BRPI0612085A2 - tratamento com dronabinol para migráneas - Google Patents

Abstract

TRATAMENTO COM DRONABINOL PARA MIGRáNEAS. Em várias modalidades, a presente invenção descreve composições farmacêuticas compreendendo delta-9-tetraidrocanabinol e métodos de administração de tais composições para tratar migrâneas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para"TRATAMENTO COM DRONABINOL PARA MIGRÂNEAS".

O presente pedido reivindica prioridade do Pedido de PatenteProvisório U.S. N5 60/691.788 depositado em 20 de janeiro de 2005, cujosconteúdos em sua totalidade são aqui incorporados a título de referênciaaqui.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se ao uso de composiçõesfarmacêuticas compreendendo delta-9-tetraidrocanabinol ("delta-9-THC" ou"THC") como um tratamento para migrâneas.

Antecedentes da Invenção

A planta maconha tem uma longa história de uso por suaspropriedades medicinais. Os efeitos médicos benéficos da maconha sãoprincipalmente atribuídos a canabinóides, que são únicos para a plantaCannabis. Delta-9-THC é o canabinóide ativo principal responsável pelaspropriedades psicoativas. Alguns dos efeitos terapêuticos descritos de THCincluem ser um analgésico, antiespasmódico, anticonvulsivo, antitremor,antipsicótico, antiinflamatório, antiemético e estimulante de apetite.

Dois subtipos de receptor de canabinóide, CB1 e CB2, foramidentificados. Os receptores CB1 são amplamente distribuídos no sistemanervoso central ("CNS"), especialmente o sistema límbico e circuitos degânglio basal da região do tronco cerebral. Embora menos abundante, osreceptores CB1 estão também localizados no sistema nervoso periférico,sistema reprodutor, células imune e sistema gastrointestinal. Os receptoresCB2 no CNS estão apenas presentes em microglia, células masto e célulasdo CNS associadas com respostas antiinflamatórias e imunossupressoras.

Migrâneas devem ser tratadas com administração imediata deanalgésicos no início do ataque. Fármacos de primeira linha usados para otratamento agudo de ataque de migrâneas incluem agentes não-específicose específicos de migrânea. Produtos de fármaco não-específicos, tal comoaspirina, acetaminofeno, agentes antiinflamatórios não-esteroidais("NSAIDs"), opiatos, e analgésicos de combinação, são usados para trataruma ampla faixa de distúrbios de dor. Produtos de fármaco específicos demigrânea incluem ergotamina, diidroergotamina e triptanos. Produtoscontendo ergotamina foram antigamente a base de terapia, mas foramsubstituídos amplamente pelos triptanos (por exemplo, sumatripan). Ostriptanos, agonistas de receptores de serotonina 1B/1D, funcionam em parteatravés da constrição dos vasos sangüíneos cerebrais dilatados dolorosos,mas carregam o potencial em causar vasoespasmo coronário.

Apesar da introdução dos triptanos, pessoas que sofrem demigrânea ainda sentem eficácia inadequada e efeitos colateraispreocupantes freqüentes, particularmente aqueles envolvidos com o sistemacardiovascular. Em adição, o uso de triptano em indivíduos com doença daartéria coronária é contraindicado. Pacientes tratados com derivados deergot freqüentemente sentem efeitos vasoconstritores erráticos e potentes,que são associados com eventos vasculares adversos (por exemplo,acidente vascular cerebral , infartos do miocárdio), bem como alto risco desíndromes de uso exagerado e cefaléias de repercussão. Outros desafios naterapia para cefaléias migrâneas incluem variabilidade da resposta entre osgrupos de indivíduos prescritos com o mesmo agente, e de cefaléia paracefaléia dentro do mesmo indivíduo, bem como eficácia variável entreagentes terapêuticos para manifestação clínica diferente de cefaléiasmigrâneas, tal como ausência ou presença de aura, duração de cefaléia,severidade e intensidade da cefaléia. Deste modo, há uma necessidade deum agente, que afete um sistema receptor cerebral diferente (por exemplo, oreceptor CB1) e ofereça uma melhora alternativa para produtos de fármacoexistentes para o tratamento agudo de cefaléias migrâneas.

Sumário da Invenção

Em uma modalidade, a presente invenção provê composiçõesfarmacêuticas compreendendo delta-9-THC e a métodos de administraçãode tais composições a um paciente com necessidade de terapia com delta-9-THC.

Em uma outra modalidade, a presente invenção provêcomposições farmacêuticas compreendendo delta-9-THC e métodos deadministração de tais composições para tratar migrâneas.

Em ainda uma outra modalidade, cefaléias migrâneas agudaspodem ser tratadas através da administração de um agonista de receptorCB1. Tal agonista pode ser um membro da família canabinóide decompostos tal como, por exemplo, delta-9-tetraidrocanabinol tambémconhecido como dronabinol.

Em ainda uma outra modalidade, cefaléias migrâneas agudaspodem ser tratadas através da administração de dronabinol através de umavia pulmonar, tal como através do uso de tecnologias de inalação tal comoinaladores ou nebulizadores de dose medida.Descrição Detalhada da Invenção

Embora a presente invenção seja capaz de ser concretizada emvárias formas, a descrição abaixo de várias modalidades é feita com acompreensão de que a presente descrição deve ser considerada como umaexemplificação da invenção, e não pretende limitar a invenção àsmodalidades específicas ilustradas. Títulos são providos para conveniênciaapenas e não devem ser considerados limitar a invenção de modo algum.Modalidades ilustradas sob qualquer título podem ser combinadas commodalidades ilustradas sob qualquer outro título.

O uso de valores numéricos nas várias faixas especificadasneste pedido, a menos que expressamente indicado de outro modo, éexpresso como aproximação como se os valores mínimo e máximo dentrodas faixas expressas fossem ambos precedidos pela palavra "cerca de".Desta maneira, ligeiras variações acima e abaixo das faixas expressaspodem ser usadas para se obter substancialmente os mesmos resultadosque valores dentro das faixas. Conforme aqui usado, o termo "cerca de" ou"aproximadamente" quando referindo-se a um valor numérico deve ter seussignificados comuns ou usuais a um versado na técnica de ciênciafarmacêutica ou relevante na técnica para a faixa ou elemento em questão.A quantidade de ampliação de limite numérico rígido depende de muitosfatores. Por exemplo, alguns dos fatores que devem ser consideradospodem incluir o ponto crítico e/ou efeito que uma dada quantidade devariação terá sobre o desempenho da matéria-objeto reivindicada, bemcomo outras considerações conhecidas daqueles de habilidade na técnica.

Deste modo, como uma matéria geral, "cerca de" ou "aproximadamente"amplia o valor numérico. Por exemplo, em alguns casos, "cerca de" ou"aproximadamente" pode significar ± 5% ou ± 10% ou ± 20 ou ± 30%dependendo da tecnologia relevante. Também, a descrição de faixas épretendida como uma faixa contínua incluindo cada valor entre os valoresmínimo e máximo mencionados.

Deve ser compreendido que quaisquer faixas, razões e faixas derazões que podem ser formadas através de qualquer um dos números oudados apresentados aqui representam modalidades adicionais da presenteinvenção. Isto inclui faixas que podem ser formadas que incluem ou nãoincluem um limite superior e/ou inferior finito. Deste modo, a pessoa versadana técnica vai compreender que tais razões, faixas e valores são deriváveissem ambigüidade dos dados apresentados aqui.

Conforme aqui usado, o termo "prevenir" deve ter seu significadocomum e usual a aquele versado na técnica de ciência farmacêutica oumédica. Além disso, "prevenir" deve significar parar ou impedir uma cefaléiamigrânea.

Conforme aqui usado, o termo "reduzir" deve ter seu significadocomum e usual a um versado na técnica de ciência farmacêutica ou médica.Em adição, "reduzir" deve significar diminuir ou baixar o número deocorrências, a duração, ou a intensidade, de uma cefaléia migrânea.

