JP2009515952A - 制御放出性製剤のクエチアピン - Google Patents
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Abstract
本発明は、気分障害、不安障害、及びこれらの障害の症状の治療における、クエチアピン、即ち、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを含む、制御放出性医薬組成物に関する。クエチアピンは、また選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン若しくはフルオキセチンと併用して、又はジュロキセチンのようなセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤と併用して使用してもよい。
Description
本発明は、1つには医薬組成物、より具体的には、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を含む徐放性医薬組成物を用いた治療方法、更に種々の精神障害並びに気分障害及び不安障害を含むがこれらに限定されない新しいそして改良された治療方法、並びにこれらの障害の症状の治療を対象とする。
11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンの国際的一般名である、クエチアピンは非定型抗精神病薬であり、そして統合失調症の治療及び双極性I型障害を伴う急性躁病発作の治療用のSEROQUEL(登録商標)として、単剤療法か又はリチウム若しくはジバルプレックス(divalproex)に対する補助療法のいずれかとして市販されている。
有効成分の徐放性製剤はゲル化剤を用いて製造してもよい。ゲル化剤を利用する当業者に公知の多くの徐放性製剤があるが、幾つかの理由により可溶性薬剤とゲル化剤の徐放性製剤を製剤化することは困難なことが認められている。先ず、水に可溶性の有効成分は投与量ダンピングとして知られている現象を起こし易い徐放性産物を生成する傾向がある。即ち、有効成分の放出は一時的に遅延するが、一旦放出が始まると放出速度は非常に速い。その上、毒性の可能性を増加させる有効成分の血漿中濃度の変動が生じる傾向がある。更に、有効成分の血漿中濃度の日内変動もある程度認められる。最後に、可溶性薬剤の望ましい溶解プロファイルを達成し、そして放出速度を制御することは困難なことが見出されている。クエチアピンの徐放性製剤は、例えば、米国特許第5,948,437号に記載されており、その全文は、参照することにより本明細書に組み入れられている。
本発明は、薬学的に有効な量の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン、又は薬学的に許容されるその塩を含む徐放性医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、気分障害もしくは不安障害に罹患した又は罹患し易い患者を治療する方法を提供する。
本発明は、また薬学的有効量の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を、気分障害もしくは不安障害に罹患した又は罹患し易い患者、それを必要とする患者に投与することを含む、徐放性組成物の使用を提供する。
本発明は、また気分障害及び不安障害に罹患した又は罹患し易い患者の治療に使用する薬剤の製造における使用のための、薬学的有効量の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を含む徐放性組成物の使用を提供する。
本明細書で使用される「気分障害」は、a)大欝病性障害(MDD)及び気分変調性障害を含むがこれに限定されない、欝病性障害;b)躁病性、欝病性及び混合エピソードを伴うものを含むがこれに限定されない双極性I、及び双極性IIを含むがこれに限定されない双極性欝病及び/又は双極性躁病;c)気分循環性障害;及びd)一般疾病状態による気
分障害、を含むがこれらに限定されない。ある実施態様において、MDDは脳血管障害を有する高齢者に存在する可能性がある。
分障害、を含むがこれらに限定されない。ある実施態様において、MDDは脳血管障害を有する高齢者に存在する可能性がある。
本明細書で使用される「不安障害」は、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖症、対人不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害(GAD)及び一般疾病状態によるGADを含むが、これらに限定されない。
上記に特定された障害の定義の例は、例えば、精神疾患の分類と診断の手引(Diagnosti and Statistical Manual of Mental Disorders)−第4版(DSM−IV)に見出すことができる。
上記に特定された障害の定義の例は、例えば、精神疾患の分類と診断の手引(Diagnosti and Statistical Manual of Mental Disorders)−第4版(DSM−IV)に見出すことができる。
ある実施態様においては、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩は、徐放性形態で存在する。本明細書に記載されたいずれの徐放性形態の平均Cmaxも、約10ng/mLから約700ng/mLまで、又は約50ng/mLから約500ng/mLまで、又は約100ng/mLから約250ng/mLまでであり、そして曲線下面積(AUC)は、約100ng*hr/mLから約6000ng*hr/mLまで、又は約250ng*hr/mLから約5000ng*hr/mLまで、又は約500ng*hr/mLから約3000ng*hr/mLまで、又は約1000ng*hr/mLから約2000ng*hr/mLまでである。
ある実施態様においては、本明細書に記載されたいずれの徐放性形態の平均Tmaxも、約1.5時間から7.5時間まで、又は約2.5時間から5時間まで、又は約3時間から4時間までである。ある実施態様において、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩は、重合体を含んでもよい徐放性形態で存在する。他の実施態様において、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩は、徐放性形態内に存在しない。
ある実施態様において、患者はその治療を必要としている。ある実施態様において、患者は気分障害に罹患し又は罹患し易いと診断されている可能性がある。ある実施態様において、患者は統合失調症に罹患していない。
ある実施態様において、患者はMDDに罹患し又は罹患し易いと診断されている可能性がある。ある実施態様において、患者は統合失調症に罹患していない。
尚更なる実施態様において、患者は治療抵抗性のMDDに罹患し又は罹患し易いと診断されている可能性がある。ある実施態様において、患者は統合失調症を罹患していない。
ある実施態様において、患者はMDDに罹患し又は罹患し易いと診断されている可能性がある。ある実施態様において、患者は統合失調症に罹患していない。
尚更なる実施態様において、患者は治療抵抗性のMDDに罹患し又は罹患し易いと診断されている可能性がある。ある実施態様において、患者は統合失調症を罹患していない。
ある実施態様において、治療は11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを用いた単剤療法治療である。
ある実施態様において、治療は11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを用いた維持治療である。
ある実施態様において、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンは、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ネファゾドン、及びシタロプラムなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた補助療法(徐放性形態の形態で又はそうはでなく)の一部として投与される。ある実施態様では、治療的有効量のSSRI又は薬学的に許容されるその塩は、徐放性形態の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩の徐放性形態を含む医薬組成物を用いて投与される。
ある実施態様において、治療は11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを用いた維持治療である。
ある実施態様において、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンは、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ネファゾドン、及びシタロプラムなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた補助療法(徐放性形態の形態で又はそうはでなく)の一部として投与される。ある実施態様では、治療的有効量のSSRI又は薬学的に許容されるその塩は、徐放性形態の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩の徐放性形態を含む医薬組成物を用いて投与される。
ある実施態様において、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンは、例えば、デュロキセチンなどのセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)による補助療法(徐放性製剤の形態で又はそうはでなく)の一部として投与される。
ある実施態様において、補助療法はMDD、又は治療抵抗性MDD及び併存不安の治療用である。
ある実施態様において、補助療法は治療抵抗性MDD、又はMDD及び併存不安の治療用である。
ある実施態様において、補助療法はMDD、又は治療抵抗性MDD及び併存不安の治療用である。
ある実施態様において、補助療法は治療抵抗性MDD、又はMDD及び併存不安の治療用である。
本発明は、また治療的有効量の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを、それを必要とする患者に投与することを含む、気分障害に罹患した又は罹患し易い患者における欝病の症状を軽減する方法であって、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを患者に1回/日又は2回投与する方法を提供する。ある実施態様において、本方法は、気分障害に罹患した又は罹患し易い患者における欝病の症状を軽減する他の組成物を患者に投与することを含まない。
本発明は、また治療的有効量の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを、それを必要とする患者に投与することを含む、気分障害に罹患した又は罹患し易い患者における不安症状を軽減する方法であって、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを患者に1回/日又は2回投与する方法を提供する。ある実施態様において、本方法は、気分障害に罹患した又は罹患し易い患者における不安症状を軽減する他の組成物を患者に投与することを含まない。
本発明は、また治療的有効量の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを、それを必要とする患者に投与することを含む、MDDに罹患した又は罹患し易い患者における不安症状を軽減する方法であって、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンが患者に1回/日又は2回投与される方法を提供する。ある実施態様において、本方法は、MDDに罹患した又は罹患し易い患者における不安症状を軽減する他の組成物を患者に投与することを含まない。
本発明は、また治療的有効量の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを、それを必要とする患者に投与することを含む、MDDに罹患した又は罹患し易い患者における生活の質(quality of life)を改善する方法であって、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを患者に1回/日又は2回投与する方法を提供する。
本発明は、また治療的有効量の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、不安障害に罹患した又は罹患し易い患者を治療する方法を提供する。ある実施態様において、不安障害はGADである。
ある実施態様において、患者はその治療を必要としている。ある例では、患者は不安障害に罹患し又は罹患し易いと診断されている可能性がある。更なる実施態様において、患者はGADに罹患し又は罹患し易いと診断されている可能性がある。ある実施態様において、患者は統合失調症に罹患していない。
ある実施態様において、治療は11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを用いた単剤療法治療である。
ある実施態様において、治療は11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを用いた維持治療である。
ある実施態様において、治療は11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを用いた維持治療である。
ある実施態様において、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンは、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ネファゾドン、及び/又はシタロプラムなどのSSRIによる補助療法(徐放性製剤の形態で又はそうはでなく)の一部として投与される。ある実施態様では、治療的有効量のSSRI又は薬学的に許容されるその塩は、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩の徐放性製剤を含む医薬組成物の形態で投与される。
ある実施態様において、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンは、例えば、デュロキセチンなどのSNRIを用いた補助療法(徐放性製剤の形態で又はそうはでなく)の一部として投与される。
本発明は、また治療的有効量の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるGADに伴なう症状を軽減する方法であって、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを患者に1回/日又は2回投与する方法を提供する。ある実施態様において、本方法は、GADに伴なう症状を軽減する他の組成物を患者に投与することを含まない。他の実施態様において、治療される症状は、不安又はGADを伴う不安症状の再発を含むが、これらに限定されない。
本発明は、また11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩の徐放性形態の有効かつ非毒性投与量を、それを必要とする患者に投与することを含む、哺乳類における望ましくない精神状態を改善する方法であって、望ましくない精神状態が気分障害及び/又は不安障害である方法を提供する。
本発明は、また11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩の徐放性形態の有効かつ非毒性投与量を、それを必要とする患者に投与することを含む、哺乳類における望ましくない精神状態を改善する方法であって、望ましくない精神状態がMDD及び/又はGADである方法を提供する。
ある実施態様において、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン若しくは薬学的に許容されるその塩、又はそのいずれの製剤も、例えば、外傷後ストレス障害を治療するセルトラリンなどのような、1つ又はそれ以上のSSRIと併用して使用することができる。
化合物、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン(クエチアピンとしても知られる;下記の式Iを参照)及び薬学的に許容されるその塩は、有用な抗ドーパミン活性を示す。これは、その副作用が他の抗精神病薬又は神経遮断薬の使用に起因する可能性がある、急性ジストニア、急性ジスキネジア、偽性パーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジアなどの、副作用の誘発能が実質的に減少した抗精神病薬として使用可能なことから、特に興味深い化合物である。
クエチアピンの徐放性製剤は米国特許第5,948,437号に開示されており、その全文は参照することにより本明細書に組み入れられている。更に、徐放性製剤は、GAD、MDD及び随伴症状の治療に使用してよい。
本発明の別の実施態様は、より少ない又はより軽い副作用を示すもののMDD又はGADの有効な治療として、クエチアピンを提供する。本発明の別の実施態様は、本明細書に開示された状態及び症状の治療のための、クエチアピンの1日1回又は2回の投与レジメンである。更に本発明の別の実施態様は、単剤療法としてのクエチアピンによるGAD又はMDDの治療法である。本発明の別の実施態様は、併用療法の一部としてのクエチアピンを用いたGAD又はMDDの治療法である。本発明の別の実施態様は、補助療法としてのクエチアピンを用いたGAD又はMDDの治療法である。本発明の別の実施態様は、GAD又はMDDを治療するためのクエチアピンの使用であり、これはGAD若しくはMDD又は随伴症状に罹患した患者の生活の質(quality of life)の改善をもたらす。
GADの症状は、過度の心労と不安、心労コントロール困難、情動不安又は神経過敏若しくは緊張感、易疲労性、集中困難又は心の空虚、興奮性、筋緊張、又は睡眠障害を含むが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、例えば、MDD患者の抑欝症状の改善の維持に、MDD患者の不安症状の治療に、MDD患者の睡眠の質の改善の実証に、MDD患者の自殺念慮の低減に、そしてMDD患者の生活の質(quality of life)の全般改善に有用である。
本発明は、またこの製剤の1回/日の投与が、MDDなどの欝病性障害を含むがそれらに限定されない気分障害の治療において、少なくともSNRIと同等に有効であるクエチアピンの徐放性製剤を提供する。
本発明は、また、本明細書に記載された製剤であって、少なくともSNRIと以下において同等に有効な製剤の1回/日の投与を提供する:1)不安症状の軽減;2)患者の入眠の改善;3)睡眠持続の改善;4)自殺念慮の低減;5)背部痛、頭痛、筋肉痛、不特定疼痛、腹部痛、及び胸痛の治療を必要とする欝病患者におけるこのような症状を含むがそれらに限定されない身体症状の改善;6)生活の質(quality of life)の改善;及び7)欝病患者の患者満足度の改善。空腹時グルコース及び脂質は顕著には上昇せず、重大な投与中止症状は存在しないといえる。
発明は、また急性治療に反応した患者のMDDの維持治療を提供する。臨床研究は、MDD患者における抑欝事象のランダム化から再発までの時間増加において、プラセボに比べてクエチアピンの徐放性製剤の有効性を示し得る。1回/日のクエチアピンはMDD患者の長期治療において、抑欝症状の改善を維持し得る。1回/日のクエチアピンは、MDD患者の長期治療において不安症状を治療し、自殺念慮を低減し、そして生活の質(quality of life)を改善する。更に、クエチアピンの徐放性製剤は、MDD患者の長期治療において、安全で良好に許容され得る。
本発明の組成物及び剤形は、有効量のクエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を、哺乳類、好ましくはヒトに送達できるように設計される。気分障害及び不安障害の軽減のための臨床的投与量域は、1日当たり約800mgまでの量を与えてもよい。投与量は個々の患者に合わせて調整されるべきであるので、単回日用量が適用可能であるが、日用量を2又は3分量に分割することも可能である。
本発明の別の態様は、クエチアピンを用いたGADの治療である。本明細書では、GAD患者における不安症状の再発のリスクを低減するための医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、GAD患者の睡眠の質を向上するために提供される。本発明の別の態様は、それを必要とする患者における有効性を維持するために、1回/日投与のためのクエチアピンの製剤を提供することである。本発明の別の態様は、GAD患者において長期間良好に許容される、1回/日投与のクエチアピンの製剤を提供することである。
クエチアピンは、GAD患者の急性期治療において有効でかつ安全であり得る。本発明の徐放性製剤は、初期の2週以内の患者において不安作用を呈する可能性がある。更に、本発明の製剤は、重大な投薬中断症状を示さない可能性がある。クエチアピンは、不安症状の全てにわたってGADに有効であり得る。本発明の組成物は、エスシタロプラム及びパロキセチンを含むがそれらに限定されないSSRIに比べて、低レベルの性機能障害と関係する可能性があり、そしてエスシタロプラム及びパロキセチンを含むがそれらに限定されないSSRIに比べて、低レベルの悪心と嘔吐と関係する可能性がある。1回/日投与した場合、本発明の組成物は欝病における睡眠開始と睡眠維持を改善し、欝病患者の自殺念慮を低減させ、そして欝病患者における背部痛、頭痛、筋肉痛、不特定疼痛、腹部痛、胸痛などの身体症状を改善し得る。本発明の徐放性製剤は、また欝病患者及び欝病に奏功率を有する患者の生活の質(quality of life)を改善し得る。本発明の組成物は、また1回/日投与した場合、欝病患者において寛解を達成し不安症状を軽減し得る。
本発明は、また治療的有効量のクエチアピン又は薬学的に許容されるその塩、及び経口投与用の薬学的に許容される担体に加えて、治療的有効量のSSRI又はSNRIを包含するか又は投与してもよい。SSRIはパロキセチン(PAXIL(登録商標))、フルオキセチン(PROZAC(登録商標))、セルトラリン(ZOLOFT(登録商標))、フルボキサミン(LUVOX(登録商標))、ベンラファキシン(EFFEXOR(登録商標))、シュウ酸エスシタロプラム(LEXAPRO(登録商標))、及びネファゾドン(SERZONE(登録商標))、並びにこれらの任意の化合物の全ての光学的に純粋な異性体及び代謝物をも含むが、それらに限定されない。
本発明は、また抗鬱剤に不応性の患者のMDDの治療において、抗鬱剤との併用で有効な可能性がある。発明の徐放性製剤は、抗鬱剤と併用して1回/日投与した場合、欝病における不安症状低減、入眠の改善、自殺念慮の低減及び身体症状の改善の点で抗鬱剤単独より有効であり得る。身体症状は、欝病患者における背部痛、頭痛、筋肉痛、不特定疼痛、腹部痛及び胸痛を含むがそれらに限定されない。抗鬱剤との併用で1回/日投与する本発明の徐放性製剤は、欝病患者の生活の質(quality of life)の改善において抗鬱剤単独よりも有効であり得る。抗鬱剤との併用での本発明の更なる組成物は、重大な投薬中止症状を示さない可能性がある。300mg/日までの抗鬱剤と併用して1回/日投与する場合の本発明の徐放性製剤は、欝病患者において良好に許容され得る。
本発明の別の態様は、併存不安を伴うMDDのSSRI及びSNRI治療の相乗作用として、クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を提供する。本発明のこの態様のSSRIは、シタロプラム、パロキセチン、ベンラファキシン、フルオキセチン、セルトラリンを含むがそれらに限定されない。11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン、及び薬学的に許容されるその塩の製造、物理的性質及び有益な薬理学的特性は、公開された欧州特許第240,228号及び第282,236号、並びに米国 特許第4,879,288号に記載されており、その全文は参照することにより本明細書に組み入れられている。
本発明のある実施態様において、本徐放性製剤は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤、及び11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を、1つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む。ある実施態様において、本徐放性製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤、及び11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を、1つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む親水性マトリックスを含む。
本明細書で使用される「ゲル化剤」とは、水と接触してゲルを形成する特に親水性物質を意味し、そして、それ故に、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及び同類のものなどの物質、又はその亜群のすべて、又はその混合物のすべてを含む。ある実施態様において、ゲル化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤の量は、約4時間かそれ以上にわたって、又は約8時間かそれ以上にわたって、又は約8時間と約24時間の間の期間にわたって、制御された様式で、有効成分が製剤から放出されるように選択され、その結果少なくとも活性成分の約60%が、この期間の終わりの時点で放出されているようにする。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤は、約5から約50%(質量で)まで、又は約5から約40%まで、又は約8から約35%まで、又は約10から約35%まで、都合よく存在する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤は、約10から約30%まで、又は約15から約30%まで存在することが、一般的に適切である。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは複数グレードの重合体を含有してよく、種々の商標、例えば、Dow Chemical Company (U.S.A.)製のMETHOCEL(登録商標)E、F、J及びK、並びに信越化学株式会社(日本)製のMETALOSE(登録商標)SHとして市販されている。特定の商標で市販されている種々のグレードのものは、メトキシ含量及びヒドロキシプロポキシ含量、並びに粘度に差を示す。メトキシ含量は約16.5質量%から約30質量%までの幅があり、ヒドロキシプロポキシ含量は約4質量%から約32質量%までの幅があり、そして20℃での2%水溶液の粘度は約3cpsから約100,000cpsまで幅がある。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは以下を含んでよい:a)約40から約60cps(特に、約50cps)の粘度、約28質量%から約30質量%のメトキシ含量、及び約7質量%から約9質量%未満のヒドロキシプロポキシ含量を有する重合体;b)約3,500から約5,600cps(特に、約4,000cps)の粘度、約2
8質量%から約30質量%のメトキシ含量、及び約7質量%から約12質量%のヒドロキシプロポキシ含量を有する重合体;c)約80から約120cps(特に、約100cps)の粘度、約19質量%から約24質量%のメトキシ含量、及び約7質量%から約9質量%未満のヒドロキシプロポキシ含量を有する重合体;又はd)約3,500から約5,600cps(特に、約4,000cps)の粘度、約19質量%から約24重量%のメトキシ含量、及び約7質量%から約12質量%のヒドロキシプロポキシ含量を有する重合体、又はそのすべての混合物。ある実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはa)〜d)又は上記のようにそれらの任意の混合物からなる群から選ばれる。但し、この製剤が上記d)に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する場合は、製剤中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースの総量は、25.8質量%より大きくなければならない。
8質量%から約30質量%のメトキシ含量、及び約7質量%から約12質量%のヒドロキシプロポキシ含量を有する重合体;c)約80から約120cps(特に、約100cps)の粘度、約19質量%から約24質量%のメトキシ含量、及び約7質量%から約9質量%未満のヒドロキシプロポキシ含量を有する重合体;又はd)約3,500から約5,600cps(特に、約4,000cps)の粘度、約19質量%から約24重量%のメトキシ含量、及び約7質量%から約12質量%のヒドロキシプロポキシ含量を有する重合体、又はそのすべての混合物。ある実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはa)〜d)又は上記のようにそれらの任意の混合物からなる群から選ばれる。但し、この製剤が上記d)に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する場合は、製剤中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースの総量は、25.8質量%より大きくなければならない。
1つの実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、約4,000cpsの粘度を有する重合体を、約8%から約12%、好ましくは約5%から約10%含む。
更なる実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約50cpsの粘度を有する重合体を、約10%から約35%、好ましくは約10%から約15%含む。
別の実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約50cpsの粘度を有する重合体を約15%含み、場合により約4,000cpsの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを約5%含む。
更なる実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約50cpsの粘度を有する重合体を、約10%から約35%、好ましくは約10%から約15%含む。
別の実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約50cpsの粘度を有する重合体を約15%含み、場合により約4,000cpsの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを約5%含む。
特に、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩(ヘミフマール酸塩など)は、約10質量%から約90質量%、又は約20質量%から約80質量%、又は約35質量%から約65質量%、又は約40質量%から約60質量%、又は約43.2質量%から約57.6質量%の含有量で存在する。
本製剤は、一般に、1つ又はそれ以上の賦形剤を含有する。そのような賦形剤は以下を含むがそれらに限定されない:1)ラクトース、微結晶セルロース、デキストロース、マンニトール、蔗糖、ソルビトール、ゼラチン、アラビアゴム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸一カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム及び同類のものなどの希釈剤、好ましくはラクトース及び微結晶セルロース;2)ステアリン酸、亜鉛、ステアリン酸カルシウム又はマグネシウム及び同類のものなどの滑沢剤;3)蔗糖、ポリエチレングリコール、ポビドン(ポリビニルピロリドン)、コーンスターチ、即ちトウモロコシ澱粉、α化澱粉及び同類のものなどの結合剤;4)酸化第2鉄、FD&C色素、レーキ及び同類のものなどの着色剤;5)着香料;及び6)安息香酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、アジピン酸及び同類のもの又はそれらの対応するアルカリ金属塩、好ましくはそのような酸のアルカリ金属及び特にクエン酸のナトリウム塩(即ち、クエン酸ナトリウム)などの適切な有機酸又はそのアルカリ金属(例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム)塩を包含するpH調整剤。賦形剤は、一般的に、約10質量%から約90質量%、又は約20質量%から約80質量%、又は約20質量%から約45質量%、又は約20質量%から約40質量%、又は約22.4質量%から約36.8質量%の含有量で存在する。本製剤は、微結晶セルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸ナトリム及びポビドンからなる群から選ばれた1つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含有してよい。特に、本製剤は、a)約4質量%から約20質量%などの量の微結晶セルロース;b)約5質量%から約20質量%などの量のラクトース;c)約1質量%から約3質量%などの量のステアリン酸マグネシウム;d)約10質量%から約30質量%、又は約12.5質量%から約25質量%、又は約12.5質量%のクエン酸ナトリウム;及びe)約1質量%から約15質量%、又は約4質量%から約6質量%、又は約5質量%のポビドン(ポリビニルピロリドン)、の1つ又はそれ以上を含有してよい。
本発明によれば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤、及び11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を、その賦形剤の1つがpH調整剤である1つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む徐放性製剤も、また提供される。
本発明によれば、有効成分として11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩、及び約5質量%から約40質量%までのヒドロキシプロピルメチルセルロースを、1つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む徐放性製剤も、また提供される。
本発明によれば、有効成分として約35%から約65%までの11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩、及び約5質量%から約40質量%までのヒドロキシプロピルメチルセルロースを、1つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む徐放性製剤も、また提供される。
本発明によれば、有効成分として約35%から約65%までの11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩、及び約15%から約30%までのヒドロキシプロピルメチルセルロースを、約20%から約45%の1つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む徐放性製剤も、また提供される。
本発明によれば、有効成分として約35%から約65%までの11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩、約5質量%から約40質量%までのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約4%から約12%までの微結晶セルロース、約8%から約20%までのラクトース、及び残余の1つ又はそれ以上の更に薬学的に許容される賦形剤を含む徐放性製剤も、また提供される。そのような更なる賦形剤は、製剤又は投与剤形の製造時に滑沢剤として作用する成分(例えば、ステアリン酸マグネシウム)を包含してよい。
本発明によれば、a)約40から60cpsの粘度、約28質量%から約30質量%までのメトキシ含量、及び約7質量%から約9質量%未満のヒドロキシプロポキシ含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース;b)約3,500から約5,600cpsの粘度、約28質量%から約30質量%までのメトキシ含量、及び約7質量%から約12質量%までのヒドロキシプロポキシ含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース;c)約80から約120cpsの粘度、約19質量%から約24質量%までのメトキシ含量、及び約7質量%から約9質量%未満のヒドロキシプロポキシ含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース;若しくはd)約3,500から約5,600cpsの粘度、約19質量%から約24質量%までのメトキシ含量、及び約7質量%から約12質量%までのヒドロキシプロポキシ含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はそれらの任意の混合物、からなる群から選ばれる約5質量%から約40質量%までのヒドロキシプロピルメチルセルロース;約35質量%から約65質量%までの11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩;及び約20質量%から約45質量%までの1つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、を含む徐放性製剤もまた提供される。但し、本製剤が上記d)に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する場合、製剤中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースの総量は、25.8質量%より大きくなければならない。
この後者の群の範囲内の他の製剤は:a)約40から約60cpsの粘度、約28質量%から約30質量%までのメトキシ含量、及び約7質量%から約9質量%未満のヒドロキシプロポキシ含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース;b)約3,500から約5,600cpsの粘度、約28質量%から約30質量%までのメトキシ含量、及び約7質量%から約12質量%までのヒドロキシプロポキシ含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース;c)約80から約120cpsの粘度、約19質量%から約24質量%までのメトキシ含量、及び約7質量%から約9質量%未満のヒドロキシプロポキシ含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース;又はd)約3,500から約5,600cpsの粘度、約19質量%から約24質量%までのメトキシ含量、及び約7質量%から約12質量%までのヒドロキシプロポキシ含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はそれらの任意の混合物からなる群から選ばれる約8質量%から約35質量%までのヒドロキシプロピルメチルセルロース;約35質量%から約65質量%までの11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩;及び約20質量%から約45質量%までの1つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、を含むものである。
