CN101175403A - 延迟性化疗引起的恶心和呕吐的屈大麻酚治疗 - Google Patents
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Abstract
在各种实施方案中，本发明提供了包含δ－9－四氢大麻酚的药物组合物和在实施化疗之前施用该组合物以预防或减轻延迟性化疗引起的恶心和呕吐的发展。
Description
本申请要求2005年5月13日提交的美国临时专利系列号60/680,519、2005年6月29日提交的60/694,675和2005年7月29日提交的60/703,420的优先权，其全文在此引用作为参考。
发明领域
本发明涉及包含δ-9-四氢大麻酚(“δ-9-THC”或“THC”)的药物组合物用于治疗延迟性化疗引起的恶心和呕吐的用途。
发明背景
癌症的诊断和对化疗的需要对于大多数患者来说是摧残生命的事件。此外，经诊断患有癌症的患者的主要/压力是化疗本身，包括延迟性化疗引起的恶心和呕吐(“CINV”)。
CINV(定义为在化疗后超过24小时发生并且持续长达1周的恶心和呕吐)是很常见的，至少50％的患者在进行中度化疗后经历延迟性CINV。目前，使用止吐药治疗CINV。使用止吐药进行治疗的主要目的是对CINV的总反应和预防。获得对CINV的总反应或预防是非常重要的，因为当患者因为严重的不良副反应(“AE”)而拒绝接受化疗时，由CINV导致的下降的生存质量(“QoL”)可影响治疗结果。
在脑中，内源性神经递质多巴胺和血清素(“5-HT3”)响应催吐刺激物而被释放出来并介导恶心和呕吐。已显示使用5-HT3受体拮抗剂奥坦西隆的标准止吐疗法对于减轻延迟性CINV是有效的。然而，许多患者对奥坦西隆不起反应。因此，存在对可单独地或作为CINV的组合疗法的部分提供缓解的替代药物的需要。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了包含δ-9-THC的药物组合物和给需要δ-9-THC治疗的患者施用该组合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含δ-9-THC的药物组合物和在对患者施用化疗之前施用该组合物以预防或减缓延迟性CINV发展的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含δ-9-THC的药物组合物和在施用化疗法之前和之后施用该组合物以预防或减缓延迟性CINV发展的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含δ-9-THC和奥坦西隆的药物组合物以及在施用化疗法之前和/或之后施用该组合物以预防或减缓延迟性CINV发展的方法。
附图概述
图1是描述在整个临床试验中对患者的处理的流程图。
图2是描述在积极疗法期间患者的总反应的条形图。
图3是描述在积极疗法期间不存在恶心的条形图。
图4是描述在积极疗法期间平均恶心强度的条形图。
图5是描述在积极疗法期间呕吐/干呕的平均发作的条形图。
图6是描述在第2和第5天之间从所有治疗组观察到的总反应的条形图。
图7是描述在第2和第5天之间从所有治疗组观察到的恶心不存在的条形图。
图8是描述在第2和第5天之间从所有治疗组观察到的初级和次级功效结果的表。
图9是描述在第1天从所有治疗组观察到的探索性功效结果的表。
发明详述
尽管本发明能够以各种形式体现，下面描述了几个实施方案，但要理解本公开内容被认为是本发明的范例，且不希望将本发明限定于例举的特定实施方案。标题的提供只是为了方便而不被解释为以任何方式限定本发明。在任何标题下例举的实施例可与任何其他标题下例举的实施方案组合。
除非明确地指出，本申请中指定的不同范围内的数值的用途表示为近似值，正如在所述范围内的最小值和最大值之前都冠以单词“大约”。这样，高于和低于所述范围的少量变化可用于获得基本上与范围内的值相同的结果。如此处所用的，术语“大约”和“大致”当表示数值时对于药学科学或与所述范围或元素相关的领域内的技术人员来说具有其平常和普通的意思。从严格的数字范围扩展的量依赖于许多因素。例如，要考虑的因素中的一些可包括所述元素的危机程度和/或给定的量的变化对所述主题的表现的影响以及本领域技术人员已知的其他考虑。因此，作为一般事件，“大约”或“大致”扩展了数值。例如，在一些情况下，依赖于相关技术学，“大约”或“大致”可以是平均值±5％、或±10％、或±20％、或±30％。同样地，希望范围的公开内容为包括所述最大值和最小值之间的每一个值的连续范围。
要理解可通过此处提供的任何数字或数据形成的任何范围、比值和比值的范围代表本发明的进一步的实施方案。这包括可形成的包括或不包括有限的上界和/或下界的范围。因此，本领域技术人员将认识到这些比值、范围和值可明确地从此处提供的数据推导出来。
如此处所用的，术语“预防”对于药学或医学科学领域的技术人员来说具有其平常和普通的意思。此外，“预防”表示停止或阻止化疗的副作用，例如恶心或呕吐发生。
如此处所用的，术语“减少”对于药学或医学科学领域的技术人员来说具有其平常和普通的意思。此外，“减少”是指减少或降低化疗副作用例如恶心或呕吐的发生的次数、持续时间或强度。
如此处所用的，术语“治疗”和“医治”对于药学或医学科学领域的技术人员来说具有其平常和普通的意思。此外，“治疗”和“医治”是指预防或减轻CINV。
如此处所用的，术语“恶心”对于药学或医学科学领域的技术人员来说具有其平常和普通的意思。此外，“恶心”是指通常伴随对食物厌恶的腹部或胃部中的不舒适的感觉。
如此处所用的，术语“呕吐”或“吐出”对于药学或医学科学领域的技术人员来说具有其平常和普通的意思。此外，“呕吐”或“吐出”是指胃内容物由于呼吸肌和腹肌的协同的、非自主的痉挛而通过嘴有力或强烈地喷出。
