, 인산삼나트륨, 및 트로메타르놀(trometarnol)이 포함된다.(문헌[The Merck Index, Merck & CO. Rahway, N.J.(2001)]에서 제공된 목록의 일부에 기초함). 또한, 상기 언급된 완충제 중 임의의 2가지 이상의 화합물 또는 혼합물이 본 명세서에 설명된 약학적 조성물에 이용될 수 있다. 원한다면, 1가지 이상의 완충제가 본 발명의 조성물에, 약 0.01중량% 내지 약 5중량% 또는 약 0.01중량% 내지 약 3중량%의 양으로 존재한다.
상기 부형제는 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 다중적인 역할을 가질 수 있다. 예를 들어, 어떤 착향료가 착향료뿐만 아니라 감미제로서 작용할 수 있다. 따라서, 상기 부형제의 분류는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한적하는 것으로 생각되어서는 않된다.
본 발명의 여러 양태는 하기에 설명된 실시예의 견지에서 당업자에게는 완전하게 자명할 것이다. 본 명세서에 제공된 실시예는 예시적인 것이고 본 발명의 어떠한 방식으로든 제한적으로 생각되어서는 않된다.
중등 내지 고등의 구토유발성 화학요법을 받는 환자에 있어서, 단독의 경구 드로나비놀, 온단세트론과 혼합한 드로나비놀, 단독의 온단세트론, 및 위약의 항구 토 효능 및 내약성(tolerability)을 평가하는 무작위, 이중 맹검(double-blind), 위약-조절(placebo-conrolled), 평행-그룹(parallel-group) 연구를 수행했다. 모든 환자는 덱사메타손 20mg 및 온단세트론 16mg의 사전화학요법제(prechemotherapy)를 정맥내로 투여하였다. 드로나비놀, 온단세트론, 또는 드로나비놀 + 온단세트론을 복용하는 환자는 또한 1일차(통합 적극적 치료 그룹) 화학요법 전후에 드로나비놀 2.5mg을 복용했으며; 위약 그룹은 드로나비놀을 복용하지 않았다. 2일차에, 위약 또는 고정된 복용량의 10mg 드로나비놀, 16mg 온단세트론, 드로나비놀 + 온단세트론을 투여했다. 3-5일차에, 환자는 위약, 유연한 복용량의 10-20mg 드로나비놀, 8-16mg 온단세트론, 또는 드로나비놀 + 온단세트론을 복용했다. 약물치료의 최대 복용량을 이용한 후에 구급용 항구토제를 허락하였다. 효능에 대한 주된 변수는 약물치료를 연구하기 위한 전체반응("TR")이었다(TR=100mm 시각적 상사 척도(visual analog scale) 상에서 메스꺼움 강도 <5mm, 구토/구역질 없음, 구급용 항구토제 없음). 제2의 효능 변수에는 메스꺼움 상태 및 강도, 뿐만 아니라 구토/구역질의 발생횟수도 포함했다. 적극적 치료를 서로 및 2-5일차에서 위약 효과와 비교했으며, 통계적 유의성(significance)은 P≤0.05(조정되지 않음)일 경우에 측정했다. 이 이후에 탐색적 분석을 수행하여 위약 효과에 대비한 1일차에서의 통합 적극적 치료를 조사했다.
TR 및 메스꺼움의 존재/부존재는 피셔의 정확 검정(Fisher's Exact Test)을 이용하여 수행했다. 내약성(tolerability)은 신체적 조사 및 유해 증상에 의해 평가했다.
64명의 환자를 무작위로 분류했고 효능에 관하여는 61명분을 분석했다. TR, 메스꺼움 상태 및 강도, 뿐만아니라 구토/구역질의 횟수에 대한 전반적인 효능의 결과를 하기 열거한 표 1에 나타냈다. 2-5일차에 TR은 드로나비놀 및 온단세트론 그룹과 필적했다. 메스꺼움이 없는 환자의 백분율은 위약 그룹에 비하여 모든 치료 그룹에서 유의적으로 더 높게 나타났다. 메스꺼움 강도는 위약 그룹에 대비하여 모든 치료 그룹에서 유의적으로 더 높게 나타났다. 적극적 치료 그룹 사이에서의 유의적인 차이점은 없었다. 모든 환자들이 치료를 잘 견뎠다.