この後者の群の範囲内の更に他の製剤は、上記のようにa)〜d)群又はそれらの任意の混合物から選ばれる約10質量%から約30質量%までのヒドロキシプロピルメチルセルロース;約40質量%から約60質量%までの11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩;及び約20質量%から約40質量%までの1つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むものである。
この後者の群のうちの適切な製剤は、上記のようにa)〜d)群又はそれらの任意の混合物から選ばれる、約15質量%から約30質量%までのヒドロキシプロピルメチルセルロース;約43.2質量%から約57.6質量%までの11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩;及び約22.4質量%から約36.8質量%までの1つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むものである。
この後者の群のうち特に適切な製剤は、上記のようにa)〜d)群又はそれらの任意の混合物から選ばれる、約15質量%から約30質量%までのヒドロキシプロピルメチルセルロース;約43.2質量%から約57.6質量%までの11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩;及びi)約4質量%から約12質量%までの微結晶セルロース;ii)約5質量%から約20質量%のラクトース;iii)約1質量%から約3質量%のステアリン酸マグネシウム;iv)約10質量%から約30質量%のクエン酸ナトリウム;及びv)約1質量%から約15質量%のポビドン(ポリビニルピロリドン)からなる群から選ばれる、約22.4質量%から約36.8質量%までの1つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むものである。
上記の製剤において、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンは、20℃において3.29mg/mLの水中平衡溶解度を有するヘミフマル酸塩の形態であってもよい。
付属する実施例において規定される製剤は、本発明の更なる特徴として提供される。しかしながら、当然ながら、それらの実施例は説明目的のためだけのものであり、本発明を明確に開示した実施例に限定することを意図するものではない。
本発明の製剤は、湿式造粒、直接打錠、乾式造粒(スラッギング)及び同類のものなど当業者に周知の従来技術によって製造することができる。従って、例えば、有効成分の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤、及び他の賦形剤を一緒に混合して、本発明の徐放性製剤を形成する。有効成分の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤、及び他の賦形剤を一緒に混合して、錠剤に打錠するのに適切な混合物を形成することができ、その混合物は、次いで打錠して錠剤を形成するか又はカプセルに充填される。
混合プロセスは、成分類を混合し、混合した成分を湿式造粒し、混合物を乾燥し、乾燥した混合物を粉砕し、混合物をステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤とブレンドし、そしてブレンド混合物を打錠して錠剤にするか又はブレンド混合物をカプセルに充填することによって実施することができる。
本発明の製剤を製造する適切なプロセスは、以下の工程を含む:
a)11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤、及び他の賦形剤を混合する;
b)混合成分類を湿式造粒する;
c)混合物を乾燥する;
d)乾燥混合物を粉砕する;
e)混合物をステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤とブレンドし;そしてブレンド混合物を打錠して錠剤を形成する。
a)11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤、及び他の賦形剤を混合する;
b)混合成分類を湿式造粒する;
c)混合物を乾燥する;
d)乾燥混合物を粉砕する;
e)混合物をステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤とブレンドし;そしてブレンド混合物を打錠して錠剤を形成する。
剤形は、例えば、セラック、ザイン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレート類、ポリビニルアセテートフタラート、酢酸フタル酸セルロース、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、(ポリエチレングリコール、二酸化チタン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース)の混合物、及び同類のもの、又はそれらのいずれかのサブグループなど、当業者に周知の1つ又はそれ以上のコーティング剤によってコーティングしてもよい。
本発明の製剤の徐放性は、有効成分の溶解をモニタリングすることによって実証することができる。有効成分の溶解は、当業者に周知の標準的な手順(例えば、米国薬局方(USP)に開示された、回転バスケット法(装置I)又はパドル法(装置II)などの溶解試験手順)を用いてモニタリングすることができる。そのような手順としては、製剤を水又は塩酸などの水性媒体に浸漬し、そして一定分割量の媒体を24時間の期間にわたって種々の時点で抜き取る。その分割量をUV検出器を備えた高速液体クロマトグラフィーを用いて分析し、標準の方法論を用いて溶解した有効成分の濃度を定量する。特別の例では、錠剤を900mLの水に浸漬し、その溶解プロファイルを測定する。別の特別の例において、その溶解プロファイルは、回転バスケット法にて、錠剤を100rpmの速度で750mLの0.1NのHClに2時間浸漬し、次いでpH6.2になるように、溶解媒体に250mLの0.2Mのリン酸緩衝液を加えることによって測定される。
製剤は、約8時間までの又はそれ以上の期間にわたって制御された様式で有効成分を放出することができる。例えば、以下の実施例2に記載の製剤は、約16時間にわたって約90%の有効成分を放出し、実施例1に記載の製剤は、約8時間にわたって約90%の有効成分を放出した。
有効成分の血しょう中濃度対時間プロファイルは、以下の手順を用いて得ることができる。32名の患者を各グループ16名ずつのAグループか又はBグループに割り当てる。2日の薬剤非投与期間 (第1日と第2日) 後、全患者に実施例12の即時放出製剤を1日2回で9日間(第3日から第11日にわたって)25から200mgまでの投与量を、一定の段階的増加により経口投与した。第12日目にスタートして、患者はそれらの各グループ内(A又はBグループ)で無作為化した治療順序を開始することができる。Aグループの患者は、無作為化した順序に従って投与される以下の有効成分の製剤の各1個を含む治療順序に従うことができる:空腹時12時間毎に投与される実施例12の即時放出製剤の2個の100mg錠剤 (治療1)、空腹時に投与される実施例2の製剤の1個の400mg錠剤(治療2)、及び食事と一緒に投与される実施例2の製剤の1個の400mg錠剤(治療3)。Bグループの患者は、無作為化した順序に従って投与される以下の有効成分の製剤の各1個を含む治療順序に無作為化する:空腹時12時間毎に投与される実施例12の即時放出製剤の2個の100mg錠剤 (治療1)、空腹時に投与される実施例1の製剤の1個の400mg錠剤(治療4)、及び食事と一緒に投与される実施例1の製剤の1個の400mg錠剤(治療5)。第12、第16及び第20日目に、患者は割当られた治療順序に従って試行治療を受けることができる。第13及び第17日目の夜に、患者は200mg投与量の実施例12の即時放出製剤を服用し、第14、第15、第18及び第19日目に、患者は200mg投与量の実施例12の即時放出製剤を1日2回服用する。血液試料を、第3、第10、第11、第14、第15、第18及び第19日目の朝服用前に各人から採取する。第12、第16及び第20日目に、血液試料を投薬直前及び投薬直後から投薬後36時間まで一定時間間隔で各人から採取する。血液サンプル中の有効成分の濃度を、液−液抽出及び紫外吸収検出器を備えた高速液体クロマトグラフィーを用いて定量する。
本発明の化合物の投与される投与量は、投与経路、治療期間、精神状態の重度、患者の大きさと年齢、活性成分の効力及びそれに対する患者の反応を考慮した当業者に周知の原則に従って、必然的に変動し得る。従って、活性成分の有効な投与量は、全ての基準を考慮した後、そして患者の利益になるように最善の判定を用いて、臨床家によって容易に決定することができる。一般的に、この化合物は、有効投与量が服用されるように温血動物(ヒトなど)に投与されるが、通常、約0.01から約40mg/kg体重の範囲が1日投与量である。例えば、経口投与の場合、一般的に、約0.1から約40mg/kg体重の範囲で投与される。本発明の化合物は、約25、50、200、300又は400mg濃度で投与することができる。
本発明の製剤は、一般的に、単位投与量剤形の形態であり、そして、特に、その製剤は錠剤の形態である。
本明細書に記載される徐放性医薬組成物の各々は、気分障害又は不安障害に罹患した又は罹患し易い患者の治療に使用する医薬品の製造に使用することができる。
本製剤は、他の治療又は予防薬及び/又はそれと医学的に不適合ではない薬剤と併用投与し得ることは当業者に周知のことである。本発明の製剤は、一般的に、有効成分の最小有効量の数倍では、実験室試験動物において如何なる明らかな毒性の兆候を示さない。
本発明を以下の非限定的実施例によって更に説明するが、これらの実施例では、温度は摂氏温度で表わされている。化合物、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン及び薬学的に許容されるその塩は、公開されている欧州特許第240,228号又は同第282,236号及び米国特許第4,879,288号に記載のようにして製造することができ、その全体内容は本明細書において、参照により繰り込まれている。
本明細書に開示された本発明を更に有効に理解できるように、以下に実施例を提供する。当然ながら、これらの実施例は例示目的のためだけのものであり、本発明を明確に開示した実施例に限定することを意図するものではない。
[実施例1]
錠剤の製造
錠剤を製造するために、以下の方法が使用された。
11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]−ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン・半フマル酸塩(3453.8g)、ラクトース(1144.7g)、微晶質セルロース(381.5g)及びMETHOCEL(登録商標)E50LV(900g)を、3分間適切に遊星歯車式のミキサーでブレンドした。混合物を純水を用いて遊星歯車式ミキサーで湿潤顆粒化した。湿潤物質を水分平衡法で測定して、乾燥減量が約3%未満になるまで流動床型乾燥機内で、約65℃で乾燥した。乾燥顆粒化を、適切なスクリーン(例えば、20〜40メッシュ)を有し、前方で高速でナイフを操作するハンマー型又は類似のミルを用いて粉砕した。ステアリン酸マグネシウムは、適切なスクリーン(例、20〜40メッシュ)を通過させた。乾燥顆粒化した物質は、約3分間通常のブレンダー(例えば、PattersonKelley Twin Shell)を用い、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムとブレンドした。ブレンドした混合物を、通常の回転式錠剤圧縮機(例えば、Kilian LX21)を用いて錠剤に圧縮した。
錠剤の製造
錠剤を製造するために、以下の方法が使用された。
11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]−ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン・半フマル酸塩(3453.8g)、ラクトース(1144.7g)、微晶質セルロース(381.5g)及びMETHOCEL(登録商標)E50LV(900g)を、3分間適切に遊星歯車式のミキサーでブレンドした。混合物を純水を用いて遊星歯車式ミキサーで湿潤顆粒化した。湿潤物質を水分平衡法で測定して、乾燥減量が約3%未満になるまで流動床型乾燥機内で、約65℃で乾燥した。乾燥顆粒化を、適切なスクリーン(例えば、20〜40メッシュ)を有し、前方で高速でナイフを操作するハンマー型又は類似のミルを用いて粉砕した。ステアリン酸マグネシウムは、適切なスクリーン(例、20〜40メッシュ)を通過させた。乾燥顆粒化した物質は、約3分間通常のブレンダー(例えば、PattersonKelley Twin Shell)を用い、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムとブレンドした。ブレンドした混合物を、通常の回転式錠剤圧縮機(例えば、Kilian LX21)を用いて錠剤に圧縮した。
[実施例2]
錠剤の製造
実施例1で記載した方法を、METHOCEL(登録商標)E50LVの代わりに、METHOCEL(登録商標)E50LV及びMETHOCEL(登録商標)E4Mを用いて繰り返し、以下の組成を有する錠剤を得た。
錠剤の製造
実施例1で記載した方法を、METHOCEL(登録商標)E50LVの代わりに、METHOCEL(登録商標)E50LV及びMETHOCEL(登録商標)E4Mを用いて繰り返し、以下の組成を有する錠剤を得た。
上記で記載した即時放出組成物は、以下の方法により製造した。有効成分、ポビドン、リン酸二カルシウム・二水和物、微晶質セルロース及び澱粉グリコール酸ナトリウムの一部を、混合造粒機(例えば、Littleford MGT)内で、約5分間混合した。精製水を加え、適切な塊が得られるまで混合した。湿潤粒子を適切なスクリーン(例えば、6.35mm)を備えたコーンミルを通し、そして、入口の温度を約65℃に設定した流動床乾燥機で、乾燥減量レベルが2.5%(質量比)未満になるまで乾燥した。次いで、乾燥粒子を適切なスクリーン(例えば、ハンマーミル内で、20メッシュ)を備えた好適なミルを通過させた。粒子をラクトース並びに残余分の微晶質セルロース及び澱粉グリコール酸ナトリウムをブレンダー(例えば、V−ブレンダー)内に一緒にし、約5分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを、適切なスクリーン(例えば、40メッシュ)を備えた好適なミルを通過させ、次いで、乾燥粒子物質に加え、約3分間ブレンドした。ブレンドした混合物を、通常のロータリー圧縮装置を用いて錠剤に圧縮した。錠剤を通常のドラムコーティング装置を用いて、フィルムコーティング成分(即ち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール400、黄色酸化第二鉄及び二酸化チタン)の水性懸濁液により、入口温度約80℃で、フィルムコーティングを行った。
[実施例13]
MDDの維持療法における単剤療法
この研究は、50、150及び300mg/日の投与量計画を用いた52週間に亘るMDDの維持療法のための、単剤療法としてのクエチアピンの効力の二重盲検プラセボ対照評価である。研究は4期間:28日間までの登録期間;2〜8週間の非盲検馴らし期間;4ヶ月間の非盲検安定化治療(OLST)期間;52週までの無作為化治療期間(徐放性形態のクエチアピン又はプラセボによる治療)を含む。患者の適格性基準は、
ミニ国際神経精神病面接(Mini-International Neuropsychiatric Interview)(MINI)により確認された急性鬱病の発現と共にMDDの文書化された臨床診断、及び下記のどちらかのDSM−IVとの適合;
基準:296.2×MDD、単独発現;又は
基準:296.3×MDD、再発発現;
を有する、18〜65才の男性又は女性の患者を含む。
患者は、登録に先立って12ヶ月未満で少なくとも4週間継続する鬱病の発現を現在有していなければならない。患者は、また研究用に適格であるためには、HAM−Dスコアが≧20であるべきである。
MDDの維持療法における単剤療法
この研究は、50、150及び300mg/日の投与量計画を用いた52週間に亘るMDDの維持療法のための、単剤療法としてのクエチアピンの効力の二重盲検プラセボ対照評価である。研究は4期間:28日間までの登録期間;2〜8週間の非盲検馴らし期間;4ヶ月間の非盲検安定化治療(OLST)期間;52週までの無作為化治療期間(徐放性形態のクエチアピン又はプラセボによる治療)を含む。患者の適格性基準は、
ミニ国際神経精神病面接(Mini-International Neuropsychiatric Interview)(MINI)により確認された急性鬱病の発現と共にMDDの文書化された臨床診断、及び下記のどちらかのDSM−IVとの適合;
基準:296.2×MDD、単独発現;又は
基準:296.3×MDD、再発発現;
を有する、18〜65才の男性又は女性の患者を含む。
患者は、登録に先立って12ヶ月未満で少なくとも4週間継続する鬱病の発現を現在有していなければならない。患者は、また研究用に適格であるためには、HAM−Dスコアが≧20であるべきである。
治療群
この研究を完了する全ての患者は、最低18週及び最高76週の間、徐放性形態のクエチアピンを投与される。この維持期間中、クエチアピンの徐放性形態の効果を評価するため、1部の患者をプラセボに無作為化する必要がある。無作為化治療期間中、患者の半数は徐放性形態のクエチアピンを投与され、それ故、より長い期間活性薬剤の治療を受ける。プラセボ投与に無作為化された患者は、研究計画に基づき、頻繁に評価される。彼らが鬱病事象の基準に適合している場合研究を中断し、研究者の判断に基づき通常通りの治療を受けることができる。
この研究を完了する全ての患者は、最低18週及び最高76週の間、徐放性形態のクエチアピンを投与される。この維持期間中、クエチアピンの徐放性形態の効果を評価するため、1部の患者をプラセボに無作為化する必要がある。無作為化治療期間中、患者の半数は徐放性形態のクエチアピンを投与され、それ故、より長い期間活性薬剤の治療を受ける。プラセボ投与に無作為化された患者は、研究計画に基づき、頻繁に評価される。彼らが鬱病事象の基準に適合している場合研究を中断し、研究者の判断に基づき通常通りの治療を受けることができる。
一度登録され、全ての適格性の基準に適合すると、患者は、8週間まで継続可能な非盲検期間と、それに続くOLST期間に入る。OLST期間中、患者は非盲検の徐放性形態のクエチアピンを用いて、4ヶ月間治療を受ける。無作為化治療期間中、患者は、無作為化された徐放性形態のクエチアピンか又はプラセボを、52週間の治療期間に亘るOLST期間の最終通院に投与される量と同量投与される。それぞれの研究期間の登録基準は、以下の表の通りである。
研究薬剤療法は、毎日夕方一度投与される。治療中止の症状は、無作為化患者の非盲検治療の最終投与後の14日間収集される。中止のための緊急の兆候と症状(DESS)は、研究を終了した患者及び非盲検治療の間中断し無作為化段階に入らなかった患者は評価されない。
この研究は、以下の項目を含むことができる:
(1)長期間治療の間、MDDに罹患した患者における鬱病症状の改善の維持における、プラセボと比較した徐放性形態のクエチアピンの効用の評価:これは(a)MADRSの合計スコアにおける、無作為化から各評価までの変化;(b)上記で定義された基準に基づく鬱病事象と定義される再発の発生;(c)臨床的包括的印象−疾病の重症度(Clinical Global Impression-Severity of Illness)(CGI−S)における無作為化から各評価までの変化;により評価される;
(2)長期間治療の間、MDDに罹患した患者の不安症状の治療における、プラセボと比較した徐放性形態のクエチアピンの効力を評価:これは、(a)ハミルトン不安評価尺度(Hamilton Rating Scal for Anxiety)(HAM−A)における無作為化から各評価までの変化;(b)HAM−A精神的不安因子(不安気分、緊張、恐怖、不眠症、知力、鬱病気分、面接時の挙動)における無作為化からの変化;(c)HAM−A肉体的不安因子(体性筋、体性感覚、心臓血管、呼吸器、胃腸器、尿生殖器、自律神経)における無作為化からの変化;により評価される;
(3)長期間治療の間、MDDに罹患した患者の睡眠の質に対する、プラセボと比較した徐放性形態のクエチアピンの効果の評価:これはピッツバーグ睡眠質指数(Pittsburgh Sleep Quality Index)(PSQI)包括スコアにおける、無作為化からの変化により測定される;
(4)長期間治療の間、MDDに罹患した患者の自殺念慮に対する、プラセボと比較した徐放性形態のクエチアピンの効果の評価:これは、MADRS第10項、自殺念慮における無作為化からの変化により評価される;
(5)長期間治療の間、MDDに罹患した患者の生活の質(quality of like)に対する、プラセボと比較した徐放性形態のクエチアピンの効果の評価:これは、生活の質楽しみと満足度に関する質問状(Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire)(Q−les−Q)の合計スコア(第1〜14項)における、無作為化からの変化により評価される;
(6)長期間の治療の間、MDDに罹患した患者の機能障害に対する、プラセボと比較した徐放性形態のクエチアピンの効果の評価:これは、シーハン障害尺度(Sheehan Disability Scale) (SDS)の合計スコアにおける、無作為化からの変化により評価される;及び/又は
(7)MDDに罹患した患者の長期間の治療において、徐放性形態のクエチアピンが安全で十分許容されるか否かの評価、及びMDDに罹患した患者の長期間の治療において、徐放性形態のクエチアピンがプラセボと同程度に安全で十分許容されるか否かの評価:これは、(a)眼科検診、検査値(糖/脂質を含む)、生命兆候及び心電図(ECG)を含む身体検査における、正常から臨床上重要への変化;(b)有害事象(Adverse Events)(A
E)の発生;(c)性機能障害、悪心、嘔吐、及び静座不能を含む錐体外路症候群に関連する有害事象;(d)異常不随意運動尺度(Abnormal Involuntary Movement Scale)(AIMS)、シンプソン−アンガス・尺度(Simpson-Angus scale)(SAS)、及びバーンズ静座不能評価尺度(Barnes Akathisia Rating Scale)(BARS)における治療過程の変化;(e)MADRS第10項で、無作為化の後、又は自殺可能性/自殺念慮/自殺企図/自殺完遂のAEのいかなる時点においても、スコア≧4であること; (f)コロンビア大学の分類を用いた自殺の発生率;(g)有害事象による完全中断;(h)DESS尺度で評価した重篤な治療の中断症状;(i)傾眠に関するAEの発生、傾眠AEの重症度、傾眠AE発生の時間、及び傾眠有害事象に基づく研究からの中断;(j)治療過程中の体重、腰囲の変化;及び/又は、(k)治療過程中における体重増加が≧7%である患者の割合により評価される。
(1)長期間治療の間、MDDに罹患した患者における鬱病症状の改善の維持における、プラセボと比較した徐放性形態のクエチアピンの効用の評価:これは(a)MADRSの合計スコアにおける、無作為化から各評価までの変化;(b)上記で定義された基準に基づく鬱病事象と定義される再発の発生;(c)臨床的包括的印象−疾病の重症度(Clinical Global Impression-Severity of Illness)(CGI−S)における無作為化から各評価までの変化;により評価される;
(2)長期間治療の間、MDDに罹患した患者の不安症状の治療における、プラセボと比較した徐放性形態のクエチアピンの効力を評価:これは、(a)ハミルトン不安評価尺度(Hamilton Rating Scal for Anxiety)(HAM−A)における無作為化から各評価までの変化;(b)HAM−A精神的不安因子(不安気分、緊張、恐怖、不眠症、知力、鬱病気分、面接時の挙動)における無作為化からの変化;(c)HAM−A肉体的不安因子(体性筋、体性感覚、心臓血管、呼吸器、胃腸器、尿生殖器、自律神経)における無作為化からの変化;により評価される;
(3)長期間治療の間、MDDに罹患した患者の睡眠の質に対する、プラセボと比較した徐放性形態のクエチアピンの効果の評価:これはピッツバーグ睡眠質指数(Pittsburgh Sleep Quality Index)(PSQI)包括スコアにおける、無作為化からの変化により測定される;
(4)長期間治療の間、MDDに罹患した患者の自殺念慮に対する、プラセボと比較した徐放性形態のクエチアピンの効果の評価:これは、MADRS第10項、自殺念慮における無作為化からの変化により評価される;
(5)長期間治療の間、MDDに罹患した患者の生活の質(quality of like)に対する、プラセボと比較した徐放性形態のクエチアピンの効果の評価:これは、生活の質楽しみと満足度に関する質問状(Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire)(Q−les−Q)の合計スコア(第1〜14項)における、無作為化からの変化により評価される;
(6)長期間の治療の間、MDDに罹患した患者の機能障害に対する、プラセボと比較した徐放性形態のクエチアピンの効果の評価:これは、シーハン障害尺度(Sheehan Disability Scale) (SDS)の合計スコアにおける、無作為化からの変化により評価される;及び/又は
(7)MDDに罹患した患者の長期間の治療において、徐放性形態のクエチアピンが安全で十分許容されるか否かの評価、及びMDDに罹患した患者の長期間の治療において、徐放性形態のクエチアピンがプラセボと同程度に安全で十分許容されるか否かの評価:これは、(a)眼科検診、検査値(糖/脂質を含む)、生命兆候及び心電図(ECG)を含む身体検査における、正常から臨床上重要への変化;(b)有害事象(Adverse Events)(A
E)の発生;(c)性機能障害、悪心、嘔吐、及び静座不能を含む錐体外路症候群に関連する有害事象;(d)異常不随意運動尺度(Abnormal Involuntary Movement Scale)(AIMS)、シンプソン−アンガス・尺度(Simpson-Angus scale)(SAS)、及びバーンズ静座不能評価尺度(Barnes Akathisia Rating Scale)(BARS)における治療過程の変化;(e)MADRS第10項で、無作為化の後、又は自殺可能性/自殺念慮/自殺企図/自殺完遂のAEのいかなる時点においても、スコア≧4であること; (f)コロンビア大学の分類を用いた自殺の発生率;(g)有害事象による完全中断;(h)DESS尺度で評価した重篤な治療の中断症状;(i)傾眠に関するAEの発生、傾眠AEの重症度、傾眠AE発生の時間、及び傾眠有害事象に基づく研究からの中断;(j)治療過程中の体重、腰囲の変化;及び/又は、(k)治療過程中における体重増加が≧7%である患者の割合により評価される。
非盲検治療期間(2〜8週間)
非盲検期間中、患者は、2〜8週間非盲検の徐放性形態のクエチアピンで治療される。全ての患者は、第1日から第6日までに、150mg/日まで投与量が増量される(表13)。徐放性形態のクエチアピンの最初の投与量は、第1日から第3日の間、50mg/日である。次いで、徐放性形態のクエチアピンの投与量は、第4〜第6日の間150mg/日に増量される。第6日以降、徐放性形態のクエチアピンの投与量は、研究者の臨床的判断に基づき効力及び許容性を最大化させるために300mg/日に増量することができ、又は50mg/日に低下させることもできる。患者は、投与量の調節が必要な場合、予定外の通院に戻る。患者の鬱病症状が適切に制御されない場合、研究者は、徐放性形態のクエチアピンの投与量を、患者への投与を中断する前に、最大300mg/日まで調節することを考慮すべきである。投与量は、50、150及び300mg/日である。
非盲検期間中、患者は、2〜8週間非盲検の徐放性形態のクエチアピンで治療される。全ての患者は、第1日から第6日までに、150mg/日まで投与量が増量される(表13)。徐放性形態のクエチアピンの最初の投与量は、第1日から第3日の間、50mg/日である。次いで、徐放性形態のクエチアピンの投与量は、第4〜第6日の間150mg/日に増量される。第6日以降、徐放性形態のクエチアピンの投与量は、研究者の臨床的判断に基づき効力及び許容性を最大化させるために300mg/日に増量することができ、又は50mg/日に低下させることもできる。患者は、投与量の調節が必要な場合、予定外の通院に戻る。患者の鬱病症状が適切に制御されない場合、研究者は、徐放性形態のクエチアピンの投与量を、患者への投与を中断する前に、最大300mg/日まで調節することを考慮すべきである。投与量は、50、150及び300mg/日である。
この期間の通院においてはいつでも、患者はOLST基準(MADRSスコア=12及びCGI−Sスコア=3)に適合すれば、彼/彼女は、OLST期間を開始することができる。非盲検治療期間の間、OLST期間(MADRSスコア=12)に進むための基準に適合しない患者は、本研究から中断される。
OLST期間(4ヶ月間)
OLST期間の間、患者は非盲検の徐放性形態のクエチアピンを用いて4ヶ月間治療される。非盲検の安定化期間の1つの目的は、二重盲検治療への無作為化の前に、鬱病の緊急治療後の安定化を得ることである。
OLST期間の間、患者は非盲検の徐放性形態のクエチアピンを用いて4ヶ月間治療される。非盲検の安定化期間の1つの目的は、二重盲検治療への無作為化の前に、鬱病の緊急治療後の安定化を得ることである。
患者は、非盲検治療期間における最後の通院時に用いられた量と同じ投与量の徐放性形態のクエチアピンから開始する。所定の徐放性製剤の投与量は、効力及び許容性を最大化するために、1日に1回、50、150又は300mg/日に調整すべきである。患者の鬱病症状が適切に制御できない場合、研究者は、徐放性形態のクエチアピンの投与量を、患者の中断の前に、最大300mg/日まで調整することを考慮すべきである。投与量は、50、150及び300mg/日である。
通院は4週間毎に行われる。この期間中、MADRSスコアは14まで上昇することが
許される。
許される。
非盲検の徐放性形態のクエチアピンを用いた治療は、患者が4ヶ月間の非盲検治療を終えるまで継続される。この期間の後、患者は無作為化に適格なMADRSスコア=12になるはずである。4ヶ月目の通院でこの基準に適合しなければ、患者はこの基準に適合するため、更に3回までの更なる通院(非盲検安定化期間の終了後6週間まで)する臨床に戻ることができる。無作為化治療期間に進むための基準に適合しない患者は、本研究から中断される。
合計で少なくとも88の鬱病事象を提供するに十分な患者数が採用されていると推定される場合、OLST期間への患者の補充は中止する。
無作為化治療期間(52週間まで)
無作為化の全ての包含される基準に適合し、無作為化の除外基準に全く該当しない患者は、(第11〜14回目の任意の通院時において)OLST期間の最後の通院時に採用された量と同じ投与量での徐放性形態のクエチアピン又はプラセボに、盲検方式で無作為化される。投与量は、本研究の間臨床的に指示された通り、50、150又は300mg/日に調節することができる。
無作為化の全ての包含される基準に適合し、無作為化の除外基準に全く該当しない患者は、(第11〜14回目の任意の通院時において)OLST期間の最後の通院時に採用された量と同じ投与量での徐放性形態のクエチアピン又はプラセボに、盲検方式で無作為化される。投与量は、本研究の間臨床的に指示された通り、50、150又は300mg/日に調節することができる。
患者は無作為化治療期間中、52週まで、又は鬱病事象(上記で定義した)に対する全ての基準に適合するまで、又は本研究が終了するまで治療を継続する。鬱病事象の再発が起こった場合は、患者は本研究から中断させなければならない。患者は、また効力の欠如、AE、フォローアップ時の患者の欠測、治験実施計画不履行、インフォームド・コンセントによる中断のために、本研究の治療及び評価から中断することができる。
MADRSの合計スコア=18に到達した患者は、MADRS評価を繰り返すため、次の週に研究サイトへ戻ることが必要となる。患者は鬱病事象として適格と認められ、本研究から中断されるためには、両者の評価において、MADRS合計スコアが18にならなければならない。MADRS合計スコア=18であるという最初の評価の後に患者が本研究から中断されるならば、患者はそう病を有するとして、適格とされるであろう。
本研究の医師は、研究通院時において、又は研究通院が行われなくなってから1週間以内の電話面接により、鬱病事象として適格であると認められる可能性のある事例に対して、CGI−Sスコア=5(明らかに病気)と記録しなければならない。
MDD治療のため医師により薬物療法を処方されている患者は、鬱病事象として適格と認められる。更に、1週間又はそれ以上の間、MDDを治療するために除外された医薬品を用いて自己治療している患者は鬱病事象として適格と認められ、そして、本研究から中断される。鬱病事象の基準に適合する患者は、本研究から中断される。
評価尺度及び評価項目
第1の効力変数は、無作為化から鬱病事象までの時間である。これは臨床上関連のある評価項目であり、そしてしばしば維持研究において用いられている。MADRSは、鬱病の外来患者における治療効果に敏感な、標準化された十分有効なうつ病症状の尺度である。寛解にある患者を分類する閾値(MADRS=12)は、症状が解消した患者を検出するために選択されている。このカットオフレベルは、他の研究においても広く用いられている。
第1の効力変数は、無作為化から鬱病事象までの時間である。これは臨床上関連のある評価項目であり、そしてしばしば維持研究において用いられている。MADRSは、鬱病の外来患者における治療効果に敏感な、標準化された十分有効なうつ病症状の尺度である。寛解にある患者を分類する閾値(MADRS=12)は、症状が解消した患者を検出するために選択されている。このカットオフレベルは、他の研究においても広く用いられている。
登録
除外基準
以下のいかなる項目も、本研究からの除外基準とみなされる:
(1)登録後6ヶ月以内で、MDD以外のDSM−IV−I軸疾病の患者;
(2)現在の鬱病の発現が12ヶ月を超えているか、又は登録後4週間未満である患者;(3)現在の鬱病の発現の間、2種又はそれ以上の抗鬱剤を用いた適切な治療(6週間)に対する不適切な応答の履歴;
(4)研究者の判断において、現在深刻な自殺の又は殺人の危険を装う患者、HAM−Dの第3項でスコア3又はそれ以上を有する患者、又は過去6ヶ月以内に自殺未遂を行った患者;及び
(5)少なくとも150mg/日の投与量を4週間続ける鬱病の治療において、研究者の判断による、クエチアピンに対する既知の応答欠如。
除外基準
以下のいかなる項目も、本研究からの除外基準とみなされる:
(1)登録後6ヶ月以内で、MDD以外のDSM−IV−I軸疾病の患者;
(2)現在の鬱病の発現が12ヶ月を超えているか、又は登録後4週間未満である患者;(3)現在の鬱病の発現の間、2種又はそれ以上の抗鬱剤を用いた適切な治療(6週間)に対する不適切な応答の履歴;
(4)研究者の判断において、現在深刻な自殺の又は殺人の危険を装う患者、HAM−Dの第3項でスコア3又はそれ以上を有する患者、又は過去6ヶ月以内に自殺未遂を行った患者;及び
(5)少なくとも150mg/日の投与量を4週間続ける鬱病の治療において、研究者の判断による、クエチアピンに対する既知の応答欠如。
患者報告による結果(PRO)
患者報告による結果(PRO)のデータを収集する方法は、以下に提示した通りである。Q−les−Q、PSQI及びSDSは、非盲検期間の第0日(通院2回目)、無作為化の日、無作為化治療期間の第4週、第16週、第28週、第40週及び第52週(通院20、23、26、29及び32回目)に患者により遂行される。
患者報告による結果(PRO)のデータを収集する方法は、以下に提示した通りである。Q−les−Q、PSQI及びSDSは、非盲検期間の第0日(通院2回目)、無作為化の日、無作為化治療期間の第4週、第16週、第28週、第40週及び第52週(通院20、23、26、29及び32回目)に患者により遂行される。
生活の質楽しみと満足度に関する質問状(Q−les−Q)
評価方法:
Q−les−Qは、各患者により試験期間の予定された通院時に行われる。楽しみと満足度の程度の差異を測定するために計測器が開発されている。この試験において使用される短い様式には16項目ある。それは、Q−les−Q標準版の最終節(一般的活動)と同じ内容である。初めの14項目は合計スコアを誘導するために使われ、そして残りの2つは、薬物療法による満足度及び全生活での満足度をそれぞれ測定する単独項目である。より高いスコアは、健康に関して生活の質がより良好であることを示唆する。計測機は治療後の時間に亘る変化に敏感である。それは、MDD及びGADに罹患した患者において、高い内部整合性、テスト−再テストの信頼性、同時妥当性を有していることが分かっている。
評価方法:
Q−les−Qは、各患者により試験期間の予定された通院時に行われる。楽しみと満足度の程度の差異を測定するために計測器が開発されている。この試験において使用される短い様式には16項目ある。それは、Q−les−Q標準版の最終節(一般的活動)と同じ内容である。初めの14項目は合計スコアを誘導するために使われ、そして残りの2つは、薬物療法による満足度及び全生活での満足度をそれぞれ測定する単独項目である。より高いスコアは、健康に関して生活の質がより良好であることを示唆する。計測機は治療後の時間に亘る変化に敏感である。それは、MDD及びGADに罹患した患者において、高い内部整合性、テスト−再テストの信頼性、同時妥当性を有していることが分かっている。
変数の誘導又は計算:
Q−les−Qの合計スコアは、第1項〜第14項のスコアを合計し、それらを最大可能スコアに対するパーセント(0から100の範囲の)で表わして得られる。全てのQ−les−Q変数に対して、無作為化から各評価までの変化が、通院スコア−無作為化時点スコアとして計算される。
Q−les−Qの合計スコアは、第1項〜第14項のスコアを合計し、それらを最大可能スコアに対するパーセント(0から100の範囲の)で表わして得られる。全てのQ−les−Q変数に対して、無作為化から各評価までの変化が、通院スコア−無作為化時点スコアとして計算される。
PSQI
評価方法:
PSQIは、試験期間中、予定された通院時に各患者によって遂行される。24項目の尺度は、信頼性のある、妥当な、そして標準化された睡眠の質を測定する尺度である。それは主観的な睡眠潜時、睡眠継続時間、習慣的な睡眠効率、睡眠の乱れ、睡眠薬の使用、及び日中の機能障害などの睡眠の質に影響を与える数種の次元をカバーしている。24項目の内、19項目は自己評価であり、そしてもし可能なら、ベッドパートナー又はルームメイトが5項目を評価する。19項目の自己評価項目のみが本試験に用いられる。広範囲のスコアが利用可能である。より高いスコアは、睡眠の質においてより深刻な困難を示唆する。