Conforme aqui usado, os termos "tratar" e "tratando" devem terseu significado comum e usual a aquele versado na técnica de ciênciafarmacêutica ou médica. Ainda, "tratar" e "tratando" devem significar prevenirou reduzir uma cefaléia migrânea.

Conforme aqui usado, o termo "delta-9-THC" ou "THC" écompreendido se referir a delta-9-tetraidrocanabinol ambos natural esintético (por exemplo, dronabinol), e inclui todos os sais, isômeros,enantiômeros, ésteres, pró-fármacos e derivados de delta-9-THC.

Relatos incidentais indicaram o potencial da maconha em aliviarcefaléias migrâneas. Embora não haja quaisquer dados conclusivos oupesquisas publicadas sobre o efeito de canabinóides sobre migrâneas, háuma possível ligação entre canabinóides e migrâneas conforme sugeridopela abundância de receptores canabinóide na região cinza periaquedutal("PAG") do cérebro. A região PAG é parte do sistema neural que suprimedor e é imaginada estar envolvida na geração de cefaléias migrâneas.Evidência de envolvimento de PAG em antinocicepção induzida porcanabinóide foi demonstrada em ratos.

Ainda, uma revisão sistemática de testes clínicos controladosaleatorizados indicou que doses orais de 5 mg a 20 mg de THC foram tãoeficazes quanto 50 mg a 120 mg de codeína. Tartrato de butorfanol (porexemplo, Stadol®), um agonista/antagonista de opiato, mostrou ser benéficopara ataques de migrânea aguda com início de alívio de dor dentro de 15minutos. Estudos indicaram ambas interações farmacológicas e bioquímicasentre opióides e canabinóides. Deste modo, a interação potencial entre osistemas endocanabinóide e opiato para dronabinol pode prover o mesmobenefício que tartrato de butorfannol no tratamento agudo de migrâneas.

Dentre várias hipóteses, hiperagregabilidade de plaqueta eliberação de serotonina de plaqueta foram implicadas na patogênese demigrânea. Os mediadores inflamatórios tal como bradiquinina, histamina,prostaglanginas, leucotrienos, etc., liberados como um resultado devasodilatação são agonistas de receptor de plaqueta potentes, que sãoresponsáveis pela ativação de plaquetas para que agreguem e liberemserotonina ("5HT"). A serotonina é uma substância algésica potente cujaação excitatória sobre os receptores de 5HT3 de nociceptores emextremidades do nervo potencializa os efeitos algésicos dos mediadores.Canabinóides mostraram inibir agregação de plaqueta e liberação deserotonina.

Uma versão sintética do delta-9-THC, dronabinol, foidesenvolvida para propósitos medicinais e foi comercializada nos EstadosUnidos e outros lugares como uma formulação oral vendida sobre a marcaregistrada MARINOL®. MARINOL® foi aprovada para uso no tratamento denáusea e vômito seguindo quimioterapia para câncer nos Estados Unidosdesde 1985.

O tratamento de cefaléias migrâneas agudas (incluindomigrâneas com e sem aura associada) e sintomas associados e métodos deprovisão de alívio de sintomas associados em indivíduos podem serrealizados através de administração de uma quantidade eficaz de umreceptor CB1, tal como um canabinóide, tal como, por exemplo, dronabinol.Tal quantidade pode incluir, por exemplo, dosagens altas, médias e baixas.Regimes de dosagem podem ser no início dos primeiros sintomas ou dentrode duas horas após o início do ataque de migrânea e podem ser dosessimples ou multidoses, por exemplo, a cada duas horas, ou a até mesmo dehora em hora, seis ou oito horas conforme necessário.

Em uma modalidade, a dose de delta-9-THC recebida por umpaciente de acordo com os métodos da presente invenção pode ser, porexemplo, cerca de 1 a cerca de 50 mg, cerca de 2 mg a cerca de 20 mg oucerca de 2 mg a cerca de 10 mg por dia. Por exemplo, um paciente deacordo com os métodos da presente invenção pode receber cerca de 0,1,0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8,1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5,3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2,5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9,7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6,8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,0, 10,1, 10,2,10,3, 10,4, 10,5, 10,6, 10,7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2, 11,3, 11,4, 11,5,11,6, 11,7, 11,8, 11,9, 12,0, 12,1, 12,2, 12,3, 12,4, 12,5, 12,6, 12,7, 12,8,12,9, 13,0, 13,1, 13,2, 13,3, 13,4, 13,5, 13,6, 13,7, 13,8, 13,9, 14,0, 14,1,14,2, 14,3, 14,4, 14,5, 14,6, 14,7, 14,8, 14,9, 15,0, 16,0, 17,0, 18,0, 19,0,20,0, 21,0, 22,0, 23,0, 24,0, 25,0, 26,0, 27,0, 28,0, 29,0, 30,0, 31,0, 32,0,33,0, 34,0, 35,0, 36,0, 37,0, 38,0, 39,0, 40,0, 41,0, 42,0, 43,0, 44,0, 45,0,46,0, 47,0, 48,0, 49,0 ou 50,0 mg de delta-9-THC por dia. As doses descritasaqui podem ser administradas uma vez a uma pluralidade de vezes por dia,por exemplo, cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 vezes por dia.Em uma modalidade, tratamento de cefaléias migrâneas agudaspodem incluir um método de tratamento da intensidade de dor associadacom cefaléias migrâneas agudas através da administração de dronabinol aindivíduos tendo uma intensidade de dor classificada maior do que 0 talcomo, por exemplo, uma intensidade de dor classificada em 1, 2 ou 3.

Em uma outra modalidade, um tratamento de cefaléiasmigrâneas pode incluir um método de provisão de alívio de dor, tal como umalívio de dor associado com cefaléias migrâneas agudas, em indivíduosatravés da administração de dronabinol para minimizar ou eliminar a dor, porexemplo, ao atingir ou manter uma taxa de alívio de dor eficaz, tal como, porexemplo, uma taxa de maior do que 0, tal como 1 ou 2, e com maispreferência 3 ou 4.

Em ainda uma outra modalidade, um tratamento de cefaléiasmigrâneas agudas pode incluir um método de tratamento de náuseaassociada com cefaléias migrâneas agudas em indivíduos através daadministração de dronabinol para se obter ou manter uma taxa deintensidade de náusea eficaz, por exemplo, uma taxa de intensidade denáusea de menos do que 2, tal como 1, ou de preferência 0.

Em uma outra modalidade, tratamento de cefaléias migrâneasagudas pode incluir um método de tratamento de vômito associado comcefaléias migrâneas agudas em indivíduos através da administração dedronabinol para atingir ou manter uma taxa de vômito eficaz, por exemplo,uma taxa de vômito de 0.

Em uma outra modalidade, tratamento de cefaléias migrâneasagudas pode incluir um método de tratamento de fotofobia associada comcefaléias migrâneas agudas em indivíduos através da administração dedronabinol para atingir ou manter uma taxa de fotofobia eficaz, por exemplo,uma taxa de fotofobia de 0.

Em uma outra modalidade, tratamento de cefaléias migrâneasagudas pode incluir um método de tratamento de fonofobia associada comcefaléias migrâneas agudas em indivíduos através da administração dedronabinol para atingir ou manter uma taxa de fonofobia eficaz, por exemplo,uma taxa de fotofobia de 0.

Em uma outra modalidade, tratamento de cefaléias migrâneasagudas pode incluir um método de tratamento de incapacidade funcionalassociada com cefaléias migrâneas agudas em indivíduos através daadministração de dronabinol para atingir ou manter uma taxa deincapacidade funcional eficaz, por exemplo, uma taxa de incapacidadefuncional de menos do que 3, tal como 2, com mais preferência 1 ou atémesmo 0.

Em uma outra modalidade, tratamento de cefaléias migrâneasagudas pode incluir melhora da impressão global do paciente comtratamento de cefaléias migrâneas agudas através da administração dedronabinol para atingir ou manter a impressão global de um paciente eficazde taxa de melhora, por exemplo, a impressão global de um paciente de taxade melhora de menos do que 4, tal como 3 ou 2, com mais preferência 1.