如此处所用的，术语“干呕”对于药学或医学科学领域的技术人员来说具有其平常和普通的意思。“干呕”也指由隔膜、胸肌和腹肌的短暂痉挛性收缩组成的对呕吐的实际尝试。最后，“干呕”可包括“干呕吐”。
如此处所用的，术语“δ-9-THC”或“THC”理解为表示天然和人工合成的δ-9-四氢大麻酚(例如，屈大麻酚)，且其包括δ-9-THC的所有盐、异构体、对映体、前药。
天然大麻素化合物可从几种来源获得，通常从大麻获得。天然大麻素可用作治疗多种疾病的治疗剂。大麻中的主要活性大麻素(δ-9-THC)已因为其精神活性特性受到极大的关注，但该化合物也展示止痛剂、镇痉剂、抗惊厥剂、抗震颤剂、抗紧张剂、消炎药、止吐剂和食欲刺激剂的性质。
内源性大麻素系统是参与催吐反应的重要途径。已显示大麻素类通过作用于中枢CBI受体，通过阻止内源性化合物例如多巴胺和血清素的促呕吐效应来阻止化疗引起的呕吐。
δ-9-THC的合成形式(屈大麻酚)已被发展用于医学目的并且在商品名称MARINOL下以口服制剂的形式在美国和其他地方进行销售。自1985年以来，MARINOL在美国已被批准用于在癌症化疗后治疗恶心和呕吐。在癌症化疗之后用于治疗恶心和呕吐的MARINOL的有效剂量范围在大约2.5mg/天至大约40mg/天。
THC和其他大麻素类结合内源性大麻素类系统中的受体，所述系统是参与调节恶心、呕吐、食欲和其他生理过程的独特的生物学途径。这些受体的浓缩物存在于许多脑区域，包括大脑皮层、下丘脑、小脑和脑干，在所述区域中发现了呕吐中心(位于延髓的孤束核中)。
在一个实施方案中，本发明提供了在患者接受化疗之前给需要其的患者施用药物有效量的屈大麻酚。
在另一个实施方案中，本发明提供了在患者接受化疗之前和之后给需要其的患者施用药物有效量的屈大麻酚。
在另一个实施方案中，本发明提供了在患者接受化疗之前和之后给需要其的患者施用药物有效量的屈大麻酚和奥坦西隆。
在一个实施方案中，本发明的组合物以可口服递送的剂量单位的形式存在。此处的术语“口服施用”或“可口服递送的”包括治疗剂或其组合物至受试者的任何递送形式，其中将治疗剂或组合物置于受试者的口中，无论治疗剂或组合物是否被吞咽。因此“口服施用”包括口腔和舌下以及食管施用。
本发明的组合物可配制为固体、液体或半固体剂型。在一些实施方案中，此类组合物以分开的剂量单位和单元剂量的形式存在。此处的术语“剂量”、“剂量单位”和/或“单元剂量”是指包含适合用于提供治疗效应的单次施用的量的治疗剂的药物组合物的部分。可将这样的单元剂量以每天一次至少量多次(例如，1至大约4次)或以引起治疗反应所需要的次数施用给患者。可选择特定的剂型调节任何想要的施用频率以获得特定的日剂量。通常一个剂量单位或剂量单位的少量多次(例如，多至大约4次)提供了足以导致想要的反应或效应的量的活性药物。
备选地，本发明的组合物也可经配制用于直肠、局部、透皮或胃肠外(例如，皮下、肌内、静脉内和皮内或输注)递送。在一个实施方案中，本发明的组合物可配制为贴剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂或喷雾剂。
在另一个实施方案中，单一剂量单位，无论是固体还是液体，都包含治疗和/或预防有效量的屈大麻酚和/或奥坦西隆。此处使用的术语“治疗有效量”或“治疗和/或预防有效量”是指足以引起所需的或想要的治疗和/或预防反应的化合物或药物的量，如特定治疗背景可能需要的量。
要理解对于患者治疗和/或预防有效量的药物依赖于，除其他以外，患者的体重。此处的可对其施用治疗剂或其组合物的“患者”包括任何性别和任何年龄的人受试者，也包括任何非人动物，特别是驯养动物或伴侣动物，例如猫、狗或马。
在多种实施方案中，本发明的组合物以固体剂型或剂量单位的形式存在。合适的固体剂型的非限定性实例包括片剂(例如，混悬型片剂、口嚼混悬型片剂、快速分散片剂、口嚼片、泡腾片剂、双层片剂等)、小胶囊、胶囊剂(例如，软或硬明胶胶囊)、粉剂(例如，包装的粉剂、可分配粉剂或泡腾剂粉)、锭剂、囊剂、扁囊 剂、药征、小丸、颗粒剂、微粒剂、包被的微粒剂、粉雾剂制剂或合理地适合口服施用的任何其他固体剂型。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以液体剂型或剂量单位的形式存在。合适的液体剂型的非限定性实例包括溶液、悬浮剂、酏剂、糖浆剂、液体气溶胶剂等。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以计量吸入剂例如共同未决的美国申请号11/361,463(其在此引用作为参考)中概述的计量吸入剂的形式存在。特别地，本发明可以包含大约0.5％δ-9-THC、大约10％乙醇(无水乙醇)和大约89.5％的抛射剂HFA-134a(1，1，1，2四氟乙烷)的计量吸入剂的形式存在。在另一个实施方案中，本发明可以包含大约2.0％δ-9-THC、大约10％乙醇(无水乙醇)和大约88.0％的抛射剂HFA-134a(1，1，1，2四氟乙烷)的计量吸入剂的形式存在。
在一个实施方案中，根据本发明的方法，患者接受的δ-9-THC的剂量可以是例如每天大约1至大约50mg、大约2mg至大约20mg或大约2mg至10mg。例如，根据本发明的方法，患者可接受每天大约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、1 0.9、 1 1.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、16.0、17.0、18.0、19.0、20.0、21.0、22.0、23.0、24.0、25.0、26.0、27.0、28.0、29.0、30.0、31.0、32.0、33.0、34.0、35.0、36.0、37.0、38.0、39.0、40.0、41.0、42.0、43.0、44.0、45.0、46.0、47.0、48.0、49.0或50.0mg的δ-9-THC。可每天一次或少量多次(例如每天1、2、3、4、5或6次)施用此处描述的剂量。