評価方法:
PSQIは、試験期間中、予定された通院時に各患者によって遂行される。24項目の尺度は、信頼性のある、妥当な、そして標準化された睡眠の質を測定する尺度である。それは主観的な睡眠潜時、睡眠継続時間、習慣的な睡眠効率、睡眠の乱れ、睡眠薬の使用、及び日中の機能障害などの睡眠の質に影響を与える数種の次元をカバーしている。24項目の内、19項目は自己評価であり、そしてもし可能なら、ベッドパートナー又はルームメイトが5項目を評価する。19項目の自己評価項目のみが本試験に用いられる。広範囲のスコアが利用可能である。より高いスコアは、睡眠の質においてより深刻な困難を示唆する。
変数の誘導又は計算:
19項目の自己評価時間スコアを合わせて、7成分スコア(主観的睡眠特性、睡眠潜時、睡眠継続時間、習慣的な睡眠効率、睡眠の乱れ、睡眠薬の使用、及び日中の機能障害)とする。各成分スコアは、0から3までの尺度で採点される。PSQIは、7成分スコアの合計値として計算される。各評価時点における無作為化時点からの変化は、通院スコア−無作為化スコアとして計算される。
19項目の自己評価時間スコアを合わせて、7成分スコア(主観的睡眠特性、睡眠潜時、睡眠継続時間、習慣的な睡眠効率、睡眠の乱れ、睡眠薬の使用、及び日中の機能障害)とする。各成分スコアは、0から3までの尺度で採点される。PSQIは、7成分スコアの合計値として計算される。各評価時点における無作為化時点からの変化は、通院スコア−無作為化スコアとして計算される。
SDS
評価方法:
SDSは、試験期間中、予定された通院時に各患者によって遂行される。SDSは、疾病により患者が機能を損なう程度を測定する5項目より成り立っている。それは、3つの相互相関領域(学校/仕事、社会生活、及び家庭生活/家庭責任)を評価し、そして非生産的、又は低生産的日数を測定する。3つの領域の各々を0〜10(機能障害無しから最も重篤な機能障害まで)に採点し、全く無し(0)、穏やかな(1〜3)、中庸の(4〜6)、顕著な(7〜9)及び極端な(10)機能障害の評価を付ける。スコア30は、最も重篤な損傷を示唆する。
評価方法:
SDSは、試験期間中、予定された通院時に各患者によって遂行される。SDSは、疾病により患者が機能を損なう程度を測定する5項目より成り立っている。それは、3つの相互相関領域(学校/仕事、社会生活、及び家庭生活/家庭責任)を評価し、そして非生産的、又は低生産的日数を測定する。3つの領域の各々を0〜10(機能障害無しから最も重篤な機能障害まで)に採点し、全く無し(0)、穏やかな(1〜3)、中庸の(4〜6)、顕著な(7〜9)及び極端な(10)機能障害の評価を付ける。スコア30は、最も重篤な損傷を示唆する。
変数の誘導又は計算:
SDSの合計スコアは、初めの3項目(学校/仕事、社会生活、及び家庭生活/家庭責任)の合計として計算される。SDS合計スコアにおける各評価時点及び最終評価時点における無作為化時点からの変化、非生産的及び低生産的日数は、各評価に対して計算される。
SDSの合計スコアは、初めの3項目(学校/仕事、社会生活、及び家庭生活/家庭責任)の合計として計算される。SDS合計スコアにおける各評価時点及び最終評価時点における無作為化時点からの変化、非生産的及び低生産的日数は、各評価に対して計算される。
効力及び薬力学的測定及び変数
本研究の効力の変数は、本研究の目的に関する。第1の目的は、鬱病の再発までの時間の延長において、徐放性形態のクエチアピンの効力をプラセボと比較して評価することである。第1の変数は、無作為化から鬱病事象までの時間を含み、鬱病事象は以下の例の1つとして定義される:
a)鬱病症状を治療するための、許容された催眠以外の研究者による薬力学的治療の開始;
b)鬱病症状を治療するための、許容された催眠以外の、患者による少なくとも1週間に亘る薬力学的治療の開始;
c)鬱病症状に対する入院;
d)2つの連続した評価において、又は患者が治療を中断した場合は最終評価において、MADRSスコア≧18;
e)CGI−Sスコア=5(顕著に病気);及び
f)自殺未遂。
副次的変数は、無作為化から全ての原因による中断までの時間である。
本研究の効力の変数は、本研究の目的に関する。第1の目的は、鬱病の再発までの時間の延長において、徐放性形態のクエチアピンの効力をプラセボと比較して評価することである。第1の変数は、無作為化から鬱病事象までの時間を含み、鬱病事象は以下の例の1つとして定義される:
a)鬱病症状を治療するための、許容された催眠以外の研究者による薬力学的治療の開始;
b)鬱病症状を治療するための、許容された催眠以外の、患者による少なくとも1週間に亘る薬力学的治療の開始;
c)鬱病症状に対する入院;
d)2つの連続した評価において、又は患者が治療を中断した場合は最終評価において、MADRSスコア≧18;
e)CGI−Sスコア=5(顕著に病気);及び
f)自殺未遂。
副次的変数は、無作為化から全ての原因による中断までの時間である。
第2の目的は、長期治療中のMDDに罹患した患者において、鬱病症状の改善の維持における徐放性形態のクエチアピンの効力を、プラセボと比較して評価することである。第2の変数は、例えば、第1の変数の基準に基づく鬱病事象の発生;MADRS合計スコア;及びCGI−Sを含む。
別の目的は、長期治療中のMDDに罹患した患者において、不安症状の治療における徐放性形態のクエチアピンの効力を、プラセボと比較して評価することである。変数としては、例えば、HAM−A合計スコア、HAM−A精神的不安因子スコア;及びHAM−A肉体的不安因子スコアを含む。
別の目的は、長期治療中のMDDに罹患した患者の睡眠の質に対する徐放性形態のクエチアピンの効果を、プラセボと比較して評価することである。変数としては、例えば、PSQI包括スコアが挙げられる。
別の目的は、長期治療中のMDDに罹患した患者において、自殺念慮の治療における徐放性形態のクエチアピンの効力を、プラセボと比較して評価することである。変数としては、例えば、MADRS第10項が挙げられる。
別の目的は、長期治療中のMDDに罹患した患者において、生活の質に対する徐放性形態のクエチアピンの効果をプラセボと比較して評価することである。変数としては、例えば、Q−les−Q合計スコア及びQ−les−Q第16項が挙げられる。
別の目的は、長期治療中のMDDに罹患した患者において、機能性障害に対する徐放性形態のクエチアピンの効果を、プラセボと比較して評価することである。変数としては、例えば、SDS合計スコアが挙げられる。
モンゴメリー−アスバーグ鬱病評価尺度(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)(MADRS)
評価方法:
MADRSには、鬱病症状評価のための10項目の尺度がある。全てのMADRSの評価は、過去1週間の患者の症状の評価である。MADRSの各項目は、0〜6の尺度で採点される。MADRSスコアが高いほど、鬱病症状がより高いことを示唆する。
評価方法:
MADRSには、鬱病症状評価のための10項目の尺度がある。全てのMADRSの評価は、過去1週間の患者の症状の評価である。MADRSの各項目は、0〜6の尺度で採点される。MADRSスコアが高いほど、鬱病症状がより高いことを示唆する。
結果変数の計算又は誘導:
MADRSの合計スコアは、10項目の個々のスコアの合計として計算され、合計スコアは0〜60の範囲になる。基準値から各評価結果への変化は、MADRS合計スコアから誘導される。MADRS合計スコアに対して、基準値から各評価結果への変化は、通院時スコア−基準値スコアとして計算される。
MADRSの合計スコアは、10項目の個々のスコアの合計として計算され、合計スコアは0〜60の範囲になる。基準値から各評価結果への変化は、MADRS合計スコアから誘導される。MADRS合計スコアに対して、基準値から各評価結果への変化は、通院時スコア−基準値スコアとして計算される。
Hamilton評価尺度−不安(HAM−A)
評価方法:
HAM−Aは、不安症状の評価のための、臨床医が診断する14項目の尺度である。HAM−Aは、予定された通院の度に、Hamilton不安症評価尺度に対する体系化された面接ガイド(Structured Interview Guide for the Hamilton Anxiety Rating Scale)(SI
GH−A)を用いて評価される。全てのHAM−A評価は、過去1週間の患者の症状を評価する。HAM−Aの各項目は、0〜4尺度で評価される。より高いHAM−Aスコアは、より高いレベルの不安症を示唆する。
評価方法:
HAM−Aは、不安症状の評価のための、臨床医が診断する14項目の尺度である。HAM−Aは、予定された通院の度に、Hamilton不安症評価尺度に対する体系化された面接ガイド(Structured Interview Guide for the Hamilton Anxiety Rating Scale)(SI
GH−A)を用いて評価される。全てのHAM−A評価は、過去1週間の患者の症状を評価する。HAM−Aの各項目は、0〜4尺度で評価される。より高いHAM−Aスコアは、より高いレベルの不安症を示唆する。
結果変数の誘導又は計算:
HAM−A合計スコアは、14項目の個々のスコアの合計として計算される。HAM−A精神的不安因子スコアは、以下の7項目の合計として計算される:心配気分、緊張、恐怖、不眠症、知能的変異、鬱気分、及び面接時の挙動。HAM−A肉体的不安因子スコアは、以下の7項目の合計として計算される:体性筋、体性感覚、心臓血管系、呼吸器系、胃腸器系、泌尿生殖器系、及び自律神経系。
基準値から各評価への変化は、HAM−A合計スコア、HAM−A精神的不安因子スコア、及びHAM−A体内不安因子スコアに対して、通院時スコア−基準値スコアとして計算される。
HAM−A合計スコアは、14項目の個々のスコアの合計として計算される。HAM−A精神的不安因子スコアは、以下の7項目の合計として計算される:心配気分、緊張、恐怖、不眠症、知能的変異、鬱気分、及び面接時の挙動。HAM−A肉体的不安因子スコアは、以下の7項目の合計として計算される:体性筋、体性感覚、心臓血管系、呼吸器系、胃腸器系、泌尿生殖器系、及び自律神経系。
基準値から各評価への変化は、HAM−A合計スコア、HAM−A精神的不安因子スコア、及びHAM−A体内不安因子スコアに対して、通院時スコア−基準値スコアとして計算される。
臨床包括的印象(Clinical Global Impressions)
評価方法:
臨床包括的印象(CGI)は、包括的疾病の重症度及び変化を評価する、3部からなる臨床医が診断する尺度である。本研究の目的のためには、尺度の第1の部分、CGI−重症度が使用される。CGI−Sの各項目は、1〜7の尺度で採点される。CGI−Sスコア1は、患者が「正常であり、病気ではない」ことを示し、そしてスコア7は、患者が「最も重症の患者の範囲」であることを示す。CGI−S項目のスコアは前週又は前回の通院に基づいて評価されるべきである。CGIは、患者の進行度を評価するために、本研究の過程の間、様々な時点で診断される。より高いCGI−Sスコアは、より重い疾病状態であることを示唆する。
結果変数の誘導又は計算:
基準値から各評価段階への変化は、CGI−Sに対して通院時スコア−基準値スコアとして計算される。
評価方法:
臨床包括的印象(CGI)は、包括的疾病の重症度及び変化を評価する、3部からなる臨床医が診断する尺度である。本研究の目的のためには、尺度の第1の部分、CGI−重症度が使用される。CGI−Sの各項目は、1〜7の尺度で採点される。CGI−Sスコア1は、患者が「正常であり、病気ではない」ことを示し、そしてスコア7は、患者が「最も重症の患者の範囲」であることを示す。CGI−S項目のスコアは前週又は前回の通院に基づいて評価されるべきである。CGIは、患者の進行度を評価するために、本研究の過程の間、様々な時点で診断される。より高いCGI−Sスコアは、より重い疾病状態であることを示唆する。
結果変数の誘導又は計算:
基準値から各評価段階への変化は、CGI−Sに対して通院時スコア−基準値スコアとして計算される。
安全性の測定及び変数
安全性は、有害事象(SAEを含むAE)、AEに基づく中断、臨床的検査分析(糖、脂質、及び好中球絶対数を含む)、生命兆候、体重(無作為化時点の体重から7%増加した患者のパーセンテージを含む)、腰囲、BMI、ECGの変化、身体検査、錐体外路系症状(BARS、SAS及びAIMS)、傾眠に関連する有害事象の発生率、傾眠事象の重症度及び時間、傾眠による中断の観点から評価される。加えて、中断症状はDESS尺度を用いて評価される。
安全性は、有害事象(SAEを含むAE)、AEに基づく中断、臨床的検査分析(糖、脂質、及び好中球絶対数を含む)、生命兆候、体重(無作為化時点の体重から7%増加した患者のパーセンテージを含む)、腰囲、BMI、ECGの変化、身体検査、錐体外路系症状(BARS、SAS及びAIMS)、傾眠に関連する有害事象の発生率、傾眠事象の重症度及び時間、傾眠による中断の観点から評価される。加えて、中断症状はDESS尺度を用いて評価される。
有害事象(AE)
有害事象は、原因としてその製品が関係していると考えられるか考えられなくても、医薬製品への暴露後の又は暴露中の、好ましくない医学的状態の進展又は前から存在した医学的状態の悪化である。好ましくない医学的状態としては、症状(例えば、悪心、胸痛)、兆候(例えば、頻脈、肥大した肝臓)又は検査の異常な結果(例えば、検査所見、心電図)があり得る。臨床研究において、AEとしては、たとえ研究治療が行われていなくとも、馴らし期間又は洗い出し期間を含んで常時起こる好ましくない医学的状態を挙げることができる。
有害事象は、原因としてその製品が関係していると考えられるか考えられなくても、医薬製品への暴露後の又は暴露中の、好ましくない医学的状態の進展又は前から存在した医学的状態の悪化である。好ましくない医学的状態としては、症状(例えば、悪心、胸痛)、兆候(例えば、頻脈、肥大した肝臓)又は検査の異常な結果(例えば、検査所見、心電図)があり得る。臨床研究において、AEとしては、たとえ研究治療が行われていなくとも、馴らし期間又は洗い出し期間を含んで常時起こる好ましくない医学的状態を挙げることができる。
重篤な有害事象(SAE)
重篤な有害事象は、いかなる研究期間中(即ち、馴らし、治療、洗い出し、検証)でも、そして研究製品、コンパレータ(comparator)又はプラセボのいかなる投与量においても起こるAEであり、以下の基準の1つ又はそれ以上を満たすものである:死に至る、直ちに生命を脅かす;入院又は現在の入院の延長を要する;持続的な又は重大な機能障害又は無能力をもたらす;先天性異常又は先天性欠損症である;患者を危険に曝すかもしれない、又は上記の結果の1つを予防するための医学的診療を必要とするかもしれない、重要な医学的事象である。
重篤な有害事象は、いかなる研究期間中(即ち、馴らし、治療、洗い出し、検証)でも、そして研究製品、コンパレータ(comparator)又はプラセボのいかなる投与量においても起こるAEであり、以下の基準の1つ又はそれ以上を満たすものである:死に至る、直ちに生命を脅かす;入院又は現在の入院の延長を要する;持続的な又は重大な機能障害又は無能力をもたらす;先天性異常又は先天性欠損症である;患者を危険に曝すかもしれない、又は上記の結果の1つを予防するための医学的診療を必要とするかもしれない、重要な医学的事象である。
他の重大な有害事象(OAE)
OAEは安全性データの評価の間に確認される。SAE以外の臨床上特別に重要な顕著な有害事象、及び研究治療から患者を中断させることになるAEは、OAEとして分類されている。これらの実例は、顕著に血液学的なもの及び他の検査異常、並びに診療(既に重篤であると分類されているもの以外の)、投与量の低減又は重大な追加の治療に至るある種の事象である。
OAEは安全性データの評価の間に確認される。SAE以外の臨床上特別に重要な顕著な有害事象、及び研究治療から患者を中断させることになるAEは、OAEとして分類されている。これらの実例は、顕著に血液学的なもの及び他の検査異常、並びに診療(既に重篤であると分類されているもの以外の)、投与量の低減又は重大な追加の治療に至るある種の事象である。
採点尺度/患者によって報告される結果
特別興味のある有害事象−自殺傾向
自殺傾向の全ての有害事象は注意深く監視される。これらは、自殺未遂、自殺念慮、自殺の完遂、及び自殺の挙動の事象を含む。最後の分類区分は、研究者が潜在的な自殺思考を除外することができない、例えば自動車事故などのような行動上のAE又はSAE、又は危険な若しくは不安全な方法での行動、及び他の自傷傾向の行動を含む。
特別興味のある有害事象−自殺傾向
自殺傾向の全ての有害事象は注意深く監視される。これらは、自殺未遂、自殺念慮、自殺の完遂、及び自殺の挙動の事象を含む。最後の分類区分は、研究者が潜在的な自殺思考を除外することができない、例えば自動車事故などのような行動上のAE又はSAE、又は危険な若しくは不安全な方法での行動、及び他の自傷傾向の行動を含む。
一般的側面
第2の目的は、患者は安定しているものの効果の維持を対象としているため、第2の効力分析は、無作為化時点から患者の安定期間中(即ち、再発の前)までの変化に焦点を置く。再発が記録された患者に対しては、無作為化時点から事象発生前の最終評価までの全ての評価が用いられる。試験の間再発を経験しない患者に対しては、無作為化治療段階での全ての入手できる評価が用いられる。安全性の目的には、登録からの変化及び無作為化からの変化の両者が考慮される。
第2の目的は、患者は安定しているものの効果の維持を対象としているため、第2の効力分析は、無作為化時点から患者の安定期間中(即ち、再発の前)までの変化に焦点を置く。再発が記録された患者に対しては、無作為化時点から事象発生前の最終評価までの全ての評価が用いられる。試験の間再発を経験しない患者に対しては、無作為化治療段階での全ての入手できる評価が用いられる。安全性の目的には、登録からの変化及び無作為化からの変化の両者が考慮される。
統計的分析の方法
一般的側面:
全ての統計的検定は、5%の有意差水準を有する、換言すればα=0.05の両側検定である。必要に応じて95%信頼区間が提示される。また記述統計学が全ての変数に与えられる。
一般的側面:
全ての統計的検定は、5%の有意差水準を有する、換言すればα=0.05の両側検定である。必要に応じて95%信頼区間が提示される。また記述統計学が全ての変数に与えられる。
無作為化前の時点でのクエチアピン投与量の基準値(換言すれば、50、150又は300mg)は治療応答における1因子である。増量投与量(固定投与量とは対照的に)試験は、逆説的な投与量応答結果を招くこともあり得る。例えば、クエスチアピンに抵抗性のある患者は最大許容投与量に増量され、クエチアピン300mgに対して応答性のある患者と、全く応答性のない患者の混合した患者のサブグループとすることが可能である。その様な患者の混合グループは、無作為化後のクエチアピンの効力をより低く示す傾向がある。同様に、クエチアピン50mgに増量された患者は、プラセボ応答者(換言すれば、治療とは無関係に非盲検治療の間に改善したかも知れない患者)に濃縮され、その結果治療応答に同様の減少をもたらす。
クエチアピン基準値投与量による治療効果の交絡を避けるため、無作為化は、クエチアピン基準値投与量によって階層化される。これは、増量クエチアピン対プラセボ(固定投与量のクエチアピン対プラセボ及び互い同士ではない)の試験であるので、第1の分析は、全てのクエチアピン患者対プラセボの検定に限定される。基準値投与量による応答(及び無作為化治療による基準値投与量の相互作用)の検定は、厳密には予備的なものである。
再発までの時間:
鬱病事象の再発までの時間の主分析は、クエチアピンとプラセボ間の、鬱病事象の再発までの時間の危険率を、95%の信頼区間で推測するための階層化されたCoxの比例ハザードモデルである。階層化は、無作為化の層により構成される。これはWald検定統計量を用いた、統計的有意差水準0.05を有する帰無仮説の両側検定である。
再発までの時間は、患者が研究から中断した時点、又は再発基準に適合せずに研究が完了した時点で打ち切られる。打ち切り時間は、その患者の最終評価の期日である。
鬱病事象の再発までの時間の主分析は、クエチアピンとプラセボ間の、鬱病事象の再発までの時間の危険率を、95%の信頼区間で推測するための階層化されたCoxの比例ハザードモデルである。階層化は、無作為化の層により構成される。これはWald検定統計量を用いた、統計的有意差水準0.05を有する帰無仮説の両側検定である。
再発までの時間は、患者が研究から中断した時点、又は再発基準に適合せずに研究が完了した時点で打ち切られる。打ち切り時間は、その患者の最終評価の期日である。
Q−les−Qの平均的変化:
Q−les−Q合計スコアにおける結果変数の平均的変化は、共変量として無作為化時点でのQ−les−Q合計スコアによる、反復測定混合効果分析を用い、固定効果としての治療を含めて分析される。この分析は、以下のようにして治療群間の全平均差異を検定する。
Q−les−Q合計スコアにおける結果変数の平均的変化は、共変量として無作為化時点でのQ−les−Q合計スコアによる、反復測定混合効果分析を用い、固定効果としての治療を含めて分析される。この分析は、以下のようにして治療群間の全平均差異を検定する。
クエチアピン治療から、無作為化治療への投与量変量の後、治療群間の平均評価スコアは、以下のケースの1つに従って単調に分散することが期待される:1)平均スコアは時間と共に徐々に分散する(即ち、純粋な傾向を示す);2)平均スコアは、変量後急速に分散し、その後、安定した差異を維持する(純粋な飛躍を示す);そして3)平均スコアは上記の組合せを示す(即ち、変量後の飛躍と、その後の穏やかな傾向を示す)。これらのケースは、傾向又は飛躍、換言すれば、勾配又は切片に差異がないという帰無仮説に代わるものである。また治療群は、試験(治療の第1の目的である)に関与している時間の長さに差があると仮定する。再発までの時間が治療間で異なるということ、そして時間と共にその差が増大する傾向があることが確認されれば、これらの差を補正しない分析は、ある偏り(クエチアピン寄りか、その反対のいずれかの)を示すであろう。従って、効力測定の繰り返し測定分析は、経時的な傾向と無作為化した時間の長さを考慮に入れなければならない。
これらの理由のために、繰り返し測定分析は、基準値からの24週間の変化の最小二乗平均(LSM)推測値を用いて、治療群間の統計的有意差を検定する。試験を完了した患者に対しては、この時点は、無作為化維持治療期間の中央値を表わし、それ故、その治療効果は、前及び後(4、12、24、36及び48週)からの観察に基づいて、第24週の時点の値に内挿される。約50%の患者が無作為段階を終え(換言すれば、鬱病事象が25%、中断が25%)、そして恐らく70%の患者が第24週で治療を完了することが期待される。従って、多くの患者の分析への貢献は、より早い通院に加重値を与えることになる(注意:提案されたモデルでは、24週前に治療を中断した患者も、観察された治療の差が、無作為化治療期間のより速い時点で、治療効果が分散する性質を推測するのに役立つという意味で、分析に貢献している)。
第24週における推測される治療の差異は、治療群における再発までの時間の差を補正した、通院前後の治療の差異の平均である。この分析において、無作為化から再発事象が記録された通院までの間の全ての評価はが使用されるが、再発事象が記録された通院時の評価は除外される。ある患者に対して再発が記録されなかった場合は、無作為化後の、利用可能なQ−les−Qデータを有する全ての通院データが利用される。
全効力
Q−les−Qの同様の統計的モデルが、無作為化からのMADRS、HAM−A及びCGI−Sスコアの変化を分析するために使用される。無作為化から再発までの間の全ての評価は、再発時の評価を除き分析に含まれる。
Q−les−Qの同様の統計的モデルが、無作為化からのMADRS、HAM−A及びCGI−Sスコアの変化を分析するために使用される。無作為化から再発までの間の全ての評価は、再発時の評価を除き分析に含まれる。
MADRS、HAM−A及びCGI−Sスコアのそれぞれは、Q−les−Qスコアのモデル(上記)の場合と同じ方法を用いて分析される。他の可能性のある共変数は調査さ
れ、SAPにまとめられる。無作為化と鬱病事象までの間の全ての評価は、鬱病事象時の評価を除き分析に含まれる。
二分変数は、ロジステイックモデル及びCochran-Mantel-Haenszel(CMH)検定統計学を用いて分析される。
れ、SAPにまとめられる。無作為化と鬱病事象までの間の全ての評価は、鬱病事象時の評価を除き分析に含まれる。
二分変数は、ロジステイックモデル及びCochran-Mantel-Haenszel(CMH)検定統計学を用いて分析される。
安全性分析:
安全性及び許容性は、非盲検治療段階、無作為化治療段階及び全研究期間を通して評価される。
発生率の記述的統計学が、有害事象(重篤な有害事象、中断に至る有害事象、もしあれば死を含む)、及び研究の早期中断の理由を評価するために用いられる。他の安全性分析は、必要に応じて、記述的統計学、平均値、中央値、標準偏差、最小及び最大値、頻度表及びグラフによる。
安全性及び許容性は、非盲検治療段階、無作為化治療段階及び全研究期間を通して評価される。
発生率の記述的統計学が、有害事象(重篤な有害事象、中断に至る有害事象、もしあれば死を含む)、及び研究の早期中断の理由を評価するために用いられる。他の安全性分析は、必要に応じて、記述的統計学、平均値、中央値、標準偏差、最小及び最大値、頻度表及びグラフによる。
AIMS、SAS及びBARS:
運動障害を経験している患者は、より研究から中断しがちであるため、EPS安全性評価、AIM、SAS及びBARSは、無作為化から最終データ補完法(last observation
carried forward(LOCF))の値への変化として分析される。統計的検定は、共変数として無作為化時点でのスコア、固定効果として治療、変量効果として領域を有する、混合効果共分散分析(ANCOVA)を用いる。
運動障害を経験している患者は、より研究から中断しがちであるため、EPS安全性評価、AIM、SAS及びBARSは、無作為化から最終データ補完法(last observation
carried forward(LOCF))の値への変化として分析される。統計的検定は、共変数として無作為化時点でのスコア、固定効果として治療、変量効果として領域を有する、混合効果共分散分析(ANCOVA)を用いる。
[実施例14]
MDDの単剤治療(50mg/日、150mg/日及び300mg/日)
この研究に対する論理的根拠の全ては、徐放性形態のクエチアピンが、MDDに罹患した患者の治療において有効で安全であることを評価することである。これは6週間にわたるプラセボを対照とした無作為化研究であり、MDDに罹患した被検者の治療において単剤治療として与えられた、3水準の固定投与量の徐放性形態のクエチアピンの効力及び安全性を評価するものである。
MDDの単剤治療(50mg/日、150mg/日及び300mg/日)
この研究に対する論理的根拠の全ては、徐放性形態のクエチアピンが、MDDに罹患した患者の治療において有効で安全であることを評価することである。これは6週間にわたるプラセボを対照とした無作為化研究であり、MDDに罹患した被検者の治療において単剤治療として与えられた、3水準の固定投与量の徐放性形態のクエチアピンの効力及び安全性を評価するものである。
患者の資格は、18〜65才の男性又は女性の被検者であって、MINIを用い、1)296.2×MDD、単独発作;又は2)296.3×MDD、再発、のいずれかのDSM−IVに適合する臨床診断記録を有する被検者である。患者は、また研究に適格であるために、≧22のHAMDスコアを有するべきである。穏やかなMDDと重篤なMDDの間のバランスの取れた母集団を得るために、患者登録のねらいは、HAMDの平均スコアが28となる様な患者母集団である。
ある実施態様において、以下の仮説が分析された:即ち、
1)徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与は、鬱病において、プラセボに対して優れた効力を有する;
2)徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与は、鬱病において、プラセボよりより大きい応答速度を有する;
3)徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与は、鬱病に罹患した患者において、プラセボより良好な鎮静効果を達成する;及び/又は、
4)第1日目から開始して徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与は、鬱病において、治療的に有効な投与量で処方することができる。第1の目的は、MDDに罹患した患者において、クエチアピン徐放性製剤の3水準の投与量の効力をプラセボと比較して評価することである。第1の変数は、モンゴメリー−アスバーグ鬱病評価尺度(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)(MADRS)の合計スコアにおける無作為化時点から第6週までの変化である。第1の目的を支持する第2の変数としては:
1)MADRS合計スコア、及び第6週におけるMADRS合計スコアにおいて、無作為化時点から>50%の低下として定義されるMADRS応答における、無作為化から各評
価時点までの変化;
2)第6週において、合計スコア≦8と定義されるMADRSの回復;
3)Hamilton鬱病尺度(HAM−D)合計スコア及びHAM−D第1項における無作為化から6週目までの変化;
4)CGI−Sにおける無作為化から各評価時点までの変化、臨床的包括的印象−改善(Clinical Global Impressions-Improvement)(CGI−I)における無作為化から各評価時点までの変化;
が含まれる。
1)徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与は、鬱病において、プラセボに対して優れた効力を有する;
2)徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与は、鬱病において、プラセボよりより大きい応答速度を有する;
3)徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与は、鬱病に罹患した患者において、プラセボより良好な鎮静効果を達成する;及び/又は、
4)第1日目から開始して徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与は、鬱病において、治療的に有効な投与量で処方することができる。第1の目的は、MDDに罹患した患者において、クエチアピン徐放性製剤の3水準の投与量の効力をプラセボと比較して評価することである。第1の変数は、モンゴメリー−アスバーグ鬱病評価尺度(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)(MADRS)の合計スコアにおける無作為化時点から第6週までの変化である。第1の目的を支持する第2の変数としては:
1)MADRS合計スコア、及び第6週におけるMADRS合計スコアにおいて、無作為化時点から>50%の低下として定義されるMADRS応答における、無作為化から各評
価時点までの変化;
2)第6週において、合計スコア≦8と定義されるMADRSの回復;
3)Hamilton鬱病尺度(HAM−D)合計スコア及びHAM−D第1項における無作為化から6週目までの変化;
4)CGI−Sにおける無作為化から各評価時点までの変化、臨床的包括的印象−改善(Clinical Global Impressions-Improvement)(CGI−I)における無作為化から各評価時点までの変化;
が含まれる。
ある実施態様において、以下の効力仮説が分析された:即ち、徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与は、第4日までに抗鬱病効果を示し、そして徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与は、鬱病において、第4日でプラセボより大きな応答速度を有する。第2の目的は、例えば、MDDに罹患した患者において、第4日における徐放性形態のクエチアピンの効力をプラセボと比較して評価することであり、そしてMDDに罹患した患者において、徐放性形態のクエチアピンが、第4日で有効か否かを評価することである。結果変数としては、例えば、MADRS合計スコアにおける無作為化から第4日までの変化;CGI−Sスコアにおける無作為化から第4日までの変化;及び第4日のMADRS合計スコアにおける、無作為化から>50%の低下と定義されているMADRSの応答が挙げられる。
ある実施態様において、以下の効力仮説が分析された:即ち、徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与は、鬱病における不安症状を軽減することにおいて、プラセボより効果的である。第2の目的は、例えば、徐放性形態のクエチアピンが、MDDに罹患した患者における不安症状をプラセボと比較して軽減するか否かを評価することを含む。結果変数としては、例えば、HAM−Aにおける無作為化から各評価時点までの変化;HAM−A精神不安因子(不安気分、緊張、恐怖、不眠症、知力、鬱病気分、面接時の挙動)における無作為化から各評価時点までの変化;及びHAM−D不安因子(第10項及び第11項)における無作為化から第6週までの変化が含まれる。
ある実施態様において、以下の効力仮説が分析された:即ち、徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与が、鬱病における睡眠開始及び睡眠の維持において、プラセボより有効である。第2の目的は、例えば、徐放性形態のクエチアピンが、MDDに罹患した患者において、睡眠の質をプラセボと比較して改良するか否かを評価することを含む。結果変数としては、例えば、HAM−D睡眠錯乱因子(第4〜6項)における、無作為化から第6週までの変化;PSQI包括スコアにおける、無作為化から各評価時点までの変化を含む。
ある実施態様において、以下の効力仮説が分析された:即ち、徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与が、鬱病に罹患した患者の自殺念慮を軽減することにおいて、プラセボより有効である。第2の目的は、例えば、徐放性形態のクエチアピンが、MDDに罹患した患者における自殺念慮を軽減することにおいて、プラセボと比較して有効か否かを評価することである。結果変数は、例えば、MADRS第10項、自殺思考における無作為化から各評価時点までの変化を含む。
ある実施態様において、以下の効力仮説が分析された:即ち、徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与は、鬱病を罹患した患者における背痛、頭痛、筋肉痛、不特定の苦痛、腹部痛、胸痛などの身体症状を改善することにおいて、プラセボより有効である。第2の目的は、例えば、徐放性形態のクエチアピンが、MDDを罹患した被検者の治療における身体症状を改善するか否かを、プラセボと比較して評価することである。結果変数としては、例えば、HAM−A肉体的不安因子(体性筋肉、体性感覚、心臓血管系、呼吸器系、胃腸器系、泌尿生殖器系、及び自律神経系)における無作為化から各評価時点までの変化が含まれる。
ある実施態様において、以下の効力−生活の質仮説が分析された:即ち、徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与は、鬱病に罹患した患者の生活の質の改善において、プラセボより有効である。第2の目的は、例えば、徐放性形態のクエチアピンが、鬱病に罹患した患者の生活の質をプラセボより改善するか否かを評価することを含む。結果変数としては、例えば、Q−les−Q合計スコア(第1項〜第14項)における基準値から各評価時点までの変化;Q−les−Q第16項(全生活の質)における基準値から各評価時点までの変化を含む。
ある実施態様において、以下の効力−生活の質仮説が分析された:即ち、徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与が、鬱病を罹患した患者における患者の満足度の改善において、プラセボより有効である。第2の目的は、例えば、徐放性形態のクエチアピンが、プラセボと比較して、MDDに罹患した患者における患者の満足度を改善するか否かを評価することを含む。結果変数としては、例えば、Q−les−Q第15項(薬剤を用いた満足)における無作為化から各評価時点までの変化を含む。
ある実施態様において、以下の安全性/許容性仮説が分析された:即ち、徐放性形態のクエチアピンの1回/日、300mg/日までの投与は、鬱病を罹患した患者において十分許容性があり;徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与は、重篤な中断症状を有さず;徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与での傾眠は一般に穏やかで、治療の初期に起こり;大多数の患者においては持続性がなく;そして、治療の中断を起こすことはまれであり;空腹時の糖及び脂質が急速に顕著に上昇せず;徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与は望ましい体重プロファイルと関連し;徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与は、プラセボレベルの悪心、嘔吐と関連し;徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与は、プラセボレベルのEPS(静座不能を含む)と関連し;そして、徐放性形態のクエチアピンの1回/日の投与は、プラセボと比較して、治療中の突発的な自殺念慮の低い発生率と関連する。第2の目的は、例えば、徐放性形態のクエチアピンの投与が、MDDに罹患した患者の治療において、安全であり、そして十分許忍性があるか否かを評価することであり;そして徐放性形態のクエチアピンの投与が、MDDに罹患した患者の治療において、プラセボと同程度に安全であり、そして十分許容性があるか否かを評価することを含む。結果変数としては、例えば、以下における正常から臨床的に重大なランクへの変化:身体検査、検査値(糖/脂質を含む)、生命兆候及び心電図(ECG);有害事象;治療中断に至るAE;DESS(治療の中断尺度)で評価した重篤な治療中断症状;傾眠に関係するAE;傾眠報告の重症度;AE傾眠報告の時間;傾眠のAEに基づく治療の中断;無作為化から各評価時点までの体重の変化;無作為化から各評価時点までの腰囲の変化;無作為化時点の体重からの増加≧7%の患者の割合;AE(特に、性的機能障害、悪心、嘔吐、静座不能を含むEPSに関係する);SAS及びBARSにおける、無作為化から各評価時点までの変化;MADRS第10項で、無作為化後の任意の時点にいてスコア>4、又は自殺傾向/自殺念慮/自殺未遂/自殺完遂のAE;及びFDAガイダンスに基づく自殺傾向の分析を含む。
患者は選別及び無作為化の段階において、HAM−D(17項目尺度)スコアで≧22を有することが必要とされる。
患者は選別及び無作為化の段階において、HAM−D(17項目尺度)スコアで≧22を有することが必要とされる。
本研究は以下の3期間を含む:
1)洗い出し期間:
患者が研究に参加する資格を得た場合、彼らは全ての向精神薬の薬剤の洗い出しを開始する。無作為化の前に、全ての向精神薬の薬剤治療を中断するために、少なくとも7日の洗い出し期間が必要となるであろう。被検者がスクリーニング時に向精神薬の薬剤を摂取
しておらず、従って洗い出し期間が必要ない場合は、彼らは適格性の確認後無作為化されてよい。HAMDスコアを検証するため、スコアを体系的に再確認するシステムが、尺度の拡大を防ぐために据え付けられる。