Em uma outra modalidade, tratamento de cefaléias migrâneasagudas pode incluir provisão de satisfação global do paciente comtratamento de cefaléias migrâneas agudas através da administração dedronabinol para atingir ou manter a impressão global de um paciente eficazde taxa de satisfação do tratamento, por exemplo, a impressão global de umpaciente de taxa de satisfação do tratamento de menos do que 3, tal como 2ou mais, de preferência 1.

Em uma outra modalidade, tratamento de cefaléias migrâneasagudas pode incluir redução do uso de medicação de resgate em umindivíduo com cefaléias migrâneas agudas através da administração dedronabinol para atingir ou manter uma redução no paciente eficaz no uso demedicação de resgate em um indivíduo com cefaléias migrâneas agudas,por exemplo, uma redução de 1 ou mais usos, tal como uma redução para 1uso ou menos, tal como 0 uso.

Em uma outra modalidade, tratamento de cefaléias migrâneasagudas pode incluir tempo menor de início de alívio significante em umindivíduo com cefaléias migrâneas agudas através da administração dedronabinol para se obter ou manter um tempo eficaz para início de alíviosignificante em um indivíduo com cefaléias migrâneas agudas, por exemplo,um tempo para início de alívio significante de 2 horas ou menos, tal como1,5 hora ou 1 hora ou até mesmo 0,5 hora.

Em uma outra modalidade, tratamento de cefaléias migrâneasagudas pode incluir tratamento de aura associada com cefaléias migrâneasagudas em indivíduos através da administração de dronabinol para se obterremoção de ou redução em aura percebida no paciente.

Em ainda uma outra modalidade, tratamento de cefaléiasmigrâneas agudas pode incluir tratamento da região PAG do cérebro emindivíduos através da administração de dronabinol em uma quantidadeeficaz.

Em ainda uma outra modalidade, tratamento de cefaléiasmigrâneas agudas pode incluir redução de ou inibição de agregação deplaqueta e liberação de serotonina através da administração de dronabinolem uma quantidade eficaz.

Em uma modalidade, as composições da presente invençãoestão na forma de uma unidade de dosagem oralmente aplicável. O termo"administração oral" ou "oralmente aplicado" aqui inclui qualquer forma deaplicação de um agente terapêutico ou uma composição dele a um indivíduoonde o agente ou composição é posto na boca do indivíduo, seja ou não oagente ou composição engolido. Deste modo "administração oral" incluiadministração bucal e sublingual bem como esofageal.

As composições da presente invenção podem ser formuladascomo formas de dosagem sólidas, líquidas ou semi-sólidas. Em umamodalidade, tais composições estão na forma de unidades de dosagemseparadas ou unidades de dosagem. Os termos "dose", "unidade de dose"e/ou "unidade de dosagem" aqui referem-se a uma porção de umacomposição farmacêutica que contém uma quantidade de um agenteterapêutico adequada para uma administração única para prover um efeitoterapêutico. Tais unidades de dosagem podem ser administradas uma auma pequena pluralidade (por exemplo, 1 a 4 vezes) de vezes por dia, ouquantas vezes necessário para elicitar uma resposta terapêutica. Uma formade dosagem particular pode ser selecionada para acomodar qualquerfreqüência de administração desejada para se obter uma dose diáriaespecificada. Tipicamente uma unidade de dosagem, ou uma pequenapluralidade (por exemplo, até cerca de 4) de unidades de dose, provê umaquantidade suficiente do fármaco ativo para resultar na resposta ou efeitodesejado.

Alternativamente, as composições da invenção podem sertambém formuladas para aplicação retal, tópica, transdermal ou parenteral(por exemplo, subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradermal ouinfusão). Em uma modalidade, as composições da invenção podem serformuladas como um emplastro, gel, loção, unguento, creme ou spray.

Em uma outra modalidade, uma unidade de dosagem única, sejaela sólida ou líquida, compreende uma quantidade terapeuticamente e/ouprofilaticamente eficaz de dronabinol. O termo "quantidade terapeuticamenteeficaz" ou "quantidade terapeuticamente e/ou profilaticamente eficaz"conforme aqui usado refere-se a uma quantidade de composto ou agenteque é suficiente para elicitar a resposta terapêutica e/ou profilática desejada,conforme o contexto de tratamento particular requerer.

Será compreendido que uma quantidade terapeuticamente e/ouprofilaticamente eficaz de um fármaco para um paciente é dependente interalia do peso do corpo do paciente. Um "paciente" aqui ao qual um agenteterapêutico ou sua composição pode ser administrado inclui um indivíduohumano de qualquer sexo e de qualquer idade, e também inclui qualqueranimal não-humano, particularmente um animal doméstico ou de companhia,ilustrativamente um gato, cachorro ou um cavalo.

Em várias modalidades, as composições da invenção estão naforma de formas de dosagem ou unidades de dosagem sólidas. Exemplosnão-limitantes de formas de dosagem sólidas adequadas incluemcomprimidos (por exemplo, comprimidos de suspensão, comprimidos desuspensão para morder, comprimidos de dispersão rápida, comprimidosmastigáveis, comprimidos efervescentes, comprimidos bicamada, etc),caplets, cápsulas (por exemplo, uma cápsula de gelatina mole ou dura), pó(por exemplo, um pó embalado, um pó dispensável ou um pó efervescente),pastilhas, sachês, cachet, trociscos, péletes, grânulos, microgrânulos,microgrânulos encapsulados, formulações aerossóis em pó ou qualqueroutra forma de dosagem sólida sensatamente adaptada para administração oral.

Em uma outra modalidade, as composições da invenção podemestar na forma de formas ou unidades de dosagem líquida. Exemplos não-Iimitantes de formas de dosagem líquidas adequadas incluem soluções,suspensões elixires, xaropes, formulações aerossóis líquidas, etc.

Em ainda uma outra modalidade, as composições da presenteinvenção podem estar na forma de um inalador de dose medida ("MDI"), talcomo o inalador de dose medida mostrado no Pedido de Patente U.S. co-pendente N9 11/361.463, que é aqui incorporado a título de referência.

Especificamente, a presente invenção pode estar na forma de um inaladorde dose medida compreendendo cerca de 0,5% de delta-9-THC, cerca de10% de etanol (álcool desidratado) e cerca de 89,5% de Propellant HFA-134a (1,1,1,2-tetrafluoretano). Em uma outra modalidade, a presenteinvenção pode estar na forma de um inalador de dose medidacompreendendo cerca de 2,0% de delta-9-THC, cerca de 10% de etanol(álcool desidratado) e cerca de 88,0% de Propellant HFA-134a (1,1,1,2-tetrafluoretano).

As composições da invenção compreendem opcionalmente umou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais. O termo"excipiente" aqui significa qualquer substância, não um agente terapêuticoem si, usado como um carreador ou veículo para aplicação de um agenteterapêutico a um indivíduo ou adicionado a uma composição farmacêuticapara melhorar suas propriedades de manuseamento ou armazenamento oupermitir ou facilitar formação de uma dose unitária da composição.

Excipientes ilustrativos incluem antioxidantes, tensoativos,adesivos, agentes para ajustar o pH e osmolaridade, conservantes , agentesde espessamento, corantes, agentes de tamponamento, bacteriostatos,estabilizadores e aumentadores de penetração. Falando de um modo geral,um dado excipiente, se presente, estará presente em uma quantidade decerca de 0,001% a cerca de 95%, cerca de 0,01% a cerca de 80%, cerca de0,02% a cerca de 25% ou cerca de 0,3% a cerca de 10% em peso.