1일차에, 통합 적극적 치료 그룹(n=50)에서, 위약 그룹(n=13)과 대비하여 각각 TR(79% 대 40%; P=0.024), 평균 메스꺼움 강도(8mm 대 31mm; P=0.029), 및 메스꺼움의 부존재(79% 대 38%; P=0.013)에 대한 유의적인 개선을 각각 관찰했다.
치료시 발생하는 유해 증상(adverse events)("AEs")의 발생빈도는 적극적 치 료 그룹들 간에는 유사했으며(71%∼88%); 위약-치료 환자에서의 AE율은 50%였다. 설사 및 피로가 가장 일반적인 AEs였다(11%).
지연성 CINV에 대한 드로나비놀의 항구토 효과는 온단세트론과 필적했다. 드로나비놀 + 온단세트론에 대한 결과는 각각의 제제를 단독으로 사용한 것과 유사했다. 환자는 드로나비놀에 잘 견뎠다.
방법
환자 모집 기준
임상시험을 하는 환자에게 문서화된 동의서를 요구했다. 18세 이상의 환자가 골수와 관련되지 않은 악성종양을 보유할 것을 요구하였고, 화학요법, 예컨대 중등 내지 고등의 항구토 요법, 12회의 옥살리플라틴(oxaliplatin) 복용, 또는 유방암 치료를 위한 탁산(taxane)과 함께 독소루빅신(60mg/m2)과 시클로포스파미딘(600mg/m2)의 혼합요법을 견뎌낼 것임을 요구했다.
환자는 복부 방사선 이외에 동시에 수행되는 방사선 치료를 받을 수 있거나, 종래 화학요법을 신규의 중간적 또는 고도의 구토유발제 단독 또는 다른 제제와의 혼합물로 바꿀 수 있었다. 여성이 기준일(1일차)에 임신 검사에서 음성이었고, 임상시험 중 임신하지 않을 것이라면 명부에 등재될 자격을 보유한 것이었다. 이외에도, 환자는 화학요법 치료 후에 기대여명이 적어도 6주여야했다. 환자는 화학요법 이전에 7일간 항구토 치료를 받을 수 없었고, 스크리닝 방문(visit)에서 0 내지 2의 미동부 종양학 협력그룹 척도(Eastern Cooperative Oncology Group)("ECOG")를 가질 것이 요구되었다.
환자 제외 기준
메스꺼움 및/또는 구토에 대한 병력이 있었던 환자들은 제외했다. 뇌, 척수, 또는 신경계의 초기 종양; 상기 위치에 전이; 또는 골수와 관련된 백혈병 또는 림프종을 보유한 환자도 제외하였다. 뇌 수술, 심각한 뇌손상에 대한 조정, 또는 중추신경계("CNS")의 기능에 영향 준 것과 같은 기타 신경 이상의 병력을 가진 환자들도 시험인원에 등재되기에는 부적합했다. 기준일에서 30일 이내에 마리화나를 흡연한 환자 및 기준일에서 7일 이내에 디펜하디드람민(diphenhydramine)을 포함한 항구토제를 복용한 환자는 허용하지 않았다.
연구에 대한 참가를 방해할 수 있는 조건을 가진 환자는 배제하였는데, 예를 들어, 정신병력이 있거나 당시 정신병 진단을 받은 환자, 약물 남용 이상의 증거를 보이는 환자, 진정제 또는 벤조디아제핀을 2주 동안 안정적으로 복용하지 않은 환자, 또는 불안정한 의료 조건을 보유한 환자는 배제하였다.
환자 소인
치료의도 집단(intent-to-treat)("ITT") 집단은 연구 약물을 적어도 1캡슐 복용하고, 기준일(1일차) 효능 평가를 받았으며, 적어도 1회의 (임의의 형태의) 사후 기준 효능 평가를 받은, 임상시험으로 무작위 분류된 환자로 구성했다. 모든 효능 분석은 ITT 집단을 기준으로 했다.