2)6週間の無作為化した、プラセボ対照の治療期間(第1日から第43日):
適格性を有する被検者は、第1日目(2回目の通院)に以下の4つの治療群の1つに無作為化される:徐放性形態のクエチアピン50mg/日、徐放性形態のクエチアピン150mg/日、徐放性形態のクエチアピン300mg/日、又はプラセボ。プラセボ群に組入れられる可能性は25%である。被検者は6週間治療を受け、そして評価される。
3)2週間のフォローアップ期間(44日から57日):
全ての無作為化された患者は、研究薬剤の最終投与の1、3、5、7及び14日後(第44日、第46日、第48日、第50日及び第57日)に立ち寄り、IVRSシステムを通して、治療中断−緊急兆候及び症状(DESS)を評価することを求められる。徐放性形態のクエチアピンの減量は必要ない。
被検者は徐放性形態のクエチアピン50mg/日、徐放性形態のクエチアピン150mg/日、徐放性形態のクエチアピン300mg/日、又はプラセボを用いた二重盲検治療に無作為化される。本研究に用いられる錠剤は:50及び300mgのクエチアピン徐放性(SR)錠剤及びそれに対応するプラセボ錠剤である。
徐放性形態のクエチアピン又はプラセボは、1日に1回就寝時に投与される。全てのクエチアピン患者は50mg/日で開始し、第3日目で150mg/日に増量される。300mg/日の治療群における患者は、第5日目に300mg/日に増量される(表15参照)。
1)洗い出し期間:
患者が研究に参加する資格を得た場合、彼らは全ての向精神薬の薬剤の洗い出しを開始する。無作為化の前に、全ての向精神薬の薬剤治療を中断するために、少なくとも7日の洗い出し期間が必要となるであろう。被検者がスクリーニング時に向精神薬の薬剤を摂取
しておらず、従って洗い出し期間が必要ない場合は、彼らは適格性の確認後無作為化されてよい。HAMDスコアを検証するため、スコアを体系的に再確認するシステムが、尺度の拡大を防ぐために据え付けられる。
2)6週間の無作為化した、プラセボ対照の治療期間(第1日から第43日):
適格性を有する被検者は、第1日目(2回目の通院)に以下の4つの治療群の1つに無作為化される:徐放性形態のクエチアピン50mg/日、徐放性形態のクエチアピン150mg/日、徐放性形態のクエチアピン300mg/日、又はプラセボ。プラセボ群に組入れられる可能性は25%である。被検者は6週間治療を受け、そして評価される。
3)2週間のフォローアップ期間(44日から57日):
全ての無作為化された患者は、研究薬剤の最終投与の1、3、5、7及び14日後(第44日、第46日、第48日、第50日及び第57日)に立ち寄り、IVRSシステムを通して、治療中断−緊急兆候及び症状(DESS)を評価することを求められる。徐放性形態のクエチアピンの減量は必要ない。
被検者は徐放性形態のクエチアピン50mg/日、徐放性形態のクエチアピン150mg/日、徐放性形態のクエチアピン300mg/日、又はプラセボを用いた二重盲検治療に無作為化される。本研究に用いられる錠剤は:50及び300mgのクエチアピン徐放性(SR)錠剤及びそれに対応するプラセボ錠剤である。
徐放性形態のクエチアピン又はプラセボは、1日に1回就寝時に投与される。全てのクエチアピン患者は50mg/日で開始し、第3日目で150mg/日に増量される。300mg/日の治療群における患者は、第5日目に300mg/日に増量される(表15参照)。
研究手順
本研究に対する適格性は、選別及び無作為化時点で評価される。被検者は全ての試験対
象患者基準を満たし、除外基準に該当しないことが確認された後、第1日目で治療群に無作為化される。無作為化から計算して、通院3回目(第4日目)は±1日、その他の全ての通院は±2日の通院時間枠が許される。
本研究に対する適格性は、選別及び無作為化時点で評価される。被検者は全ての試験対
象患者基準を満たし、除外基準に該当しないことが確認された後、第1日目で治療群に無作為化される。無作為化から計算して、通院3回目(第4日目)は±1日、その他の全ての通院は±2日の通院時間枠が許される。
統計的分析
帰無仮説は、MADRS合計スコアにおける無作為化から第6週目までの変化において、3水準のクエチアピン治療及びプラセボ治療間で差異がないことである。各クエチアピン投与群(50、150mg及び300mg)はプラセボと比較される。
帰無仮説は、MADRS合計スコアにおける無作為化から第6週目までの変化において、3水準のクエチアピン治療及びプラセボ治療間で差異がないことである。各クエチアピン投与群(50、150mg及び300mg)はプラセボと比較される。
帰無仮説は、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第6週目までの変化において、3水準のクエチアピン治療及びプラセボ治療間で差異がないことである。各々のクエチアピン投与群(50、150mg及び300mg)はプラセボと比較される。
これら6つの比較を考慮するために、パラレル・ゲートキーパー・アプローチ(parallel gatekeeper approach)が用いられる(スキームA参照)。第1の集合は、第1の変数(MADRS)におけるクエチアピン150mg及び300mgに関係する2つの仮説より成り立っている。第2の集合は、第1の変数(MADRS)におけるクエチアピン50mgに関係する仮説、及び第2の変数(Q−les−Q)におけるクエチアピン150mg及び300mgに関係する2つの仮説より成り立っている。第3の集合は、第2の変数(Q−les−Q)におけるクエチアピン50mgに関係する仮説より成り立っている。
第1の集合における仮説は、第2の集合における仮説が、第1の集合における検定の少なくとも1つが有意性を示すか否かを検定するだけと言う意味において、守衛(gate keeper)として作用する。第2の集合の仮説は、同様にして、第3群の仮説のための守衛として作用する。第1及び第2の仮説を検定するための守衛戦略を用いることにより、全実験第1種誤差率を0.05に保つ。
重みは第1の集合において均等に負荷され、0.5に設定される。同様にして重みは第2の集合においても均等に負荷され、0.3333に設定される。第3の集合のみが1つの仮説より成り立ち、重みは用いられない。
分析の母集団
効力分析は、修正包括的母集団(modified intention-to-treat population)(フル・アナリシス・セット(Full Analysis Set))に基づいて行われる。この母集団は、無作為化治療に基づいて分類された全ての無作為化被検者を含み、彼らは、研究薬剤を投与され、MADRS基準値の評価と、基準値評価後の少なくとも1つの妥当性のあるMADRS評価を受ける。
安全性の表示は安全性の母集団に基づく。この母集団は、研究薬剤を投与され、実際に受けた治療に従って分類された、全ての無作為化被検者を含む。
効力分析は、修正包括的母集団(modified intention-to-treat population)(フル・アナリシス・セット(Full Analysis Set))に基づいて行われる。この母集団は、無作為化治療に基づいて分類された全ての無作為化被検者を含み、彼らは、研究薬剤を投与され、MADRS基準値の評価と、基準値評価後の少なくとも1つの妥当性のあるMADRS評価を受ける。
安全性の表示は安全性の母集団に基づく。この母集団は、研究薬剤を投与され、実際に受けた治療に従って分類された、全ての無作為化被検者を含む。
第1の結果変数の分析
第1の結果変数、MADRS合計スコアの無作為化から第6週目までの変化は、共変数として無作為化時点でのMADRS合計スコアによる混合モデル分析を用い、固定効果として治療を、変量効果としてセンターを含んで分析される。問題の比較は、各投与量の徐放性形態のクエチアピンとプラセボ間の差異である。パラレル・ゲートキーピング・アプローチが、上記の多重比較を調節するために使用される。
第1の結果変数、MADRS合計スコアの無作為化から第6週目までの変化は、共変数として無作為化時点でのMADRS合計スコアによる混合モデル分析を用い、固定効果として治療を、変量効果としてセンターを含んで分析される。問題の比較は、各投与量の徐放性形態のクエチアピンとプラセボ間の差異である。パラレル・ゲートキーピング・アプローチが、上記の多重比較を調節するために使用される。
主に関心のある第2の効力分析
結果変数、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第6週目までの変化は、共変数として無作為化時点でのQ−les−Q合計スコアによる混合モデル分析を用い、固定効果として治療を、変量効果としてセンターを含んで分析される。問題の比較は、各投与量の徐放性形態のクエチアピンとプラセボ間の差異である。パラレル・ゲートキーピング・アプローチが、上記の多重比較を調節するために使用される。
結果変数、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第6週目までの変化は、共変数として無作為化時点でのQ−les−Q合計スコアによる混合モデル分析を用い、固定効果として治療を、変量効果としてセンターを含んで分析される。問題の比較は、各投与量の徐放性形態のクエチアピンとプラセボ間の差異である。パラレル・ゲートキーピング・アプローチが、上記の多重比較を調節するために使用される。
本研究におけるサンプルサイズの計算は、徐放性形態の150mg及び/又は300mgのクエチアピンの投与量の、プラセボに対する優れた効力を実証するために行われ、第1の結果変数、MADRS合計スコアの基準値から第6週目までの変化に関して計算された。徐放性形態のクエチアピン対プラセボの2つの比較に対するα=0.025での両側検定は、予測されるプラセボからの差異3.5ユニット、及び基準値から第6週目までのMADRS合計スコアの変化に対する患者間の変動度(標準偏差)9以内を用いて行われ、2つの高い投与量レベルに対して個々の検出力90%を確実にする。これにより、4群のそれぞれに計画されたサンプルサイズは166となり、合計で664となる。
全無作為化患者の93%が評価可能な患者(MITTに含まれる)と仮定すると、合計で約712人の無作為化患者は、治療群当り166名の評価可能な患者を得ることが必要となる。
[実施例15]
MDD治療における単剤治療(150及び300mg/日)
本研究は、治療期間の終了後2週間のフォローアップ治療を有する、6週間の無作為化治療である。本研究における全般的な根拠は、徐放性のクエチアピンが、MDDに罹患した患者の治療において有効であり、そして安全であることを評価することである。この試験は、MDDにおける徐放性形態のクエチアピンの短期的な有効性と安全性を研究し、そして最も適切な投与量に関する情報を提供する。
MDD治療における単剤治療(150及び300mg/日)
本研究は、治療期間の終了後2週間のフォローアップ治療を有する、6週間の無作為化治療である。本研究における全般的な根拠は、徐放性のクエチアピンが、MDDに罹患した患者の治療において有効であり、そして安全であることを評価することである。この試験は、MDDにおける徐放性形態のクエチアピンの短期的な有効性と安全性を研究し、そして最も適切な投与量に関する情報を提供する。
本研究の第1の目的は、MDDに罹患した患者の治療における徐放性形態のクエチアピンの優れた効力を、プラセボ及びジュロキセチンと比較して評価することである(表19
)。第2の目的を表20に示す。
)。第2の目的を表20に示す。
患者の適格性は、MINIを用いた文書化された臨床診断を有し、DSM−IV:1)296.2×MDD、単独発現;又は2)296.3×MDD、再発;のいずれかに適合する、18才から65才までの男性又は女性の被検者を含む。患者は、また研究に適格であるためには、HAMDスコアが≧22であるべきである。中庸な及び重篤なMDD間のバランスの取れた母集団を得るために、登録のねらいは、HAMDにおいて平均スコア28の患者母集団である。
本研究は、以下の3期間を含む。参照:上記実施例14からの、1)「洗い出し期間」、2)「6週間の二重盲検無作為化プラセボ対照治療期間」。
1週間の減量投与を含む2週間のフォローアップ期間(第44日〜第57日)
全ての無作為化された患者は、研究薬剤の最終投与の1、3、5、7及び14日後(第44日、第46日、第48日、第50日及び第57日)に通院し、IVRSシステムを通して中断−緊急兆候及び症状(DESS)の評価を行うことが求められる。徐放性形態のクエチアピン300mg/日を投与された患者群、及びジュロキセチン60mg/日を投与された患者群は、第1のフォローアップ週の間、減量投与される(参照:表21)。
全ての無作為化された患者は、研究薬剤の最終投与の1、3、5、7及び14日後(第44日、第46日、第48日、第50日及び第57日)に通院し、IVRSシステムを通して中断−緊急兆候及び症状(DESS)の評価を行うことが求められる。徐放性形態のクエチアピン300mg/日を投与された患者群、及びジュロキセチン60mg/日を投与された患者群は、第1のフォローアップ週の間、減量投与される(参照:表21)。
1治療群(徐放性形態のクエチアピン:300mg;徐放性形態のクエチアピン:150mg;ジュロキセチン:60mg、及びプラセボ群)当たり140人の評価可能な患者を得るために、約600人の患者が1:1:1:1に無作為化される。評価可能な患者は、少なくとも1つの妥当な無作為化後のMADRS評価を完了した患者である。
患者は、徐放性形態のクエチアピン:150mg/日;徐放性形態のクエチアピン:300mg/日;ジュロキセチン:60mg/日又はプラセボ対照の二重盲検治療に対して無作為化される。
本研究において使用される錠剤及びカプセルは、クエチアピン徐放性(SR)錠剤50及び300mg;これに合わせたプラセボ錠剤;カプセル化されたジュロキセチン30mgカプセル;それに合わせたプラセボカプセルである。
クエチアピン徐放性製剤、ジュロキセチン、又はプラセボは、1日に1回就寝時に投与される。徐放性形態のクエチアピンを投与される全ての患者は、50mg/日で開始し、第3日に150mg/日に増量される。300mg/日治療群における患者は、第5日に300mg/日に増量される。ジュロキセチン投与の患者は60mg/日で開始できる。
本研究において使用される錠剤及びカプセルは、クエチアピン徐放性(SR)錠剤50及び300mg;これに合わせたプラセボ錠剤;カプセル化されたジュロキセチン30mgカプセル;それに合わせたプラセボカプセルである。
クエチアピン徐放性製剤、ジュロキセチン、又はプラセボは、1日に1回就寝時に投与される。徐放性形態のクエチアピンを投与される全ての患者は、50mg/日で開始し、第3日に150mg/日に増量される。300mg/日治療群における患者は、第5日に300mg/日に増量される。ジュロキセチン投与の患者は60mg/日で開始できる。
統計的解析:
第1の目的:
帰無仮説は、無作為化から第6週までのMADRS合計スコアの変化において、2つのクエチアピン治療群とプラセボ治療群との間に差異がないことである。各クエチアピン投与群(150mg及び300mg)は、プラセボと比較される。
第1の目的:
帰無仮説は、無作為化から第6週までのMADRS合計スコアの変化において、2つのクエチアピン治療群とプラセボ治療群との間に差異がないことである。各クエチアピン投与群(150mg及び300mg)は、プラセボと比較される。
特に重要な第2の目的:
帰無仮説は、無作為化から第6週までのQ−les−Q合計スコアの変化において、2つのクエチアピン治療群とプラセボ治療群との間に差異がないことである。各クエチアピン投与群(150mg及び300mg)は、プラセボと比較される。
2群の仮説の多重比較を扱うために段階的で逐次の検定手順が用いられ、全有意差水準を0.05に維持することを確実にする。先ず、無作為化から第6週までのMADRS合計スコアにおける第1の結果変数の変化が、各投与量に対してプラセボと比較して検定される。両方のクエチアピン投与群が、プラセボ群より統計的に有意に良好の場合は、基準値から第6週までのQ−les−Q合計スコアにおける変数変化に関連する仮説が、各投与量に対して検定される。各段階における多重度を処理するために、Simes-Hommel手順が用いられる。
帰無仮説は、無作為化から第6週までのQ−les−Q合計スコアの変化において、2つのクエチアピン治療群とプラセボ治療群との間に差異がないことである。各クエチアピン投与群(150mg及び300mg)は、プラセボと比較される。
2群の仮説の多重比較を扱うために段階的で逐次の検定手順が用いられ、全有意差水準を0.05に維持することを確実にする。先ず、無作為化から第6週までのMADRS合計スコアにおける第1の結果変数の変化が、各投与量に対してプラセボと比較して検定される。両方のクエチアピン投与群が、プラセボ群より統計的に有意に良好の場合は、基準値から第6週までのQ−les−Q合計スコアにおける変数変化に関連する仮説が、各投与量に対して検定される。各段階における多重度を処理するために、Simes-Hommel手順が用いられる。
分析母集団
効力分析は、修正包括的母集団(modified intention-to-treat population) (フル・
アナリシス・セット(Full Analysis Set))に基づいて行われる。この母集団は、無作
為化治療に基づいて分類された全ての無作為化された被検者を含み、彼らは研究薬剤を投与され、そして無作為化されたMADRS評価及び無作為化後の少なくとも1つの妥当性のあるMADRS評価を受ける。
安全性の表示は、安全性の母集団に基づいて行われる。この母集団は、全ての無作為化された被検者を含み、彼らは研究薬剤を投与され、実際に受けた治療に基づいて分類される。
効力分析は、修正包括的母集団(modified intention-to-treat population) (フル・
アナリシス・セット(Full Analysis Set))に基づいて行われる。この母集団は、無作
為化治療に基づいて分類された全ての無作為化された被検者を含み、彼らは研究薬剤を投与され、そして無作為化されたMADRS評価及び無作為化後の少なくとも1つの妥当性のあるMADRS評価を受ける。
安全性の表示は、安全性の母集団に基づいて行われる。この母集団は、全ての無作為化された被検者を含み、彼らは研究薬剤を投与され、実際に受けた治療に基づいて分類される。
第1の効力分析
第1の結果変数、無作為化から第6週までのMADRS合計スコアの変化は、共変数として無作為化時点でのMADRS合計スコアを有し、固定効果として治療及び変量効果としてセンターを含む混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの各投与量とプラセボとの間の差異である。
ジュロキセチン及びプラセボの間の、第6週におけるMADRS合計スコアにおける基準値からの変化に対する推定効果及び対応する95%信頼区間が提供される。
第1の結果変数、無作為化から第6週までのMADRS合計スコアの変化は、共変数として無作為化時点でのMADRS合計スコアを有し、固定効果として治療及び変量効果としてセンターを含む混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの各投与量とプラセボとの間の差異である。
ジュロキセチン及びプラセボの間の、第6週におけるMADRS合計スコアにおける基準値からの変化に対する推定効果及び対応する95%信頼区間が提供される。
主に関心のある第2の効力分析
結果変数、無作為化から第6週までのQ−les−Q合計スコアの変化は、共変数として無作為化時点でのQ−les−Q合計スコアを有し、固定効果として治療及び変量効果としてセンターを含む混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの各投与量とプラセボとの間の差異である。
またジュロキセチン及びプラセボの間の、第6週におけるQ−les−Q合計スコアにおける基準値からの変化に対する推定効果及び対応する95%信頼区間が提供される。
結果変数、無作為化から第6週までのQ−les−Q合計スコアの変化は、共変数として無作為化時点でのQ−les−Q合計スコアを有し、固定効果として治療及び変量効果としてセンターを含む混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの各投与量とプラセボとの間の差異である。
またジュロキセチン及びプラセボの間の、第6週におけるQ−les−Q合計スコアにおける基準値からの変化に対する推定効果及び対応する95%信頼区間が提供される。
本研究におけるサンプルサイズの計算は、第1の結果変数である、MADRS合計スコアにおける基準値から第6週までの変化に関して、2水準の徐放性形態のクエチアピンの投与量のそれぞれのプラセボに対する優れた効力を実証することにおいて、80%の検出力を確実にするめに行われた。次いで、適切なサンプルサイズは、プラセボからの期待される差異を3.5ユニット、基準値から第6週までのMADRS合計スコアの変化に対する患者間の変動率(標準偏差)を9以内と仮定して得られた。有意差レベル5%での両側検定を用い、個々の比較における検出力を90%、全体の検出力を少なくとも80%に確実にするためには、予定のサンプルサイズは、140人/群、合計で560人となった。
全ての無作為化患者の93%が評価可能な患者(MITTに含まれ得る)と仮定して、1治療群当り140人の評価可能な患者を確保するためには、合計で約600人の無作為化患者が必要となる。
全ての無作為化患者の93%が評価可能な患者(MITTに含まれ得る)と仮定して、1治療群当り140人の評価可能な患者を確保するためには、合計で約600人の無作為化患者が必要となる。
本研究は、徐放性形態のクエチアピン及びジュロキセチン間の比較に対する検出力はな
く、記述統計学的比較のみ、本比較に対して提供されることに注意されたい。
MDD除外基準(上記実施例14における「除外基準」参照)
治療における制限(上記実施例14における「制限」参照)
く、記述統計学的比較のみ、本比較に対して提供されることに注意されたい。
MDD除外基準(上記実施例14における「除外基準」参照)
治療における制限(上記実施例14における「制限」参照)
[実施例16]
MDD−単剤治療(150mg及び300mg)
本研究の全体の根拠は、徐放性のクエチアピン・フマル酸塩がMDDに罹患した患者の治療において有効でありそして安全であることを評価することである。この試験は、MDDにおけるクエチアピンの短期的な効力及び安全性を研究するためのいくつかの研究の1つとして役立つものである。
MDD−単剤治療(150mg及び300mg)
本研究の全体の根拠は、徐放性のクエチアピン・フマル酸塩がMDDに罹患した患者の治療において有効でありそして安全であることを評価することである。この試験は、MDDにおけるクエチアピンの短期的な効力及び安全性を研究するためのいくつかの研究の1つとして役立つものである。
本研究の第1の目的は、MDDに罹患した患者の治療において、徐放性形態のクエチアピンの優れた効力を、プラセボと比較して評価することである(表24)。本研究の第2の目的は、表25に示す通りである。エスシタロプラムは、実対照薬として本研究に加えられる。
これはMDDに罹患した患者の治療において単剤治療として与えられた徐放性形態のクエチアピンの効力及び安全性を評価する、8週間の多重センター、並列グループ、プラセボ対照の無作為化研究である。患者は、選別及び無作為化の時点で、HAM−D(17項目尺度)スコア≧22を有することが必要とされる。
実施例15の「患者の適格性」を参照。
実施例15の「患者の適格性」を参照。
本研究は、以下の3つの期間を含む:
1)洗出し期間(上記実施例15を参照)
2)8週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照治療期間(第1日〜第57日)。
1)洗出し期間(上記実施例15を参照)
2)8週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照治療期間(第1日〜第57日)。
適格性を有する患者は、第1日(通院2回目)において、3つの治療群:クエチアピン徐放性製剤、150mg/日;エスシタロプラム、10mg/日、又はプラセボ;の1つに無作為化される。プラセボ群に入る可能性は33%である。
治療の2週間後、不適切な応答を示す患者は、2倍の投与量の研究薬剤を投与される。不適切な応答は、以下の基準で定義される:無作為化後第2週時点で、初期のMADRSスコアの20%低下の未達。治療に応答する患者は初期投与量を継続する。
患者は、スケジュールに従って8週間治療及び評価を受ける。
治療の2週間後、不適切な応答を示す患者は、2倍の投与量の研究薬剤を投与される。不適切な応答は、以下の基準で定義される:無作為化後第2週時点で、初期のMADRSスコアの20%低下の未達。治療に応答する患者は初期投与量を継続する。
患者は、スケジュールに従って8週間治療及び評価を受ける。
3)1週間の減量投与を含む2週間のフォローアップ期間(第58日〜第71日)
全ての無作為化された患者は、研究薬剤の最終投与の1、3、5、7及び14日後(第58日、第60日、第62日、第64日及び第71日)に通院し、IVRSシステムを通して中断−緊急兆候及び症状(DESS)の評価を行うことが求められる。徐放性形態のクエチアピン300mg/日を投与された患者群、及びエスシタロプラム20mg/日を投与された患者群は、第1のフォローアップ週の間、減量投与される。
全ての無作為化された患者は、研究薬剤の最終投与の1、3、5、7及び14日後(第58日、第60日、第62日、第64日及び第71日)に通院し、IVRSシステムを通して中断−緊急兆候及び症状(DESS)の評価を行うことが求められる。徐放性形態のクエチアピン300mg/日を投与された患者群、及びエスシタロプラム20mg/日を投与された患者群は、第1のフォローアップ週の間、減量投与される。
患者数
約450人の患者(減少率7%)は、1治療群(徐放性形態のクエチアピン、エスシタロプラム、及びプラセボ群)当たり140人の評価可能な患者を得るため、1:1:1の比で無作為化される。評価可能な患者は、少なくとも1つの妥当な無作為化後のMADRS評価を完了した患者である。
約450人の患者(減少率7%)は、1治療群(徐放性形態のクエチアピン、エスシタロプラム、及びプラセボ群)当たり140人の評価可能な患者を得るため、1:1:1の比で無作為化される。評価可能な患者は、少なくとも1つの妥当な無作為化後のMADRS評価を完了した患者である。
研究薬剤
患者は、徐放性形態のクエチタピン:150mg/日、エスシタロプラム:10mg/日、又はプラセボのいずれかを用いた二重盲検の治療に対して無作為化される。治療2週間後、不適切な応答をする患者は、出発投与量の2倍の投与量で治療される。
患者は、徐放性形態のクエチタピン:150mg/日、エスシタロプラム:10mg/日、又はプラセボのいずれかを用いた二重盲検の治療に対して無作為化される。治療2週間後、不適切な応答をする患者は、出発投与量の2倍の投与量で治療される。
本研究に使用される錠剤は:50及び300mgのクエチアピン徐放性(SR)錠剤;10mgのエスシタロプラム錠剤;それに合わせたプラセボ錠剤;及びそれに合わせたプラセボカプセルである。
徐放性形態のクエチアピン、エスシタロプラム又はプラセボは、1日に1回就寝時に投
与される。全ての徐放性形態のクエチアピンの患者は、50mg/日でスタートし、第3日に150mg/日に増量投与される。
与される。全ての徐放性形態のクエチアピンの患者は、50mg/日でスタートし、第3日に150mg/日に増量投与される。
8週間の治療の後、患者は以下のスケジュールに従って減量投与される。
研究手順
本研究への適格性は、登録時及び無作為化時に評価される。患者は、全ての採用基準に適合し、いずれの除外基準にも該当しないことを満たした後、第1日に治療群に無作為化される。全ての通院は、無作為化から計算して±2日の通院時間帯が許される。
本研究への適格性は、登録時及び無作為化時に評価される。患者は、全ての採用基準に適合し、いずれの除外基準にも該当しないことを満たした後、第1日に治療群に無作為化される。全ての通院は、無作為化から計算して±2日の通院時間帯が許される。
2週間後、全ての患者は、応答が評価される。不適切な応答をする患者(以下の基準で定義される:無作為化から第2週時点で、初期MADRSスコアにおいて20%低下の未達)は、2倍の投与量の研究薬剤を投与される。治療に応答する患者は、初期投与量を継続する。
統計的分析
確認戦略
第1の目的:
帰無仮説は、クエチアピン治療計画及びプラセボ治療計画の間で、MADRS合計スコアにおける無作為化から第8週までの変化に差異がないことである。
確認戦略
第1の目的:
帰無仮説は、クエチアピン治療計画及びプラセボ治療計画の間で、MADRS合計スコアにおける無作為化から第8週までの変化に差異がないことである。
特に重要な第2の目的:
帰無仮説は、クエチアピン治療計画及びプラセボ治療計画の間で、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第8週までの変化に差異がないことである。
帰無仮説は、クエチアピン治療計画及びプラセボ治療計画の間で、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第8週までの変化に差異がないことである。
全有意差水準0.05が維持されることを確実にするために、段階的で逐次の検定手順を用いて多重比較を扱う。先ず、第1の結果変数、即ち、MADRS合計スコアにおける無作為化から第8週までの変化が検定される。この変数に関する帰無仮説が拒絶される場合は、Q−les−Q合計スコアにおける基準値から第8週までの変化が検定される。
分析母集団
徐放性形態のクエチアピンの治療計画及びプラセボ治療計画は、第2週における応答の評価において不適切な応答を行う患者、又は適切な応答を行う患者に分類されたか否かに拘わらず、最初に徐放性形態クエチアピン/プラセボに無作為化された全ての患者として定義される。従って、最初に徐放性形態のクエチアピン又はプラセボに無作為化された患者は、この仮説に従って、第2週における応答に関係なく、1つの徐放性形態のクエチアピン群及び1つのプラセボ群と見なされる。徐放性形態のクエチアピンの治療計画及びプ
ラセボ治療計画は、これ以降それぞれ徐放性形態のクエチアピン及びプラセボと呼ばれる。
徐放性形態のクエチアピンの治療計画及びプラセボ治療計画は、第2週における応答の評価において不適切な応答を行う患者、又は適切な応答を行う患者に分類されたか否かに拘わらず、最初に徐放性形態クエチアピン/プラセボに無作為化された全ての患者として定義される。従って、最初に徐放性形態のクエチアピン又はプラセボに無作為化された患者は、この仮説に従って、第2週における応答に関係なく、1つの徐放性形態のクエチアピン群及び1つのプラセボ群と見なされる。徐放性形態のクエチアピンの治療計画及びプ
ラセボ治療計画は、これ以降それぞれ徐放性形態のクエチアピン及びプラセボと呼ばれる。
効力分析は修正包括的母集団(modified intention-to-treat population)(フル・アナリシス・セット(Full Analysis Set))に基づいて行われる。この母集団は、無作為化治療に従って分類され、研究薬剤を投与され、無作為化MADRS評価と、無作為化後の少なくとも1つの妥当なMADRS評価を受けている、全ての無作為化被検者を含む。
安全性の表示は、安全性の母集団に基づく。この母集団は、実際に受けた治療に従って分類され、研究薬剤を投与された全ての無作為化被検者を含む。
安全性の表示は、安全性の母集団に基づく。この母集団は、実際に受けた治療に従って分類され、研究薬剤を投与された全ての無作為化被検者を含む。
第1の結果変数の分析
第1の効力分析
第1の結果変数、即ち、MADRS合計スコアにおける無作為化から第8週までの変化は、共変数として無作為化時点でのMADRS合計スコアを用い、固定効果として治療を、変量効果としてセンターを含む、混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピン及びプラセボ投与間の差異である。
エスシタロプラム及びプラセボ間での、MADRS合計スコアにおける無作為化からの変化の比較に対する、推定値を中心にした95%信頼区間を含む記述統計学も、また評価の感度として提供される。
第1の効力分析
第1の結果変数、即ち、MADRS合計スコアにおける無作為化から第8週までの変化は、共変数として無作為化時点でのMADRS合計スコアを用い、固定効果として治療を、変量効果としてセンターを含む、混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピン及びプラセボ投与間の差異である。
エスシタロプラム及びプラセボ間での、MADRS合計スコアにおける無作為化からの変化の比較に対する、推定値を中心にした95%信頼区間を含む記述統計学も、また評価の感度として提供される。
主に関心のある第2の効力分析
結果変数、即ち、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第8週までの変化は、共変数として無作為化時点でのQ−les−Q合計スコアを用い、固定効果として治療を、変量効果としてセンターを含む、混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの投与量及びプラセボ間の差異である。
結果変数、即ち、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第8週までの変化は、共変数として無作為化時点でのQ−les−Q合計スコアを用い、固定効果として治療を、変量効果としてセンターを含む、混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの投与量及びプラセボ間の差異である。
エスシタロプラム及びプラセボ間での、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化からの変化の比較に対する、推定値を中心にした95%信頼区間を含む記述統計学も、また提供される。
本研究におけるサンプルサイズの計算は、徐放性形態のクエチアピンのプラセボを上回る優れた効力を実証するために行われ、第1の結果変数、即ち、MADRS合計スコアにおける無作為化から第8週までの変化に関して計算された。適切なサンプルサイズは、プラセボからの臨床的に関連する差異を3.5ユニット、MADRS合計スコアにおける無作為化から第8週までの変化に対する患者間の変動率(標準偏差)を9以内と仮定して得られた。検出力を90%に設定し、予定のサンプルサイズは、140人/群、合計で420人となった。
全ての無作為化患者の93%が、重要なプロトコール違反又は逸脱がなく評価可能な患者(MITTに含まれる)として期待されると仮定すると、1治療群当たり140人の評価可能な患者を得るためには、合計で約450人の無作為化患者が必要となる。
全ての無作為化患者の93%が、重要なプロトコール違反又は逸脱がなく評価可能な患者(MITTに含まれる)として期待されると仮定すると、1治療群当たり140人の評価可能な患者を得るためには、合計で約450人の無作為化患者が必要となる。
本研究は、エスシタロプラム及びプラセボ間の形式的な比較に対して検出力はなく、この比較に対して記述的統計学のみが提供されることに注意されたい。
MDD除外基準(上記実施例14における「除外基準」を参照)
治療における制限(上記実施例14における「制限」を参照)
治療における制限(上記実施例14における「制限」を参照)
[実施例17]
GADの治療(50〜300mg/日)
本研究に対する全体の根拠は、GADに罹患した患者の治療におけるクエチアピン・フマル酸塩(SEROQUEL(登録商標))の効果の維持及び長期の安全性を実証することである。
GADの治療(50〜300mg/日)
本研究に対する全体の根拠は、GADに罹患した患者の治療におけるクエチアピン・フマル酸塩(SEROQUEL(登録商標))の効果の維持及び長期の安全性を実証することである。
本研究の第1の目的は、GADに罹患した患者における不安症状の再発のリスクに関して、クエチアピン対プラセボの効力を評価することである(表29)。本研究の第2の目的は、表30に示される。
これは、GADに罹患した成人患者の最短28週間の維持治療の間の、クエチアピンの効力及び安全性を評価するための、多重センター、無作為化、並列群、二重盲検、プラセボ対照、治療中断の条件下の長期間の研究である。
研究は以下の3段階の期間を含む:
登録期間
登録期間は28日間まで継続する。本研究に適格であるため、患者はMINIで評価されたDSM−IV(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition)基準300.02に従って確認された、文書化されたGADの臨床的診断を有していなければならない。更に、患者は本研究に登録されるための試験対象患者基準に概説されている通り、HAM−A、MADRS、CGI−S、COVI及びRASKINに対する要求事項に適合することが必要である。全ての試験対象患者基準に適合し、いずれの除外基準にも該当しない患者は、通院1回目で非盲検治療に入る。
登録期間
登録期間は28日間まで継続する。本研究に適格であるため、患者はMINIで評価されたDSM−IV(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition)基準300.02に従って確認された、文書化されたGADの臨床的診断を有していなければならない。更に、患者は本研究に登録されるための試験対象患者基準に概説されている通り、HAM−A、MADRS、CGI−S、COVI及びRASKINに対する要求事項に適合することが必要である。全ての試験対象患者基準に適合し、いずれの除外基準にも該当しない患者は、通院1回目で非盲検治療に入る。
非盲検治療期間
非盲検治療期間の間、患者は、8〜12週間にわたり非盲検のクエチアピンを投与される。非盲検治療期間の目的は、無作為化前、不安症状の緊急治療の後、安定化を図るためである。
非盲検治療期間の間、患者は、8〜12週間にわたり非盲検のクエチアピンを投与される。非盲検治療期間の目的は、無作為化前、不安症状の緊急治療の後、安定化を図るためである。
非盲検治療期間中のクエチアピンの開始時投与量は、150mg/日である。
所定のクエチアピン投与量は、研究者の臨床上の経験に基づいて効力及び許容性を最大化させるため、50、150又は300mg/日、1回/日に調整することができる。
通院は、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週及び第12週に行われる。非盲検クエチアピンによる治療は、無作為化のため、少なくとも8週間、12週間以内で、患者が全ての試験対象患者基準に適合し、いずれの除外基準にも該当しなくなるまで継続される。加えて、患者は、無作為化に適合するため、2回の連続した通院の間、同一で安定な投与量が必要とされる。無作為化に適合するため、患者は、HAM−A合計スコアにおいて選定時から50%の低下、及びHAM−A合計スコア≦10でなければならない。両方の基準は、非盲検治療期間において同一の安定した投与量である、連続した2回の通院時に適合しなければならない。
無作為化治療期間
無作為化のための全ての試験対象患者基準に適合し、無作為化のためのいずれの除外基準にも該当しない患者は、非盲検治療期間中投与される同一で安定した投与水準におけるクエチアピン又はそれに合わせたプラセボに対し、盲検様式で無作為化(通院第9回で)
される。投与量は、無作為化治療期間中研究者の判断で臨床的に示唆される通りに調整される。
無作為化のための全ての試験対象患者基準に適合し、無作為化のためのいずれの除外基準にも該当しない患者は、非盲検治療期間中投与される同一で安定した投与水準におけるクエチアピン又はそれに合わせたプラセボに対し、盲検様式で無作為化(通院第9回で)
される。投与量は、無作為化治療期間中研究者の判断で臨床的に示唆される通りに調整される。