Antioxidantes ilustrativos para uso na presente invençãoincluem, mas não estão limitados a, hidroxitolueno butilado, hidroxianisolbutilado, metabissulfito de potássio e similar. Um ou mais antioxidantes, sedesejado, estão tipicamente presentes em uma composição da invenção emuma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 2,5%, por exemplo, cerca de0,01%, cerca de 0,05%, cerca de 0,1%, cerca de 0,5%, cerca de 1%, cercade 1,5%, cerca de 1,75%, cerca de 2%, cerca de 2,25% ou cerca de 2,5%em peso.

Em várias modalidades, as composições da invençãocompreendem um conservante . Conservantes adequados incluem, masnão estão limitados a, cloreto de benzalcônio, metila, etila, propila oubutilparabeno, álcool benzílico, álcool feniletílico, benzetônio ou suascombinações. Tipicamente, o conservante opcional está presente em umaquantidade de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% ou cerca de 0,01% a cercade 2,5% em peso.

Em uma modalidade, as composições da invençãocompreendem opcionalmente um agente de tamponamento. Agentes detamponamento incluem agentes que reduzem as mudanças de pH. Classesilustrativas de agentes de tamponamento para uso em várias modalidadesda presente invenção compreendem um sal de um metal do Grupo IAincluindo, por exemplo, um sal de bicarbonato de um metal do Grupo IA, umsal de carbonato de um metal do Grupo IA, um agente de tamponamento demetal alcalino ou alcalino-terroso, um agente de tamponamento de alumínio,um agente de tamponamento de cálcio, um agente de tamponamento desódio ou um agente de tamponamento de magnésio. Agentes detamponamento adequados incluem carbonatos, fosfatos, bicarbonatos,citratos, boratos, acetatos, ftalatos, tartratos, succinatos ou qualquer um dosacima, por exemplo, fosfato de sódio ou potássio, citrato, borato, acetato,bicarbonato e carbonato.Exemplos não-limitantes de agentes de tamponamentoadequados incluem alumínio, hidróxido de magnésio, glicinato de alumínio,acetato de cálcio, bicarbonato de cálcio, borato de cálcio, carbonato decálcio, citrato de cálcio, gluconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio,hidróxido de cálcio, Iactato de cálcio, ftalato de cálcio, fosfato de cálcio,succinato de cálcio, tartrato de cálcio, fosfato de sódio dibásico, hidrogenofosfato de dipotássio, fosfato de dipotássio, hidrogeno fosfato dissódico,succinato dissódico, gel de hidróxido de alumínio seco, acetato de magnésio,aluminato de magnésio, borato de magnésio, bicarbonato de magnésio,carbonato de magnésio, citrato de magnésio, gluconato de magnésio,hidróxido de magnésio, Iactato de magnésio, aluminato de metassilicato demagnésio, óxido de magnésio, ftalato de magnésio, fosfato de magnésio,silicato de magnésio, succinato de magnésio, tartrato de magnésio, acetatode potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, borato depotássio, citrato de potássio, metafosfato de potássio, ftalato de potássio,fosfato de potássio, polifosfato de potássio, pirofosfato de potássio,succinato de potássio, tartrato de potássio, acetato de sódio, bicarbonato desódio, borato de sódio, carbonato de sódio, citrato de sódio, gluconato desódio, hidrogeno fosfato de sódio, hidróxido de sódio, Iactato de sódio, ftalatode sódio, fosfato de sódio, polifosfato de sódio, pirofosfato de sódio,sesquicarbonato de sódio, succinato de sódio, tartrato de sódio, tripolifosfatode sódio, hidrotalcita sintética, pirofosfato de tetrapotássio, pirofosfato detetrassódio, fosfato de tripotássio, fosfato de trissódio e trometarnol.(Baseado em parte na lista provida no The Merck Index, Merck & Co.,Rahway, N.J. (2001)). Ainda, combinações ou misturas de qualquer umou mais dos agentes de tamponamento acima mencionados podem serusadas nas composições farmacêuticas descritas aqui. Um ou mais agentesde tamponamento, se desejado, estão presentes em composições dainvenção em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 5% ou cerca de0,01 % a cerca de 3%, em peso.

Os excipientes acima podem ter papéis múltiplos como sabe-sena técnica. Por exemplo, alguns agentes aromatizantes podem servir comoadoçantes bem como um agente aromatizante. Deste modo, a classificaçãodos excipientes acima não deve ser considerada como Iimitante de maneiranenhuma.

Esses e muitos outros aspectos da invenção ficarãocompletamente aparentes a uma pessoa de habilidade comum na técnicaem vista do exemplo mostrado abaixo. O exemplo provido aqui é ilustrativo eum que a requerente vai realizar. Deste modo, o exemplo não deve serconsiderado como Iimitante da invenção de modo algum.

Exemplo

Objetivos do Estudo

O objetivo principal deste estudo será avaliar a eficácia,segurança e tolerabilidade de MDI dronabinol versus placebo para otratamento agudo de um ataque de cefaléia migrânea moderado a severoúnico. O parâmetro de eficácia primário será definido como a proporção deindivíduos que sofrem resposta de dor (score de intensidade de dor de leve= 1 a nenhum a= 0) em duas horas pós-dose sem o uso de nenhumamedicação de resgate.

Objetivos secundários serão determinar a(s) dose(s) eficaz(es)potencial(ais) de dronabinol MDI para o tratamento agudo de cefaléiasmigrâneas e avaliar os efeitos subjetivos de dose única e tendência a abusopreliminar de MDI de dronabinol em indivíduos com cefaléias migrâneas.

Segurança

Avaliação de segurança vai incluir um histórico médico,neurológico e de fármaco, exame físico, hematologia clínica e avaliaçõesbioquímicas, avaliações de urina e álcool droga, urinálise, raio X do tórax,sinais vitais (taxa de pulso, pressão sangüínea e temperatura),monitoramento de telemetria contínuo durante o confinamento,eletrocardiograma ("ECG"), medicações concomitantes e monitoramento deevento adverso. Em adição, os efeitos subjetivos de dose única e tendênciaa abuso preliminar de MDI de dronabinol serão também avaliados.

Planejamento do Estudo

Este estudo será planejado como um estudo multicentrado,aleatorizado, duplamente cego, controlado com placebo, de eficácia,segurança e tolerabilidade para o tratamento agudo de cefaléias migrâneascom ou sem aura. Indivíduos que consentiram em participar do estudo esatisfazem os critérios de inclusão/exclusão na(s) visita(s) de avaliação (ouSV1 ou SV2) serão qualificados.

Será pedido aos indivíduos qualificados que relatem ao clínicodentro de 2 horas após o início de um ataque de migrânea para a visita detratamento ("TV1"), que inclui um período de observação obrigatório de dezhoras no mínimo pós-dose. Um total de 240 indivíduos qualificados que seapresentarem na clínica (TV1) com uma cefaléia migrânea moderada asevera e satisfizerem os critérios de tratamento serão aleatorizados em umarazão de 1:1:1:1 para receberem dose alta (3,6 mg) ou média (2,4 mg) oubaixa (1,2 mg) de MDI de dronabinol ou placebo. Aplicação sistêmica dedronabinol através dos pulmões será realizada usando um MDIpressurizado. Os indivíduos serão instruídos a auto-administrar uma dose damedicação de estudo na clínica com observação próxima até duas horaspós-dosagem sob a supervisão direta do Investigador ou Subinvestigadorlocal para tratamento de um ataque de cefaléia migrânea moderado asevero. A intensidade de dor da cefaléia será definida usando uma escala dequatro pontos de nenhuma dor ou nada (0), leve (1), moderada (2) e severa(3). Ainda, pessoal local medicamente qualificado e treinado vai monitorar deperto indivíduos de 2 horas até um mínimo de dez horas pós-dose.