在另一个实施方案中，根据本发明的方法，患者接受的奥坦西隆的剂量可以是例如，每天大约1至大约50mg、大约2mg至大约20mg或大约2mg至大约10mg。例如，根据本发明的方法，患者可接受每天大约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、16.0、17.0、18.0、19.0、20.0、21.0、22.0、23.0、24.0、25.0、26.0、27.0、28.0、29.0、30.0、31.0、32.0、33.0、34.0、35.0、36.0、37.0、38.0、39.0、40.0、41.0、42.0、43.0、44.0、45.0、46.0、47.0、48.0、49.0或50.0mg的奥坦西隆。可每天一次或少量多次(例如大约每天1、2、3、4、5或6次)施用此处描述的剂量。
在本发明的一个实施方案中，在患者接受化疗之前大约72小时至大约1小时，所述患者接受药物有效量的δ-9-THC。在另一个实施方案中，在患者接受化疗之前大约48小时至大约1小时，所述患者接受药物有效量的δ-9-THC。在另一个实施方案中，在患者接受化疗之前大约24小时，所述患接受药物有效量的δ-9-THC。
在本发明的一个实施方案中，患者在接受化疗之后的第二天接受药物有效量的δ-9-THC。在另一个实施方案中，患者在接受化疗之后每天接受药物有效量的δ-9-THC，进行长达3天。在另一个实施方案中，患者在接受化疗之后每天接受药物有效量的δ-9-THC，进行长达5天。在另一个实施方案中，患者在接受化疗之后每天接受药物有效量的δ-9-THC，进行长达7天。另一个实施方案中，患者在接受化疗之后每天接受药物有效量的δ-9-THC，进行长达30天。
本发明的组合物任选地包含一种或多种额外的药物可接受的赋形剂。此处的术语“赋形剂”是指其本身不是治疗剂，用作递送治疗剂至受试者或加入药物组合物中以提高其操作或贮藏性或允许或有助于组合物的单位剂量形成的载体或媒介物的任何物质。
示例性赋形剂包括抗氧化剂、表面活性剂、粘合剂、pH和渗透压调节剂、防腐剂、增稠剂、着色剂、缓冲剂、抑菌剂、稳定剂和穿透促进剂。一般说来，给定的赋形剂(如果存在)将以按重量计算大约0.0 01％至95％、大约0.01％至大约80％、大约0.02％至大约25％或大约0.3％至大约10％的量存在。
用于本发明的示例性抗氧化剂包括，但不限于，二叔丁对甲酚、丁羟茴香醚、偏亚硫酸氢钾等。如果想要，一种或多种抗氧化剂通常以按重量计算大约0.01％至大约2.5％，例如大约0.01％、大约0.05％、大约0.1％、大约0.5％、大约1％、大约1.5％、大约1.75％、大约2％、大约2.25％或大约2.5％的量存在于组合物中。
在各种实施方案中，本发明的组合物包含防腐剂。合适的防腐剂包括，但不限于，苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯、苯甲醇、苯乙醇、苯乙铵或其混合物。一般地，任选的防腐剂以按重量计算大约0.01％至0.5％或大约0.01％至大约2.5％的量存在。
在一个实施方案中，本发明的组合物任选地包含缓冲剂。缓冲剂包含减少pH变化的试剂。用于本发明的各种实施方案的缓冲剂的示例性种类包括，IA族金属的盐，例如IA族金属的碳酸氢盐、IA族金属的碳酸盐，碱金属或碱土金属缓冲剂，铝缓冲剂、钙缓冲剂、钠缓冲剂或镁缓冲剂。合适的缓冲剂包括任何前述金属的碳酸盐、磷酸盐类、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、醋酸盐、邻苯二甲酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐，例如磷酸钠或钾、柠檬酸钠或钾、硼酸钠或钾、醋酸钠或钾、碳酸氢钠或钾和碳酸钠和钾。
合适的缓冲剂的非限定性实例包括氢氧化铝、氢氧化镁、甘氨酸二羟铝、醋酸钙、碳酸氢钙、硼酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、氢氧化钙、乳酸钙、邻苯二甲酸钙、磷酸钙、琥珀酸钙、酒石酸钙、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、琥珀酸钠、无水氢氧化铝凝胶、醋酸镁、铝酸镁、硼酸镁、碳酸氢镁、碳酸镁、柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、氢氧化镁、乳酸镁、偏矽酸镁铝(magnesium metasilicate aluminate)、氧化镁、邻苯二甲酸镁、磷酸镁、硅酸镁、琥珀酸镁、酒石酸镁、醋酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、硼酸钾、柠檬酸钾、聚偏磷酸钾、邻苯二甲酸钾、磷酸氢二钾、多聚磷酸钾、焦磷酸钾、丁二酸钾、酒石酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、葡萄糖酸钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、乳酸钠、邻苯二甲酸钠、磷酸钠、多磷酸钠、焦磷酸钠、二碳酸三钠、琥珀酸钠、酒石酸钠、三聚磷酸钠、合成的水滑石、焦磷酸四钾、焦磷酸四钠、磷酸三钾、磷酸三钠和氨基丁三醇(trometarnol)。(部分基于The Merck Index，Merck&Co.Rahway，NJ.(2001)中提供的目录)。此外，上述缓冲剂的任何两种或更多种的组合物或混合物可用于此处描述的药物组合物。如果想要，一种或多种缓冲剂可以按重量计算大约0.01％至大约5％或大约0.01％至大约3％的量存在于本发明的组合物中。
前述赋形剂可具有本领域内已知的多种作用。例如，一些调味剂可用作增甜剂和增香剂。因此，上面的赋形剂的分类不被解释为以任何方式进行的限定。