연구 설계
본 시험은 중등 내지 고등의 구토유발성 화학요법을 받는 환자에 있어서, 단 독의 온단세트론에 대비하여, 경구 드로나비놀(상표명 Marino® 하에서 판매), 및 온단세트론과의 혼합물(상표명 Zofran® 하에서 판매)의 항구토 효능 및 안전도를 평가하기 위한 무작위, 이중맹검, 위약-조절, 평행-그룹, 5일의 연구이다. 조사자는 임상연구심의위원회(Institutional Review Board)에서 문서로 승인을 받았고, 연구는 헬싱키선언에 의거 수행하였다. 추적 검진(follow-up visit)을 받은 모든 환자는 그들이 연구 약물치료를 받았는지 여부와는 상관없이 연구를 종료한 것으로 고려하였다.
연구에 참가한 환자는 그들이 하기의 4가지 치료 그룹 중 하나로 무작위 분류되는 1일차에 중등 또는 고등 항구토제로 암 화학요법을 받았다: 드로나비놀 단독(드로나비놀 그룹), 온단세트론 단독(온단세트론 그룹), 드로나비놀 및 온단세트론의 통합 요법(드로나비놀/온단세트론 그룹), 또는 위약(위약 그룹). 연구 기간 동안 투약량은 표 1에 나타냈다. 모든 환자는 덱사메타손(20mg) 및 온단세트론(16mg)의 표준 사전화학요법을 받았다. 3개의 적극적 치료 그룹으로 분류된 환자도 또한 2.5mg의 드로나비놀 사전화학요법 및 사후화학요법을 받았다. 위약 환자는 1일차에 해당하는 위약 사전화학요법 및 사후화학요법을 받았다.
1일차 내지 8일차 내내 임의의 투약 중지기간에서 연구 약물의 최대 복용량을 이용한 후 참을 수 없는 메스꺼움 및 구토 및/또는 구역질을 치료하기 위한 구급약물(rescue medication)로서 오픈-레이블(open-lable) 항구토제 키트(메토클로프라미드(metoclopramide) 10mg, 프로클로르페라진(prochlorperazine) 5mg, 및 프로클로페라진(prochlorperazine) 25mg 좌약)를 연구 참가자에게 제공했다. 환자는 구급약물의 이용을 기록했고, 키트의 사용되지 않은 부분은 반납했다.
매일 아침, 환자는 전날에 구토 및/또는 구역질 발생의 횟수를 기록했다. 이외에도, 환자는 매일 메스꺼움의 존재 및 부존재 및 지속시간을 기록했다.
효능 평가/정의
1차 효능 측정값은 중등 내지 고등의 항구토 화학요법제 용량의 투여 후에 치료에 대한 전체반응의 빈도이다. 전체반응은 구토 및/또는 구역질 없음, 10mm 시각적 상사 척도(VAS 스케일 0 - 100mm; 0mm = 메스꺼움 없음; 100mm = 처치곤란 메스꺼움), 및 구급약물의 이용 없음으로 정의했다.
2차 효능 분석은 구급약물치료를 받은 환자를 포함했다. 그러나 분석은 임의의 구급약물의 이용 전에 수집된 데이터만으로 수행했다. 2차 효능 평가값은 완전반응(complete response), 메스꺼움의 존재 또는 부존재, 구토 및/또는 구역질의 발생, 메스꺼움 및 구토 및/또는 구역질의 지속기간, VAS, ECOG(건강 호조), 및 QoL에 의해 측정된 메스꺼움의 강도이다. 구토/구역질에 대한 완전반응은 구토/구역질 없음, VAS 상에서 메스꺼움의 강도 ≤ 30mm, 및 구급약물의 이용 없음으로 정의했다. 메스꺼움의 존재 또는 부존재, 구토 및/또는 구역질의 발생, 및 메스꺼움 및 구토 및/또는 구역질의 지속시간은 전날에 대한 결과를 보고하기 위해 매일 아침 완료된 일일 환자 전화 다이어리 명부로부터 평가했다. 환자는 구역질 강도를 평가하기 위한 표준 VAS를 이용하는 상호작용성 목소리 응답 시스템(Interactive Voice Response System)을 통하여 신속하게 응답했다. ECOG(건강 호전) 평가값은 스크리닝(screening) 시에 투여 및 다시 6일차 또는 8일차(또는 조기 종료시)에 투 여된 임상결과이다. ECOG 평가값의 가능한 범위는 0 내지 4이고, 이때 0은 제한 없은 정상 작용이고, 4는 침대에서 나올수 없이 매우 병약한 상태이다.