Medicação de resgate será permitida em duas ou mais horaspós-administração da medicação de estudo. Indivíduos medicamenteestáveis estarão aptos para liberação da clínica não antes de dez horas pós-tratamento a critério do Investigador de acordo com os critérios de liberaçãoclínica predefinidos. A lista de critério de liberação vai requerer que oInvestigador ou Subinvestigador assegure que os parâmetroscardiovasculares não estão na faixa notoriamente anormal, quaisquermudanças no ECG tenham voltado ao normal, quaisquer ventos adversossérios ("SAE") tenham sido tratados apropriadamente e todos os eventosadversos ("AE") e indicadores de efeito psicotrópicos sejamapropriadamente avaliados antes da liberação. Indivíduos liberados serãoinstruídos a retornar à clínica 24 a 72 horas após dosagem para uma visitade acompanhamento ("FV1").

Avaliações de segurança vão incluir histórico médico,neurológico e de fármaco, exame físico, hematologia clínica e bioquímica,avaliação de urina e álcool droga, urinálise, raio X do tórax, sinais vitais (taxade pulso, pressão sangüínea e temperatura), ECG, monitoramento detelemetria contínuo durante o confinamento, monitoramento de eventosadversos e uso de medicação concomitante na avaliação, linha de base,durante tratamento com fármaco e/ou na visita de acompanhamento.

Durante o confinamento clínico, os indivíduos serão monitoradosde perto quanto a mudanças no ECG ou mudanças de sinal vital acentuadasatravés de telemetria contínua com avaliação em tempo real por umcardiologista centralizado em 0 (pré-dose, linha de base), 5, 10, 15, 30, 45minutos e em 1,1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6 e 10 horas pós-dosagem.

A eficácia e avaliações de efeito subjetivas para o ataque tratadoserão autoclassificadas usando diários do indivíduo antes da dosagem (linhade base) e periodicamente em pontos de tempo específicos até 24 horaspós-dose. Em adição, eventos adversos, parâmetros de segurançacardiovascular e psicotrópica serão monitorados de perto e registrados. Ouso de medicações concomitantes será também registrado em diários dosindivíduos. Avaliações de acompanhamento serão completadas na clínicadurante a FV1. Os diários completados serão coletados pelo investigador naFV1.

Os indivíduos aptos que não retornarem à clínica para uma visitade tratamento (TV1) dentro de seis semanas após a(s) visita(s) de avaliação(ou SV1 ou SV2) serão contatados pelo Investigador para repetiremtreinamento de procedimento. Os indivíduos que não entraram no estudodentro de três meses após a qualificação para tratamento serão retirados doestudo e não podem entrar novamente.

Seleção de Indivíduo

Avaliações e Conduta de EstudoO programa geral de avaliações é sumarizado na Figura Um. Alista que segue provê informação específica em Programa de Avaliação daFigura Um: a) a visita de avaliação (SV1) pode durar até 14 dias parapermitir repetição de testes de laboratório ou outros anormais (SV2); b) osindivíduos serão aleatorizados para receberem medicação de estudo navisita de tratamento (TV1) apenas após critérios de tratamento terem sidoconfirmados; c) visita de acompanhamento de final-de-estudo (FV1) em 24 a72 horas após dosagem: (d) avaliações de diagnóstico baseadas em IHSCriteria for Migraine com ou sem aura; e) examine físico para incluir altura(na avaliação apenas) e peso do corpo; f) sinais vitais incluem taxa de pulsoe pressão sangüínea em supino e temperatura (na avaliação eacompanhamento apenas); g) realizado na visita de avaliação ou dentro de14 dias antes da avaliação; avaliação de eventos pré-linha de base pode serrealizada em qualquer momento durante TV1 - número de ataques sofridosdurante o período a partir da avaliação até o ataque tratado será tambémcoletado; i) avaliação a ser realizada antes da medicação de estudo; j)medicações profiláticas para migrânea são permitidas até o início da cefaléiapara o ataque tratado; k) confirmação de descontinuação profilática demigraína; I) avaliação a ser realizada pós medicação de estudo; m) avaliaçãoa ser realizada durante as horas acordadas; n) teste de gravidez com urinana linha de base (pré-dose) deve ser negativo antes da aleatorização edosagem; e o) contato pelo pessoal clínico com os indivíduos que nãoretornaram à clínica dentro de 24 horas de liberação.

Avaliações de Eficácia

A eficácia da medicação de estudo será autoavaliada porindivíduos do estudo usando cartões diários. As medições de eficáciaincluem: 1) intensidade da dor; 2) uso de medicação de resgate; 3) alívio dedor; 4) tempo de início de alívio significante; 5) incapacidade funcional; 6)intensidade da náusea; 7) vômito; 8) fotofobia; 9) fonofobia; 10) impressãoglobal de melhora do paciente ("PGI"); e 11) impressão global de satisfaçãodo tratamento do paciente ("PGS").

Todas as medições de eficácia, exceto tempo para alíviosignificante, PGI e PGS1 são avaliadas em 0 (pré-dose, linha de base), 5, 10,15, 30 e 45 minutos, a 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose(enquanto acordado).

A intensidade da dor será classificada em uma escala de 0 =nenhuma dor, 1 = dor leve permitindo atividade normal, 2 = dor moderada,que é incômoda mas não proíbe a atividade normal e requer repouso decama e 3 = dor severa, que proíbe atividade normal e requer descanso decama.

Alívio de dor conforme comparado com linha de base seráclassificada como 0 = nenhum alívio, 1 = leve alívio, 2 = alívio moderado, 3 =muito alívio e 4 = alívio completo. A intensidade da náusea será classificadacomo 0 = nenhuma náusea, 1 = náusea leve, 2 = náusea moderada e 3 =náusea severa. Vômito, fotofobia e fonofobia serão classificados como 0 =ausentes e 1 = presentes.

A incapacidade funcional será classificada em uma escala de 0 =nenhuma incapacidade: capaz de funcionar normalmente, 1 = desempenhode atividade diárias levemente prejudicado: pode ainda fazer tudo comdificuldades, 2 = desempenho de atividades diárias moderadamenteprejudicado: incapaz de fazer algumas coisas e 3 = desempenho deatividades diárias severamente prejudicado: não pode fazer a maioria dascoisas, descanso na cama pode ser necessário.

O tempo para se obter alívio de dor significante será definidosubjetivamente pelos indivíduos usando o método de cronômetro. Osindivíduos serão instruídos para indicar nos cartões diários o tempo relativoapós dosagem quando eles sentem que eles atingiram "alívio significante". Operíodo de avaliação será para as primeiras duas horas após administraçãode medicação de estudo.

PGI será avaliada em 1, 2 e 24 horas pós-dose como umamudança do início da cefaléia para avaliar experiência e expectativa geraiscom tratamento. Avaliação de PGI será classificada como 1 = melhoroumuito, 2 = melhorou bastante, 3 = melhorou minimamente, 4 = nenhumamudança, 5 = minimamente pior, 6 = muito pior e 7 = extremamente pior.PGS será avaliada em 1, 2 e 24 horas pós-dose como um scorede classificação geral de satisfação com o tratamento ou a preferência emusá-lo novamente. PGS será classificada como 1 = muito satisfeito, 2 = umpouco satisfeito, 3 = nem satisfeito nem insatisfeito, 4 = um pouco insatisfeitoe 5 = muito insatisfeito.

Se medicação de resgate for necessária em duas ou mais horaspós-dose durante o período de avaliação de 24 horas, os indivíduos serãotambém instruídos a registrar cada hora e o respectivo nome da medicaçãode resgate usada.

Avaliações de Tendência a Abuso

Oito escalas análogas visuais ("VAS") com valores crescentesvariando de 0 (nenhum efeito/nenhum mesmo) a 100 (máximo/muito) serãousadas para avaliar o efeito subjetivo de dronabinol MDI. Serão feitas aosindivíduos as seguintes perguntas: (1) Quanto de um efeito de droga vocêsente?; (2) Quanto você gosta do fármaco?; (3) Quanto você não gosta dadroga?; (4) Quão "alto" você se sente?; (5) Você quer tomar mais dofármaco?; (6) Você se sente estimulado?; (7) Você se sente ansioso?; e (8)Você se sente sedado". Essas avaliações serão conduzidas em 0 (pré-dose,linha de base), 10, 30 minutos e 2, 4,10 e 24 horas pós-dose.