全ての無作為化された患者は、中断−緊急兆候及び症状(DESS)について、無作為化後の最初の週の第1日、第3日、第5日及び第7日、並びに第2週の第14日に評価される。有害事象及びそれに付随した薬物療法は、DESSチェックリストでの投与の後評価される。
患者は、最短28週から80週に至るまで、又は以下に定義される再発基準に適合するまで、無作為化治療期間におかれ続ける。再発基準は:HAM−A合計スコア=15、又はGADのための入院、又はGADを治療するため別の薬物療法開始の必要性、又は自殺未遂、又はCGI−Cスコア=4である。
HAM−A合計スコア=15に達した患者は、翌週研究現場に戻りHAM−A評価を再度行うことが求められる。患者は、再発及び研究からの中断と判定されるためには、両評価においてHAM−A合計スコア=15でなければならない。しかしながら、HAM−Aの初めての評価で合計スコア=15となった後、研究から中断した患者は、また再発としても認定される。
研究治療者は、患者が再発と認定されるためには、研究通院において、又は研究通院がなかった場合は1週間以内の電話面接において、CGI−C=4と記録しなければならない。患者がフォローアップから漏れ、そして後程、研究通院を休んでから30日以内に、GADによって入院していたことが判明した場合、その後、患者は再発と認定される。GADを治療するために治療者により薬物療法を処方される患者は、再発と認定される。更に、GAD治療治療を行うために、1週間又はそれ以上の間排他的薬物療法で自己治療する患者は、再発と認定され研究から中断される。
患者は、また効力の欠如、有害事象、フォローアップ中の患者の欠測、治験実施計画不履行、又はインフォームド・コンセントによる中断により、研究から中断され得る。
研究は、最後の患者が28週間の治療を完了したとき、又は上記で定義した再発基準に適合した場合、研究は終了する。無作為化患者の最終的な数は、研究の間、観察された事象率に基づいて変化するであろう。
研究は、最後の患者が28週間の治療を完了したとき、又は上記で定義した再発基準に適合した場合、研究は終了する。無作為化患者の最終的な数は、研究の間、観察された事象率に基づいて変化するであろう。
研究母集団
患者は、MINIで評価されたDSM−IV(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition)基準300.02に従うGADのDSM−IVの診断を受けた、18才から70才までの男性又は女性である。
患者は、MINIで評価されたDSM−IV(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition)基準300.02に従うGADのDSM−IVの診断を受けた、18才から70才までの男性又は女性である。
患者は選別通院時に、HAM−A合計スコア=20、第1項、第2項の両者がスコア=2であることが必要とされる。患者は選別通院時に、CGI−Sスコア=4であることが必要とされる。更に、患者は選別通院時に、合計COVIスコア=8であって、全ての個々のRASKIN項目スコア=3であり、合計RASKIN項目スコアより大きいことが必要である。
選別通院時にMADRS合計スコア≧17であると定義される、鬱病症状に罹患している患者は、本研究への参画から除外される。
本研究の盲検治療段階に無作為化されるためには、患者は、クエチアピンの同一の安定した投与量を有する非盲検治療の間の連続する2回の研究通院において、HAM−A合計スコアの基準値(選別時)からの低下率が50%であり、そしてHAM−A合計スコア=10であることが必要とされる。
選別通院時にMADRS合計スコア≧17であると定義される、鬱病症状に罹患している患者は、本研究への参画から除外される。
本研究の盲検治療段階に無作為化されるためには、患者は、クエチアピンの同一の安定した投与量を有する非盲検治療の間の連続する2回の研究通院において、HAM−A合計スコアの基準値(選別時)からの低下率が50%であり、そしてHAM−A合計スコア=10であることが必要とされる。
患者数
無作為化治療段階で176人の適格性を有する患者を得るためには、非盲検治療段階において、352人の患者が登録される必要があると推定される。評価可能な患者は、無作為化治療期間に研究薬剤を用いている患者として定義される。
無作為化治療段階で176人の適格性を有する患者を得るためには、非盲検治療段階において、352人の患者が登録される必要があると推定される。評価可能な患者は、無作為化治療期間に研究薬剤を用いている患者として定義される。
研究期間
この研究は、8〜12週に亘る非盲検治療と、それに続く最短28週の無作為化治療期間より成る。
この研究は、8〜12週に亘る非盲検治療と、それに続く最短28週の無作為化治療期間より成る。
薬剤処方;投与量及び投薬計画
非盲検期間において、全ての患者は、クエチアピン150mg/日で開始する。クエチアピンは、1日に1回就寝時に投与される。クエチアピンの投与量は、研究者の臨床的判断に基づいて、300mg/日まで増量され、又は50mg/日まで減量される。全ての患者は、無作為化前の連続する2回の通院時(4週間)に、同一の安定した投与量を維持することが必要とされる。
非盲検期間において、全ての患者は、クエチアピン150mg/日で開始する。クエチアピンは、1日に1回就寝時に投与される。クエチアピンの投与量は、研究者の臨床的判断に基づいて、300mg/日まで増量され、又は50mg/日まで減量される。全ての患者は、無作為化前の連続する2回の通院時(4週間)に、同一の安定した投与量を維持することが必要とされる。
適格性を有する患者は、非盲検治療期間に投与されたのと同一の安定した投与量で、クエチアピン又はそれに合わせたプラセボ対照の二重盲検治療に対して無作為化される。
通院第9回(無作為化)から開始して、非盲検のクエチアピン錠剤は盲検のクエチアピン錠剤又はそれに合わせたプラセボ錠剤に代替される。非盲検治療は突然終了し、そして二重盲検治療に代替される。
研究者は、限定された睡眠薬剤を処方する前に、不安、睡眠、及びその他の症状を治療するために、研究薬剤(無作為化治療)を使用することが推奨される。
本研究で使用される錠剤は、50及び300のクエチアピンの徐放性(SR)錠剤およびそれに合わせたプラセボ錠剤である。
通院第9回(無作為化)から開始して、非盲検のクエチアピン錠剤は盲検のクエチアピン錠剤又はそれに合わせたプラセボ錠剤に代替される。非盲検治療は突然終了し、そして二重盲検治療に代替される。
研究者は、限定された睡眠薬剤を処方する前に、不安、睡眠、及びその他の症状を治療するために、研究薬剤(無作為化治療)を使用することが推奨される。
本研究で使用される錠剤は、50及び300のクエチアピンの徐放性(SR)錠剤およびそれに合わせたプラセボ錠剤である。
統計的分析
確認戦略
第1の要求:
帰無仮説は、クエチアピン及びプラセボ治療群の間で、再発の相対的リスクに差異はないということである。再発は、HAM−A合計スコア=15、又はGADのための入院、又はGADを治療するための別の薬物療法を始める必要性、又は自殺未遂、又はCGI−Cスコア=4と定義される。
帰無仮説は、第2の結果、即ち、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化からの変化に関して、クエチアピン及びプラセボの間で差異がないということである。戦略は、第1の比較とこの更なる比較を含めて、全実験上の第1種過誤率を制御することである。
確認戦略
第1の要求:
帰無仮説は、クエチアピン及びプラセボ治療群の間で、再発の相対的リスクに差異はないということである。再発は、HAM−A合計スコア=15、又はGADのための入院、又はGADを治療するための別の薬物療法を始める必要性、又は自殺未遂、又はCGI−Cスコア=4と定義される。
帰無仮説は、第2の結果、即ち、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化からの変化に関して、クエチアピン及びプラセボの間で差異がないということである。戦略は、第1の比較とこの更なる比較を含めて、全実験上の第1種過誤率を制御することである。
多重比較手順:
これら2つの比較を考慮に入れるため、本研究の確認部分における2つの検体に対して、段階的逐次手法が用いられ、全実験上の第1種過誤率0.05を確実にする。これらの結果は、以下の順番で逐次検定される:Q−les−Qで追跡される再発までの時間。Q−les−Qは、再発までの時間が両側検定及びα=0.05の条件を用いて統計的に有意である場合は、単に形式的に検定される。
これら2つの比較を考慮に入れるため、本研究の確認部分における2つの検体に対して、段階的逐次手法が用いられ、全実験上の第1種過誤率0.05を確実にする。これらの結果は、以下の順番で逐次検定される:Q−les−Qで追跡される再発までの時間。Q−les−Qは、再発までの時間が両側検定及びα=0.05の条件を用いて統計的に有意である場合は、単に形式的に検定される。
第1の結果変数の分析
第1の効力に関する結果変数は、Cox比例ハザードモデルを用いて分析される。再発に対する治療群間のハザード比の推定値が、95%の信頼区間で提供される。ハザード比は1に等しいという帰無仮説の両側検定が行われる。事象(例えば、再発)無しの患者に対しては、再発までの時間は、患者が本研究を中断するか又は完了する時監視される。監視時間は、患者の最終評価の期日である。
本研究は、クエチアピンが、再発のリスク、即ち、第1の効力の結果変数に関してプラセボと異なることを示す検出力を有する。
第1の効力に関する結果変数は、Cox比例ハザードモデルを用いて分析される。再発に対する治療群間のハザード比の推定値が、95%の信頼区間で提供される。ハザード比は1に等しいという帰無仮説の両側検定が行われる。事象(例えば、再発)無しの患者に対しては、再発までの時間は、患者が本研究を中断するか又は完了する時監視される。監視時間は、患者の最終評価の期日である。
本研究は、クエチアピンが、再発のリスク、即ち、第1の効力の結果変数に関してプラセボと異なることを示す検出力を有する。
評価可能な被検者は、無作為化治療段階において研究薬剤を使用した被検者として定義される。
サンプルサイズの推定は、パロキセチンに対する別の無作為化中断の設計に基づいている。この論文において、プラセボは再発率39.9%を示し、パロキセチンは10.9%を示した。この論文における再発の定義は、CGI−Sスコアが≧4のスコアに少なくとも2点増加すること、又は効力の欠如によってもたらされた中断であった。またこの論文において、鎮静化のパーセントは、プラセボに対しては30%であり、そしてパロキセチンに対しては70%であった。鎮静化の発生率を用いて、現在のサンプルサイズは、全体の鎮静化の発生率が約60%であると仮定して、90%の検出力で差異を25%のポイントに検出することを可能とした。ベンラファキシンXRにおける別の長期間の研究で、標準偏差(s.d.)=7.5でHAM−A合計スコアにおける差異として4.18ポイントを示した。現在のサンプルサイズは、この差異を示すには検出力は過剰であった。ベンラファキシン(Venlafaxine)における別の長期間の研究も、6ヶ月時点におけるプラセボと比較したHAM−A合計スコアにおける変化として5.4を記録した。
非盲検検定部分において50%の中断が推定されており、そして無作為化治療段階での評価可能な患者数を確保するため、本研究を通して監視される。
非盲検検定部分において50%の中断が推定されており、そして無作為化治療段階での評価可能な患者数を確保するため、本研究を通して監視される。
[実施例18]
50、150及び300mg/日でのGADの治療
本研究の全体的な根拠は、クエチアピン・フマル酸塩(SEROQUEL(登録商標))が、GADに罹患した患者の緊急治療に有効であり、安全であることを実証することである。この試験は、GADにおけるクエチアピンの短期的効力及び安全性を研究するための、3つの研究の1つとして役立つものである。
第1の目的は、GADに罹患した患者の不安症状の治療において、クエチアピン・フマル酸塩(SEROQUEL(登録商標))の効力を、プラセボと比較して評価することである(表37)。本研究の第2の目的は、表38にリストアップされている。
50、150及び300mg/日でのGADの治療
本研究の全体的な根拠は、クエチアピン・フマル酸塩(SEROQUEL(登録商標))が、GADに罹患した患者の緊急治療に有効であり、安全であることを実証することである。この試験は、GADにおけるクエチアピンの短期的効力及び安全性を研究するための、3つの研究の1つとして役立つものである。
第1の目的は、GADに罹患した患者の不安症状の治療において、クエチアピン・フマル酸塩(SEROQUEL(登録商標))の効力を、プラセボと比較して評価することである(表37)。本研究の第2の目的は、表38にリストアップされている。
これは、GAD治療における、クエチアピン・フマル酸塩(SEROQUEL(登録商標))50、150、300mg/日の効力及び安全性の第III段階の研究であり、8週間、4群、無作為化、並列群、二重盲検、プラセボ対照の条件で、プラセボと比較して行われる。本研究は、3つの期間:選別期間、治療期間及び後治療期間を含む。
選別期間
本研究に対する適格性は、選別通院時において評価される。選別期間は、第1日、無作為化通院の14日前まで延長することができる。
本研究に対する適格性は、選別通院時において評価される。選別期間は、第1日、無作為化通院の14日前まで延長することができる。
治療期間
適格性を有する患者は、第1日(通院第2回)に、以下の4治療群の1つに無作為化される:クエチアピン50mg/日、クエチアピン150mg/日、クエチアピン300mg/日、又はプラセボ。全ての患者は、投与量増量スキームに従って無作為化された投与量レベルに到達する。投与量増量スキームは以下の通りである:第1日及び第2日:クエチアピン50mg;第3日及び第4日:クエチアピン150mg;第5日以降:クエチアピン300mg。患者は、治療群に従って、盲検方式で、適切なレベルに投与される。患者は第1日から第56日まで8週間の治療を受け、そして手順及び評価を経験する。
適格性を有する患者は、第1日(通院第2回)に、以下の4治療群の1つに無作為化される:クエチアピン50mg/日、クエチアピン150mg/日、クエチアピン300mg/日、又はプラセボ。全ての患者は、投与量増量スキームに従って無作為化された投与量レベルに到達する。投与量増量スキームは以下の通りである:第1日及び第2日:クエチアピン50mg;第3日及び第4日:クエチアピン150mg;第5日以降:クエチアピン300mg。患者は、治療群に従って、盲検方式で、適切なレベルに投与される。患者は第1日から第56日まで8週間の治療を受け、そして手順及び評価を経験する。
後治療期間
全ての無作為化された患者は、中断−緊急兆候及び症状(DESS)の評価のため、相方向音声応答システム(IVRS)に連絡する様求められる。DESSの基準値は、最終研究通院日の第57日に収集される。患者は、その後、最終研究通院日(第57日)の後の第1日、第3日、第5日、第7日及び第14日にIVRSに連絡する。DESS基準値の評価は、最終研究通院日(第57日)に、治療者の事務所でIVRSを経由して行われる。残りの評価は自宅で行われる。
クエチアピン300mgに無作為化された患者は、第57日から第64日までクエチアピン150mgに投与量を減量される。他の全ての患者は、この期間、それに合わせた盲検プラセボを投与される。全ての患者は、第64日の通院で元の投与量に戻る。患者はこの日自宅でDESS評価を行い、そして病院通院でDESS評価を完了する必要はない。第64日以降は、研究薬剤を投与されない。
全ての無作為化された患者は、中断−緊急兆候及び症状(DESS)の評価のため、相方向音声応答システム(IVRS)に連絡する様求められる。DESSの基準値は、最終研究通院日の第57日に収集される。患者は、その後、最終研究通院日(第57日)の後の第1日、第3日、第5日、第7日及び第14日にIVRSに連絡する。DESS基準値の評価は、最終研究通院日(第57日)に、治療者の事務所でIVRSを経由して行われる。残りの評価は自宅で行われる。
クエチアピン300mgに無作為化された患者は、第57日から第64日までクエチアピン150mgに投与量を減量される。他の全ての患者は、この期間、それに合わせた盲検プラセボを投与される。全ての患者は、第64日の通院で元の投与量に戻る。患者はこの日自宅でDESS評価を行い、そして病院通院でDESS評価を完了する必要はない。第64日以降は、研究薬剤を投与されない。
研究母集団
患者は、MINIにより評価された、DSM−IV(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition)の基準300.02に従って、GADのDSM−IV診断を受けた、18〜65才までの男性又は女性である。
患者は、MINIにより評価された、DSM−IV(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition)の基準300.02に従って、GADのDSM−IV診断を受けた、18〜65才までの男性又は女性である。
患者は、選別及び無作為化の通院時において、HAM−A(Structured Interview Guide for HAM-A [SIGH-A]によって行われる)合計スコアが≧20であり、第1項及び第2項の両者が≧2であることが要求される。患者は、選別及び無作為化の通院時の両者において、CGI−Sスコアが≧4であり、MADRSスコアが<17であることが要求される。更に、患者は、選別及び無作為化の通院時の両者において、COVI合計スコアが≧8であり、そして合計のRASKIN項目スコアより大きく、そして選別及び無作為化の両方において全ての個々のRASKIN項目スコアが≦3であることが要求される。
患者数
7%の患者が評価不能と仮定すると、合計で812人の評価可能な患者を得るために、約876人の患者が無作為化される。812人の無作為化した患者が評価可能と分かったとき、患者の採用が中止される。評価可能な患者は、研究薬剤を使用し、無作為化時点でHAM−A合計スコアを有し、そして無作為化の後で少なくとも1つのHAM-A合計スコアを有する患者と定義される。
7%の患者が評価不能と仮定すると、合計で812人の評価可能な患者を得るために、約876人の患者が無作為化される。812人の無作為化した患者が評価可能と分かったとき、患者の採用が中止される。評価可能な患者は、研究薬剤を使用し、無作為化時点でHAM−A合計スコアを有し、そして無作為化の後で少なくとも1つのHAM-A合計スコアを有する患者と定義される。
研究期間
適格性を有する患者は、56日間の無作為化治療を受ける。中断−緊急兆候及び症状(DESS)を評価するために、その治療期間の後に2週間の後治療期間が続く。クエチアピン300mgの治療群に無作為化された患者は、後治療期間の間、表32に従って減量投与される。300mgの治療群を除く11の治療群は、後治療期間の最初の週の間、プラセボを投与される。後治療期間の第2週の間は、研究薬剤の投薬はない。
適格性を有する患者は、56日間の無作為化治療を受ける。中断−緊急兆候及び症状(DESS)を評価するために、その治療期間の後に2週間の後治療期間が続く。クエチアピン300mgの治療群に無作為化された患者は、後治療期間の間、表32に従って減量投与される。300mgの治療群を除く11の治療群は、後治療期間の最初の週の間、プラセボを投与される。後治療期間の第2週の間は、研究薬剤の投薬はない。
薬剤処方;投与量及び投薬計画
クエチアピンの徐放性(SR)製剤(又はそれに合わせたプラセボ)は、1日1回、夕方、第1日から投与され、その投与量は、各々の目標投与量に到達するまで表39に従って増量される。
クエチアピンの徐放性(SR)製剤(又はそれに合わせたプラセボ)は、1日1回、夕方、第1日から投与され、その投与量は、各々の目標投与量に到達するまで表39に従って増量される。
研究手順
本研究に対する適格性は、選別及び無作為化の通院時に評価される。適格性を有する患者は、全ての試験対象患者基準を満たし、除外基準のいずれにも該当しないことが判明した後、第1日に治療群に無作為化される。
本研究に対する適格性は、選別及び無作為化の通院時に評価される。適格性を有する患者は、全ての試験対象患者基準を満たし、除外基準のいずれにも該当しないことが判明した後、第1日に治療群に無作為化される。
第1の評価項目に対する統計的分析
確認戦略
第1の要求:
帰無仮説は、第1の結果変数、即ち、HAM−A合計スコアにおける無作為化から第57日までの変化に関して、クエチアピン(各投与量)とプラセボとの間に差異がないことである。3つの第1の比較:各クエチアピン投与量対プラセボ、が検定される。全実験第1種誤差率は0.05に設定される。
確認戦略
第1の要求:
帰無仮説は、第1の結果変数、即ち、HAM−A合計スコアにおける無作為化から第57日までの変化に関して、クエチアピン(各投与量)とプラセボとの間に差異がないことである。3つの第1の比較:各クエチアピン投与量対プラセボ、が検定される。全実験第1種誤差率は0.05に設定される。
重要な規制要求:
Q−les−Q合計スコアが、重要な追加の規制要求として確認されている。具体的には、これは、第2の結果変数、即ち、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第57日までの変化に関して、クエチアピン(各投与量)とプラセボとの間に差異がないという帰無仮説を含む。再び、3つの重要な第2の比較:各クエチアピン対プラセボ、が検定される。戦略は、これら3つの第1の比較と共にこれら3つの追加の比較を含みながら、全実験第1種誤差率を制御することである。
Q−les−Q合計スコアが、重要な追加の規制要求として確認されている。具体的には、これは、第2の結果変数、即ち、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第57日までの変化に関して、クエチアピン(各投与量)とプラセボとの間に差異がないという帰無仮説を含む。再び、3つの重要な第2の比較:各クエチアピン対プラセボ、が検定される。戦略は、これら3つの第1の比較と共にこれら3つの追加の比較を含みながら、全実験第1種誤差率を制御することである。
多重比較の手順:
これら6つの比較を考慮するために、パラレル・ゲートキーパー・アプローチ(parallel gatekeeper approach)が使われる。第1の分析が統計的に重要な結果をもたらした後でのみ、問題の重要な第2の仮説(Q−les-Q)が検定されるという意味で、第1の仮説はゲートキーパーとして役に立つ。検定のためのゲートキーピング戦略を用いて、第1及び第2の仮説は全実験第1種誤差率を0.05に保つ。第1の要求仮説(換言すれば、HAM−A比較)内で重みは均等に負荷され、0.333に設定される。同様に、重要な第2の要求仮説(換言すれば、Q−les−Q比較)内で重みは均等に負荷され、0.333に設定される。
これら6つの比較を考慮するために、パラレル・ゲートキーパー・アプローチ(parallel gatekeeper approach)が使われる。第1の分析が統計的に重要な結果をもたらした後でのみ、問題の重要な第2の仮説(Q−les-Q)が検定されるという意味で、第1の仮説はゲートキーパーとして役に立つ。検定のためのゲートキーピング戦略を用いて、第1及び第2の仮説は全実験第1種誤差率を0.05に保つ。第1の要求仮説(換言すれば、HAM−A比較)内で重みは均等に負荷され、0.333に設定される。同様に、重要な第2の要求仮説(換言すれば、Q−les−Q比較)内で重みは均等に負荷され、0.333に設定される。
分析母集団
効力分析は、修正包括的母集団(modified intention-to-treat population)(フル・アナリシス・セット(Full Analysis Set))に基づく。この母集団は、無作為化治療に従って分類され、研究薬剤を摂取し、そして、無作為化のHAM−A合計スコア評価及び少なくとも1つの無作為化後のHAM-Aスコアを有している、全ての無作為化された被検者を含む。
安全性の表示は、安全性母集団に基づく。この母集団は、研究薬剤を摂取し、実際に受
けた治療に従って分類された全ての無作為化された被検者を含む。
効力分析は、修正包括的母集団(modified intention-to-treat population)(フル・アナリシス・セット(Full Analysis Set))に基づく。この母集団は、無作為化治療に従って分類され、研究薬剤を摂取し、そして、無作為化のHAM−A合計スコア評価及び少なくとも1つの無作為化後のHAM-Aスコアを有している、全ての無作為化された被検者を含む。
安全性の表示は、安全性母集団に基づく。この母集団は、研究薬剤を摂取し、実際に受
けた治療に従って分類された全ての無作為化された被検者を含む。
第1の結果変数の分析
第1の効力結果変数は、分析変数として無作為化HAM−A合計スコア、センター及び治療群を含む、共変数分析(ANCOVA)モデルを用いて分析される。
第1の効力結果変数は、分析変数として無作為化HAM−A合計スコア、センター及び治療群を含む、共変数分析(ANCOVA)モデルを用いて分析される。
欠測データ
最終データ補完法(Last observation carried forward) (LOCF) は、以下の様に定義される:欠測データの前の、無作為化後の最新の有効な値が用いられる。無作為化された値は、繰り越して用いられない。
LOCFの方法は、第1の結果変数に対して用いられる。
本研究は、第1の効力結果変数、即ち、HAM−A合計スコアにおける無作為化から第57日までの変化に関して、クエチアピン50mg、150mg又は300mgのいずれの投与量も、プラセボと異なることを示す検出力がある(表41)。
最終データ補完法(Last observation carried forward) (LOCF) は、以下の様に定義される:欠測データの前の、無作為化後の最新の有効な値が用いられる。無作為化された値は、繰り越して用いられない。
LOCFの方法は、第1の結果変数に対して用いられる。
本研究は、第1の効力結果変数、即ち、HAM−A合計スコアにおける無作為化から第57日までの変化に関して、クエチアピン50mg、150mg又は300mgのいずれの投与量も、プラセボと異なることを示す検出力がある(表41)。
812人の評価可能な患者を得るためには、876人の被検者を無作為化する必要があると推定される(評価不能率を7%と仮定して)。評価可能な被検者は、研究薬剤を使用し、無作為化時にHAM−A合計スコアを有し、そして無作為化後少なくとも1つのHAM−A合計スコアを有する患者であると定義される。
サンプルサイズの推定値は、他の8週間に亘るGAD試験に基づく。種々のEffexor XR試験(NDA20−699/S−001)において観察された最大の治療差異は、2.3から2.9ポイントの範囲であった。同様の結果は、公開されたパロキセチン(paroxetine)の試験結果においても言及されている。これらの試験から、標準偏差及び評価不能率は、それぞれ7.2から8.8ポイント、及び1%から12%の範囲であった。
サンプルサイズの推定値は、他の8週間に亘るGAD試験に基づく。種々のEffexor XR試験(NDA20−699/S−001)において観察された最大の治療差異は、2.3から2.9ポイントの範囲であった。同様の結果は、公開されたパロキセチン(paroxetine)の試験結果においても言及されている。これらの試験から、標準偏差及び評価不能率は、それぞれ7.2から8.8ポイント、及び1%から12%の範囲であった。
[実施例19]
GADの治療
以下の研究は、GADの治療における、8週間、多重センター、無作為化、二重盲検、
並列群、プラセボ対照、活性物質対照(シュウ酸エスタロプラム:10mg)の条件で、プラセボと比較して行われる、クエチアピン・フマル酸塩(SEROQUEL(登録商標))150mg/日及び300mg/日の効力及び安全性の研究である。
本研究全体の根拠は、クエチアピン・フマル酸塩(SEROQUEL(登録商標))が、GADに罹患した患者の緊急治療における効力及び安全性を実証することである。この試験は、GADにおけるクエチアピンの短期の効力及び安全性を研究するための3つの研究の1つとして役に立つものである。
本研究の第1の目的は、GADに罹患した患者の不安症状の治療における、クエチアピン・フマル酸塩(SEROQUEL(登録商標))の効力を、プラセボと比較して評価することである(表45)。本研究の第2の目的は、表46にリストアップされる。
GADの治療
以下の研究は、GADの治療における、8週間、多重センター、無作為化、二重盲検、
並列群、プラセボ対照、活性物質対照(シュウ酸エスタロプラム:10mg)の条件で、プラセボと比較して行われる、クエチアピン・フマル酸塩(SEROQUEL(登録商標))150mg/日及び300mg/日の効力及び安全性の研究である。
本研究全体の根拠は、クエチアピン・フマル酸塩(SEROQUEL(登録商標))が、GADに罹患した患者の緊急治療における効力及び安全性を実証することである。この試験は、GADにおけるクエチアピンの短期の効力及び安全性を研究するための3つの研究の1つとして役に立つものである。
本研究の第1の目的は、GADに罹患した患者の不安症状の治療における、クエチアピン・フマル酸塩(SEROQUEL(登録商標))の効力を、プラセボと比較して評価することである(表45)。本研究の第2の目的は、表46にリストアップされる。
これは、GADの治療における、クエチアピン・フマル酸塩(SEROQUEL(登録商標)):150mg/日及び300mg/日、並びにシュウ酸エスタロプラム(Lexapro(登録商標)):10mg/日の効力と安全性に関する、8週間、4群、多重センター、無作為化、並列群、二重盲検、プラセボ対照、活性物質対照の条件で、プラセボと比較して行われる第III相の研究である。
本研究は、3つの期間:選別期間、治療期間、及び後治療期間から成る。
1)選別期間
本研究に対する適格性は、選別通院時に評価される。選別期間は、第1日の14日前まで延長可能である。患者は無作為化に先立って手順及び評価を経験する。
1)選別期間
本研究に対する適格性は、選別通院時に評価される。選別期間は、第1日の14日前まで延長可能である。患者は無作為化に先立って手順及び評価を経験する。
2)治療期間
適格性を有する患者は、第1日(通院第2回)に、4つの治療群:クエチアピン150mg/日;クエチアピン300mg/日;エスシタロプラム10mg/日、又はプラセボ、の1つに無作為化される。クエチアピンに対して無作為化された患者は、投与量増量スキームに従って無作為化された投与量レベルに到達する。投与量増量スキームは、以下の通りである:第1日及び第2日:50mgクエチアピン;第3日及び第4日:150mgクエチアピン;及び第5日以降:300mgクエチアピン。患者は、無作為化された治療群に従って、盲検方式で、適切なレベルで投与される。患者は第1日から第56日までの8週間の治療を受け、そして手順及び評価を経験する。
適格性を有する患者は、第1日(通院第2回)に、4つの治療群:クエチアピン150mg/日;クエチアピン300mg/日;エスシタロプラム10mg/日、又はプラセボ、の1つに無作為化される。クエチアピンに対して無作為化された患者は、投与量増量スキームに従って無作為化された投与量レベルに到達する。投与量増量スキームは、以下の通りである:第1日及び第2日:50mgクエチアピン;第3日及び第4日:150mgクエチアピン;及び第5日以降:300mgクエチアピン。患者は、無作為化された治療群に従って、盲検方式で、適切なレベルで投与される。患者は第1日から第56日までの8週間の治療を受け、そして手順及び評価を経験する。
3)後治療期間
全ての無作為化された患者は、中断−緊急兆候及び症状(discontinuation -emergent signs and symptoms (DESS))の評価のため、双方向応答システム(Interactive Voice Response System (IVRS))に連絡することが求められる。DESSの基準値
は、最終の研究通院、第57日に収集される。次いで患者は、最終研究通院日、第57日の後、第1日、第3日、第5日、第7日及び第14日に、IVRSに連絡する。DESS
の基準値評価は、治療者の事務所で、最終研究通院日(第57日)に、IVRS経由で行われる。評価の残りは自宅で行われる。
全ての無作為化された患者は、中断−緊急兆候及び症状(discontinuation -emergent signs and symptoms (DESS))の評価のため、双方向応答システム(Interactive Voice Response System (IVRS))に連絡することが求められる。DESSの基準値
は、最終の研究通院、第57日に収集される。次いで患者は、最終研究通院日、第57日の後、第1日、第3日、第5日、第7日及び第14日に、IVRSに連絡する。DESS
の基準値評価は、治療者の事務所で、最終研究通院日(第57日)に、IVRS経由で行われる。評価の残りは自宅で行われる。
研究母集団
患者は、MINIで評価した、DSM−IV(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition)基準300.02に基づく、GADのDSM-IV診断を有する、18〜65才の男性又は女性である。
患者は、選別及び無作為化両方の通院時において、HAM−A(Structured Interview
Guide for HAM-A [SIGH-A]によって行われる)の合計スコアが20であり、かつ、第1項及び第2項の両者のスコアが2であることが必要とされる。患者は、選別及び無作為化両方の通院時において、CGI−Sスコアが4であり、MADRSスコアが<17であることが必要とされる。更に患者は、COVIスコアが8であり、そして選別及び無作為化両方の通院時におけるRASKIN項目合計スコアより大きく、そして選別、無作為化の両者の時点で、全ての個々のRASKIN項目スコアが3であることが必要とされる。
患者は、MINIで評価した、DSM−IV(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition)基準300.02に基づく、GADのDSM-IV診断を有する、18〜65才の男性又は女性である。
患者は、選別及び無作為化両方の通院時において、HAM−A(Structured Interview
Guide for HAM-A [SIGH-A]によって行われる)の合計スコアが20であり、かつ、第1項及び第2項の両者のスコアが2であることが必要とされる。患者は、選別及び無作為化両方の通院時において、CGI−Sスコアが4であり、MADRSスコアが<17であることが必要とされる。更に患者は、COVIスコアが8であり、そして選別及び無作為化両方の通院時におけるRASKIN項目合計スコアより大きく、そして選別、無作為化の両者の時点で、全ての個々のRASKIN項目スコアが3であることが必要とされる。
患者数
7%の患者が評価不能と仮定すると、全体で744人の評価可能な患者を得るために、約800人の患者が無作為化される。744人の無作為化した患者が評価可能と決まった時点で、患者の採用は中止される。評価可能な患者は、研究薬剤を使用し、無作為化時点でHAM−A合計スコアを有し、そして無作為化の後で、少なくとも1つのHAM-A合計スコアを有する患者と定義される。
7%の患者が評価不能と仮定すると、全体で744人の評価可能な患者を得るために、約800人の患者が無作為化される。744人の無作為化した患者が評価可能と決まった時点で、患者の採用は中止される。評価可能な患者は、研究薬剤を使用し、無作為化時点でHAM−A合計スコアを有し、そして無作為化の後で、少なくとも1つのHAM-A合計スコアを有する患者と定義される。
研究期間
適格性を有する患者は、56日間の無作為化治療を受ける。治療期間の後、中断−緊急兆候及び症状(DESS)を評価するために、2週間の後治療期間が続く。クエチアピン治療群に対して無作為化された患者は、治療期間中表47に従って増量投与される。いかなる治療群においても減量投与は存在しない。全ての研究薬剤投与は第56日に中止される。後治療期間中、研究薬剤の投薬はない。
適格性を有する患者は、56日間の無作為化治療を受ける。治療期間の後、中断−緊急兆候及び症状(DESS)を評価するために、2週間の後治療期間が続く。クエチアピン治療群に対して無作為化された患者は、治療期間中表47に従って増量投与される。いかなる治療群においても減量投与は存在しない。全ての研究薬剤投与は第56日に中止される。後治療期間中、研究薬剤の投薬はない。
比較薬剤
LEXAPRO(登録商標)(シュウ酸エスタロプラム)(Forest Laboratories, Inc.製)は、GADの治療に対してFDAの承認を得ている。この承認は、GADに罹患した患者における、3つの8週間に亘る、プラセボ対照の試験におけるLEXAPROの効力に基づくものである。GAD治療に対して、シュウ酸エスタロプラムの推奨される初期投与量は、1回/日、10mg/日である。
内部及び外部両方の診察を通して、臨床研究チームは、エスシタロプラム10mgの使用が、活性物質対照として容認されることを決定した。
LEXAPRO(登録商標)(シュウ酸エスタロプラム)(Forest Laboratories, Inc.製)は、GADの治療に対してFDAの承認を得ている。この承認は、GADに罹患した患者における、3つの8週間に亘る、プラセボ対照の試験におけるLEXAPROの効力に基づくものである。GAD治療に対して、シュウ酸エスタロプラムの推奨される初期投与量は、1回/日、10mg/日である。
内部及び外部両方の診察を通して、臨床研究チームは、エスシタロプラム10mgの使用が、活性物質対照として容認されることを決定した。
薬剤処方;投与量及び投薬計画
クエチアピンの徐放性(SR)製剤、それに合わせたエスシタロプラム又はそれに合わせたプラセボが、1日に1回、第1日から夕方に投与され、投与量は、表47に従って各目標投与量まで増量される。
クエチアピンの徐放性(SR)製剤、それに合わせたエスシタロプラム又はそれに合わせたプラセボが、1日に1回、第1日から夕方に投与され、投与量は、表47に従って各目標投与量まで増量される。
研究手順
研究に対する適格性は、選別期間を通して及び無作為化通院時に評価される。患者は、全ての試験対象患者基準を満たし、いずれの除外基準にも該当しないことが確認された後、第1日に治療群に無作為化される。
研究に対する適格性は、選別期間を通して及び無作為化通院時に評価される。患者は、全ての試験対象患者基準を満たし、いずれの除外基準にも該当しないことが確認された後、第1日に治療群に無作為化される。
第1の評価項目に対する統計的分析
確認戦略
第1の要求:
帰無仮説は、第1の結果、即ち、HAM−A合計スコアにおける無作為化から第57日までの変化に関して、クエチアピン(各投与量)とプラセボとの間に差異がないことである。2つの第1の比較:プラセボと各クエチアピン投与量の比較、が検定される。全実験第1種誤差率は、0.05に設定される。
確認戦略
第1の要求:
帰無仮説は、第1の結果、即ち、HAM−A合計スコアにおける無作為化から第57日までの変化に関して、クエチアピン(各投与量)とプラセボとの間に差異がないことである。2つの第1の比較:プラセボと各クエチアピン投与量の比較、が検定される。全実験第1種誤差率は、0.05に設定される。
重要な規制要求:
Q−les−Q合計スコアが、更なる重要な規制要求として確認されている。具体的には、これは、第2の結果、即ち、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第57日までの変化に関して、クエチアピン(各投与量)とプラセボとの間に差異がないという帰無仮説を含む。再び、2つの重要な第2の比較、即ち、各クエチアピン投与量とプラセボとの比較、が検定される。戦略は、2つの第1の比較と共にこれら2つの更なる比較を含みながら、全実験第1種誤差率を制御することである。