맥코클 증상 통증 척도(McCorkle Symptom Distress Scale)(QoL 평가값) 평가를 1일차(사후화학요법) 및 다시 6일차, 7일차, 또는 8일차(또는 조기 종료)에 수행했다. 맥코클 증상 통증 척도는 1 내지 5의 눈금이 표시된 13 아이템으로 구성되어 있다. 총 점수는 모든 13항의 질문에 대한 점수의 총합이었다. 총 점수의 가능한 범위는 13 내지 65였다.
안전성 분석
적극적 치료의 안전성을 평가하기 위하여, 신체 조사, 리듬스트립(rhythm strip)을 보유한 12-전극선 심전도 측정, 임상 실험실 분석, 및 바이털사인 측정을 수행했다. AEs 및 수반하는 약물치료도 또한 평가했다.
통계적 분석
0.050 유의수준으로 양측시험(2-sided test)을 이용하여 치료 그룹 사이의 차이에 대한 통계적 시험을 수행했다. 모든 결과에 대한 컴퓨테이션(computation)은, 달리 언급하지 않는 한 SAS® 버전 0.2 컴퓨터 소프트웨어 패키지를 이용하여 수행했다. 효능 데이타를 위하여 기준은 1일차로서 한정했다. 종결 시점은 5일차에 수득한 값으로 한정했다. 종결 시점의 컴퓨테이션에서는; 결측치의 최근 측정치로의 대체법(last observation carried forward analysis)에서 조기 중단 방문(visit)에서 유래한 값을 이용했다. 중단 방문 시의 값이 결측되었다면, 가장 최 근의 가능한 사후기준 관찰값을 이용했다.
초기 효능 변수에 대하여, 초기 분석을 위하여 지수형 회귀 모델(logistic regression model)을 이용했고, 풀드 센터(pooled center)에 의해 층화된 코크란-맨틀-핸챌("CMH") 시험을 보조적 분석으로서 수행했다. 연속적인 2차 효능 변수는 고정 인자로서 치료 및 풀드 센터를 이용한 이원변량분석(2-way analysis of variance("ANOVA"))을 이용하여 모든 쌍대비교(pairwise comparison)에 대하여 분석했다. 정상적으로 분포되지않은 데이터에 대해서는 데이터를 랭크(rank)하고, ANOVA를 랭크된 점수에 대하여 수행했다. 범주에 속하는 2차 효능 변수를 합동 중심(pooled center)에 의해 층화된 CMH 시험을 이용한 모든 쌍대비교(pairwise comparison)에 대하여 분석했다. 2차 효능 변수에 대하여 다중비교(multiple comparison)를 위한 조정은 수행하지 않았다. 연구 약물에 대한 순응도는 공급된 약물의 모든 복용량을 수용하는 것으로 정의했으며, 임상시험을 통해 측정했다.
이러한 연구는 본래 80%의 검정력으로 드로나비놀과 온단세트론 사이의 차이를 검출하기 위해 총 464명의 환자를 포함하도록 설계하였으나; 환자 모집의 어려움때문에 예상된 수의 환자를 달성하지 못했다. 이러한 어려움은 환자가 고등 구토유발 화학요법과 관련된 고통 및 당시의 적극적 치료의 상업적 유효성때문에 위약 그룹으로서 잠재적 무작위분류를 마음에 들어하지 않았기 때문이다. 환자의 수가 감소되었으므로, 구토 및/또는 구역질의 발생 횟수, 구토 및/또는 구역질의 지속시간, 및 메스꺼움의 지속시간에 대한 통계적 분석은 수행하지 않았다.