O formulário curto da Addiction Research Center Inventory("ARCI") será também usado para avaliar o efeito psicoativo de MDI dedronabiol. O ARCI é um questionário "verdadeiro-falso" desenvolvidoespecificamente para medir euforia, sedação e disforia induzidas porfármaco. Essas avaliações serão conduzidas em 0 (pré-dose, linha de base),45 minutos e em 2, 4,10 e 24 horas pós-dose.

O ARCI será completado após a VAS quando ambas avaliaçõesforem realizadas no mesmo ponto de tempo. Auxílio verbal do equipe clínicosobre essas avaliações será permitida.

Avaliações de Segurança

As avaliações de segurança que seguem serão inclusas nesteestudo: (1) historico médico, neurológico e de fármaco; (2) exame físico paraincluir altura (na avaliação apenas) e peso do corpo; (3) avaliações delaboratório clínico (hematologia, bioquímica e urinálise; urina e β-HCG paratodas as mulheres); (4) avaliações de droga na urina e álcool no sangue; (5)raio X do tórax; (6) sinais vitais para incluir taxa de pulso e pressãosangüínea após cinco minutos de descanso em posição supino etemperatura; (7) eletrocardiograma (ECG 12-chumbo) na avaliação eacompanhamento e telemetria contínua em linha de base e por dez horasapós dosagem durante confinamento; (8) monitoramento de efeito adversodurante o tratamento; (9) avaliação de evento de pré-linha de base desde avisita de avaliação; (10) queixas de linha de base; (11) uso de medicaçãoconcomitante; e (12) atualização de eventos a partir da avaliação até a linhade base.

Histórico médico, neurológico e de fármaco, exame físico, ECGde 12 derivações , raio X do tórax, avaliações de laboratório clínico paraincluir β-HCG para mulheres apenas (avaliação e linha de base), avaliaçõesquanto à droga e álcool e sinais vitais serão realizadas na visita de avaliaçãoinicial (SV1). Repetição de testes de laboratório anormais (ou outros) serárealizada na segunda visita de avaliação (SV2) conforme necessário.

Eventos adversos, incluindo telemetria contínua de linha de base e dezhoras pós-tratamento, serão monitorados após administração do fármaco deestudo e por todo o resto do estudo. Raio X do tórax, ECG de 12 derivaçõesexame físico, sinais vitais, avaliações de laboratório clínico, avaliaçõesquanto à droga e álcool e β-HCG para mulheres serão apenas realizados navisita de acompanhamento.

O Investigador e o Subinvestigador estarão presentes nadosagem e por até duas horas seguindo a dosagem para monitorar asegurança do paciente. Pessoal local medicamente qualificado e treinado(por exemplo, Investigador, Subinvestigador ou coordenador de estudo) vaimonitorar de perto os indivíduos após duas horas e por até um mínimo dedez horas após a dosagem. Os indivíduos devem estar medicamenteestáveis de acordo com os critérios de liberação clínica predefinidos em dezhoras após dosagem para serem aptos para liberação da clínica.

Seguindo a liberação da clínica, os indivíduos serão providoscom um número de telefone direto 24 horas no caso de assistência médicaser necessária antes da visita de acompanhamento agendada. O pessoallocal vai telefonar aos indivíduos que não retornaram à clínica dentro de 24horas após a liberação e lembrá-los da visita de acompanhamentoprogramada (aguardado dentro de 72 horas da liberação).

Transporte pré-providenciado será provido em uma base de 24horas a todos os indivíduos para e da clínica para dosagem, e para e daclínica para avaliação pós-dosagem. Ainda, um cartão de identificaçãodestinado a empregadores e pessoal oficial da lei será provido a todos osindivíduos quando da solicitação da confirmação de sua participação noestudo.

Histórico Médico e Exame Físico

Um histórico médico e neurológico completa e exame físicodevem ser realizados para cada indivíduo na visita de avaliação paradeterminar a qualificação para o estudo clínico. Histórico médico e examesfísicos a serem avaliados incluem o que segue conforme listado na Tabela 1e na Tabela 2, respectivamente.

Tabela 1. Avaliações de Histórico Médico

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Tabela 2. Avaliações de Exame Físico

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Sinais Vitais

Sinais vitais (pressão sangüínea, taxa de pulso e temperatura)serão medidos enquanto os indivíduos estão em descanso em posiçãosupino por pelo menos cinco minutos. A temperatura do indivíduo seráapenas tomada

na avaliação e acompanhamento.

Eletrocardiograma/Telemetria Contínua

ECGs de 12 derivações padrão serão registrados após cincominutos de descanso em posição supino usando um dispositivo automático.

Os intervalos de ECG diferentes (PQ, QRS, QT) e HR serão determinados.O intervalo de QT será corrigido para taxa cardíaca.

Todos os ECGs serão transmitidos para um laboratóriocentralizado para serem revisados por um cardiologista qualificado.

Telemetria contínua durante o período de confinamento de 10 horas vaiincluir avaliação em tempo real pelo cardiologista no laboratório centralizadocom feedback prontamente disponível para o sítio do Investigador dentro deduas horas.

Em adição, todos os ECGs serão revisados periodicamente porum cardiologista certificado pela banca no laboratório centralizado para umaanálise de dados. Os dados incluindo relatórios padrão, mostras de dados,gráficos e diagramas, bem como o traçado de ECG detalhado real estarãodisponíveis através de um portal na Web seguro.

Avaliações Farmacocinéticas

Quaisquer avaliações farmacocinéticas são planejadas para esteestudo.

Avaliações de Laboratório

Avaliações de laboratório serão realizadas nas visitas deavaliação e acompanhamento. Todas as amostras de laboratório serãoprocessadas via um laboratório centralizado. Uma lista de avaliações delaboratório é provida na Tabela 3. O Investigador vai anotar a revisão dosresultados de laboratório marcando com sinais e datando o relatório providopelo laboratório central de uma maneira oportuna. Valores fora de faixaserão interpretados pelo Investigador com um comentário de nãoclinicamente significante ("NCS") ou clinicamente significante ("CS") com umcomentário para acompanhamento planejado. Valores de laboratórioanormais clinicamente significantes devem ser repetidos, ou oacompanhamento clínico organizado pelo Investigador clínico edocumentado no relatório de laboratório, até estabilizados ou que elestenham retornado para dentro da faixa aceitável sem importar a relação coma terapia de medicação de estudo. Qualquer anormalidade clinicamentesignificante que continue no término será acompanhada de acordo com ospadrões médicos aceitos por até 30 dias ou até resolução da anormalidade.

Tabela 3 Avaliações de Laboratório

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*O indivíduo deve ser excluído se os resultados forem positivosna visita de avaliação. Exceções serão para as medicações documentadasusadas como tratamento agudo ou profilaxia para cefaléia migrânea.

**Os indivíduos que são aleatorizados para receberemtratamento de fármaco ativo ou usarem medicações de resgate durante oestudo podem produzir resultados positivos na visita de acompanhamento.

***O indivíduo deve ser excluído se os resultados forem positivosna visita de avaliação. Um segundo teste de β-HCG será feito na visita detratamento; os resultados não estarão disponíveis antes da dosagem masnão vão impedir a dosagem. Um teste de gravidez pela urina será tambémrealizado na visita de tratamento. Os resultados do teste de gravidez pelaurina devem ser negativos antes da aleatorização e dosagem.