Q−les−Q合計スコアが、更なる重要な規制要求として確認されている。具体的には、これは、第2の結果、即ち、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第57日までの変化に関して、クエチアピン(各投与量)とプラセボとの間に差異がないという帰無仮説を含む。再び、2つの重要な第2の比較、即ち、各クエチアピン投与量とプラセボとの比較、が検定される。戦略は、2つの第1の比較と共にこれら2つの更なる比較を含みながら、全実験第1種誤差率を制御することである。
多重比較の手順
これら4つの比較を考慮するために、パラレル・ゲートキーパー・アプローチ(parallel gatekeeper approach)が用いられる。問題の重要な第2の仮説(Q−les−Q)は、第1の分析が統計的に有意な結果を与えた後でのみ検定されるという意味で、第1の仮説はゲートキーパーとして役立つ。検定のためのゲートキーピング戦略を用いて、第1及び第2の仮説は、全実験第1種誤差率を0.05に保持する。重みは、第1の要求仮説(換言すれば、HAM−A比較)内で均等に負荷され、そして0.5に設定される。同様に、重みは、重要な第2の要求仮説(換言すれば、Q−les−Q比較)内で均等に負荷され、そして0.5に設定される。
活性物質対照(シュウ酸エスタロプラム)とプラセボとの間の比較は、確認戦略の一部ではない。この比較は、検定感度の内部証拠を評価するために用いられる。
これら4つの比較を考慮するために、パラレル・ゲートキーパー・アプローチ(parallel gatekeeper approach)が用いられる。問題の重要な第2の仮説(Q−les−Q)は、第1の分析が統計的に有意な結果を与えた後でのみ検定されるという意味で、第1の仮説はゲートキーパーとして役立つ。検定のためのゲートキーピング戦略を用いて、第1及び第2の仮説は、全実験第1種誤差率を0.05に保持する。重みは、第1の要求仮説(換言すれば、HAM−A比較)内で均等に負荷され、そして0.5に設定される。同様に、重みは、重要な第2の要求仮説(換言すれば、Q−les−Q比較)内で均等に負荷され、そして0.5に設定される。
活性物質対照(シュウ酸エスタロプラム)とプラセボとの間の比較は、確認戦略の一部ではない。この比較は、検定感度の内部証拠を評価するために用いられる。
分析母集団
効力分析は、修正包括的母集団(modified intention-to-treat population)(フル・ア
ナリシス・セット(Full Analysis Set))に基づく。この母集団は、無作為化治療に従って分類され、研究薬剤を投与され、無作為化HAM−A合計スコアの評価及び無作為化後における、少なくとも1つのHAM−A合計スコアを有する、全ての無作為化被検者を含む。
安全性の表示は、安全性母集団に基づく。この母集団は、研究薬剤を投与され、実際に受けた治療に従って分類された、全ての無作為化被検者を含む。
効力分析は、修正包括的母集団(modified intention-to-treat population)(フル・ア
ナリシス・セット(Full Analysis Set))に基づく。この母集団は、無作為化治療に従って分類され、研究薬剤を投与され、無作為化HAM−A合計スコアの評価及び無作為化後における、少なくとも1つのHAM−A合計スコアを有する、全ての無作為化被検者を含む。
安全性の表示は、安全性母集団に基づく。この母集団は、研究薬剤を投与され、実際に受けた治療に従って分類された、全ての無作為化被検者を含む。
第1の結果変数の分析
第1の効力結果変数は、分析における変数として、無作為化HAM−A合計スコア、センター、及び治療群を含む、共変数(ANCOVA)モデルの分析を用いて分析される。
第1の効力結果変数は、分析における変数として、無作為化HAM−A合計スコア、センター、及び治療群を含む、共変数(ANCOVA)モデルの分析を用いて分析される。
欠測値
最終データ補完法(Last observation carried forward) (LOCF) は、以下の様に定義される:欠測データの前の、無作為化後の最新の有効な値が用いられる。無作為化された値は、繰り越して用いられない。LOCFの方法は、第1の結果変数に対して用いられる。
最終データ補完法(Last observation carried forward) (LOCF) は、以下の様に定義される:欠測データの前の、無作為化後の最新の有効な値が用いられる。無作為化された値は、繰り越して用いられない。LOCFの方法は、第1の結果変数に対して用いられる。
サンプルサイズの根拠
本研究は、第1の効力結果変数、即ち、HAM−A合計スコアにおける無作為化から第57日までの変化に関して、クエチアピン、150mg又は300mgのいずれの投与量も、プラセボと異なることを示す検出力がある(表48)。
本研究は、第1の効力結果変数、即ち、HAM−A合計スコアにおける無作為化から第57日までの変化に関して、クエチアピン、150mg又は300mgのいずれの投与量も、プラセボと異なることを示す検出力がある(表48)。
評価可能な被検者は、研究薬剤を投与され、無作為化におけるHAM-A合計スコア、及び無作為化後における少なくとも1つのHAM−A合計スコアを有する被検者として定義される。
註:活性物質対照対プラセボの比較に対する調整は行われていないが、これは第1の仮説の一部ではないためである。
サンプルサイズの推定値は、他の8週間に亘るGAD試験に基づく。種々のEffexor XR試験(NDA20−699/S−001)において観察された最大の治療差異は、2.3から2.9ポイントの範囲であった。同様の結果は、公開されたパロキセチン(paroxetine)の試験結果においても言及されている。これらの試験から、標準偏差及び評価不能率は、それぞれ7.2から8.8ポイント、及び1%から12%の範囲であった。
[実施例20]
GADの治療
以下の研究は、GADの治療におけるフマル酸クエチアピン(SEROQUEL(登録商標))50mg/日及び150mg/日投与の効力及び安全性に関する、8週間、多重センター、無作為化、二重盲検、並列群、プラセボ対照及び活性物質対照(Paroxetine:20mg)の条件で、プラセボと比較して行われた研究である。
GADの治療
以下の研究は、GADの治療におけるフマル酸クエチアピン(SEROQUEL(登録商標))50mg/日及び150mg/日投与の効力及び安全性に関する、8週間、多重センター、無作為化、二重盲検、並列群、プラセボ対照及び活性物質対照(Paroxetine:20mg)の条件で、プラセボと比較して行われた研究である。
この研究の全体の根拠は、フマル酸クエチアピン(SEROQUEL(登録商標))が、GADに罹患した患者の緊急治療において有効かつ安全であることを実証することである。この試験は、GADにおけるクエチアピンの短期の有効性及び安全性を調査する3つの研究のうちの1つとして役立つであろう。
本研究の第1の目的は、GADに罹患した患者の不安症状の治療における、フマル酸クエチアピン(SEROQUEL(登録商標))の有効性を、プラセボと比較して評価することである(表51)。本研究の第2の目的は、表52にリストアップされる。
これは、GADの治療におけるクエチアピン・フマル酸エステル(SEROQUEL(登録商標))50mg/日及び150mg/日、並びにパロキセチン・塩酸塩(Paxil(登録商標))20mg/日の有効性及び安全性に関する、8週間、4群、多重センター、無作為化、並列群、二重盲検、プラセボ対照及び活性物質対照の条件で、プラセボと比較して行われる第III相の研究である。
本研究は、3つの期間:選別期間、治療期間及び後治療期間から成る。
1)選別期間
本研究に対する適格性は、選別通院時に評価される。選別期間は、第1日の14日前まで延長可能である。
2)治療期間
適格性を有する患者は、第1日(通院第2回)に、4つの治療群:クエチアピン50mg/日;クエチアピン150mg/日;パロキセチン20mg/日、又はプラセボ、の1つに無作為化される。クエチアピンに対して無作為化された患者は、投与量増量スキームに従って無作為化された投与量レベルに到達する。投与量増量スキームは、以下の通りである:第1日及び第2日:50mgクエチアピン;第3日以降:150mgクエチアピン。患者は、無作為化された治療群に従って、盲検方式で、適切なレベルに投与される。患者は第1日から第56日までの8週間の治療を受ける。
3)後治療期間
全ての無作為化された患者は、中断−緊急兆候及び症状(discontinuation -emergent signs and symptoms (DESS))について評価される。DESSの基準値は、最終の研究通院、第57日に収集される。DESSの基準値評価は、最終研究通院日(第57日)に行われる。
1)選別期間
本研究に対する適格性は、選別通院時に評価される。選別期間は、第1日の14日前まで延長可能である。
2)治療期間
適格性を有する患者は、第1日(通院第2回)に、4つの治療群:クエチアピン50mg/日;クエチアピン150mg/日;パロキセチン20mg/日、又はプラセボ、の1つに無作為化される。クエチアピンに対して無作為化された患者は、投与量増量スキームに従って無作為化された投与量レベルに到達する。投与量増量スキームは、以下の通りである:第1日及び第2日:50mgクエチアピン;第3日以降:150mgクエチアピン。患者は、無作為化された治療群に従って、盲検方式で、適切なレベルに投与される。患者は第1日から第56日までの8週間の治療を受ける。
3)後治療期間
全ての無作為化された患者は、中断−緊急兆候及び症状(discontinuation -emergent signs and symptoms (DESS))について評価される。DESSの基準値は、最終の研究通院、第57日に収集される。DESSの基準値評価は、最終研究通院日(第57日)に行われる。
研究母集団
患者は、MINIで評価した、DSM−IV(Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, Fourth Edition)基準300.02に基づく、GADのDSM−IV診断を有する、18〜65才の男性又は女性である。
患者は、MINIで評価した、DSM−IV(Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, Fourth Edition)基準300.02に基づく、GADのDSM−IV診断を有する、18〜65才の男性又は女性である。
患者は、選別及び無作為化通院時の両者において、HAM−A(Structured Interview
Guide for HAM-A [SIGH-A]によって行われる)の合計スコアが≧20であり、かつ、第1項及び第2項の両者のスコアが≧2であることが必要とされる。患者は、選別及び無作為化通院時の両者において、CGI−Sスコアが≧4であり、MADRSスコアが<17であることが必要とされる。更に患者は、COVIスコアが≧8であり、そして選別及び無作為化通院時の両者におけるRASKIN合計スコアより大きく、そして選別、無作為化の両者の時点で、全ての個々のRASKIN項目スコアが≦3であることが必要とされる。
Guide for HAM-A [SIGH-A]によって行われる)の合計スコアが≧20であり、かつ、第1項及び第2項の両者のスコアが≧2であることが必要とされる。患者は、選別及び無作為化通院時の両者において、CGI−Sスコアが≧4であり、MADRSスコアが<17であることが必要とされる。更に患者は、COVIスコアが≧8であり、そして選別及び無作為化通院時の両者におけるRASKIN合計スコアより大きく、そして選別、無作為化の両者の時点で、全ての個々のRASKIN項目スコアが≦3であることが必要とされる。
研究期間
適格性を有する患者は、56日間の無作為化治療を受ける。治療期間の後、中断−緊急兆候及び症状(DESS)を評価するために、2週間の後治療期間が続く。クエチアピン治療群に対して無作為化された患者は、治療期間中下表に従って増量投与される。いかなる治療群においても減量投与は存在しない。全ての研究薬剤投与は第56日に中止される。後治療期間中、研究薬剤の投薬はない。
適格性を有する患者は、56日間の無作為化治療を受ける。治療期間の後、中断−緊急兆候及び症状(DESS)を評価するために、2週間の後治療期間が続く。クエチアピン治療群に対して無作為化された患者は、治療期間中下表に従って増量投与される。いかなる治療群においても減量投与は存在しない。全ての研究薬剤投与は第56日に中止される。後治療期間中、研究薬剤の投薬はない。
比較薬剤
PAXIL(登録商標)(パロキセチン・塩酸塩)(Glaxo SimithKline製)は、GADの治療に対してFDAの承認を得ている。この承認は、GADに罹患した患者における、2つの8週間に亘る、プラセボ対照の試験におけるPAXIL の効力に基づくものである。GAD治療に対して、パロキセチン・塩酸塩の推奨される最初の投与量は、1回/日、20mg/日である。
内部及び外部両方の診察を通して、臨床研究チームは、パロキセチン20mgの使用が、活性物質対照として容認されることを決定した。
PAXIL(登録商標)(パロキセチン・塩酸塩)(Glaxo SimithKline製)は、GADの治療に対してFDAの承認を得ている。この承認は、GADに罹患した患者における、2つの8週間に亘る、プラセボ対照の試験におけるPAXIL の効力に基づくものである。GAD治療に対して、パロキセチン・塩酸塩の推奨される最初の投与量は、1回/日、20mg/日である。
内部及び外部両方の診察を通して、臨床研究チームは、パロキセチン20mgの使用が、活性物質対照として容認されることを決定した。
薬剤処方;投与量及び投薬計画
クエチアピンの徐放性(SR)製剤、それに合わせたパロキセチン又はそれに合わせた
プラセボが、第1日から、1日に1回夕方に投与され、投与量は、下表に従って各目標投与量まで増量される。
本研究で使用される錠剤は:50mgクエチアピン徐放性(SR)錠剤;20mgパロキセチン錠剤;それに合わせたプラセボ錠剤;である。
クエチアピンの徐放性(SR)製剤、それに合わせたパロキセチン又はそれに合わせた
プラセボが、第1日から、1日に1回夕方に投与され、投与量は、下表に従って各目標投与量まで増量される。
本研究で使用される錠剤は:50mgクエチアピン徐放性(SR)錠剤;20mgパロキセチン錠剤;それに合わせたプラセボ錠剤;である。
研究手順
研究に対する適格性は、選別期間を通して及び無作為化通院時に評価される。患者は、全ての試験対象患者基準を満たし、いずれの除外基準にも該当しないことが確認された後、第1日に治療群に無作為化される。
研究に対する適格性は、選別期間を通して及び無作為化通院時に評価される。患者は、全ての試験対象患者基準を満たし、いずれの除外基準にも該当しないことが確認された後、第1日に治療群に無作為化される。
第1の評価項目に対する統計的分析
確認戦略
第1の要求:
帰無仮説は、第1の結果、即ち、HAM−A合計スコアにおける無作為化から第57日までの変化に関して、クエチアピン(各投与量)とプラセボとの間に差異がないことである。2つの第1の比較:プラセボと各クエチアピン投与量の比較、が検定される。全実験第1種誤差率は、0.05に設定される。
確認戦略
第1の要求:
帰無仮説は、第1の結果、即ち、HAM−A合計スコアにおける無作為化から第57日までの変化に関して、クエチアピン(各投与量)とプラセボとの間に差異がないことである。2つの第1の比較:プラセボと各クエチアピン投与量の比較、が検定される。全実験第1種誤差率は、0.05に設定される。
重要な規制要求:
Q−les−Q合計スコアが、更なる重要な規制要求として確認されている。具体的には、これは、第2の結果、即ち、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第57日までの変化に関して、クエチアピン(各投与量)とプラセボとの間に差異がないという帰無仮説を含む。再び、2つの重要な第2の比較、即ち、各クエチアピン投与量とプラセボとの比較、が検定される。戦略は、2つの第1の比較と共にこれら2つの更なる比較を含みながら、全実験第1種誤差率を制御することである。
Q−les−Q合計スコアが、更なる重要な規制要求として確認されている。具体的には、これは、第2の結果、即ち、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第57日までの変化に関して、クエチアピン(各投与量)とプラセボとの間に差異がないという帰無仮説を含む。再び、2つの重要な第2の比較、即ち、各クエチアピン投与量とプラセボとの比較、が検定される。戦略は、2つの第1の比較と共にこれら2つの更なる比較を含みながら、全実験第1種誤差率を制御することである。
多重比較の手順:
これら4つの比較を考慮するために、パラレル・ゲートキーパー・アプローチ(parallel gatekeeper approach)が用いられる。問題の重要な第2の仮説(Q−les−Q)は、第1の分析が統計的に有意な結果を与えた後でのみ検定されるという意味で、第1の仮説はゲートキーパーとして役立つ。検定のためのゲートキーピング戦略を用いて、第1及び第2の仮説は、全実験第1種誤差率を0.05に保持する。重みは、第1の要求仮説(換言すれば、HAM−A比較)内で均等に負荷され、そして0.5に設定される。同様に、重みは、重要な第2の要求仮説(換言すれば、Q−les−Q比較)内でも均等に負荷され、0.5に設定される。
これら4つの比較を考慮するために、パラレル・ゲートキーパー・アプローチ(parallel gatekeeper approach)が用いられる。問題の重要な第2の仮説(Q−les−Q)は、第1の分析が統計的に有意な結果を与えた後でのみ検定されるという意味で、第1の仮説はゲートキーパーとして役立つ。検定のためのゲートキーピング戦略を用いて、第1及び第2の仮説は、全実験第1種誤差率を0.05に保持する。重みは、第1の要求仮説(換言すれば、HAM−A比較)内で均等に負荷され、そして0.5に設定される。同様に、重みは、重要な第2の要求仮説(換言すれば、Q−les−Q比較)内でも均等に負荷され、0.5に設定される。
活性物質対照(パロキセチン・塩酸塩)とプラセボとの間の比較は、確認戦略の一部ではない。この比較は、検定感度の内部証拠を評価するために用いられる。
分析母集団
効力分析は、修正包括的母集団(modified intention-to-treat population)(フル・アナリシス・セット(Full Analysis Set))に基づく。この母集団は、無作為化治療に従って分類され、研究医薬を摂取し、無作為化HAM−A合計スコアの評価及び無作為化後における、少なくとも1つのHAM−A合計スコアを有する、全ての無作為化被検者を含む。
効力分析は、修正包括的母集団(modified intention-to-treat population)(フル・アナリシス・セット(Full Analysis Set))に基づく。この母集団は、無作為化治療に従って分類され、研究医薬を摂取し、無作為化HAM−A合計スコアの評価及び無作為化後における、少なくとも1つのHAM−A合計スコアを有する、全ての無作為化被検者を含む。
安全性の表示は、安全性母集団に基づく。この母集団は、研究薬剤を摂取し、実際に受けた治療に従って分類された、全ての無作為化被検者を含む。
第1の結果変数の分析
第1の効力結果変数は、分析における変数として、無作為化HAM−A合計スコア、センター、及び治療群を含む、共変数(ANCOVA)モデルの分析を用いて分析される。
第1の効力結果変数は、分析における変数として、無作為化HAM−A合計スコア、センター、及び治療群を含む、共変数(ANCOVA)モデルの分析を用いて分析される。
欠測値
最終データ補完法(Last observation carried forward) (LOCF) は、以下の様に定義される:欠測データの前の、無作為化後の最新の有効な値が用いられる。無作為化された値は、繰り越して用いられない。
LOCFの方法は、第1の結果変数に対して用いられる。
最終データ補完法(Last observation carried forward) (LOCF) は、以下の様に定義される:欠測データの前の、無作為化後の最新の有効な値が用いられる。無作為化された値は、繰り越して用いられない。
LOCFの方法は、第1の結果変数に対して用いられる。
サンプルサイズの根拠
本研究は、第1の効力結果変数、即ち、HAM−A合計スコアにおける無作為化から第57日までの変化(5)に関して、クエチアピン50mg又は150mgのいずれの投与量も、プラセボと異なることを示す検出力がある。
本研究は、第1の効力結果変数、即ち、HAM−A合計スコアにおける無作為化から第57日までの変化(5)に関して、クエチアピン50mg又は150mgのいずれの投与量も、プラセボと異なることを示す検出力がある。
評価可能な被検者は、研究薬剤を摂取し、無作為化におけるHAM-A合計スコア、及び無作為化後における少なくとも1つのHAM−A合計スコアを有する被検者として定義される。
サンプルサイズの推定値は、他の8週間に亘るGAD試験に基づく。種々のEffexor XR試験(NDA20−699/S−001)において観察された最大の治療差異は、2.3から2.9ポイントの範囲であった。同様の結果は、公開されたパロキセチン(paroxetine)の試験結果においても言及されている。これらの試験から、標準偏差及び評価不能率は、それぞれ7.2から8.8ポイント、及び1%から12%の範囲であった。
サンプルサイズの推定値は、他の8週間に亘るGAD試験に基づく。種々のEffexor XR試験(NDA20−699/S−001)において観察された最大の治療差異は、2.3から2.9ポイントの範囲であった。同様の結果は、公開されたパロキセチン(paroxetine)の試験結果においても言及されている。これらの試験から、標準偏差及び評価不能率は、それぞれ7.2から8.8ポイント、及び1%から12%の範囲であった。
[実施例21]
MDDに罹患した患者の治療
本研究は、抗鬱剤治療に対して不適切な応答を示す、MDDに罹患した患者の治療における、抗鬱剤と併用した徐放性クエチアピン・フマル酸エステルの150mg/日及び300mg/日投与の効力及び安全性に関する、6週間、多重センター、二重盲検、無作為化、並列群及びプラセボ対照の条件で行われた、第III相の研究である。
本研究の目的は、抗鬱剤と併用した徐放性形態のクエチアピンが、抗鬱剤に対して不適切な応答を示す患者のMDDの治療において、有効で安全であることを評価することである。第1の目的は、表58に記載され、本研究の第2の目的は表59に示される。
MDDに罹患した患者の治療
本研究は、抗鬱剤治療に対して不適切な応答を示す、MDDに罹患した患者の治療における、抗鬱剤と併用した徐放性クエチアピン・フマル酸エステルの150mg/日及び300mg/日投与の効力及び安全性に関する、6週間、多重センター、二重盲検、無作為化、並列群及びプラセボ対照の条件で行われた、第III相の研究である。
本研究の目的は、抗鬱剤と併用した徐放性形態のクエチアピンが、抗鬱剤に対して不適切な応答を示す患者のMDDの治療において、有効で安全であることを評価することである。第1の目的は、表58に記載され、本研究の第2の目的は表59に示される。
これは、抗鬱剤治療に対して不適切な応答をするMDDに罹患した患者の治療における、抗鬱剤と併用するクエチアピン・フマル酸エステル(SEROQUEL(登録商標))の効力と安全性に関する、6週間、無作為化、並列群、プラセボ対照の条件で行われた研究である。
本研究は以下の3つの期間から成る:
1)洗い出し期間
患者は、評価され、MINIによって確認されるDSM−IV診断に適合しなければならず、そして通院第1回にて登録評価を受ける。適格性を有する患者は、洗い出しを開始し、その間に禁止されている薬剤は、無作為化の前に洗い出される。
患者は、適切な抗鬱剤治療(セルトラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、シトラロプラム、エシトラロプラム、フロキセチン、ブプロピオン、アミトリプチリン又はジュロキセチン)を用いて、少なくともラベルに記載された最低の投与量にて、6週間の安定な治療を続け、その間ラベルに従って許容される場合は少なくとも1回の投与量の増量を含み、適格性を得るために少なくとも20のHAMDスコアを獲得する。HAMDスコア
を検証するために、スコアを体系的に吟味するシステムが据え付けられ、基準が暴騰するのを防ぐ。
1)洗い出し期間
患者は、評価され、MINIによって確認されるDSM−IV診断に適合しなければならず、そして通院第1回にて登録評価を受ける。適格性を有する患者は、洗い出しを開始し、その間に禁止されている薬剤は、無作為化の前に洗い出される。
患者は、適切な抗鬱剤治療(セルトラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、シトラロプラム、エシトラロプラム、フロキセチン、ブプロピオン、アミトリプチリン又はジュロキセチン)を用いて、少なくともラベルに記載された最低の投与量にて、6週間の安定な治療を続け、その間ラベルに従って許容される場合は少なくとも1回の投与量の増量を含み、適格性を得るために少なくとも20のHAMDスコアを獲得する。HAMDスコア
を検証するために、スコアを体系的に吟味するシステムが据え付けられ、基準が暴騰するのを防ぐ。
2)6週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照の治療期間(第1日から第43日)
適格性を有する患者は、第1日(通院第2回)に、現在進行中の抗鬱剤治療の追加としての3つの治療群:徐放性形態のクエチアピン150mg/日、徐放性形態のクエチアピン300mg/日又はプラセボ、の1つに無作為化される。抗鬱剤を用いた進行中の治療は、本研究開始時も条件変更はなく、本研究を通じて同一の投与量を維持する。患者は、6週間治療され、評価される。
適格性を有する患者は、第1日(通院第2回)に、現在進行中の抗鬱剤治療の追加としての3つの治療群:徐放性形態のクエチアピン150mg/日、徐放性形態のクエチアピン300mg/日又はプラセボ、の1つに無作為化される。抗鬱剤を用いた進行中の治療は、本研究開始時も条件変更はなく、本研究を通じて同一の投与量を維持する。患者は、6週間治療され、評価される。
3)2週間のフォローアップ期間(第44日から第57日)
全ての無作為化された患者は、研究薬剤の最後の投与の1、3、5、7及び14日後(第44日、第46日、第48日、第50日及び第57日)に、中断−緊急兆候及び症状(DESS)を評価される。徐放性形態のクエチアピン及び抗鬱剤の減量は必要なく、同一の投与量に維持される。
全ての無作為化された患者は、研究薬剤の最後の投与の1、3、5、7及び14日後(第44日、第46日、第48日、第50日及び第57日)に、中断−緊急兆候及び症状(DESS)を評価される。徐放性形態のクエチアピン及び抗鬱剤の減量は必要なく、同一の投与量に維持される。
研究母集団
MINIを用いた文書化された臨床診断を有し、DSM−IVの
296.2×MDD、単一発現、又は
296.3×MDD、再発
のいずれかに適合する、18〜65才の男性又は女性の患者である。
MINIを用いた文書化された臨床診断を有し、DSM−IVの
296.2×MDD、単一発現、又は
296.3×MDD、再発
のいずれかに適合する、18〜65才の男性又は女性の患者である。
患者は、適切な抗鬱剤治療(セルトラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、シトラロプラム、エシトラロプラム、フロキセチン、ブプロピオン、アミトリプチリン又はジュロキセチン)を用いて、少なくともラベルに記載された最低の投与量にて、6週間の安定な治療を続け、その間、適格性を得るためにラベルに従って許容される場合は少なくとも1回の投与量の増量を含む。不適切な応答は、登録と無作為化の両時点において、HAMDスコア=20で、かつHAMD第1項スコア=2と定義される。HAMDスコアを検証するために、スコアを体系的に吟味するシステムが据え付けられ、基準が暴騰するのを防ぐ。
評価可能な患者は、少なくとも1つの妥当な無作為化治療で研究薬剤を投与され、1回の無作為化後のMADRS評価を受けた患者である。
評価可能な患者は、少なくとも1つの妥当な無作為化治療で研究薬剤を投与され、1回の無作為化後のMADRS評価を受けた患者である。
研究期間
6週間の無作為化治療の後、2週間のフォローアップ期間が続く。
6週間の無作為化治療の後、2週間のフォローアップ期間が続く。
研究薬剤
適格性を有する患者は、進行中の抗鬱剤治療に対する追加治療として、3つの治療群:徐放性形態のクエチアピン150mg/日、300mg/日又はプラセボ、の1つに無作為的に割り当てられる。
適格性を有する患者は、進行中の抗鬱剤治療に対する追加治療として、3つの治療群:徐放性形態のクエチアピン150mg/日、300mg/日又はプラセボ、の1つに無作為的に割り当てられる。
本研究に使用される錠剤は:50及び300mgのクエチアピン徐放性(SR)錠剤、及びそれに合わせたプラセボ錠剤である。
徐放性形態のクエチアピン又はプラセボは、1日に1回就寝時に投与される。全ての徐放性形態のクエチアピンの患者は、50mg/日でスタートし、第3日に150mg/日に増量される。300mg/日治療群の患者は、第5日に300mg/日に増量される(表60を参照)。
研究手順
本研究に対する適格性は、登録及び無作為化の時点で評価される。患者は、全ての試験対象患者基準を満たし、除外基準のいずれにも該当しないことが判明した後、第1日に治療群に無作為化される。
本研究に対する適格性は、登録及び無作為化の時点で評価される。患者は、全ての試験対象患者基準を満たし、除外基準のいずれにも該当しないことが判明した後、第1日に治療群に無作為化される。
統計的分析
確認戦略
第1の目的:
帰無仮説は、MADRS合計スコアにおける無作為化から第6週までの変化に関して、2つのクエチアピン治療とプラセボ治療との間に差異がないことである。各クエチアピン投与量群(150mg及び300mg)は、プラセボと比較される。
確認戦略
第1の目的:
帰無仮説は、MADRS合計スコアにおける無作為化から第6週までの変化に関して、2つのクエチアピン治療とプラセボ治療との間に差異がないことである。各クエチアピン投与量群(150mg及び300mg)は、プラセボと比較される。
特別に興味のある第2の目的:
帰無仮説は、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第6週までの変化に関して、2つのクエチアピン治療とプラセボ治療との間に差異がないことである。各クエチアピン投与量群(150mg及び300mg)は、プラセボと比較される。
帰無仮説は、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第6週までの変化に関して、2つのクエチアピン治療とプラセボ治療との間に差異がないことである。各クエチアピン投与量群(150mg及び300mg)は、プラセボと比較される。
全有意差水準0.05が維持されることを確実にするために、段階的で逐次の検定手順を用いて、仮説の2つの群に亘る多重比較を扱う。先ず、第1の結果変数、即ち、MADRS合計スコアにおける無作為化から第6週までの変化が、各投与量に対してそれぞれプラセボと比較しながら検定される。両者のクエチアピン投与量が統計的に有意にプラセボ群より良好の場合は、変数、即ち、Q−les−Q合計スコアにおける基準値から第6週までの変化に関する仮説が、各投与量に対してそれぞれ検定される。各段階内で多重性を扱うために、Simes-Hommelの手順が用いられる。
分析母集団
効力分析は修正包括的母集団(modified intention-to-treat population)(フル・アナリシス・セット(Full Analysis Set))に基づいて行われる。この母集団は、無作為化
治療に従って分類され、研究薬剤を投与され、無作為化MADRS評価と、無作為化後の少なくとも1つの妥当なMADRS評価を受けている、全ての無作為化被検者を含む。
安全性の表示は、安全性の母集団に基づく。この母集団は、実際に受けた治療に従って分類され、研究薬剤を投与された全ての無作為化被検者を含む。
効力分析は修正包括的母集団(modified intention-to-treat population)(フル・アナリシス・セット(Full Analysis Set))に基づいて行われる。この母集団は、無作為化
治療に従って分類され、研究薬剤を投与され、無作為化MADRS評価と、無作為化後の少なくとも1つの妥当なMADRS評価を受けている、全ての無作為化被検者を含む。
安全性の表示は、安全性の母集団に基づく。この母集団は、実際に受けた治療に従って分類され、研究薬剤を投与された全ての無作為化被検者を含む。
第1の効力分析
第1の結果変数、即ち、MADRS合計スコアにおける無作為化から第6週までの変化は、共変数として無作為化時点のMADRS合計スコアを用い、固定効果として治療及び変量効果としてセンターを含む、混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの各投与量とプラセボとの間の差異である。
第1の結果変数、即ち、MADRS合計スコアにおける無作為化から第6週までの変化は、共変数として無作為化時点のMADRS合計スコアを用い、固定効果として治療及び変量効果としてセンターを含む、混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの各投与量とプラセボとの間の差異である。
主に興味のある第2の効力分析
結果変数、即ち、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第6週までの変化は、共変数として無作為化時点のQ−les−Q合計スコアを用い、固定効果として治療及び変量効果としてセンターを含む、混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの各投与量とプラセボとの間の差異である。
結果変数、即ち、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第6週までの変化は、共変数として無作為化時点のQ−les−Q合計スコアを用い、固定効果として治療及び変量効果としてセンターを含む、混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの各投与量とプラセボとの間の差異である。
サンプルサイズの根拠
本研究におけるサンプルサイズの計算は、第1の結果変数、即ち、MADRS合計スコアにおける基準値から第6週までの変化に関する、徐放性形態のクエチアピンの2つの投与量の各々のプラセボより優れた効力を実証することを、80%の検出力を確実にするために行われた。次に、適切なサンプルサイズは、プラセボからの期待される差異を3.5ユニット、MADRS合計スコアにおける基準値化から第6週までの変化に対する患者間の変動率(標準偏差)を9と仮定して得られた。有意差水準5%での両側検定を用いて、個々の比較における検出力を90%に、全体の検出力を少なくとも80%にすることを確実にするためには、予定のサンプルサイズは、140人/群、合計で420人となった。
全ての無作為化患者の93%が、評価可能な患者(MITTに含まれるべき患者)として期待されると仮定すると、1治療群当たり140人の評価可能な患者を得るためには、合計で約450人の無作為化患者が必要となる。
本研究におけるサンプルサイズの計算は、第1の結果変数、即ち、MADRS合計スコアにおける基準値から第6週までの変化に関する、徐放性形態のクエチアピンの2つの投与量の各々のプラセボより優れた効力を実証することを、80%の検出力を確実にするために行われた。次に、適切なサンプルサイズは、プラセボからの期待される差異を3.5ユニット、MADRS合計スコアにおける基準値化から第6週までの変化に対する患者間の変動率(標準偏差)を9と仮定して得られた。有意差水準5%での両側検定を用いて、個々の比較における検出力を90%に、全体の検出力を少なくとも80%にすることを確実にするためには、予定のサンプルサイズは、140人/群、合計で420人となった。
全ての無作為化患者の93%が、評価可能な患者(MITTに含まれるべき患者)として期待されると仮定すると、1治療群当たり140人の評価可能な患者を得るためには、合計で約450人の無作為化患者が必要となる。
[実施例22]
MDDに罹患した患者の治療
本研究は、抗鬱剤治療に対して不適切な応答を示す、MDDに罹患した患者の治療における、抗鬱剤と併用した徐放性形態のフマル酸クエチアピンの150mg/日及び300mg/日投与の効力及び安全性に関する、6週間、多重センター、二重盲検、無作為化、並列群及びプラセボ対照の条件で行われた、第III相の研究である。本研究の目的は、抗鬱剤と併用した徐放性形態のクエチアピンが、抗鬱剤に対して不適切な応答を示す患者のMDDの治療において、有効で安全であることを評価することである。第1の目的は表65に記載され、本研究の第2の目的は表66に示される。
MDDに罹患した患者の治療
本研究は、抗鬱剤治療に対して不適切な応答を示す、MDDに罹患した患者の治療における、抗鬱剤と併用した徐放性形態のフマル酸クエチアピンの150mg/日及び300mg/日投与の効力及び安全性に関する、6週間、多重センター、二重盲検、無作為化、並列群及びプラセボ対照の条件で行われた、第III相の研究である。本研究の目的は、抗鬱剤と併用した徐放性形態のクエチアピンが、抗鬱剤に対して不適切な応答を示す患者のMDDの治療において、有効で安全であることを評価することである。第1の目的は表65に記載され、本研究の第2の目的は表66に示される。
これは、抗鬱剤治療に対して不適切な応答をするMDDに罹患した患者の治療における、抗鬱剤を併用するクエチアピン・フマル酸エステル(SEROQUEL(登録商標))の効力と安全性に関する、6週間、無作為化、並列群、プラセボ対照の条件で行われた研究である。
本研究は以下の2つの期間から成る:
1)洗い出し期間
患者は、評価され、MINIによって確認されるDSM−IV診断に適合しなければならず、そして通院第1回にて登録評価を受ける。適格性を有する患者は洗い出しを開始し、その間に禁止されている薬剤は、無作為化の前に洗い出される。患者は、適切な抗鬱剤治療(セルトラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、シトラロプラム、エシトラロプラム、フロキセチン、ブプロピオン、アミトリプチリン又はジュロキセチン)を用いて、少なくともラベルに記載された最低の投与量にて、6週間の安定な治療を続け、その間ラベルに従って許容される場合は少なくとも1回の投与量の増量を含み、適格性を得るために少なくとも20のHAMDスコアを獲得する。HAMDスコアを検証するために、スコアを体系的に吟味するシステムが据え付けられ、基準が暴騰するのを防ぐ。
1)洗い出し期間
患者は、評価され、MINIによって確認されるDSM−IV診断に適合しなければならず、そして通院第1回にて登録評価を受ける。適格性を有する患者は洗い出しを開始し、その間に禁止されている薬剤は、無作為化の前に洗い出される。患者は、適切な抗鬱剤治療(セルトラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、シトラロプラム、エシトラロプラム、フロキセチン、ブプロピオン、アミトリプチリン又はジュロキセチン)を用いて、少なくともラベルに記載された最低の投与量にて、6週間の安定な治療を続け、その間ラベルに従って許容される場合は少なくとも1回の投与量の増量を含み、適格性を得るために少なくとも20のHAMDスコアを獲得する。HAMDスコアを検証するために、スコアを体系的に吟味するシステムが据え付けられ、基準が暴騰するのを防ぐ。
2)6週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照の治療期間(第1日から第43日)