사후 분석
화학요법의 날짜(1일차)에 드로나비놀의 효과를 조사하기 위해서 사후에 탐색적 분석을 수행했다. 52명의 환자가 화학요법 이전 및 이후에 드로나비놀 2.5mg을 복용했다. 3가지 적극적 치료 그룹에 모든 환자를 통합했고, 위약을 복용한 환자와 비교했다. 범주 내에 속하는 변수(전체반응, 완전 반응, 및 메스꺼움의 존재/부존재)를 피셔의 정확 검정을 이용하여 평가했다. VAS 메스꺼움 강도 점수를 윌콕슨 순위합 검정(Wilcoxon rank sum test)을 기준으로 계산했다.
결과
도 1은 시험을 통한 환자의 소인을 나타낸다. 무작위로 분류된 환자 64명 중 61명의 환자(95%)가 ITT 집단에 포함되었고 51명(80%)이 시험을 완수하였다. 3명의 환자는 ITT 집단에 포함시키지 않았는데, 1명은 화학요법을 받지 않았고, 2명은 사후기준 효능 평가를 받지 않았다. 등재된 환자의 초기 암진단은 하기의 표 2에 나타냈다. 가장 흔한 진단은 유방암(24/64 환자, 41%) 및 비소세포 폐암(14/64, 22%)이었다.
환자의 인구통계는 하기의 표 3에 나타냈다. 대부분의 환자는 연령이 45세 내지 65세였다. 그룹 사이에 통계적으로 유의적인 차이는 인지하지 못했다. 3일차 내지 5일차에 활성 약물의 최종 정중용량(median dosage)은 하기와 같았다: 드로나비놀 그룹, 20mg/d; 온단세트론 그룹, 16mg/d; 및 드로나비놀/온단세트론 그룹, 드로나비놀 17.5-20mg/d 및 온단세트론 12-16mg/d.
효능
치료 단계(treatment phase)동안 전체반응(초기 효능 변수)은 도 2에 나타냈다. 2 내지 5일차에서의 위약 그룹에 대비하여 3개 치료그룹의 일차에 따른 그룹간 비교는 통계적으로 무의미했다. 종결 시점(2-5일차 LOCF)에서의 전체반응 비율은 온단세트론 그룹에 환자만이 위약 그룹의 환자보다 유의적으로 높은 전체반응을 보유했다는 것을 나타냈다.(58% 대 20%; P=0.040).(도 6 및 도 8 참조)
도 3은 적극적 치료가 모든 치료 그룹에서 종결 시점(2-5일차 LOCF)에 메스꺼움이 없는 환자의 수를 유의적으로 증가시켰다는 것을 나타낸다.(도 7 참조), 이 외에도 (도 4) VAS 상의 메스꺼움 강도에 있어서는 종결 시점(2-5일차 LOCF)에 그룹간의 유의적인 차이가 관찰되지 않았다.
구토 및/또는 구역질의 평균 발생 횟수에 대하여 그룹간 유의적인 차이는 관찰하지 못했다(도 5). 몇몇 그룹에서 적극적 치료는 4일차 및 5일차 이내에 구토 발생 횟수를 0회까지 감소시켰다. 적극적 치료는 일차 및 5일차 이내에 모든 구토/구역질의 지속시간을 0시간까지 감소시켰으며(하기의 표 4); 메스꺼움의 지속시간(하기의 표 5)은 모든 그룹에서 거의 동등했다.
완전반응율은 표 6에 나타냈다. 온단세트론 그룹에 환자 58% 및 드로나비놀/온단세트론 그룹에 환자 60%가 위약 그룹(20%)에 대비하여 2-5일차(LOCF)의 종결 시점에서 유의적으로 높은(각각 P=0.04 및 P=0,045) 완전반응율 나타냈다.