根据下面所示的实施例，本发明的这些和许多其他方面对于本领域技术人员来说是十分显然的。此处提供的实施例是举例说明性的且不被解释为以任何方式限定本发明。
实施例
进行随机、双盲、安慰剂对照的、具有平行组的研究，所述研究用于评价在接受中度至高度致吐化疗的患者中单独的口服屈大麻酚、与奥坦西隆一起的屈大麻酚、单独的奥坦西隆以及安慰剂的止吐效果和耐受性。所有患者在化疗前静脉内接受地塞米松20mg和奥坦西隆16mg。在第1天，接受屈大麻酚、奥坦西隆或屈大麻酚+奥坦西隆的患者也在化疗前和化疗后接受屈大麻酚2.5mg(组合的积极疗法组)；安慰剂组不接受屈大麻酚。在第2天，施用安慰剂或10mg屈大麻酚、16mg奥坦西隆或屈大麻酚+奥坦西隆的固定剂量。在第3-5天，患者接受安慰剂、10-20mg屈大麻酚、8-16mg奥坦西隆或屈大麻酚+奥坦西隆的可变剂量。在使用最大剂量的药疗法之后允许使用救援止吐剂。主要效果变量是对研究药疗法的总反应(“TR”)(TR＝在100-mm直观类比标度上恶心强度＜5mm、无呕吐/干呕、无救援止吐剂)。次要效果参数包括恶心状态和强度，以及呕吐/干呕的发生。在第2-5天将积极疗法相互比较和与安慰剂比较，如果P＜0.05(未调整的)则确定为统计学意义上的显著性。因此进行探索性分析以检查第1天的组合的积极疗法的效果对安慰剂的效果。使用费雪精确检验(Fisher′s Exact Test)评价TR和恶心的存在/不存在。通过体格检查和不良事件评估耐受性。
将64位患者随机化并就效果分析61位患者。TR、恶心状态和强度以及呕吐/干呕的发作的总功效结果显示于下面列出的表1中。在第2-5天，屈大麻酚组与奥坦西隆组的TR相当。相对安慰剂，所有治疗组中无恶心的患者的百分比显著更大。相对安慰剂，恶心强度被所有治疗显著减轻。在积极疗法之间无显著差异。所有疗法都具有良好的耐受性。
在第1天，在组合的积极疗法组(n＝50)中，相对于安慰剂(n＝13)，分别观察到TR(79％对40％；P＝0.024)、平均恶心强度(8mm对31mm；P＝0.029)和不存在恶心(79％对38％；P＝0.013)的显著改善。
表1：总体功效结果(第2-5天)
| 测量 | 单位 | 屈大麻酚组(n＝17) | 奥坦西隆组(n＝14) | 屈大麻酚/奥坦西隆组(n＝17) | 安慰剂组(n＝13) |
| 中位日剂量 | mg | 20 | 16 | 17.5-20屈大麻酚，12-16奥坦西隆 | 0 |
| 总反应* | ％(频率/n) | 54(7/13) | 58(7/12) | 47(7/15) | 20(2/10) |
| 不存在恶心* | ％(频率/n) | 71(10/14) | 64(9/14) | 53(9/17) | 15(2/13) |
| 平均恶心强度 | Mm(n) | 10.1(14) | 24.0(14) | 14.3(17) | 48.4(13) |
| 平均呕吐/干呕* | 发作/天(n) | 0.2(13) | 1.3(12) | 0.7(15) | 1.3(10) |
*Cochr an-Mantel-Haenszel；方差分析；P≤0.05，对安慰剂。
临床治疗时出现的不良事件(“AE”)的发生率在积极疗法组之间相似(71％-88％)；安慰剂处理的患者中的AE率为5 0％。腹泻和疲劳是最常见的AE(11％)。
对于延迟性CINV，屈大麻酚的止吐效果与奥坦西隆相当。屈大麻酚+奥坦西隆的结果与单独的任一试剂相似。屈大麻酚具有良好的耐受性。
方法
患者选择标准
对于参加试验的患者需要签署书面志愿书。18岁或以上的患者必需具有不牵涉骨髓的恶性肿瘤且正经历化疗(包括中度至高度致吐方案，12奥沙利铂给药剂量(atdoses)、或阿霉素(60mg/m2)和环磷酰胺(600mg/m2)和紫杉烷类的组合)以治疗乳腺癌。
患者可接受除了腹部辐射以外的伴随辐射疗法，或从之前的化疗法改变成单独的新的中度或高度致吐药物或与其他药物一起的致吐药物。如果她们在基线(第1天)具有阴性妊娠试验并且在试验期间不准备怀孕则所述妇女有资格加入试验。此外，患者必须在化疗后具有估计的至少6周的预期寿命。患者在化疗之前的7天中没有接受止吐疗法并且要求在筛选时具有0至2的东部肿瘤协作组(“ECOG”)身体状况评分。
患者淘汰标准
如果患者已具有预期的恶心和/或呕吐的历史则要将他们排除。排除患有脑、脊髓或神经系统的原发性恶性肿瘤、转移至这些位置的转移灶或涉及骨髓的白血病或淋巴瘤的患者。如果患者具有脑手术、中度至严重脑损伤或可能影响中枢神经系统(“CNS”)功能的其他神经病症的历史，则患者不适合参加试验。不允许在基线前的30天内使用大麻和在基线前7天内使用止吐剂，包括苯海拉明。
排除具有可能干扰研究参与的病症的患者，包括具有精神障碍的历史或当前诊断，具有药物滥用症状的迹象，以不稳定的剂量服用阿片制剂或苯二氮类2周或具有不稳定医疗状况的患者。
患者的处理
由随机分入试验的服用至少1个研究药物的胶囊的患者组成的意图性治疗(“ITT”)群体具有基线(第1天)效果评价和具有至少1个基线后效果评价(任何类型的)。所有效果分析都基于ITT群体。
研究设计
这是随机、双盲、安慰对照的、平行组、进行5天的研究，该研究用于评价在接受中度至高度致吐化疗的患者中单独的口服屈大麻酚(在商品名称Marinol下销售的)和与奥坦西隆(在商品名称Zofran下销售的)一起的屈大麻酚对单独的奥坦西隆的止吐效果和安全性。研究者获得科研审查委员会(Institutional Review Board)的书面批准，并且根据赫尔辛基宣言进行研究。接受随访的所有患者被认为已完成研究，无论其是否服用研究药物。