Visitas de Avaliação (SV1/SV2)

O período de avaliação pode durar até 14 dias para permitirrepetição dos testes de laboratório anormais ou outros. A primeira visita deavaliação é chamada SV1. A segunda visita de avaliação para avaliação delaboratório repetida é chamada SV2. A entrevista de avaliação incluirá: (1)consentimento informado; (2) confirmação de diagnóstico de migrânea; (3)revisão de critérios de inclusão/exclusão; (4) história médica, neurológica ede fármaco completa incluindo história de uso de maconha; (5) exame físicoincluindo sinais vitais (taxa de pulso pressão sangüínea em supino etemperatura), altura e peso do corpo; (6) ECG de 12-chumbo; (7) raio X dotórax (avaliação realizada dentro de 14 dias antes da avaliação seraceitável); (8) avaliação de laboratório clínico incluindo teste de gravidezcom soro para todas as mulheres, avaliações de álcool no sangue e drogana urina (vide Tabela 3 para testes específicos); (9) medicações anteriorese concomitantes dentro dos três últimos meses; o regime de dose demedicações anteriores e correntes deve ser relatado em adição ao resultadoterapêutico.

Na visita de avaliação, o diagnóstico de migrânea seráconfirmado por um dos tipos de documentação que seguem: (1) o registomédico do investigador; (2) uma cópia do registro médico do médicoparticular do indivíduo; (3) uma carta do médico particular do indivíduo; (4)uma anotação de uma chamada telefônica do médico particular do indivíduo;(5) uma carta de um especialista qualificado que afirme que o diagnóstico doindivíduo de migrânea se conformava com os critérios IHS; ou (6) indivíduosrecém-diagnosticados durante a visita de avaliação no sítio de estudo comdocumentos suficientes para apoiar uma história mínima de um ano.

Os indivíduos que forem qualificados para participação noestudo na visita de avaliação serão treinados sobre o uso de MDI junto comdiários de avaliação de eficácia e avaliações de tendência a abuso e umalista de procedimentos de estudo.

Visita de Tratamento (TV1) Dentro de Três Meses após QualificaçãoTratamento de ataque de migrânea moderado a severo deve sercompletado dentro de três meses após qualificação para participação noestudo.

Será pedido aos indivíduos aptos que informem ao local clínicodentro de duas horas após o início de um ataque de migrânea. Os indivíduosserão aleatorizados e instruídos a auto-administrar as atuações conformedefinido na Tabela 4, no início de um ataque de migrânea moderado asevero. A administração de dose será sob a supervisão direta doInvestigador ou Subinvestigador, que vai continuar a observar diretamente oindivíduo por até duas horas após dosagem.

Será pedido aos indivíduos que completem os diários deavaliações de eficácia e tendência a abuso auto-avaliadas. Ainda, serátambém pedido aos indivíduos para que completem uma lista deprocedimentos de estudo junto com documentação de medicaçõesconcomitantes tomadas dentro de dois dias antes do ataque tratado. Umaatualização de eventos a partir da visita de avaliação até a linha de baseserá completada durante a visita clínica.

Será permitido que os indivíduos tomem medicação de resgateem duas ou mais horas pós-administração de medicação de estudo semedicamente necessário. O momento e o nome da medicação de estudousada durante o período de tratamento de 24 horas serão registrados.Ainda, eventos adversos serão também registrados nos diários durante umperíodo de tratamento de 24 horas de estudo.

Visita de Acompanhamento (FV1)

Cada indivíduo deve retornar à clínica 24 a 72 horas apósdosagem. Um acompanhamento por telefone será feito pela equipe clínicapara indivíduos que não retornaram à clinica dentro de 24 horas após aliberação e para lembrá-los da visita de acompanhamento a ser completadadentro das próximas 48 horas. Qualquer evento adverso que sejaidentificado na visita, o Investigador vai continuar a acompanhar o indivíduo.

Avaliações de segurança a serem realizadas incluem raio X dotórax, ECG de 12 derivações , sinais vitais, exame físico, monitoramento deeventos adversos, medicações concomitantes, avaliações de laboratórioclínico para incluir β-HCG para mulheres apenas, droga na urina eavaliações de álcool no sangue. Os diários dos indivíduos completos e listaserão coletados.

Medicação de Estudo

Fornecedores de Fármacos

A Solvay Pharmaceuticals, Inc. vai fornecer quantidadessuficientes de MDI de dronabinol e MDI de placebo neste estudo. Ocomposto ativo em dronabinol é THC. O nome clínico é (6a R-trans)-6a,7,8,10a-tetraidro-6,6,9-trimetil-3-pentil-6H-dibenzo[b,d]piran-1-ol.

A fim de preservar o segredo, os indivíduos vão auto-administrardoses pulmonares de cada um dos três MDIs (design duplo-placebo (double-dummy)). Os indivíduos que são aleatorizados para receberem placeboserão administrados com o número exato de atuações que aqueles quereceberam a medicação de estudo ativa. Ainda, todos os indivíduosreceberão o mesmo número de inalações do mesmo número de MDIs, ouativo e/ou placebo, para proteger os procedimentos em segredo. O númerode atuações a serem administradas de cada MDI para cada grupo detratamento é provido na Tabela 4.

Tabela 4. Número de Atuações por MDI

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MDI de Donabinol

O MDI de dronabinol a ser usado neste estudo é fabricado paraaplicar 1,2 mg de dronabinol por atuação por 50 μΙ. O MDI consiste em umrecipiente pressurizado de 10 ml (via propelentes) e uma válvula de dosemedida de 50 μΙ. O propelente e o solvente empregados são 1,1,1,1-tetrafluoretano 134a (ΗFA 134a) e etanol, respectivamente. Cada MDI écapaz de aplicar 100 atuações. A composição de MDI de dronabinol éprovida na Tabela 5. A unidade é posta dentro de um bocal (adaptador oralou "atuador") e, quando da atuação, uma quantidade exata de fármaco éexpelida na distribuição de tamanho de partícula apropriada.

Tabela 5 Composição de MDI de Dronabinol

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MDI de Placebo

Para manter o segredo, MDI de placebo correspondente seráusado. O MDI de placebo é capaz de aplicar 100 aplicações também. Acomposição de MDI de placebo é provida na Tabela 6.

Tabela 6 Composição de MDI de Placebo

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Informação de Dosagem

Cada indivíduo será aleatorizado e instruído para auto-administrar uma dose pulmonar (correspondendo a três atuações) de MDI dedronabinol e/ou MDI de placebo (dependendo do grupo de tratamento,conforme definido na Tabela 4) dentro de duas horas após o início de umataque de migrânea moderado a severo. Toda a dosagem será sob asupervisão direta do Investigador ou Subinvestigador e confinada à clínica.

Medicação de resgate será permitida em duas ou mais horaspós-administração da medicação de estudo se medicamente necessário. Osindivíduos usarão as medicações de resgate prescritas pelo Investigador. Aescolha de medicação de resgate a critério do Investigador deve sercuidadosa contra aqueles, especificamente a classe de triptanos, com umpotencial em causar efeitos colaterais cardiovasculares clinicamentesignificantes. Nenhuma medicação de resgate será provida pela SolvayPharmaceuticals, Inc.

Obediência

Medicação de estudo será auto-administrada pelos indivíduos deestudo sob a supervisão do Investigador ou Subinvestigador. A obediênciaao tratamento será avaliada através de documentação de fármaco de estudousada registrada nos diários dos indivíduos. Ainda, MDI será pesado pelopessoal do estudo antes e após tratamento a fim de assegurar obediência econtrole de fármaco. Cada MDI será também pesado na hora da embalagemdo fármaco de estudo. O peso de cada MDI retornado será verificado emreconciliação final de retorno.

Preparação do inalador é necessária antes do uso. Então, onúmero de jatos de preparação será também registrado e contado.

Eventos Adversos

Definição de Evento Adverso

Um evento adverso é qualquer ocorrência médica desconfortávelem um paciente ou indivíduo de investigação clínica administrado com umproduto farmacêutico e que não necessariamente tem uma relação causaicom este tratamento.

Um AE pode então ser qualquer sinal desfavorável e não-intencional (incluindo uma constatação de laboratório anormal, por exemplo),sintoma ou doença temporariamente associado com o uso de fármacoinvestigacional, seja ou não relacionado com o fármaco de investigação.

Qualquer AE será registrado no formulário de relatório de caso edocumentos fonte.