ECOG 평가(건강 호전)에 따르면, 기준선(baseline)에서 모든 치료 그룹 내 41% 내지 69%의 환자가 정상(병약하지 않음) 등급이었다. 드로나비놀로 치료한 후 ECOG가 1에서 0으로(개선) 이동했다. 그러나, 드로나비놀 그룹에서 그러나 많은 비율의 환자들은 그들이 매우 병약한 것은 아니라는 기준선값 1을 가졌다. ECOG에 있어서의 기준의 변화는 드로나비놀 그룹 대 위약 그룹(P=0.036, 위약 그룹에 유리) 및 드로나비놀 그룹 대 드로나비놀/온단세트론(P=0.028, 드로나비놀/온단세트론에 유리)에서 통계적으로 유의미하였다.
맥코클 증상 고통 척도(QoL)에 있어서 기준선으로부터의 개선은 드로나비놀 그룹에서만 관찰했다(기준선으로부터 평균 변화는 -2.0±4.2). 기준선으로부터의 변화에 대한 그룹간의 유일한 유의적인 차이는 드로나비놀 그룹 대 드로나비놀/온단세트론 그룹에 대하여 나타났다(드로나비놀/온단세트론에 대한 기준선으로부터의 평균 변화는 +3.6±6.5; P=0.033, 드로나비놀 그룹이 유리).
기타 분석
구급 항구토제를 모든 그룹에 이용했다: 드로나비놀: 4/17(24%), 온단세트론: 5/16(31%), 드로나비놀/온단세트론: 2/17(12%), 및 위약:6/14(43%). 구급약물의 이용도는 모든 그룹에 대하여 1일차 및 2일차에는 낮았다. 5일차를 제외하고는 그룹간의 큰 변화는 없었고, 5일차에는 온단세트론 그룹(4/16, 25%)에 비하여 절반의 드로나비놀 그룹(2/17, 12%)이 구급약을 요구했다.
연구 약물에 대한 순응도는 모든 그룹에서 치료의 추이에따라 감소했다. 총 29명의 검체(45%)가 모든 5일 투약 기간 동안 프로토콜에 따른 복용량의 연구 약물을 복용했다. 종결 시점에서(1-5일차 LOCF), 연구 약물치료에 대한 완전한 순응도는 드로나비놀/온단세트론(35%) 및 위약 그룹(36%)보다 드로나비놀 그룹(59%) 및 온단세트론 그룹(50%)에서 더 높았다. 비순응에 대한 원인은 나타나지 않았다.
1일차
1일차에, 현출된 결과는 위약 그룹(n=13)에 대비하여 적어도 1회분의 드로나비놀(드로나비놀 그룹, 온단세트론 그룹, 및 통합 드로나비놀/온단세트론 그룹의 환자; n=50)을 복용한 통합 적극적 치료 그룹에 대한 것이다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 사후분석에서 위약 그룹에 비하여 통합 적극적 치료 그룹에서의 전체반응이 유의적으로 높았다는 것이 나타났다(79% 대 40%; P=0.024)(도 9 참조). 1일차에 완전반응율에 있어서 그룹간의 차이는 관찰하지 못했다. 도 3은 1일차에 적극적 치료를 받은 환자가 위약을 받은 환자에 비하여 메스꺼움이 없음이 더 많이 관찰되었다(79% 대 38%; P=0.013)는 것을 나타낸다. 이외에도, (도4), VAS 상의 메스꺼움 강도의 평균 점수는 1일차에 위약 그룹(n=12)에 비하여 통합 적극적 치료 그룹(n=46)에서 유의적으로 낮았다(7.76% 대 30.67; P=0.029)
안전성
표 7에 나타낸 바와 같이 치료-유발 AEs의 발생빈도는 적극적 치료 그룹 사이에서는 유사했고(71% - 88%); 위약 그룹에서의 AE율은 50%였다. 최고비율의 AEs는 온단세트론 그룹에서 관찰했다. CNS-관련 현기증 및 피로의 발생에 대한 최고 비율은 드로나비놀/온단세트론 그룹에서 관찰했다.