当进入该研究的患者被随机分入4个治疗组中的1个且时使他们在第1天经历使用中度至高度致吐剂的癌症化疗，所述4个处理组是：单独的屈大麻酚(屈大麻酚组)、单独的奥坦西隆(奥坦西隆组)、具有屈大麻酚和奥坦西隆的组合疗法(屈大麻酚/奥坦西隆组)或安慰剂(安慰剂组)。研究期间的剂量给药显示于表1中。所有患者接受标准的地塞米松(20mg)和奥坦西隆(16mg)的化疗前方案。3个积极疗法组中的患者还在化疗前和化疗后接受2.5mg屈大麻酚。安慰剂患者在第1天化疗前和化疗后接受相当的安慰剂。
以任何剂量给药间隔在第1至8天内将标签公开的止吐剂(甲氧氯普胺10mg、丙氯拉嗪5mg和丙氯拉嗪25-mg栓剂)的试剂盒作为救援药物提供给研究参加者以治疗在使用最大剂量的研究药物后不能忍受的恶心和呕吐和/或干呕。患者记录了救援药物的使用状况和返还未使用的试剂盒的部分。
每天早上，患者记录前一天中呕吐和/或干呕发生的次数。此外，患者记录每天恶心的存在或不存在以及其持续时间。
效果估量/定义
主要效果测量为在施用中度至高度致吐化疗剂后对治疗的总反应的发生率。总反应定义为无呕吐和/或干呕、在100-mm直观类比标度上(VAS标度0-100mm；0mm＝无恶心；100mm＝顽固性恶心)恶心强度＜5mm和不使用救援药物。
次要效果分析包括服用救援药物的患者。然而，只对在使用任何救援药物之前收集的数据进行分析。次要效果评估是完全反应、恶心的存在或不存在、呕吐和/或干呕的发生、通过VAS、ECOG(健康)和QoL测量的恶心和呕吐的持续时间和/或恶心强度。对于呕吐/干呕的完全反应定义为无呕吐/干呕、在VAS上＜30mm的恶心强度和不使用紧急治疗。根据每日患者电话报告每天早上完成的前一天的日记记载条目估量恶心的存在或不存在、呕吐和/或干呕的发生以及恶心和呕吐和/或干呕的持续时间。鼓励患者通过交互式语音应答系统使用标准的VAS评估恶心的强度。在筛选时和再次在第6天、第7天或第8天(或较早结束)由临床医师进行ECOG(健康)评估。ECOG评估的可能范围在0至4之间，其中0是无限制的正常活动度，4是非常难受，几乎不能起床。
在第1天(化疗后)和再次在第6、第7或第8天(或提前退出)进行McCorkle症状困扰量表(QoL评估)评价。所述McCorkle症状困扰量表由在1至5的标度范围内评分的13个项目组成。更低的值表示更低的不良应激(更高的QoL)。总评分为来自13个问题的评分的和。总评分的可能范围为13至65。
安全性分析
为评估积极疗法的安全性，进行体格检查、使用节律带(rhythmstrip)的12-导联心电图、临床实验室分析和生命体征测量。也评估AE和伴随的药疗法。
统计分析
使用双侧检验进行治疗组之间的差异的统计检验，显著水平为0.050。除非另外指定，使用SAS版本8.2计算机软件包进行所有结果的计算。对于效果数据，基线定义为第1天。终点定义为第5天获得的值。在终点的计算中，来自过早中断随访的值用于最接近一次观察的结转。如果失去在中断随访上的值，那么使用最近可获得的基线后观察。
对于主要的效果参数，使用对数回归模型进行初步分析并进行通过混合中心(pooled center)分层的Cochran-Mantel-Haenszel(“CMH”)检验以作为支持性分析。以处理和混合的中心作为固定因子，使用二元方差分析(“ANOVA”)就所有成对比较对连续次要效应参数进行分析。对于非正常分布的数据，对数据进行分级，对分级的评分进行ANOVA。使用通过混合的中心层化的CMH检验就所有配对比较分析分类次要效果参数。对于次要效果参数不进行多重比较的调整。对于次要效果参数没有检测到相互作用。对研究药物的顺应性定义为服用提供的所有剂量的药物并在整个试验中进行测量。
本研究原先设计包括总共464患者来检测屈大麻酚和奥坦西隆之间的差异，具有80％效果；然而，因为招募的困难未获得预期的患者人数。该困难根源于因为与高度致吐化疗的痛苦和目前的积极疗法的商购可获得性，患者不愿意被潜在地随机化至安慰剂处置组。因为减少的患者数目，未对呕吐和/或干呕的发生次数、呕吐和/或干呕的持续时间和恶心持续时间进行统计学分析。
析因分析
因此进行探索性分析以检查屈大麻酚在化疗当天(第1天)的效果。52位患者在化疗前和化疗后接受屈大麻酚；14位患者在化疗前和化疗后接受安慰剂。混合3个积极疗法组中的所有患者并将他们与接受安慰剂的这些患者比较。使用Fisher精确检验评价分类参数(总反应、完全反应和恶心的存在/不存在)。基于Wilcoxon秩和检验计算VAS恶心强度评分的P值。
结果
图1显示整个试验中患者的处理。在被随机化的64位患者中，61位患者(95％)包括在ITT群体中且51位(80％)完成所述试验。未被包括在ITT群体中的3位患者中，有1位未进行化疗，2位未进行基线后效果评估。被招募的患者的原发性癌症的诊断显示于下面的表2中。最常见的诊断为乳腺癌(26/64患者，41％)和非小细胞肺癌(14/64患者，22％)。
表2：原发性癌症的诊断
| 原发性癌症诊断，n(％) | 屈大麻酚(n＝17) | 奥坦西隆(n＝16) | 屈大麻酚/奥坦西隆(n＝17) | 安慰剂(n＝14) | 所有患者(n＝64) |
| 乳腺癌 | 3(18) | 5(31) | 10(59) | 8(57) | 26(41) |
| 非小细胞肺癌 | 5(29) | 6(38) | 1(6) | 2(14) | 14(22) |
| 结肠，直肠，或胃癌 | 3(18) | 0 | 1(6) | 2(14) | 6(9) |
| 肺癌(其他) | 1(6) | 0 | 3(18) | 1(7) | 5(8) |
| 卵巢癌 | 1(6) | 2(13) | 0 | 0 | 3(5) |
| 前列腺癌 | 0 | 0 | 1(6) | 1(7) | 2(3) |
| 其他小细胞癌 | 1(6) | 0 | 1(6) | 0 | 2(3) |
| 肝癌 | 1(6) | 0 | 0 | 0 | 1(2) |
| 肾癌 | 1(6) | 0 | 0 | 0 | 1(2) |
| 胰腺癌 | 0 | 1(6) | 0 | 0 | 1(2) |