Severidade

A severidade do AE será caracterizada como "suave, moderadaou severa" de acordo com as definições que seguem: (1) eventos suavessão geralmente transientes e não interferem com as atividades diárias doindivíduo; (2) eventos moderados apresentam um nível baixo deinconveniência ou preocupação para o indivíduo e podem interferir com asatividades diárias; e (3) eventos severos interrompem a atividade diáriacomum do indivíduo.

Relação

A relação causai entre a medicação de estudo e o AE tem queser caracterizada como não-relacionada, improvável, possível ou provável.Todos os esforços devem ser feitos para classificar o AE de acordo com ascategorias providas abaixo.

Eventos podem ser classificados como "não-relacionados" senão houver nenhuma possibilidade razoável que a medicação de estudotenha causado o AE.

Uma relação "improvável" sugere que apenas uma conexãoremota existe entre o fármaco de estudo e o AE relatado. Outras condições,incluindo doenças crônicas, progressão ou expressão do estado de doençaou reação para medicação concomitante, parecem explicar o AE relatado.

Uma relação "possível" sugere que a associação do AE com amedicação de estudo é desconhecida; no entanto, o AE não érazoavelmente apoiado por outras condições.

Uma relação "provável" sugere que uma seqüência temporalrazoável do AE com administração de fármaco existe e, no julgamentoclínico do investigador, é provável que uma relação causai exista entre aadministração de fármaco e o AE, e outras condições (doença concorrente,progressão ou expressão do estado de doença ou reação de medicaçãoconcomitante) não parecem explicar o AE.

Análise Estatística

Definições de Eficácia

As avaliações de eficácia empregadas neste estudo sãoamplamente usadas e geralmente reconhecidas como confiáveis, precisas erelevantes na avaliação de resposta e tolerância à terapia para migrânea. Ostermos que seguem serão usado nas análises de eficácia:

Resposta de dor é definido como um score de dor de 0(nenhuma) ou 1 (leve) em um ponto de tempo particular pós-dose sem o usode medicação de resgate até aquele ponto.

Livre de dor é definido como um score de dor de 0 (nenhuma)em um ponto de tempo particular pós-dose sem o uso de medicação deresgate até aquele ponto.

Diferença de intensidade de dor ("PID") é definida como adiferença em score de intensidade de dor em qualquer ponto de temposubtraído do score de intensidade de dor de linha de base.

Soma de diferenças de intensidade de dor ("SPID") é definidacomo a soma pesada de diferenças de score de intensidade de dor emperíodos diferentes de linha de base ajustado (adjusted ΐοή o intervalo entreavaliações.

Alívio de dor é definido como o alívio de dor relativo subjetivoavaliado com relação à linha de base.

Tempo para início de alívio significante é definido como ointervalo de tempo a partir da linha de base até o início de alívio de dorsignificante conforme avaliado usando o método de cronômetro.

Relapso (recorrência) é definido como uma resposta de dor(nenhuma ou leve) dentro das duas primeiras horas pós-dose, mas dor piora moderada a severa dentro do restante do período de avaliação de 24horas.

Tempo para relapso é definido como o intervalo de tempo deduas horas pós-doses para o tempo de um score de dor de 2 ou 3 ou o usode medicação de resgate.

Tempo para resgate é definido como o momento a partir da linhade base até o momento que a medicação de resgate é usada.

Variáveis de Eficácia

A medição primária de eficácia será a proporção de indivíduosque sentem resposta de dor (score de intensidade de dor de leve ounenhuma) em duas horas pós-dose sem o uso de nenhuma medicação deresgate.

Os parâmetros de eficácia secundários-chave incluem: (1)proporção com resposta de dor em uma hora; (2) proporção livre de dor emuma hora e proporção livre de dor em duas horas; (3) proporção com náuseaem uma hora e proporção em duas horas; (4) proporção com fotofobia emuma hora a proporção em duas horas; (5) proporção com fonofobia em umahora e proporção em duas horas; (6) tempo para início de alívio de dorsignificante; (7) alívio de dor em duas horas com relação à linha de base; (8)SPID em uma hora; e (9) proporção usando medicação de resgate dentro deduas horas.

Parâmetros de eficácia secundários adicionais incluem: (1)proporção com resposta de dor por ponto de tempo; (2) proporção livre dedor por ponto de tempo; (3) proporção com náusea por ponto de tempo; (4)proporção com fotofobia por ponto de tempo; (proporção com fonofobia porponto de tempo); (6) SPID em duas horas; (7) mudança no score deintensidade de dor por ponto de tempo, com ênfase em uma e duas horas;(8) proporção com relapso; (9) tempo para relapso; (10) tempo para uso demedicação de resgate; (11) alívio de dor por ponto de tempo; (12) proporçãocom score de prejuízo funcional de 0 ou 1 em uma hora e proporção emduas horas; (13) mudança na intensidade de náusea por ponto de tempo,com ênfase em uma hora e em duas horas; (14) proporção com vômito porponto de tempo, com ênfase em uma hora e em duas horas; (15) proporçãode indivíduos com score de PGI aperfeiçoado (score de 1 ou 2); (16)proporção de indivíduos com score de PGS aperfeiçoado (score de 1 ou 2);(17) score de PGI (usando sete pontos individuais) em cada ponto de tempoespecificado; e (18) score de PGS (usando cinco ponto individuais) em cadaponto de tempo especificado.

Segurança

A listagem de valores para cada indivíduo será apresentada comvalores anormais ou fora de faixa para sinais vitais, medições de laboratórioclínico, ECG/telemetria contínua e exame físico. Estatística descritiva (N,média, SD, mínima, média, máxima) será provida para todas as variáveis desegurança contínuas. ECG1 raio X do tórax e exame físico serãosumarizados em "shift tables" para mostrar mudanças a partir da linha debase entre constatações normais e anormais. Listagens serão tambémprovidas para uso de medicação concomitante, história médica e defármaco.

Em adição, estatísticas descritivas (N, média, SD, mínima,média, máxima) serão também providas para a mudança máxima de linhade base em taxa de pulso e pressão sangüínea em supino nos pontos detempo predefinidos a partir do momento de dosagem até 10 horas pós-dose.

Embora a invenção tenha sido descrita com relação àsmodalidades específicas e exemplos, deve ser compreendido que outrasmodalidades utilizando o conceito da presente invenção são possíveis semse afastar do escopo da invenção. A presente invenção é definida peloselementos reivindicados e qualquer e todas modificações, variações ouequivalentes que se encaixarem no verdadeiro espírito e escopo dosprincípio de base.

Claims (10)

1. Método de tratamento de cefaléias migrâneascompreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umaquantidade eficaz de dronabinol através de um inalador de dose medida.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o inaladorde dose medida compreende cerca de 0,5% de delta-9-THC, cerca de 10%de álcool desidratado e cerca de 89,5% de tetrafluoretano.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o inaladorde dose medida compreende cerca de 2,0% de delta-9-THC, cerca de 10%de álcool desidratado e cerca de 88,0% de 1,1,1,2-tetrafluoretano.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o inaladorde dose medida é obtido de um médico.

5. Método de tratamento de cefaléias migrâneascompreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umaquantidade eficaz de dronabinol através de uma unidade de dosagemoralmente aplicável.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, em que a unidadede dosagem oralmente aplicável é uma cápsula.

7. Método de tratamento de cefaléias migrâneascompreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umaquantidade eficaz de dronabinol através de um sistema de aplicaçãotransdermal.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que o sistemade aplicação transdermal é um emplastro.

9. Método de tratamento de cefaléias migrâneas em umindivíduo com necessidade dele compreendendo tratar a regiãoperiaquedutal do cérebro através da administração de uma quantidadeeficaz de dronabinol.

10. Método de tratamento de cefaléias migrâneas agudas em umindivíduo com necessidade dele compreendendo reduzir a agregação deplaqueta no indivíduo através da administração de uma quantidade eficaz dedronabinol.