검토
본 연구는 지연성 CINV의 치료에 대해 단독의 드로나비놀의 효능을 온단세트론과 비교한 것이었다. 이러한 연구는 표준 항구토 요법이 많은 환자에 대하여 증상을 완화시키지 않기때문에 매우 중요하며, 대안적인 치료법이 필요하다.
구토는 CNS 내의 신경전달물질에 의해 매개되므로, 카나비노이드를 이용한 치료를 받는 환자는 THC 화합물을 이용한 다른 임상시험에서 보고된 것과 일관된 감각중추성 CNS AEs를 가질 것으로 예상할 수도 있다. 본 연구에서, 가장 높은 비율의 CNS-연관 현기증 및 피로의 발생은 드로나비놀/온단세트론 그룹에서 있었다. 드로나비놀에 CNS-관련 발생의 빈도는 낮았다. 이러한 상기 연구에서 보고된 CNS-관련 AEs는 이용된 THC의 복용량이 본 연구에서보다 50% 더 높다는 복용량 관련 고찰이었다(각각, 매일 30-45mg 대 정중용량 20mg/d). 특히 표준 항구토제를 이용한 치료를 감당하지 못하는 환자에 대한 잘 견뎌지고 효율적인 CINV의 치료는 개선된 화학요법의 순응도를 통한 개선된 결과를 유도할 수 있다. 본 임상실험에서는, 정상적인 통계적 분석이 수행되지 않았을 지라도, 순응도는 드로나비놀 그룹에서 가장 높았다.
1일차에, 전체반응, 메스꺼움의 부존재, 및 메스꺼움의 강도에 대한 유의적으로 높은 효율이 위약 그룹에 대비하여 통합 적극적 치료 그룹에서 나타났다. 데이타는 화학요법 이전 및 이후에 드로나비놀의 첨가가, 화학요법 이전에만 주어진 표준 요법보다 더 많은 이점을 제공할 수 있다는 것을 제안한다. 그러나, 본 연구가 급성 CINV에 대한 통합 요법의 효과를 평가하도록 특별히 설계된 것이 아니기 때문에, 1일차의 결과를 유효하게 하는 추가적인 연구가 필요하다. 1일차에 치료반응에 대한 유의적인 개선은 드로나비놀을 이용한 효능의 전체적인 평가에 대하여 매우 중요할 수 있는데, 이는 지연성 CINV가 급성 CIN의 효율적인 제어를 통해 개선될 수 있다고 믿기때문이다.
급성 CINV는 지연성 CINV보다 더 심각할 수 있으나, 지연성 증상은 환자의 QoL에 보다 큰 영향을 미칠 수 있는 탈수 및/또는 대사 이상에 기인한 입원을 초래할 수 있다. 본 연구에서는, 다른 치료 그룹에 환자에 비하여 드로나비놀을 복용하는 환자에서 QoL이 가장 개선되었다는 것을 밝혀냈다.
통계적으로 유의적인 치료 그룹의 차이를 검출하는 본 연구의 검정력은 부진한 검체 등재에 기인한 연구의 조기 종료때문에 감소되었고; 그러나, 결과는 임상적으로 유의미했다. 드로나비놀을 이용한 치료는 온단세트론 치료(64%), 통합 치료(53%), 및 위약(25%)에 비하여 메스꺼움의 부존재에 대한 가장 높은 비율(71%)을 나타냈다. 상기 데이타는 화학요법 이전 및 이후에 표준 항구토 투약계획에 드로나비놀을 첨가하는 것이 표준 온단세트론 투약계획보다 더 많은 이점을 제공할 수 있다는 것을 나타낸다.