| 何杰金氏病 | 1(6) | 0 | 0 | 0 | 1(2) |
| 非何杰金氏 | 0 | 1(6) | 0 | 0 | 1(2) |
| 膀胱癌 | 0 | 1(6) | 0 | 0 | 1(2) |
患者人口统计学显示于下面的表3中。大部分患者年龄在45至65岁之间。在组之间未注意到统计学意义上的显著差异。第3天至第5天的积极药物疗法的最终中位剂量如下：对于屈大麻酚组，20mg/天；对于奥坦西隆组，16mg/天；和对于屈大麻酚/奥坦西隆组，17.5-20mg/天屈大麻酚和12-16mg/天奥坦西隆。
表3：患者的人口统计学
| 参数 | 屈大麻酚(n＝17) | 奥坦西隆(n＝14) | 屈大麻酚/奥坦西隆(n＝17) | 安慰剂(n＝13) | 总体(n＝61) |
| 年龄(y)，平均值±SD | 61.6±14.2 | 55.6±16.1 | 56.8±10.9 | 57.2±8.6 | 57.9±12.0 |
| 性别，n(％)男性女性 | 9(53)8(47) | 4(29)10(71) | 6(35)11(65) | 5(38)8(62) | 24(39)37(61) |
| 种族，n(％)白人黑人西班牙人其它 | 13(76)1(6)1(6)2(12) | 12(86)02(14)0 | 1 3(76)2(12)2(12)0 | 9(69)3(23)1(8)0 | 47(77)6(10)6(10)2(3) |
| 先前使用大麻素，n(％)是否 | 2(12)15(88) | 1(7)13(93) | 2(12)15(88) | 1(8)2(92) | 6(10)55(90) |
| 先前进行化疗，n(％)是否 | 15(88)2(12) | 13(93)1(7) | 14(82)3(18) | 9(69)4(31) | 51(84)10(16) |
ITT＝意向性治疗；SD＝标准差。
未在1个单独的屈大麻酚和1个单独的奥坦西隆患者中获得加权
效果
治疗期期间的总反应(主要效果变量)显示于图2中。在第2至第5天3个治疗组对安慰剂组的组的日间比较在统计学意义上无显著性。终点(第2-5天LOCF)处的总反应率的比较显示只有奥坦西隆组中的患者比安慰剂组中的患者具有显著更大的总反应(58％对20％；P＝0.040)。(参见图6，8)。
图3显示在所有治疗组中，积极疗法显著增加在终点(第2至5天LOCF)处无恶心的患者的数目。(参见图7)。此外，(图4)在终点(第2至5天LOCF)在组之间未观察到VAS上的恶心强度的显著差异。
在组间就呕吐和/或干呕发生的平均次数未观察到显著差异(图5)。积极疗法导致在一些组中在第4天和第5天将呕吐发生的次数减少至0。积极疗法在所有组中在第4天和第5天将呕吐/干呕的持续时间减少至0小时(下面的表4)；比较各组之间的恶心持续时间(下面的表5)。
表4：呕吐/干呕的持续时间
| 观察到的呕吐/干呕的持续时间，小时(平均值±SD) | ||||
| 屈大麻酚(n＝17) | 奥坦西隆(n＝14) | 屈大麻酚/奥坦西隆(n＝17) | 安慰剂(n＝13) | |
| 第2天 | 0.00±0.00(n＝12) | 2.00±6.93(n＝12) | 0.04±0.13(n＝14) | 0.95±3.00(n＝10) |
| 第3天 | 0.41±1.36(n＝11) | 0.06±0.17(n＝9) | 0.01±0.03(n＝11) | 1.57±3.19(n＝7) |
| 第4天 | 0.00±0.01(n＝9) | 0.00±0.00(n＝8) | 0.00±0.00(n＝12) | 0.00±0.00(n＝5) |
| 第5天 | 0.00±0.00(n＝8) | 0.02±0.06(n＝7) | 0.00±0.00(n＝10) | 0.00±0.00(n＝4) |
SD＝标准差。
表5：恶心的持续时间
| 参数，n(％) | 屈大麻酚(n＝17) | 奥坦西隆(n＝14) | 屈大麻酚/奥坦西隆(n＝17) | 安慰剂(n＝13) |
| 第2天，n | 13 | 12 | 15 | 10 |
| 无恶心报道 | 9(69) | 7(58) | 9(60) | 4(40) |
| ＜3h | 1(8) | 4(33) | 3(20) | 2(20) |
| 3-6h | 0 | 0 | 0 | 1(10) |
| 6-8h | 1(8) | 0 | 0 | 2(20) |
| 8-10h | 0 | 0 | 1(7) | 0 |
| ＞10h | 2(15) | 1(8) | 2(13) | 1(10) |
| 第3天，n | 12 | 10 | 12 | 9 |
| 无恶心报导 | 7(58) | 8(80) | 6(50) | 2(22) |
| ＜3h | 2(17) | 1(10) | 2(17) | 0 |
| 3-6h | 0 | 0 | 0 | 2(22) |
| 6-8h | 2(17) | 1(10) | 2(17) | 3(33) |
| 8-10h | 0 | 0 | 0 | 0 |
| ＞10h | 1(8) | 0 | 2(17) | 2(22) |
| 第4天，n | 9 | 8 | 12 | 5 |
| 无恶心报导 | 8(89) | 7(88) | 6(50) | 2(40) |
| ＜3h | 1(11) | 1(13) | 2(17) | 2(40) |
| 3-6h | 0 | 0 | 2(17) | 0 |
| 6-8h | 0 | 0 | 2(17) | 1(20) |
| 8-10h | 0 | 0 | 0 | 0 |
| ＞10h | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 第5天，n | 8 | 7 | 10 | 4 |
| 无恶心报导 | 7(88) | 6(86) | 6(60) | 2(50) |