適格性を有する患者は、第1日(通院第2回)に、現在進行中の抗鬱剤治療の追加としての3つの治療群:徐放性形態のクエチアピン150mg/日、徐放性形態のクエチアピン300mg/日又はプラセボ、の1つに無作為化される。抗鬱剤を用いた進行中の治療は、本研究開始時も条件変更はなく、本研究を通じて同一の投与量を維持する。
患者は、以下のスケジュールに従って6週間治療され、評価される。
患者の安全と満足な状態のために必要と判断された場合は、研究者の判断により、無作為化の後で2週間までの入院が許可される。
適格性を有する患者は、第1日(通院第2回)に、現在進行中の抗鬱剤治療の追加としての3つの治療群:徐放性形態のクエチアピン150mg/日、徐放性形態のクエチアピン300mg/日又はプラセボ、の1つに無作為化される。抗鬱剤を用いた進行中の治療は、本研究開始時も条件変更はなく、本研究を通じて同一の投与量を維持する。
患者は、以下のスケジュールに従って6週間治療され、評価される。
患者の安全と満足な状態のために必要と判断された場合は、研究者の判断により、無作為化の後で2週間までの入院が許可される。
研究母集団
MINIを用いた文書化された臨床診断を有し、DSM−IVの
296.2×MDD、単一発現、又は
296.3×MDD、再発
のいずれかに適合する、18〜65才の男性又は女性の患者である。
MINIを用いた文書化された臨床診断を有し、DSM−IVの
296.2×MDD、単一発現、又は
296.3×MDD、再発
のいずれかに適合する、18〜65才の男性又は女性の患者である。
患者は、適切な抗鬱剤治療(セルトラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、シトラロプラム、エシトラロプラム、フロキセチン、ブプロピオン、アミトリプチリン又はジュロキセチン)を用いて、少なくともラベルに記載された最低の投与量にて、6週間の安定な治療を続け、その間、適格性を得るためにラベルに従って許容される場合は少なくとも1回の投与量の増量を含む。不適切な応答は、登録と無作為化の両時点において、HAMDスコア=20で、かつHAMD第1項スコア=2と定義される。HAMDスコアを検証するために、スコアを体系的に吟味するシステムが据え付けられ、基準が暴騰するのを防ぐ。
患者数
治療群(徐放性形態のクエチアピン及びプラセボ治療群)当たり140人の患者(減少率7%)を得るために、約450人の患者が、約23のセンターに、センター当たり約20人の患者で、1:1:1に無作為化される。評価可能な患者は、研究薬剤を投与され、少なくとも1つの妥当な無作為化と1つの無作為化の後のMADRS評価を有する患者である。
治療群(徐放性形態のクエチアピン及びプラセボ治療群)当たり140人の患者(減少率7%)を得るために、約450人の患者が、約23のセンターに、センター当たり約20人の患者で、1:1:1に無作為化される。評価可能な患者は、研究薬剤を投与され、少なくとも1つの妥当な無作為化と1つの無作為化の後のMADRS評価を有する患者である。
研究期間
6週間の無作為化治療。
研究薬剤
適格性を有する患者は、進行中の抗鬱剤治療に対する追加治療として、3つの治療群:徐放性形態のクエチタピン150mg/日、300mg/日又はプラセボ、の1つに無作為的に割り当てられる。
6週間の無作為化治療。
研究薬剤
適格性を有する患者は、進行中の抗鬱剤治療に対する追加治療として、3つの治療群:徐放性形態のクエチタピン150mg/日、300mg/日又はプラセボ、の1つに無作為的に割り当てられる。
本研究に使用される錠剤は:50及び300mgのクエチアピン徐放性(SR)錠剤、及びそれに合わせたプラセボ錠剤である。
徐放性形態のクエチアピン又はプラセボは、1日に1回就寝時に投与される。全ての徐放性形態のクエチアピンの患者は、50mg/日でスタートし、第3日に150mg/日に増量される。300mg/日治療群の患者は、第5日に300mg/日に増量される。
研究手順
本研究に対する適格性は、登録及び無作為化の時点で評価される。患者は、全ての試験対象患者基準を満たし、除外基準のいずれにも該当しないことが判明した後、第1日に治療群に無作為化される。
本研究に対する適格性は、登録及び無作為化の時点で評価される。患者は、全ての試験対象患者基準を満たし、除外基準のいずれにも該当しないことが判明した後、第1日に治療群に無作為化される。
統計的分析
確認戦略
第1の目的:
帰無仮説は、MADRS合計スコアにおける無作為化から第6週までの変化に関して、2つのクエチアピン治療とプラセボ治療との間に差異がないことである。各クエチアピン投与量群(150mg及び300mg)は、プラセボと比較される。
確認戦略
第1の目的:
帰無仮説は、MADRS合計スコアにおける無作為化から第6週までの変化に関して、2つのクエチアピン治療とプラセボ治療との間に差異がないことである。各クエチアピン投与量群(150mg及び300mg)は、プラセボと比較される。
特別に興味のある第2の目的:
帰無仮説は、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第6週までの変化に関して、2つのクエチアピン治療とプラセボ治療との間に差異がないことである。各クエチアピン投与量群(150mg及び300mg)は、プラセボと比較される。
帰無仮説は、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第6週までの変化に関して、2つのクエチアピン治療とプラセボ治療との間に差異がないことである。各クエチアピン投与量群(150mg及び300mg)は、プラセボと比較される。
全有意差水準0.05が維持されることを確実にするために、段階的で逐次の検定手順を用いて、仮説の2つの群に亘る多重比較を扱う。先ず、第1の結果変数、即ち、MADRS合計スコアにおける無作為化から第6週までの変化が、各投与量に対してそれぞれプラセボと比較しながら検定される。両者のクエチアピン投与量が統計的に有意にプラセボ群より良好の場合は、変数、即ち、Q−les−Q合計スコアにおける基準値から第6週までの変化に関する仮説が、各投与量に対してそれぞれ検定される。各段階内で多重性を扱うために、Simes-Hommelの手順が用いられる。
分析母集団
効力分析は修正包括的母集団(modified intention-to-treat population)(フル・アナリシス・セット(Full Analysis Set))に基づいて行われる。この母集団は、無作為化
治療に従って分類され、研究薬剤を投与され、無作為化MADRS評価と、無作為化後の少なくとも1つの妥当なMADRS評価を受けている、全ての無作為化被検者を含む。
効力分析は修正包括的母集団(modified intention-to-treat population)(フル・アナリシス・セット(Full Analysis Set))に基づいて行われる。この母集団は、無作為化
治療に従って分類され、研究薬剤を投与され、無作為化MADRS評価と、無作為化後の少なくとも1つの妥当なMADRS評価を受けている、全ての無作為化被検者を含む。
安全性の表示は、安全性の母集団に基づく。この母集団は、実際に受けた治療に従って分類され、研究薬剤を投与された全ての無作為化被検者を含む。
第1の効力分析
第1の結果変数、即ち、MADRS合計スコアにおける無作為化から第6週までの変化は、共変数として無作為化時点のMADRS合計スコアを用い、固定効果として治療及び変量効果としてセンターを含む、混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの各投与量とプラセボとの間の差異である。
第1の結果変数、即ち、MADRS合計スコアにおける無作為化から第6週までの変化は、共変数として無作為化時点のMADRS合計スコアを用い、固定効果として治療及び変量効果としてセンターを含む、混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの各投与量とプラセボとの間の差異である。
主に興味のある第2の効力分析
結果変数、即ち、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第6週までの変化は、共変数として無作為化時点のQ−les−Q合計スコアを用い、固定効果として治療及び変量効果としてセンターを含む、混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの各投与量とプラセボとの間の差異である。
結果変数、即ち、Q−les−Q合計スコアにおける無作為化から第6週までの変化は、共変数として無作為化時点のQ−les−Q合計スコアを用い、固定効果として治療及び変量効果としてセンターを含む、混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの各投与量とプラセボとの間の差異である。
サンプルサイズの根拠
本研究におけるサンプルサイズの計算は、第1の結果変数、即ち、MADRS合計スコアにおける基準値から第6週までの変化に関する、徐放性形態のクエチアピンの2つの投与量の各々のプラセボより優れた効力を実証することを、80%の検出力で検出することを確実にするために行われた。次に、適切なサンプルサイズは、プラセボからの期待される差異を3.5ユニット、MADRS合計スコアにおける基準値化から第6週までの変化に対する患者間の変動率(標準偏差)を9以内と仮定して得られた。有意差水準5%での両側検定を用いて、個々の比較における検出力を90%に、全体の検出力を少なくとも80%にすることを確実にするためには、予定のサンプルサイズは、140人/群、合計で420人となった。
全ての無作為化患者の93%が、評価可能な患者(MITTに含まれるべき患者)として期待されると仮定すると、1治療群当たり140人の評価可能な患者を得るためには、合計で約450人の無作為化患者が必要となる。
本研究におけるサンプルサイズの計算は、第1の結果変数、即ち、MADRS合計スコアにおける基準値から第6週までの変化に関する、徐放性形態のクエチアピンの2つの投与量の各々のプラセボより優れた効力を実証することを、80%の検出力で検出することを確実にするために行われた。次に、適切なサンプルサイズは、プラセボからの期待される差異を3.5ユニット、MADRS合計スコアにおける基準値化から第6週までの変化に対する患者間の変動率(標準偏差)を9以内と仮定して得られた。有意差水準5%での両側検定を用いて、個々の比較における検出力を90%に、全体の検出力を少なくとも80%にすることを確実にするためには、予定のサンプルサイズは、140人/群、合計で420人となった。
全ての無作為化患者の93%が、評価可能な患者(MITTに含まれるべき患者)として期待されると仮定すると、1治療群当たり140人の評価可能な患者を得るためには、合計で約450人の無作為化患者が必要となる。
[実施例23]
GADの治療
GADは、地域社会の個人の約5%に影響を及ぼす慢性症状である。それは、その結果もたらされる病的状態及び障害の故に、個人及び世界の経済に重要な影響を与える。GADは、一般に、以下を含むがこれらに限定されない他の精神科の障害及び/又は病状に罹患した患者に存在する:1)大鬱病;2)他の不安障害;3)心血管、胃腸及び呼吸器系疾患。
GADの治療
GADは、地域社会の個人の約5%に影響を及ぼす慢性症状である。それは、その結果もたらされる病的状態及び障害の故に、個人及び世界の経済に重要な影響を与える。GADは、一般に、以下を含むがこれらに限定されない他の精神科の障害及び/又は病状に罹患した患者に存在する:1)大鬱病;2)他の不安障害;3)心血管、胃腸及び呼吸器系疾患。
GADは、一般にSSRI、SNRI及びペンゾジアゼピンで治療される。しかしながら、これらの医薬品で治療した患者の3分の1だけが、1年以内に鎮静を達成する。更に、何らかの恩恵を受けるこれらの患者でさえ、しばしば再発に苦しむ。加えて、SSRI及びSNRIは吐き気及び性機能障害を伴い、一方ベンゾジアゼピンに関連する依存症のリスクは、長期的な解決策としてそれらをアピールすることを低減している。
クエチアピンは、統合失調症及び統合失調性感情障害に罹患した患者の不安及び鬱病の症状を軽減することにおいて、有効であると分かった非定形抗精神病薬である。それは、また双極性鬱病に罹患した患者の臨床試験における、ハミルトン不安評価尺度(Hamilton
Anxiety Rating Scale(HAMA−A))スコアを減少する能力を実証している。
クエチアピンは、統合失調症及び統合失調性感情障害に罹患した患者の不安及び鬱病の症状を軽減することにおいて、有効であると分かった非定形抗精神病薬である。それは、また双極性鬱病に罹患した患者の臨床試験における、ハミルトン不安評価尺度(Hamilton
Anxiety Rating Scale(HAMA−A))スコアを減少する能力を実証している。
母集団及び治験実施計画書
治療抵抗性の又は鎮静化されないGADに罹患した患者における、従来の医薬品に対する補助的治療としてのクエチアピンの許容性及び効力が、12週、非盲検、変量投与の研究で評価された。研究の母集団は、少なくとも8週間の治療的投与量の従来の治療法の後で、鎮静化しなかったGAD患者に限定された。従来の治療法には、以下の1つを用いる治療が含まれる:シタロプラム、エシタロプラム、パロキセチン、パロキセチンCR、
ベンラファキシンXR、セルトラリン、ミルタザピン、フルオキセチン、フルボキサミン
を用いる治療、又は全く医薬品を用いない治療。各患者は、インフォームド・コンセントを提示され、外来患者の基準で観察された。研究に参画するための適格性を有する50人の患者のうち、32人が研究を完了した。8人の患者が同意を撤回、7人が有害事象により中断、2人がフォローアップ期間中行方不明、そして1人が研究実施計画書に違反のため除外された。
治療抵抗性の又は鎮静化されないGADに罹患した患者における、従来の医薬品に対する補助的治療としてのクエチアピンの許容性及び効力が、12週、非盲検、変量投与の研究で評価された。研究の母集団は、少なくとも8週間の治療的投与量の従来の治療法の後で、鎮静化しなかったGAD患者に限定された。従来の治療法には、以下の1つを用いる治療が含まれる:シタロプラム、エシタロプラム、パロキセチン、パロキセチンCR、
ベンラファキシンXR、セルトラリン、ミルタザピン、フルオキセチン、フルボキサミン
を用いる治療、又は全く医薬品を用いない治療。各患者は、インフォームド・コンセントを提示され、外来患者の基準で観察された。研究に参画するための適格性を有する50人の患者のうち、32人が研究を完了した。8人の患者が同意を撤回、7人が有害事象により中断、2人がフォローアップ期間中行方不明、そして1人が研究実施計画書に違反のため除外された。
研究の母集団は、22から61才の間の患者から成った。研究母集団の48%が男性で、52%が女性であった。各患者は、GAD(DSM−IV)の第1次診断、臨床的印象−病気の重症度(CGI−S)スコア5〜7、HAM−A合計スコア≧20、及びHAM−Aの不安気分及び緊張の2つの下位項目のスコア≧2を有していた。他の精神障害、主観的自殺傾向、モンゴメリー−アスバーグ鬱病評価尺度(Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale)(MADRS)スコア>19、又は重篤な病状の患者は、研究から除外された。更に、妊娠中又は授乳中の婦人及び研究設計によって禁止されている医薬品(例えば、精神活性物質及び経口抗精神病薬)を、最初の選別前2週間以内に投与された患者もまた除外された。
Rating Scale)(MADRS)スコア>19、又は重篤な病状の患者は、研究から除外された。更に、妊娠中又は授乳中の婦人及び研究設計によって禁止されている医薬品(例えば、精神活性物質及び経口抗精神病薬)を、最初の選別前2週間以内に投与された患者もまた除外された。
患者は、一定の投与量の上掲の従来の治療法1つを受け、そしてまた初期投与量25mg/日、1回/日のクエチアピンを投与された。クエチアピンの投与量は、臨床医の判断で、25〜100mg/日、1回/日の増分で、週ベースで増量された。クエチアピンの最大投与量は、800mg/日で、第9週に投与されたその投与量は、研究の残りの期間固定された。研究を完了した患者の平均の投与量は、386mg/日であった。
結果
HAM−A合計スコアにおける基準値から第12週までの平均の変化が、第1の評価項目であった。従来の治療法にクエチアピンを加えることによって、12週間の治療の後HAM−A合計スコアが約30から約9に低下した。72%を超える患者が、第12週において、第2の評価項目である鎮静化を達成した。第1及び第2の評価項目に加えて、下記事項についてのクエチアピンの有効性に関する評価も行われた:(1)睡眠の質及び心構え;(2)仕事、家族、及び社会的相互関係における、一般的な能力障害;及び(3)患者の悩み。これらの追加の有効性評価は、全て基準値から第12週まで測定された。PSQIによって測定された研究対象患者の睡眠の質は、平均基準値17から第12週における平均値の約7まで改善された。患者は、また彼らの睡眠に対する心構えの改善を認識し、睡眠についての機能不全の信念と心構えの尺度(Dysfunctional Beliefs and Attitudes about Sleep Scale)(DBAS)において、約88の平均値から約73の平均値への変化によってそれを実証した。患者は、またシーハン能力障害表(Sheehan Disability Inventory)(SDI)の3つの下位尺度の全てにおいて、改善を実証した。平均のSDIスコアは、仕事、家族及び社会的相互関係に関して、約2ポイント改善した。クエチアピンによる補助的治療は、またペンシルバニア州悩みアンケート(Penn State Worry Questionnaire)(PSWQ)によって測定された患者の悩みにおいて、約53の平均値から約44の平均値へ改善した。
HAM−A合計スコアにおける基準値から第12週までの平均の変化が、第1の評価項目であった。従来の治療法にクエチアピンを加えることによって、12週間の治療の後HAM−A合計スコアが約30から約9に低下した。72%を超える患者が、第12週において、第2の評価項目である鎮静化を達成した。第1及び第2の評価項目に加えて、下記事項についてのクエチアピンの有効性に関する評価も行われた:(1)睡眠の質及び心構え;(2)仕事、家族、及び社会的相互関係における、一般的な能力障害;及び(3)患者の悩み。これらの追加の有効性評価は、全て基準値から第12週まで測定された。PSQIによって測定された研究対象患者の睡眠の質は、平均基準値17から第12週における平均値の約7まで改善された。患者は、また彼らの睡眠に対する心構えの改善を認識し、睡眠についての機能不全の信念と心構えの尺度(Dysfunctional Beliefs and Attitudes about Sleep Scale)(DBAS)において、約88の平均値から約73の平均値への変化によってそれを実証した。患者は、またシーハン能力障害表(Sheehan Disability Inventory)(SDI)の3つの下位尺度の全てにおいて、改善を実証した。平均のSDIスコアは、仕事、家族及び社会的相互関係に関して、約2ポイント改善した。クエチアピンによる補助的治療は、またペンシルバニア州悩みアンケート(Penn State Worry Questionnaire)(PSWQ)によって測定された患者の悩みにおいて、約53の平均値から約44の平均値へ改善した。
許容性及び有害事象
有害事象の結果として中断した患者のうち、5人は鎮静のため中断、1人はパニック発作のため中断、そして1人は治療とは無関係の双方の虹彩炎のために中断した。本研究を開始した患者の40%が、有害事象として鎮静化を報告したが、重篤な有害事象は報告されなかった。
基準値から第12週までの平均の全体重増加及びBMIにおいて、僅かに増加が見られたが、しかし生命兆候又は臨床検査において、臨床的に重要な変化は報告されなかった。
この研究結果は、第1及び第2の評価項目の両者における臨床的に重要な改善によって実証されたように、治療抵抗性の又は寛解しないGADに罹患した患者における補助的治
療として、クエチアピンは有効であることを示唆する。その有効性は、また研究に参加した患者の72.5%が、研究終了時点までに寛解を達成したという事実によっても例証される。
有害事象の結果として中断した患者のうち、5人は鎮静のため中断、1人はパニック発作のため中断、そして1人は治療とは無関係の双方の虹彩炎のために中断した。本研究を開始した患者の40%が、有害事象として鎮静化を報告したが、重篤な有害事象は報告されなかった。
基準値から第12週までの平均の全体重増加及びBMIにおいて、僅かに増加が見られたが、しかし生命兆候又は臨床検査において、臨床的に重要な変化は報告されなかった。
この研究結果は、第1及び第2の評価項目の両者における臨床的に重要な改善によって実証されたように、治療抵抗性の又は寛解しないGADに罹患した患者における補助的治
療として、クエチアピンは有効であることを示唆する。その有効性は、また研究に参加した患者の72.5%が、研究終了時点までに寛解を達成したという事実によっても例証される。
[実施例24]
クエチアピン対リチウム
抗鬱剤治療に対する抵抗は、治療した患者の30〜50%に起こり、寛解の比率はむしろ低くさえある。リチウムは、抗鬱剤治療に対する補助剤としての使用において、最も広範囲に研究された薬剤である。研究は、ほぼ50%の患者が4週間以内に応答するということを示している。
クエチアピン対リチウム
抗鬱剤治療に対する抵抗は、治療した患者の30〜50%に起こり、寛解の比率はむしろ低くさえある。リチウムは、抗鬱剤治療に対する補助剤としての使用において、最も広範囲に研究された薬剤である。研究は、ほぼ50%の患者が4週間以内に応答するということを示している。
本研究では、治療抵抗性の大鬱病に罹患した患者における、クエチアピンによる抗鬱剤治療の増強に対するリチウムによる増強を比較した。患者は、彼らの現行の抗鬱剤治療計画に加えて、クエチアピン又はリチウムのいずれかを投与された。本研究では、許容性及び有効性を比較した。クエチアピンは、最初の週に50〜75mgずつの増分で400mg/日まで増量され、続いて最大800mg/日まで調整された。リチウムは、600mg/日で開始され、第1週及び第2週に亘って維持され、続いて0.8〜1.2mmol/Lのレベルに達するまで調整された。リチウムレベルは1回/週投与された。クエチアピン及びリチウムの平均の投与量は、それぞれ430mg/日及び825mg/日であった。
合計20人の患者は、2つの治療群の1つに無作為化された。研究の母集団は、DSM−IVに基づく大鬱病の診断を受け、ハミルトン鬱病評価尺度(Hamilton Depression Rating Scale)(HAM−D)≧20及び臨床総括検査(Clinical Global Inspection)(CGI)≧4を有する、18〜65才の男性及び女性を含んだ。患者は、また最短で4週間の後、最大投与量の抗鬱剤治療に対する抵抗性を示すことが必要とされた。精神病の病状を示した患者、過去6か月以内に双極性気分障害I又はII、物質使用障害の履歴を有する患者、又は不安定な病状に罹患している患者は除外された。
患者は基準値を評価され、次いで、HAM−D、モンゴメリー−アスバーグ評価尺度(Montgomery-Asberg Rating Scale)(MADRS)、SAS、及びビドロシェ精神運動遅延尺度(Widlocher Psychomotor Retardation Scale)を用いて、第7日、第14日、第28日、第42日、及び第56日に評価された。
患者は基準値を評価され、次いで、HAM−D、モンゴメリー−アスバーグ評価尺度(Montgomery-Asberg Rating Scale)(MADRS)、SAS、及びビドロシェ精神運動遅延尺度(Widlocher Psychomotor Retardation Scale)を用いて、第7日、第14日、第28日、第42日、及び第56日に評価された。
結果
HAM−Dによって測定された鬱病は、両治療群において56日間に亘って顕著に改善された。しかしながら、第7日から第56日までクエチアピンによる改善は直線的であったのに対して、リチウムによる改善は相対的に変化なく維持された。第7日から第56日まで、クエチアピンの平均のHAM−Dスコアは約26から約5に改善されたのに対して、リチウムの平均のスコアは、約28から約15に改善されただけであった。加えて、クエチアピン群の患者の約80%は、治療に応答して56日後は寛解期にあったのに対して、リチウム群の患者はたった50%が応答し、彼らの40%のみが寛解を達成した。HAM−D評価で得られた結果と同様の結果が、MADRS評価でも得られた。言い換えると、クエチアピンによる直線的な改善は第7日後も継続したが、リチウムを用いた場合は継続しなかった。第7日の後、クエチアピンに対する平均のMADRSスコアは、約38から約8まで改善されたが、一方リチウムに対する平均スコアは、約22に維持された。MADRSの評価に基づく応答及び寛解率は、またHAM−Dの評価で観察された応答及び寛解率と同様であった。クエチアピン群の患者の80%が応答し、56日後に寛解を達成したのに対し、リチウム群の患者のたった50%が応答し、そしてたった30%が56日後に寛解を達成した。患者がビドロシェ精神運動遅延尺度(Widlocher Psychomotor Retardation Scale)を用いて評価された場合も、同様の結果が得られた。この場合は、両群が第7日まで改善を示し、クエチアピン群のみが引き続き改善を示した。クエチアピン群は、平均の基準値スコアの約30から約7まで改善したのに対し、リチウム群は、平均の基準値スコアの約22から約15まで改善した。3つの異なる評価尺度に従ってより大きい改善を示したのに加えて、クエチアピン群の患者は、SAS尺度で測定して基準値から減少したスコアを示したのに対して、リチウム群の患者は、SAS尺度で基準値から増加したスコアを示した。
クエチアピン群及びリチウム群の両者は、治療に対する応答において改善を示したが、クエチアピン群の改善は、第7日以降も継続した。
HAM−Dによって測定された鬱病は、両治療群において56日間に亘って顕著に改善された。しかしながら、第7日から第56日までクエチアピンによる改善は直線的であったのに対して、リチウムによる改善は相対的に変化なく維持された。第7日から第56日まで、クエチアピンの平均のHAM−Dスコアは約26から約5に改善されたのに対して、リチウムの平均のスコアは、約28から約15に改善されただけであった。加えて、クエチアピン群の患者の約80%は、治療に応答して56日後は寛解期にあったのに対して、リチウム群の患者はたった50%が応答し、彼らの40%のみが寛解を達成した。HAM−D評価で得られた結果と同様の結果が、MADRS評価でも得られた。言い換えると、クエチアピンによる直線的な改善は第7日後も継続したが、リチウムを用いた場合は継続しなかった。第7日の後、クエチアピンに対する平均のMADRSスコアは、約38から約8まで改善されたが、一方リチウムに対する平均スコアは、約22に維持された。MADRSの評価に基づく応答及び寛解率は、またHAM−Dの評価で観察された応答及び寛解率と同様であった。クエチアピン群の患者の80%が応答し、56日後に寛解を達成したのに対し、リチウム群の患者のたった50%が応答し、そしてたった30%が56日後に寛解を達成した。患者がビドロシェ精神運動遅延尺度(Widlocher Psychomotor Retardation Scale)を用いて評価された場合も、同様の結果が得られた。この場合は、両群が第7日まで改善を示し、クエチアピン群のみが引き続き改善を示した。クエチアピン群は、平均の基準値スコアの約30から約7まで改善したのに対し、リチウム群は、平均の基準値スコアの約22から約15まで改善した。3つの異なる評価尺度に従ってより大きい改善を示したのに加えて、クエチアピン群の患者は、SAS尺度で測定して基準値から減少したスコアを示したのに対して、リチウム群の患者は、SAS尺度で基準値から増加したスコアを示した。
クエチアピン群及びリチウム群の両者は、治療に対する応答において改善を示したが、クエチアピン群の改善は、第7日以降も継続した。
[実施例25]
GADに対する単剤治療としてのクエチアピン
クエチアピンは、治療抵抗性のGADにおける薬剤として、補助治療としての潜在的な効力を実証している。本研究は、GADに罹患した患者におけるクエチアピン単剤治療の効力及び許容性を評価するための、二重盲検によるプラセボ対照試験を伴った。
38人(1群当たり19人)の(GAD)に罹患した鬱病ではない患者が、1週間のプラセボによる馴らし投与の後、クエチアピン又はプラセボを用いた6週間の二重盲検による治療に無作為化された。患者は第1週、第2週、第4週及び第6週に評価された。クエチアピン群には12名の男性、プラセボ群には7名の男性がいた。各群の平均年齢は約40才であり、GAD発症の平均年齢は両群とも約30才であった。両群は、約23の同程度のHAM−A合計スコアの基準値と、約14のHAM−A精神的不安下位スコアの平均基準値を有した。両群のCGI−Sスコアの平均基準値は約4であり、HAD−不安スコアの平均基準値は約12であった。効力は、主に、ハミルトン不安評価尺度(Hamilton Anxiety Rating Scale)(HAM−A)合計スコアにおける基準値から第6週までの変化によって測定された。加えて、応答(HAM−A合計スコアにおける≧50%の低下)及び寛解(HAM−A合計スコア≦7)率も、また評価された。安全性の評価は、異常不随意運動尺度(Abnormal Involuntary Movement Scale)(AIMS)、SAS、及びBARSに基づいて行われた。他の有害事象(AE)もまた監視された。
GADに対する単剤治療としてのクエチアピン
クエチアピンは、治療抵抗性のGADにおける薬剤として、補助治療としての潜在的な効力を実証している。本研究は、GADに罹患した患者におけるクエチアピン単剤治療の効力及び許容性を評価するための、二重盲検によるプラセボ対照試験を伴った。
38人(1群当たり19人)の(GAD)に罹患した鬱病ではない患者が、1週間のプラセボによる馴らし投与の後、クエチアピン又はプラセボを用いた6週間の二重盲検による治療に無作為化された。患者は第1週、第2週、第4週及び第6週に評価された。クエチアピン群には12名の男性、プラセボ群には7名の男性がいた。各群の平均年齢は約40才であり、GAD発症の平均年齢は両群とも約30才であった。両群は、約23の同程度のHAM−A合計スコアの基準値と、約14のHAM−A精神的不安下位スコアの平均基準値を有した。両群のCGI−Sスコアの平均基準値は約4であり、HAD−不安スコアの平均基準値は約12であった。効力は、主に、ハミルトン不安評価尺度(Hamilton Anxiety Rating Scale)(HAM−A)合計スコアにおける基準値から第6週までの変化によって測定された。加えて、応答(HAM−A合計スコアにおける≧50%の低下)及び寛解(HAM−A合計スコア≦7)率も、また評価された。安全性の評価は、異常不随意運動尺度(Abnormal Involuntary Movement Scale)(AIMS)、SAS、及びBARSに基づいて行われた。他の有害事象(AE)もまた監視された。
本研究に適格性を有するためには、患者は少なくとも18才であり、そして下記を有することが必要とされた:(1)Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI)によって評価された、DSM−IV−GADの第1次診断;(2)HAM−A合計スコア≧20(不安気分及び緊張項目≧2);(3)CGI−Sスコア≧4。出産年齢の婦人は、容認された避妊法が用いられるという条件で許容された。試験の最後における、クエチアピンの平均の投与量は125mg/日であった。患者に投与された1日当たりの最大の投与量は、300mg/日であった。
選別前の1カ月以内に鬱病に罹患した、又は3回以上のパニック発作を経験した応募者は除外された。精神障害又は双極性障害の履歴又は存在のある患者も、また除外された。加えて、選別前の6か月以内に薬物乱用に対するDSM−IV基準に適合する患者、又は選別前の14日以内に抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、非ベンゾジアゼピン抗不安薬、催眠薬、抗癲癇薬、薬草精神活性化合物若しくはモノアミンオキシダーゼ阻害剤により治療された患者も、また除外された。選別前の4週間以内にフルオキセチンによる治療を受けた患者も、同様に除外された。下記に該当する患者も、また除外された:(1)併発性不安障害又は気分変調、但し、6か月以上の間症状が臨床像を上回る場合;(2)モンゴメリー−アスバーグ鬱病評価尺度(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)(MADRS)合計スコア>18;及び(3)他の臨床的に重要な病状、検査又は心電図(ECG)
の異常。
の異常。
結果
第1の分析は包括解析(ITT)の母集団に基づいており、それには、少なくとも1回
の研究薬剤の投与を受け、基準値測定後少なくとも1回の効力評価を受けた全ての患者が含まれた。基準値の比較及び全ての効力変数における基準値から評価項目までの変化を分析するために、Last Observation Carried Forward(LOCF)法が採用された。
第1の結果の尺度は、HAM−A合計スコアにおける基準値からの変化によって評価された、不安症状に対するクエチアピンのプラセボと比較した有効性である。クエチアピン群及びプラセボ群の両者は、HAM−A合計スコアにおいて基準値から第6週までに減少を経験した。この差は顕著なものではなかった。クエチアピン群のHAM−A合計スコアにおける基準値からの平均の減少が約12であったのに対して、プラセボ群の基準値からの平均の減少は約9であった。しかしながら、第2週及び第4週に観察された症例分析では、クエチアピン群がプラセボ群に対して顕著な改善を示した:第2週(−11.1対−5.9)及び第4週(−13.7対−8.6)。
第1の分析は包括解析(ITT)の母集団に基づいており、それには、少なくとも1回
の研究薬剤の投与を受け、基準値測定後少なくとも1回の効力評価を受けた全ての患者が含まれた。基準値の比較及び全ての効力変数における基準値から評価項目までの変化を分析するために、Last Observation Carried Forward(LOCF)法が採用された。
第1の結果の尺度は、HAM−A合計スコアにおける基準値からの変化によって評価された、不安症状に対するクエチアピンのプラセボと比較した有効性である。クエチアピン群及びプラセボ群の両者は、HAM−A合計スコアにおいて基準値から第6週までに減少を経験した。この差は顕著なものではなかった。クエチアピン群のHAM−A合計スコアにおける基準値からの平均の減少が約12であったのに対して、プラセボ群の基準値からの平均の減少は約9であった。しかしながら、第2週及び第4週に観察された症例分析では、クエチアピン群がプラセボ群に対して顕著な改善を示した:第2週(−11.1対−5.9)及び第4週(−13.7対−8.6)。
クエチアピン群の患者は、第6週では他の全ての結果尺度において、差は統計的に有意なものではなかったが、プラセボ群の患者に比べてより大きな改善を実証した。これに対して、観察された症例は、HAM−A精神不安下位尺度の減少がクエチアピン群においてはプラセボ群より顕著に良好であることを示した:第2週(−6.6対−3.0)及び第4週(−7.8対−4.0)。クエチアピン群は、また下記事項においても基準値からより大きい減少を示した:(1)HAM−A身体下位尺度(−5.2対−4.4);(2)病院不安及び鬱病(HAD)不安下位尺度(−3.79対−3.16);及び(3)CGI−S(−1.37対−1.05)。
評価項目における応答率及び寛解率は、クエチアピン群における方がプラセボ群におけるより、数字の上で大きかった(それぞれ、患者の57.9%対36.8%、及び42.1%対21.1%)。しかしながら、これらの差異は統計的には有意ではない。
有害事象及び許容性
経験した最も一般的なAEは、疲労及び傾眠であった。群の間で統計的に有意な差異はなかった。発生したAEは、殆どが重症度において穏やかから中程度であった。クエチアピン群では12人/19人の患者が、プラセボ群では16人/19人の患者が、6週間の試験を完了した。クエチアピン群の5人の患者及びプラセボ群の2人の患者がAEのために治療を中断した。各群で1人フォローアップ中の患者の欠測があり、クエチアピン治療群の1人が同意を撤回した。加えて、AIMS、SAS、又はBARSスコアにおいて、クエチアピン群とプラセボ群との間に、統計的に有意な差異は観察されなかった。
研究の母集団は限られたサイズだったものの、得られた結果は、GAD又は治療抵抗性のGADの治療において、非定形抗精神病薬によって実証された改善の証拠を示唆した。クエチアピンは、一般的に十分許容性がある。
経験した最も一般的なAEは、疲労及び傾眠であった。群の間で統計的に有意な差異はなかった。発生したAEは、殆どが重症度において穏やかから中程度であった。クエチアピン群では12人/19人の患者が、プラセボ群では16人/19人の患者が、6週間の試験を完了した。クエチアピン群の5人の患者及びプラセボ群の2人の患者がAEのために治療を中断した。各群で1人フォローアップ中の患者の欠測があり、クエチアピン治療群の1人が同意を撤回した。加えて、AIMS、SAS、又はBARSスコアにおいて、クエチアピン群とプラセボ群との間に、統計的に有意な差異は観察されなかった。
研究の母集団は限られたサイズだったものの、得られた結果は、GAD又は治療抵抗性のGADの治療において、非定形抗精神病薬によって実証された改善の証拠を示唆した。クエチアピンは、一般的に十分許容性がある。
[実施例26]
クエチアピン及びSSRI
不安障害及び鬱病は、しばしば同一の個人に発生する。このことは、病的状態を深刻化し病気の経過をより長引かせる結果となる。SSRIは、今や鬱病に対する第1次の治療法である。しかしながら、これらの薬剤は、合併不安症に罹患している患者において、常に適切な病状緩和を与えるものではない。不安症と鬱病を治療するのに、伝統的な抗精神病薬が使用されているが、それらの副作用プロフィールがそれらの使用を制限している。クエチアピンの最近の研究は、錐体外路系症状(EPS)の欠如及び軽度の体重増加を実証しており、それらがクエチアピンを、SSRI治療にも拘らず未解決の不安及び鬱病に罹患している患者における、研究の理想的な候補にしている。
クエチアピン及びSSRI
不安障害及び鬱病は、しばしば同一の個人に発生する。このことは、病的状態を深刻化し病気の経過をより長引かせる結果となる。SSRIは、今や鬱病に対する第1次の治療法である。しかしながら、これらの薬剤は、合併不安症に罹患している患者において、常に適切な病状緩和を与えるものではない。不安症と鬱病を治療するのに、伝統的な抗精神病薬が使用されているが、それらの副作用プロフィールがそれらの使用を制限している。クエチアピンの最近の研究は、錐体外路系症状(EPS)の欠如及び軽度の体重増加を実証しており、それらがクエチアピンを、SSRI治療にも拘らず未解決の不安及び鬱病に罹患している患者における、研究の理想的な候補にしている。
本研究は、9週間の、非盲検、変量投与量の研究である。11人の全ての患者は、18才を超える年齢であり、少なくとも6週間のSSRI治療を受けている。彼らは全て、単