결론
드로나비놀 요법(정중용량, 20mg/d)은 온단세트론 요법(정중용량, 16mg/d)과 유사한 효능으로 지연성 CINV를 감소시켰다. 드로나비놀, 온단세트론, 및 통합 요법은 전체반응, 메스꺼움의 지속시간, 및 구토/구역질의 지속시간에 대하여 유사한 효능을 보유했다. 그러나, 드로나비놀 또는 온단세트론 중 하나를 단독으로 사용하 는 것이 일반적으로 통합 요법 또는 위약보다 우수했다. 드로나비놀은 잘 견뎌졌으며 CNS-관련 AEs가 거의 발생하지 않았다. 화학요법 이전 및 이후에 표준 항구토 요법에 대해 드로나비놀을 2.5mg 첨가하면 화학요법 이전에만의 표준 요법보다 더 많은 환자에게 유리한 효과를 제공할 수 있다.
본 발명이 구체예 및 실시예와 관련하여 설명되었지만, 본 발명의 사상을 이용하는 다른 구체예가 본 발명의 범주에서 벗어남이 없이 가능하다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명은 하기의 청구의 범위, 및 기본원칙의 진정한 사상 및 범주 내에 속하는 임의의 모든 변형물, 이형물 또는 균등물에 의해 한정된다.
Claims (20)
- 환자에게 화학요법제의 용량을 투여하기 이전에 약학적 유효량의 드로나비놀(dronabinol)을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 지연성 화학요법 유발 메스꺼움 및 구토의 치료방법.
- 제1항에 있어서, 화학요법제 투약의 약 24시간 이전 내지 약 48시간 이전 사이에 드로나비놀이 투여되는 것이 특징인 방법.
- 제1항에 있어서, 드로나비놀의 약학적 유효량이 약 2.5mg/일 내지 약 40mg/일인 것이 특징인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 드로나비놀이 또한 화학요법제 투약 후에 환자에게 투여되는 것이 특징인 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 드로나비놀이, 화학요법제 투약 후 5일차까지 1일에 1회 이상 환자에게 투여되는 것이 특징인 방법.
- 제5항에 있어서, 화학요법제 투약 후 3일차 내지 5일차 사이에 드로나비놀의 약학적 유효량이 변화되는 것이 특징인 방법.
- 제6항에 있어서, 드로나비놀의 약학적 유효량이 증가되는 것이 특징인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 드로나비놀이 계량형 흡입기(metered dose inhaler), 캡슐, 정제, 또는 코분무형(nasal spray)으로 이루어진 그룹에서 선택된 투약형태로 환자에게 투여되는 것이 특징인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 드로나비놀이 경피 전달 시스템을 통해 환자에게 투여되는 것이 특징인 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 경피 전달 시스템이 패치(patch)인 것이 특징인 방법.
- 환자에게 화학요법제의 용량을 투여하기 이전 및 이후에 약학적 유효량의 드로나비놀을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 지연성 화학요법 유발 메스꺼움 및 구토의 치료방법.
- 제11항에 있어서, 화학요법제 투약의 약 24시간 이전 내지 약 48시간 이전 사이에 드로나비놀이 투여되는 것이 특징인 방법.
- 제11항에 있어서, 드로나비놀의 약학적 유효량이 약 2.5mg/일 내지 약 40mg/ 일인 것이 특징인 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 드로나비놀이, 화학요법제 투약 후 5일차까지 1일에 1회 이상 환자에게 투여되는 것이 특징인 방법.
- 제14항에 있어서, 화학요법제 투약 후 3일차 내지 5일차 사이에 드로나비놀의 약학적 유효량이 변화되는 것이 특징인 방법.
- 제15항에 있어서, 드로나비놀의 약학적 유효량이 증가되는 것이 특징인 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 드로나비놀이 계량형 흡입기, 캡슐, 정제, 또는 코분무형으로 이루어진 그룹에서 선택된 투약형태로 환자에게 투여되는 것이 특징인 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 드로나비놀이 경피 전달 시스템을 통해 환자에게 투여되는 것이 특징인 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 경피 전달 시스템이 패치인 것이 특징인 방법.
- 환자에게 화학요법제의 용량을 투여하기 이전 및 이후에 약학적 유효량의 드로나비놀 및 온단세트론을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 지연성 화학요법 유발 메스꺼움 및 구토의 치료방법.
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