| 3-6h | 0 | 1(14) | 1(10) | 0 |
| 6-8h | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 8-10h | 0 | 0 | 0 | 0 |
| ＞10h | 0 | 0 | 0 | 0 |
ITT＝意向性治疗；IVRS＝交互式语音应答系统。
完全反应者率显示于表6中。奥坦西隆组中58％的患者和屈大麻酚/奥坦西隆组中60％的患者在第2至5天(LOCF)在终点处对安慰剂组(20％)具有显著更高(分别为P＝0.04和P＝0.045)的完全反应者率。
表6：完全反应
| 治疗组 | |||||
| CAT | D | O | DO | P | |
| 参数，n(％) | |||||
| 第1天 | n＝42 | n＝10 | |||
| 是 | 37(88)) | 7(70) | |||
| 否 | 5(12) | 3(30) | |||
| LOCF终点(第2-5天) | n＝13 | n＝12 | n＝15 | n＝10 | |
| 治疗组 | |||||
| 是 | 8(62) | 7(58) * | 9(60)* | 2(20) | |
| 否 | 5(38) | 5(42) | 6(40) | 8(80) | |
*P＜0.05对安慰剂组
CAT＝组合的积极疗法；D＝屈大麻酚；DO＝屈大麻酚+奥坦西隆；LOCF＝最接近一次观察的结转；O＝奥坦西隆；P＝安慰剂。
根据ECOG评估(健康)，在基线在所有的治疗组中41％至69％的患者被鉴定为正常(无恶心)。在用屈大麻酚治疗后在ECOG中发生从1至0(改善)的转变。然而，屈大麻酚组中更大比例的患者具有为1的基线值，表明他们不是非常恶心。在屈大麻酚组对安慰剂组(P＝0.036，有利于安慰剂组)和屈大麻酚组对屈大麻酚/奥坦西隆组(P＝0.028，有利于屈大麻酚/奥坦西隆组)中，ECOG中的相对于基线的改变具有统计学意义上的显著性。
只在屈大麻酚组中观察到McCorkle症状困扰量表(QoL)中相对基线的改善(相对于基线的平均改变为-2.0±4.2)。就相对基线的改变来说组之间的唯一显著差异是屈大麻酚组对屈大麻酚/奥坦西隆(屈大麻酚/奥坦西隆组的相对基线的平均改变为+3.6±6.5；P＝0.033，有利于屈大麻酚组)。
其他分析
在所有组中使用救援止吐药：屈大麻酚：4/17(24％)，奥坦西隆：5/16(31％)，屈大麻酚/奥坦西隆：2/17(12％)，和安慰剂：6/14(43％)。在第1天和第2天对于所有组，救援药物的使用非常低。除了在第5天，组之间没有较大差异，在第5天，相对奥坦西隆(4/16，25％)组中需要救援药物的患者人数，屈大麻酚(2/17，12％)只有其一半的人数需要救援药物。
在所有组中在疗程内对研究药物的顺应性降低。在总共5天的给药期中，总共29位受试者(45％)采纳所有的研究药物的全方案剂量。在终点，(第1至5天LOCF)，在屈大麻酚组(59％)和奥坦西隆组(50％)中研究药物的完全顺应性比屈大麻酚/奥坦西隆组(35％)和安慰剂组(36％)中的更高。没有显示非顺应性的理由。
第1天
在第1天，显示的结果是服用至少1个剂量的屈大麻酚的组合的积极疗法组(屈大麻酚组、奥坦西隆组和组合的屈大麻酚/奥坦西隆组中的患者；n＝50)对安慰剂组(n＝13)的结果。如图2中所示，析因分析显示与安慰剂组相比，组合的积极疗法组中具有显著更高的总反应(79％对40％；P＝0.024)。(参见图9)。在第1天在完全反应者率中没有观察到组之间的差异(表6)。图3显示在第1天，与接受安慰剂的患者相比，显著更多的接受积极疗法的患者不具有恶心(79％对38％；P＝0.013)。此外，(图4)，在第1天与安慰剂(n＝12)相比，在组合的积极疗法组(n＝46)中具有显著更低的VAS上的恶心评分的平均强度(7.65％对30.67％；P＝0.029)。
安全性
如下面表7中所示，在积极疗法组之间治疗时出现的AE的发生率相似(71％-88％)；安慰剂组中的AE率为50％。在奥坦西隆组中看到的最高的AE率。在屈大麻酚/奥坦西隆组中观察到最高的CNS相关性眩晕和疲劳事件率。
表7：治疗时出现的不良事件(安全群体)的概述
| 治疗组 | |||||
| D | O | DO | P | 总体 | |
| 参数，n(％) | (n＝17) | (n＝16) | (n＝17) | (n＝14) | (n＝64) |
| 具有至少1个TEAE的患者 | 14(82) | 14(88) | 12(71) | 7(50) | 47(73) |
| 具有至少1个SAE的患者 | 2(12) | 1(6) | 1(6) | 2(14) | 6(9) |
| 具有至少1个严重TEAE的患者 | 2(12) | 1(6) | 2(12) | 3(21) | 8(13) |
| 因为TEAD而永久性中断研究药物的患者 | 1(6) | 2(13) | 3(18) | 0 | 6(9)* |
| 具有至少一个导致剂量减少的TEAE的患者 | 0 | 0 | 2(12) | 0 | 2(3) |
| 发生在2个或更多个患者中的不良事件 | |||||
| 腹泻 | 4(24) | 1(6) | 1(6) | 1(7) | 7(11) |
| 虚弱 | 2(12) | 1(6) | 0 | 1(7) | 4(6) |
| 疲劳 | 2(12) | 1(6) | 3(18) | 1(7) | 7(11) |
| 胸痛 | 1(6) | 2(13) | 0 | 0 | 3(5) |
| 便秘 | 1(6) | 2(13) | 1(6) | 0 | 4(6) |
| 眩晕 | 1(6) | 1(6) | 4(24) | 0 | 6(9) |
| 头痛 | 0 | 3(19) | 2(12) | 0 | 5(8) |
| 高血糖症 | 0 | 2(13) | 0 | 0 | 2(3) |
| 失眠 | 0 | 2(13) | 0 | 0 | 2(3) |
D＝屈大麻酚；DO＝屈大麻酚+奥坦西隆；O＝奥坦西隆；P＝安慰剂；SAE＝严重的不良事件；TEAE＝治疗时发生的不良事件。
*包括2个具有导致停药的不良事件的患者(10161和10130)(各自来自DO组和O组)，其停药的最初原因宣称为“研究的正常结束(NormalEnd of Study)”。
讨论
本研究证明，就延迟性CINV的治疗而言，单独的屈大麻酚的效果与奥坦西隆相当。该发现非常重要，因为对于许多患者，标准的止吐疗法不减轻症状，因此备选的治疗法是必要的。
因为呕吐是由CNS中的神经递质介导的，因此接受使用大麻素类的疗法的患者预期可能具有与使用THC化合物的其他试验中报导的一致的感觉CNS AE。在本研究中，在屈大麻酚/奥坦西隆组中存在最高CNS相关性眩晕和疲劳事件发生率。屈大麻酚组中CNS相关性事件发生率非常低。这些以前的研究中报导的CNS相关性AE可能已进行了剂量相关性考虑，即使用的THC的剂量比本研究中的高50％(分别为，每天30-45mg对中位剂量20mg/天)。CINV特别是对于使用标准的止吐剂难以治疗的CINV的良好耐受性和有效治疗可通过提高的对化疗的顺应性来提高治疗效果。在本试验中，屈大麻酚组中顺应性最高，尽管没有进行正式的统计学分析。
在第1天，与安慰剂组相比，在组合的积极疗法组中显示了显著更大的对总反应、不存在恶心和恶心的强度的效果。所述数据表明在化疗前和化疗后加入屈大麻酚可提供比化疗前提供的单独的标准方案更多的益处。然而，因为本研究不是专门设计用于评价组合疗法对急性CINV的效应的，因此需要进一步的研究来验证第1天的发现。在第1天治疗反应的显著提高对于使用屈大麻酚的效果的总评估可以是非常重要的，因为据认为可通过急性CINV的有效控制来提高延迟性CINV的预防。
急性CINV可以比延迟性CINV更严重；然而，延迟性病状可导致脱水和/或代谢病症的住院治疗，所述病症对患者的QoL具有更大的影响。在本研究中，发现与其他治疗方案中的患者相比，在接受屈大麻酚的患者中QoL得到最大的改善。
因为由于招募缓慢的原因而过早地结束研究，检测统计学意义上显著的治疗组差异的研究的效力减少；然而，结果是有临床意义的。与奥坦西隆疗法(64％)、组合疗法(53％)和安慰剂(25％)相比，使用屈大麻酚的疗法导致不存在恶心的最高比例(71％)。数据表明在化疗之前和之后向标准止吐方案中加入屈大麻酚可提供比标准的奥坦西隆方案更多的益处。
结论
屈大麻酚疗法(平均剂量，20mg/天)以与奥坦西隆疗法(平均剂量，16mg/天)相似的效果减轻延迟性CINV。就总反应、恶心的持续时间和呕吐/干呕的持续时间来说，屈大麻酚，奥坦西隆和组合疗法具有相似的效果。然而，任一单独的药物通常优于组合疗法或安慰剂。屈大麻酚具有很好的耐受性并产生极少量CNS相关性AE。在化疗之前和之后向标准止吐方案中加入屈大麻酚2.5mg可为许多患者提供比化疗之前进行的标准的单独方案更多的益处。
尽管就特定的实施方案和实施例对本发明进行了描述，但应当认识到，利用本发明的概念的其他实施方案可能并不背离本发明的范围。由权利要求部分和落在背后的原理的真实的精神和范围内的任何和所有改变、变化或等同物界定本发明。
Claims (20)
1.治疗延迟性化疗引起的恶心和呕吐的方法，包括在患者接受化疗之前给需要的患者施用药物有效量的屈大麻酚。
2.权利要求1的方法，其中在化疗前大约24小时至大约48小时之间施用屈大麻酚。
3.权利要求1的方法，其中屈大麻酚的药物有效量是大约2.5mg/天至大约40mg/天。
4.权利要求1的方法，其中也在化疗之后给患者施用屈大麻酚。
5.权利要求4的方法，其中在化疗后至少每天给患者施用屈大麻酚一次，进行长达大约5天。
6.权利要求5的方法，其中屈大麻酚的药物有效量在化疗后的第3天和第5天之间发生改变。
7.权利要求6的方法，其中屈大麻酚的药物有效量增加。
8.权利要求1的方法，其中以选自计量吸入剂、胶囊、片剂或鼻腔喷雾剂的剂型给患者施用屈大麻酚。
9.权利要求1的方法，其中通过透皮给药系统给患者施用屈大麻酚。
10.权利要求9的方法，其中所述透皮给药系统是贴剂。
11.治疗延迟性化疗引起的恶心和呕吐的方法，包括在患者接受化疗之前和之后给需要的患者施用药物有效量的屈大麻酚。
12.权利要求11的方法，其中在化疗之前大约24小时至大约48小时之间施用屈大麻酚。
13.权利要求11的方法，其中屈大麻酚的药物有效量是大约2.5mg/天至大约40mg/天。
14.权利要求11的方法，其中在化疗后至少每天给患者施用屈大麻酚一次，进行长达大约5天。
15.权利要求14的方法，其中屈大麻酚的药物有效量在化疗后第3天和第5天之间发生变化。
16.权利要求15的方法，其中屈大麻酚的药物有效量增加。
17.权利要求11的方法，其中以选自计量吸入剂、胶囊、片剂或鼻腔喷雾剂的剂型给患者施用屈大麻酚。
18.权利要求11的方法，其中通过透皮给药系统给患者施用屈大麻酚。
19.权利要求18的方法，其中所述透皮给药系统是贴剂。
20.治疗延迟性化疗引起的恶心和呕吐的方法，包括在患者接受化疗之前和之后给需要的患者施用药物有效量的屈大麻酚和奥坦西隆。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
2006
- 2006-05-15 CN CNA2006800164490A patent/CN101175403A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN114650809A (zh) * | 2019-10-03 | 2022-06-21 | 斯塔顿治疗公司 | 屈大麻酚的透皮递送 |
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