極性鬱病又は気分変調及び/又はGAD、パニック、又は特異的な恐怖症のDSM−IV診断と、ハミルトン不安評価尺度(Hamilton Anxiety Rating Scale)(HAM−A)スコア≧16及び州不安インベントリー(SAI)スコア≧40を有していた。SSRIの投与量は、試験の前は最適化されなかった。インフォームド・コンセントを妨げる思考障害又は認識上の問題、腎臓、肝臓、呼吸器、心臓血管又は脳血管の重大な疾病の履歴を有する患者は、除外された。過去6か月以内に自殺の重大なリスク又は重大な精神活性剤使用障害を有する患者も、また除外された。加えて、妊娠中の若しくは授乳中の、又は出産年齢で適切な産児制限法を使用していない婦人は、除外された。ベンゾジアゼピン類(必要時ベースのロラゼパム以外の)を投与された患者は、参画することを許可されなかった。HAM−Aスコア及びハミルトン鬱病評価尺度(Hamilton Depression Rating Scale)(HAM−D)の基準値の評価が行われた。患者は、またSAS及びBARSにより異常運動を評価された。フォローアップ通院は、第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第7週及び第9週に実施された。クエチアピンの開始時の投与量は、就寝時、25mg/日であった。この投与量は、必要に応じて2又は3投与毎に25mgの増分で増量された。クエチアピンの最大投与量は、朝100mg及び就寝時200mgであった。投与量は、最初の3週間は増量され、次いで研究が完了するまで一定に保持された。1人の患者が、4週間後に研究を中断した。彼の中断は、有害事象に関係するものではなかった。
極性鬱病又は気分変調及び/又はGAD、パニック、又は特異的な恐怖症のDSM−IV診断と、ハミルトン不安評価尺度(Hamilton Anxiety Rating Scale)(HAM−A)スコア≧16及び州不安インベントリー(SAI)スコア≧40を有していた。SSRIの投与量は、試験の前は最適化されなかった。インフォームド・コンセントを妨げる思考障害又は認識上の問題、腎臓、肝臓、呼吸器、心臓血管又は脳血管の重大な疾病の履歴を有する患者は、除外された。過去6か月以内に自殺の重大なリスク又は重大な精神活性剤使用障害を有する患者も、また除外された。加えて、妊娠中の若しくは授乳中の、又は出産年齢で適切な産児制限法を使用していない婦人は、除外された。ベンゾジアゼピン類(必要時ベースのロラゼパム以外の)を投与された患者は、参画することを許可されなかった。HAM−Aスコア及びハミルトン鬱病評価尺度(Hamilton Depression Rating Scale)(HAM−D)の基準値の評価が行われた。患者は、またSAS及びBARSにより異常運動を評価された。フォローアップ通院は、第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第7週及び第9週に実施された。クエチアピンの開始時の投与量は、就寝時、25mg/日であった。この投与量は、必要に応じて2又は3投与毎に25mgの増分で増量された。クエチアピンの最大投与量は、朝100mg及び就寝時200mgであった。投与量は、最初の3週間は増量され、次いで研究が完了するまで一定に保持された。1人の患者が、4週間後に研究を中断した。彼の中断は、有害事象に関係するものではなかった。
研究母集団に対するSSRI治療前の平均の長さは、約2年であり、パロキセチンがその群で使用された最も一般的なSSRIであった。9週間の治療の後、平均のHAM−Aスコアは、基準値の約25から約6まで改善された。平均のHAM−Dスコアは、基準値の約20から約6まで改善され、そして平均のSAIスコアは、基準値の約51から約30まで改善された。応答は、第1週後の3つの評価の全ての平均スコアに見られた。加えて、HAM−Aの個々の項目分析の結果、患者はこれらの特定の項目において、≧50%の減少を示すということが明らかになった。鬱状態の気分、罪悪感、不眠、仕事と活力などに関して、HAM−Dスコアにおいても同様の減少が見られた。これらの応答は、クエチアピン治療を開始して2週間という初期に観測された。
有害事象及び許容性
重篤な有害事象は発生せず、有害事象の結果治療を中断した患者もいなかった。一般に、発生した有害事象は、穏やかで一過性のものであった。傾眠、軽度の口渇及び便秘が、最も一般的な副作用であった。傾眠は一過性のものであり、主に投与量の増量期間に限定されていた。臨床的に関連する、BARS又はSASスコアにおける変化はなく、体重増加は、1人を除いて全ての患者で最小限であった。
重篤な有害事象は発生せず、有害事象の結果治療を中断した患者もいなかった。一般に、発生した有害事象は、穏やかで一過性のものであった。傾眠、軽度の口渇及び便秘が、最も一般的な副作用であった。傾眠は一過性のものであり、主に投与量の増量期間に限定されていた。臨床的に関連する、BARS又はSASスコアにおける変化はなく、体重増加は、1人を除いて全ての患者で最小限であった。
一定の投与量のSSRIへのクエチアピンの追加は、不安症と鬱病の症状の著しい改善をもたらした。本研究は、更に、抗鬱剤の効果の増強における非定形抗精神病薬の安全性と効力を支持する。より具体的には、クエチアピンは、EPSの低減した可能性、体重増加、及びそれに関連するプロラクチンの上昇の故に、他の非定形抗精神病薬より良好な選択肢を提供することができる。更に、クエチアピンは、SSRIがしばしば関係するEPSを増大させなかった。クエチアピンは、SSRIのチトクロームP450代謝を阻害し、それによって血清中のSSRI濃度の変動の可能性を低減するようには見えない。本研究の結果から、クエチアピンは、安定した投与量のSSRIを投与されている患者の不安の症状を軽減することにおいて、有用であり得るということが指摘される。
[実施例27]
クエチアピン及び治療が効かないOCD
脅迫障害(OCD)に罹患した多くの患者は、セロトニン再取り込み阻害剤(SRI)による治療に抵抗性がある。そのような場合、非定形的な抗精神病薬による増強が、治療の選択肢になり得ることを示唆する証拠がある。
クエチアピン及び治療が効かないOCD
脅迫障害(OCD)に罹患した多くの患者は、セロトニン再取り込み阻害剤(SRI)による治療に抵抗性がある。そのような場合、非定形的な抗精神病薬による増強が、治療の選択肢になり得ることを示唆する証拠がある。
本研究は、少なくとも1年のOCDの第1次診断を有し、症状がSRIによる8週間以上の治療の後で改善しなかった、16人の成人外来患者を含む、8週間の非盲検臨床試験であった。これらの被検者のうち5人は、非定形的な抗精神病薬による増強のための1つの適切な試験に失敗しており、3人の被検者は、2つの適切な試験に失敗していた。、非定形的な抗精神病薬による適切な増強試験は、オランザピン又はリスペリドンによる2週間以上の治療と定義された。全ての患者は、基準値のエール−ブラウン脅迫神経症尺度(Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale)(Y−BOCS)スコア≧20(又は、強迫観念のみの場合は≧10)を有していた。妊娠中の若しくは授乳中の婦人、又は出産可能年齢で医学的に認められた避妊法を使用していない婦人は、除外された。また器質性精神障害、精神病、知的障害若しくは発育障害、過去6か月以内の薬物乱用又は依存(アルコールを除く)、現在自殺のリスクを有する抑鬱障害、人格障害、双極性障害I若しくはIIの履歴、又は重篤な内科的疾患を有する被検者も、また除外された。SRI以外の向精神薬を必要とする被検者、又はクエチアピンと相互作用する可能性がある薬剤を摂取していた被検者も、同様に除外された。研究前の身体検査、ECG、又は臨床試験結果によって明らかになった重大な異常は、除外に対する追加の理由を提供した。
患者は、彼らの現行の投薬計画に加えて、25mgのクエチアピンを毎日投与された。クエチアピンの投与量は、許容性及び有効性に依存して、最大200mg/日まで2週間毎に倍増された。効力は、Y−BOCS及びモンゴメリー−アスバーグ鬱病評価尺度(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)(MADRS)に基づいて評価された。患者は、基準値及び治療の第1週、第2週、第4週、第6週及び第8週後に評価された。応答は、Y−BOCSスコアの評価項目における≧25%の減少と定義された。
結果
14人の患者が研究を完了した。1人は鎮静して効力の欠如のため中断し、1人は治験実施計画書に対する違反のために資格を失った。最終的なクエチアピンの平均投与量は、約169mg/日で2週間であり、16人の患者のうち12人がこの投与量を受けた。16人の患者のうち5人は、治療に応答した。応答した5人の患者の平均のY−BOCSスコアは、約30の基準値から約17まで改善した。これらの結果は、Y−BOCSスコアの改善が、合併した気分障害とは独立していることを示唆する。加えて、平均のMADRSスコアは、基準値の約19から、試験の最終段階の約15まで改善した。Y−BOCS及びMADRSのスコアにおける改善の間に、顕著な相関関係はなかった。
14人の患者が研究を完了した。1人は鎮静して効力の欠如のため中断し、1人は治験実施計画書に対する違反のために資格を失った。最終的なクエチアピンの平均投与量は、約169mg/日で2週間であり、16人の患者のうち12人がこの投与量を受けた。16人の患者のうち5人は、治療に応答した。応答した5人の患者の平均のY−BOCSスコアは、約30の基準値から約17まで改善した。これらの結果は、Y−BOCSスコアの改善が、合併した気分障害とは独立していることを示唆する。加えて、平均のMADRSスコアは、基準値の約19から、試験の最終段階の約15まで改善した。Y−BOCS及びMADRSのスコアにおける改善の間に、顕著な相関関係はなかった。
有害事象及び許容性
経験した有害事象は一般的に穏やかなものであった。鎮静化と疲労が最も一般的であり、たった1名の患者が有害事象のために中断した。
本研究の結果は、他の非定形抗精神病薬の研究から得られた結果に類似しており、クエチアピンがSRI抵抗性OCDに対する増強薬剤として有効であり十分許容性を有することを示唆している。クエチアピンの同様の研究は、より高い応答率を示しているが、本研究との比較は、患者の特性及び試験計画の違いのために有意性を欠く。本研究は、サンプルサイズ及びその非盲検の設計によって限定された。従って、SSRI抵抗性OCDの治療における増強薬剤として、クエチアピンの効力を更に研究するためには、大規模、二重盲検、プラセボ対照で、より長い期間の試験を実施すべきである。
経験した有害事象は一般的に穏やかなものであった。鎮静化と疲労が最も一般的であり、たった1名の患者が有害事象のために中断した。
本研究の結果は、他の非定形抗精神病薬の研究から得られた結果に類似しており、クエチアピンがSRI抵抗性OCDに対する増強薬剤として有効であり十分許容性を有することを示唆している。クエチアピンの同様の研究は、より高い応答率を示しているが、本研究との比較は、患者の特性及び試験計画の違いのために有意性を欠く。本研究は、サンプルサイズ及びその非盲検の設計によって限定された。従って、SSRI抵抗性OCDの治療における増強薬剤として、クエチアピンの効力を更に研究するためには、大規模、二重盲検、プラセボ対照で、より長い期間の試験を実施すべきである。
[実施例28]
心因性鬱病におけるアドオン療法としてのクエチアピン
クエチアピンは、クロザピンに対して多くの類似性を有する。統合失調症に罹患した患者における、両者のプラセボ対照の比較研究は、クエチアピンがポジティブ及びネガティブ領域の両者における長期間の効力、並びに感情及び認識症状に対する有益な効果を有す
ることを実証している。比較臨床研究は、クエチアピンが、少なくとも標準的な抗精神病薬であるクロルプロマジン及びハロペリドールと同程度に有効であり、クエチアピンによる応答率は、他の非定形的な抗精神病薬について報告されたものと同様であることを確認している。クエチアピンは、また治療が特別に困難な部分応答患者において、ハロペリドールより優れた効力を実証している。それは、広い臨床的用量範囲(150〜750mg/日)を有し、低投与量の薬剤に対して完全には応答しない患者に使用されている、400mg/日以上の投与量を含む。それは、一般的に十分に許容性があり、定例的なECG又は血液監視を必要とせず、体重への影響は最少である。それは、また錐体外路系症状(EPS)に特別に敏感な患者に十分許容性があり、有効である。
心因性鬱病におけるアドオン療法としてのクエチアピン
クエチアピンは、クロザピンに対して多くの類似性を有する。統合失調症に罹患した患者における、両者のプラセボ対照の比較研究は、クエチアピンがポジティブ及びネガティブ領域の両者における長期間の効力、並びに感情及び認識症状に対する有益な効果を有す
ることを実証している。比較臨床研究は、クエチアピンが、少なくとも標準的な抗精神病薬であるクロルプロマジン及びハロペリドールと同程度に有効であり、クエチアピンによる応答率は、他の非定形的な抗精神病薬について報告されたものと同様であることを確認している。クエチアピンは、また治療が特別に困難な部分応答患者において、ハロペリドールより優れた効力を実証している。それは、広い臨床的用量範囲(150〜750mg/日)を有し、低投与量の薬剤に対して完全には応答しない患者に使用されている、400mg/日以上の投与量を含む。それは、一般的に十分に許容性があり、定例的なECG又は血液監視を必要とせず、体重への影響は最少である。それは、また錐体外路系症状(EPS)に特別に敏感な患者に十分許容性があり、有効である。
本研究は、心因性鬱病に罹患した、18〜70才の間の年齢の患者における、シタロプラム(20〜60mg/日)のアドオン治療法としてのクエチアピン(50〜750mg/日)の効力と安全性を比較した。本研究に含まれる事項として、患者のHAM−D21スコアの基準値は≧25でなければならなかった。出産適齢期の婦人は、彼女らの妊娠の有無が、参加前及びその後毎月研究者によって評価された場合のみ、含めることができた。妊娠中、授乳中、又は妊娠のリスクのある女性患者は除外された。また、基準値評価のための通院前4週間以内に、いずれかの薬剤試験又は例外的使用計画に関係した人達は、参加することが許可されなかった。応募者は、また彼らが以下に該当する場合は除外された:(1)クエチアピンに対する過敏性の事実又は疑惑;(2)効力及び許容性の評価を妨害する可能性がある重要な臨床的検査所見又はECG所見;(3)別の1軸の精神病診断;(4)基準違反の履歴;(5)過去1年以内の薬剤依存;又は(6)痙攣性疾患、器質性脳障害、頭部外傷若しくは器質性脳疾患疑惑、重篤なアレルギー反応、又は自殺念慮の医学的履歴。研究者は、また患者が試験計画に従った研究を完了できそうもないと思って場合は、他のいかなる理由であれ、その患者を除外する徹底した判断力を有していた。患者は、研究者の判断でいつでも研究を中断させられ、更なる治療に影響を与えることなく、いつでも自由に研究への参加を中止することができた。
第1の効力変数は、ハミルトン鬱病尺度(Hamilton Depression Scale)(HAM−D21)における基準値からの変化であった。簡易精神医学評価尺度(Brief Psychiatric Rating Scale)(BPRS)及びCGIが、第2変数であった。安全性は、有害事象(AE)、臨床試験結果、生命兆候、EEG、ECG、Sympson及びAngusの神経評価尺度(Neurological Rating Scale)(NRS)、並びにUKU尺度の記録を通して評価された。
評価は、基準値測定時と第2週、第4週及び第6週時点で行われた。25人の患者が本研究に含まれた。本研究に含まれた患者は、DSM−IV基準で測定した単極性及び双極性精神異常の症状を示した。
評価は、基準値測定時と第2週、第4週及び第6週時点で行われた。25人の患者が本研究に含まれた。本研究に含まれた患者は、DSM−IV基準で測定した単極性及び双極性精神異常の症状を示した。
結果
HAM−D21スコアにおける基準値からの平均の減少は、6週間の併用治療の後、約21(約31から約10へ)であった。BPRSスコアにおける基準値から第6週までの平均の減少は、約28(約59から約31へ)であった。本研究の開始時において、24人の患者の全員は5と7の間のCGI重症度スコアを有していたが、研究の終了時点では、たった1人の患者が重症度6と評価され、4人の患者が重症度5と評価された。
HAM−D21スコアにおける基準値からの平均の減少は、6週間の併用治療の後、約21(約31から約10へ)であった。BPRSスコアにおける基準値から第6週までの平均の減少は、約28(約59から約31へ)であった。本研究の開始時において、24人の患者の全員は5と7の間のCGI重症度スコアを有していたが、研究の終了時点では、たった1人の患者が重症度6と評価され、4人の患者が重症度5と評価された。
安全性及び許容性
重篤な有害事象(SAE)の報告はなかったが、12人の患者が少なくとも1つのAEを経験した。25のAEは穏やかなものであり、9つは中程度であった。最も頻繁に報告されたAEは、胃腸系障害、中枢及び末梢神経系障害、並びに肝臓・胆管系障害であった。これらのAEが、研究に関連するものかどうかははっきりしない。最も頻繁に報告された関連する可能性のあるAEは、胃腸系障害及び中枢及び末梢神経系障害であった。
クエチアピンとシタロプラムの併用は、HAM−D21,BPRS、及びCGI評価尺
度によって測定された心因性鬱病の治療において、有効であった。この併用は、十分許容性があり、発生した副作用は一般的に穏やかなものであった。平均の体重増加は1kg未満であり、血清プロラクチン、EPS、又はUKU副作用の異常な初期値の大部分は、研究の終わりまでに正常化した。
重篤な有害事象(SAE)の報告はなかったが、12人の患者が少なくとも1つのAEを経験した。25のAEは穏やかなものであり、9つは中程度であった。最も頻繁に報告されたAEは、胃腸系障害、中枢及び末梢神経系障害、並びに肝臓・胆管系障害であった。これらのAEが、研究に関連するものかどうかははっきりしない。最も頻繁に報告された関連する可能性のあるAEは、胃腸系障害及び中枢及び末梢神経系障害であった。
クエチアピンとシタロプラムの併用は、HAM−D21,BPRS、及びCGI評価尺
度によって測定された心因性鬱病の治療において、有効であった。この併用は、十分許容性があり、発生した副作用は一般的に穏やかなものであった。平均の体重増加は1kg未満であり、血清プロラクチン、EPS、又はUKU副作用の異常な初期値の大部分は、研究の終わりまでに正常化した。
[実施例29]
認知行動療法への補助薬としてのクエチアピン
鬱病患者の20〜40%は、標準の抗鬱剤治療又は認知行動療(CBT)のような治療法特異的な精神療法に、応答することができない。
本研究では、難治性鬱病(RD)に罹患している患者におけるCBTの効力を、単独で及び非定形的な抗精神病薬のクエチアピンとの併用で評価した。本研究によって定義されるRDは、2種類の異なる抗鬱剤による8週間の治療であって、8週間のうち少なくとも3週間は最大投与量で投与される治療の2つ以上における失敗である。患者が失敗した抗精神病薬は広範囲のクラスからのものであり、SSRI、MAOI、NSRI、及び非定形的な抗精神病薬が含まれる。本研究に参加した患者は、全て単極性大鬱病に対するDSM-IV基準に適合し、最低、第1日において20、第21日、第28日において18の、ハミルトン鬱病尺度(Hamilton Depression Scale)(HAM−D)スコアを有していた。CGI重症度尺度スコアでは、第1日及び第28日において4以上が要求された。人格障害、不安障害、精神異常、又は薬物乱用障害の患者は除外された。
認知行動療法への補助薬としてのクエチアピン
鬱病患者の20〜40%は、標準の抗鬱剤治療又は認知行動療(CBT)のような治療法特異的な精神療法に、応答することができない。
本研究では、難治性鬱病(RD)に罹患している患者におけるCBTの効力を、単独で及び非定形的な抗精神病薬のクエチアピンとの併用で評価した。本研究によって定義されるRDは、2種類の異なる抗鬱剤による8週間の治療であって、8週間のうち少なくとも3週間は最大投与量で投与される治療の2つ以上における失敗である。患者が失敗した抗精神病薬は広範囲のクラスからのものであり、SSRI、MAOI、NSRI、及び非定形的な抗精神病薬が含まれる。本研究に参加した患者は、全て単極性大鬱病に対するDSM-IV基準に適合し、最低、第1日において20、第21日、第28日において18の、ハミルトン鬱病尺度(Hamilton Depression Scale)(HAM−D)スコアを有していた。CGI重症度尺度スコアでは、第1日及び第28日において4以上が要求された。人格障害、不安障害、精神異常、又は薬物乱用障害の患者は除外された。
効力は主に、モンゴメリー−アスバーグ鬱病評価尺度(Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale)(MADRS)及びHAM−D尺度に関して評価された。効力は、またCGI重症度尺度及び患者が関係する病院不安症鬱病尺度(Hospital Anxiety and Depression Scale)(HADS)を用いて評価された。
Rating Scale)(MADRS)及びHAM−D尺度に関して評価された。効力は、またCGI重症度尺度及び患者が関係する病院不安症鬱病尺度(Hospital Anxiety and Depression Scale)(HADS)を用いて評価された。
試験は、3週間の非盲検相の、少なくとも600mg/日の炭酸リチウムによる増強から開始した。30人の患者が、この相の研究に参加した。HAM−D尺度で少なくとも40%の減少(又はスコア<18)を示したリチウム治療に応答した患者は、応答者として分類され、その後の研究から除外された。非盲検相試験の後に残った22人の患者は、7日間薬剤を与えられず、次いで、CBT+プラセボ又はCBT+クエチアピンのいずれかに無作為化された。HADS、HAMD、MADRS及びCGIにおける平均の基準値は、クエチアピン群とプラセボ群との間で同様であった。加えて、両群の平均の鬱病の期間は約2年であった。CBTは、同じ治療専門家による個別に設定された、12回に亘る毎週の立ち会いで投与された。CBTは、主に緊張緩和トレーニングが適用されるBeck-Emeryモデルの認識修正に基づいていた。薬剤は経口的に投与され、初期投与量は12.5mg、2回/日で、第28日後最初の14日以内に、最大投与量の200mg、2回/日まで増量された。
結果
CBTは、非盲検相試験の後に残った22人の患者において、第1の効力指標の全てを、約25%顕著に低下させた。より具体的には、患者が統計的に有意な改善を経験したのは、CBTの第70日後であった。全ての第1の効力の指標は、CBT+クエチアピン群において顕著に低下したが、CBT+プラセボ群においては顕著な低下は認められなかった。加えて、CGI−S尺度で、プラセボ群の患者はいずれも2以下のスコアを達成しなかった。また、CBT+クエチアピン群は、中断の前に少なくとも4回以上のCBT立ち会いを受けた患者として定義される、研究生存率の増加を示した。
CBTは、非盲検相試験の後に残った22人の患者において、第1の効力指標の全てを、約25%顕著に低下させた。より具体的には、患者が統計的に有意な改善を経験したのは、CBTの第70日後であった。全ての第1の効力の指標は、CBT+クエチアピン群において顕著に低下したが、CBT+プラセボ群においては顕著な低下は認められなかった。加えて、CGI−S尺度で、プラセボ群の患者はいずれも2以下のスコアを達成しなかった。また、CBT+クエチアピン群は、中断の前に少なくとも4回以上のCBT立ち会いを受けた患者として定義される、研究生存率の増加を示した。
有害事象及び許容性
クエチアピンは、一般的に十分許容性を有し、穏やかから中程度の有害事象プロフィールを示した。重篤な有害事象は観察されなかった。傾眠が最も一般的な副作用であった。
クエチアピンは、一般的に十分許容性を有し、穏やかから中程度の有害事象プロフィールを示した。重篤な有害事象は観察されなかった。傾眠が最も一般的な副作用であった。
本研究の結果は、リチウム増強及びCBTの両者が、RDに罹患した患者における実行可能な臨床戦略を表すことを示唆する。クエチアピンの補助的な投与も、またCBTの有効性を実質的に増強することを実証した。加えて、CBT+プラセボ治療群における50%の中断率と比較して、クエチアピン治療群には応答欠如による中断はなかった。
[実施例30]
PTSDにおけるクエチアピン/セルトラリンの併用
心的外傷後ストレス障害(PTSD)は、重篤で複雑な慢性の精神障害であり、殆どが著しくストレスを伴う事象に曝されたあと3か月以内に発現する。治療の第1の目標は、主な症状を安定化することである。SSRIは、PTSDに対する1次治療法と考えられている。非定形的な抗鬱剤は、他の不安障害の治療において効力を示しているが、PTSDに罹患した患者における研究は限られている。
PTSDにおけるクエチアピン/セルトラリンの併用
心的外傷後ストレス障害(PTSD)は、重篤で複雑な慢性の精神障害であり、殆どが著しくストレスを伴う事象に曝されたあと3か月以内に発現する。治療の第1の目標は、主な症状を安定化することである。SSRIは、PTSDに対する1次治療法と考えられている。非定形的な抗鬱剤は、他の不安障害の治療において効力を示しているが、PTSDに罹患した患者における研究は限られている。
本研究は、PTSDに罹患した患者におけるSSRIに対する補助的治療法として、クエチアピンの効力と許容性を評価するために設計された、8週間の、無作為化、プラセボ対照、二重盲検の研究であった。含まれるべき患者は、DSM−IV基準に従うPTSDとして診断を受けていなければならない。精神異常を合併した又は薬物乱用問題を有する患者は除外された。加えて、重篤な又は慢性の病気及び異常な検査結果を有する患者、妊娠中又は授乳中の婦人、及び研究前の2週間の間SSRI又はベンゾジアゼピンによる治療を受けていた応募者は、同様に除外された。患者は、セルトラリン+クエチアピン又はセルトラリン+プラセボのいずれかを投与された。クエチアピンの投与量は、25mg/日で開始された。次いで、投与量は1日に25〜50mgの増量分で増量され、許容されるにつれて第1週、第2週及び第3週までに、目標投与量の100mg、200mg及び300mg/日にそれぞれ増量された。投与量は朝と夜間に分割され、大部分の投与量が就寝時に摂取されるようにした。第4週から第8週まで、患者は最小低投与量200mg/日、最大投与量750mg/日の変量投与計画で投与された。セルトラリンは50mg/日で開始され、次いで、第1週の終りに目標の100mg/日まで増量された。セルトラリンの最大投与量は、200mg/日であった。
第1の効力の評価項目は、以下の通りである:(1)臨床家施行PTSD尺度(CAPS)合計スコアにおける基準値から終了時点までの変化;及び(2)終了時点におけるPTSD診断基準に適合する患者のパーセント。ハミルトン鬱病評価尺度(Hamilton Depression Rating Scale)(HAM−D)並びにCGI-S及びCGI-Iのスコアにおける、基準値から終了時点までの変化は、第2の効力の評価項目として評価された。有害事象(AE)及び患者順守もまた評価された。47人の患者が各治療群に含まれた。人口統計的特性及び基礎的特性は、各群とも同様であった。
結果
CAPS合計スコアにおける基準値から終了時点までの平均の改善(減少)は、セルトラリン+クエチアピン群がセルトラリン+プラセボ群に比べて著しく大きかった(約70の減少対約53の減少)8週間の治療の後、セルトラリン+クエチアピン群のたった5.
3%の患者が、依然PTSDの診断基準に適合したのに対して、セルトラリン+プラセボ群では37%の患者が適合した。この相違は、結果の分析にLOCF(Last Observation
Carried Forward)を用いた場合は、セルトラリン+クエチアピン群とセルトラリン+プラセボ群との比較では見られなかった。第2の効力の評価項目の分析は、平均のHAM−Dスコア及びCGI−Sスコアが、両治療群の基準値から終了時点までの間に著しく減少したことを示した。加えて、両群ともCGI−Iスコアにおいて、顕著な増加を示した。少なくとも1つのAEを経験した研究における59人の患者のうち、31人がセルトラリン+プラセボ群であり、セルトラリン+プラセボ群の過半数の患者が、AEのために治療
を中断した。セルトラリン+クエチアピン群における最も一般的な副作用は、傾眠、吐き気及び口渇であった。
CAPS合計スコアにおける基準値から終了時点までの平均の改善(減少)は、セルトラリン+クエチアピン群がセルトラリン+プラセボ群に比べて著しく大きかった(約70の減少対約53の減少)8週間の治療の後、セルトラリン+クエチアピン群のたった5.
3%の患者が、依然PTSDの診断基準に適合したのに対して、セルトラリン+プラセボ群では37%の患者が適合した。この相違は、結果の分析にLOCF(Last Observation
Carried Forward)を用いた場合は、セルトラリン+クエチアピン群とセルトラリン+プラセボ群との比較では見られなかった。第2の効力の評価項目の分析は、平均のHAM−Dスコア及びCGI−Sスコアが、両治療群の基準値から終了時点までの間に著しく減少したことを示した。加えて、両群ともCGI−Iスコアにおいて、顕著な増加を示した。少なくとも1つのAEを経験した研究における59人の患者のうち、31人がセルトラリン+プラセボ群であり、セルトラリン+プラセボ群の過半数の患者が、AEのために治療
を中断した。セルトラリン+クエチアピン群における最も一般的な副作用は、傾眠、吐き気及び口渇であった。
終了時点において、PTSD診断基準に適合する患者の割合は、セルトラリン+プラセボ群に比べて、セルトラリン+クエチアピン群では著しく低かった。セルトラリン+クエチアピン群においては、許容性又は治療に対する患者順守に何の影響もなしに、臨床的改善が達成された。本研究の結果は、PTSDの治療におけるセルトラリンへのクエチアピンの追加が、セルトラリン単独による治療に比べて、より便益を提供し得ることを示す。
[実施例31]
社会不安障害のための単剤治療としてのクエチアピン
社会不安障害(SAD)は、対人恐怖としても知られ、社会的遂行能状況の抗し難い恐怖によって特徴付けられる。それは、社会の中で16%までの生涯有病率を有する、最も一般的な不安障害の1つである。それは、通常は生涯持続する状態であり、一般的に社会経済的な不利益と傷ついた生活の質を伴う。SADに対して用いられる伝統的な治療に対する応答は、最も良い場合でも中程度であり、最近の研究は、クエチアピンがSADに罹患した患者に有益であり得ることを示している。
社会不安障害のための単剤治療としてのクエチアピン
社会不安障害(SAD)は、対人恐怖としても知られ、社会的遂行能状況の抗し難い恐怖によって特徴付けられる。それは、社会の中で16%までの生涯有病率を有する、最も一般的な不安障害の1つである。それは、通常は生涯持続する状態であり、一般的に社会経済的な不利益と傷ついた生活の質を伴う。SADに対して用いられる伝統的な治療に対する応答は、最も良い場合でも中程度であり、最近の研究は、クエチアピンがSADに罹患した患者に有益であり得ることを示している。
本研究は、SADの治療における単剤治療法としての、クエチアピン(50〜400mg/日)の8週間、無作為化、プラセボ対照、二重盲検の予備的研究であった。本研究は、平均年齢約33才の男性及び女性患者を含んだ。患者は、SAD(DSM−IV)の第1次診断並びに最小CGI−Sスコアの基準値4及び最小簡易対人恐怖尺度(Brief Social Phobia Scale)(BSPS)スコアの基準値20を有した。妊娠中の婦人は除外された。投与量は、各患者における効力と許容性に応じて増量された。患者は、最初の3日間はクエチアピン25mg、2回/日で開始し、次いで第1週の終りまで50mg、2回/日が投与された。投与量は、第2週に100mg、2回/日に増量され、次いで第3週に150mg、2回/日に、第4週には200mg、2回/日に増量された。患者は、クエチアピン又はプラセボ治療群のいずれかに無作為化される前に、基準値を評価された。次いで彼らは、第1週、第3週、第5週、及び第8週に効力と許容性を評価された。第1の効力の評価項目は、以下の項目を含んだ:(1)BSPSスコアにおける基準値から終了時点までの平均の変化;(2)CGI−Iスコアの平均の改善;及び(3)CGI−I応答率(1又は2のCGI−Iスコアと定義される)。加えて、基準値から終了時点まで評価された、対人恐怖表(Social Phobia Inventory)(SPIN)及びシーハン身体障害表(Sheehan Disability Inventory)(SDI)スコアが、第2の効力指標として用いられた。
15人の患者が本研究に登録された;10人が活性薬物を投与され、5人がプラセボを投与された。両群の一般的特徴(言い換えれば、年齢、民族性、配偶者有無、及び性別)は同様であった。クエチアピンの平均最終投与量は、147mg、2回/日であった。
15人の患者が本研究に登録された;10人が活性薬物を投与され、5人がプラセボを投与された。両群の一般的特徴(言い換えれば、年齢、民族性、配偶者有無、及び性別)は同様であった。クエチアピンの平均最終投与量は、147mg、2回/日であった。
結果
基準値又は終了時点におけるBSPSスコアにおいて、クエチアピン群及びプラセボ群の間に、顕著な差異はなかった。しかしながら、終了時点のBSPSスコアが基準値と比較して≧50%の低下を経験した患者のパーセンテージは、クエチアピン群の方がプラセボ群と比較して大きかった(20%対0%)。終了時点におけるCGI−Iスコアにおいて、クエチアピン及びプラセボの間に、顕著な差異はなかった;また治療群内又は治療群間で、CGI−I応答者対CGI−I非応答者においても顕著な差異はなかった。しかしながら、プラセボ群と比較して大きいパーセンテージのクエチアピン群の患者が、CGI−I尺度で1又は2を記録した(40%対0%)。第2の結果に関して、基準値又は終了時点におけるSPIN又はSDIスコアにおいて、2つの群間に顕著な差異はなかった。クエチアピン又はプラセボについて、重篤な有害事象は報告されなかった。クエチアピン
群に最も頻繁に起こった副作用は、傾眠、目まい、及び吐き気であった。本研究の結果は、クエチアピンがプラセボと比較してSADの症状を改善するということを示す。
基準値又は終了時点におけるBSPSスコアにおいて、クエチアピン群及びプラセボ群の間に、顕著な差異はなかった。しかしながら、終了時点のBSPSスコアが基準値と比較して≧50%の低下を経験した患者のパーセンテージは、クエチアピン群の方がプラセボ群と比較して大きかった(20%対0%)。終了時点におけるCGI−Iスコアにおいて、クエチアピン及びプラセボの間に、顕著な差異はなかった;また治療群内又は治療群間で、CGI−I応答者対CGI−I非応答者においても顕著な差異はなかった。しかしながら、プラセボ群と比較して大きいパーセンテージのクエチアピン群の患者が、CGI−I尺度で1又は2を記録した(40%対0%)。第2の結果に関して、基準値又は終了時点におけるSPIN又はSDIスコアにおいて、2つの群間に顕著な差異はなかった。クエチアピン又はプラセボについて、重篤な有害事象は報告されなかった。クエチアピン
群に最も頻繁に起こった副作用は、傾眠、目まい、及び吐き気であった。本研究の結果は、クエチアピンがプラセボと比較してSADの症状を改善するということを示す。
[実施例32]
治療抵抗性の鬱病に対するクエチアピンの併用
MDDは非常に一般的で未治療の状態であり、高度の身体障害をもたらす。MDDは、また高度の治療抵抗性と関連する。SSRI及びSNRIは、第1次の治療法である。応答しない患者には、別の薬剤に切り替えるか、又は別の種類の薬剤との併用治療法の選択肢が残される。治療抵抗性の鬱病における、クエチアピンのような非定形的な抗精神病薬の使用を支持する証拠が増加している。
治療抵抗性の鬱病に対するクエチアピンの併用
MDDは非常に一般的で未治療の状態であり、高度の身体障害をもたらす。MDDは、また高度の治療抵抗性と関連する。SSRI及びSNRIは、第1次の治療法である。応答しない患者には、別の薬剤に切り替えるか、又は別の種類の薬剤との併用治療法の選択肢が残される。治療抵抗性の鬱病における、クエチアピンのような非定形的な抗精神病薬の使用を支持する証拠が増加している。
本研究は、精神異常者ではない大鬱病の第1次診断を受け、及び少なくとも6週間のSSRI又はSNRIによる治療の後、ハミルトン鬱病(Hamilton Depression)(HAM−D)基準値スコア≧20を有する患者の、8週間、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、外来患者の研究であった。研究の開始前3か月以内に薬物乱用又は依存問題を有する患者、又は違法薬物の尿検査にパスしなかった患者は除外された。重篤な自殺又は殺人のリスクを有すると判定された患者、及び試験薬物によって影響を与える又は影響を受ける可能性のある、臨床的に重要な疾病の履歴を有する患者も、また除外された。妊娠中の又は授乳中の婦人、又は妊娠することを計画中の婦人は、いずれも参画することを許されなかった。本研究の開始前90日以内に臨床試験研究に参画した応募者も、また参画から除外された。加えて、気分安定剤、SSRI/SNRI以外の他の抗精神病薬又は抗鬱剤を用いた治療を、登録前に最低2週間受けていた患者も除外された。
患者は、現行のSSRI/SNRI治療に追加して、クエチアピン(200〜400mg/日)又はプラセボを投与することに無作為化された。クエチアピンは、投与量50mg、1回/日、就寝時で開始された。投与量は、3日毎に50mgずつ、最低目標レベルの200mg/日まで、合計最大投与量600mg/日まで増量された。本研究の第1の効力の評価項目は、第8週におけるHAM−Dスコアであった。第2の効力の評価項目は、以下の項目を含んだ:(1)応答率(HAM−Dスコアにおける≧50%の減少)及び寛解率(HAM−D<7);(2)最終モンゴメリー−アスバーグ評価尺度スケール(Montgomery-Asberg Rating Scale)(MADRS);(3)CGI−Iスコア;及び(4)CGI−Iスコア。効力は基準値を、次いで第1週、第2週、第3週、第4週、第6週、及び第8週に評価された。有害事象(AE)もまた監視された。
結果
抗鬱剤−クエチアピン併用療法は、研究終了時点でプラセボと比較して著しく低い平均HAM−Dスコアをもたらした(クエチアピン群の約8に対してプラセボ群の約15)。クエチアピン群は、また研究終了時点でプラセボと比較して著しく低い平均MRDRSスコアを示した(クエチアピン群の約15に対してプラセボ群の約24)。最終の平均CGI−S及びCGI−Iスコアは、クエチアピン群においては、研究終了時点でプラセボ群より著しく低かった(2.8対3.8及び2.5対3.5)。加えて、クエチアピン群においては、プラセボ群と比較して著しく多い患者が治療に応答した(67%対27%)。そしてクエチアピン群の患者の43%が寛解を達成したが、一方プラセボ群においては、たった15%の患者が達成したのみであった。クエチアピンは、一般的に十分許容性があった。クエチアピン群に観察された最も一般的な副作用は、疲労、口渇、及び鎮静/傾眠であった。これらの副作用は、クエチアピンの他の臨床試験で見られたものと差はなかった。クエチアピン群では重篤な有害事象のために研究を中断した患者はいなかったのに対して、プラセボ治療群では、パニック発作及び鎮静のために2人の患者が中断した。クエチアピン群の患者は、約6kgの平均体重増加を経験した。錐体外路系症状(EPS)は、3つの異なる尺度で評価され、全ての3つの尺度の平均スコアは、両群とも基準値測定時点と
研究終了時点で同じであった。
SSRI/SNRIと併用されるクエチアピンは、治療抵抗性の鬱病に罹患した患者に有効であり、一般的に十分許容性があった。クエチアピン群の場合のHAM−D及びMADRSスコアの両者における改善は、患者が、クエチアピンの鎮静効果はさておき、症状の純粋の改善を実現したことを示す。
抗鬱剤−クエチアピン併用療法は、研究終了時点でプラセボと比較して著しく低い平均HAM−Dスコアをもたらした(クエチアピン群の約8に対してプラセボ群の約15)。クエチアピン群は、また研究終了時点でプラセボと比較して著しく低い平均MRDRSスコアを示した(クエチアピン群の約15に対してプラセボ群の約24)。最終の平均CGI−S及びCGI−Iスコアは、クエチアピン群においては、研究終了時点でプラセボ群より著しく低かった(2.8対3.8及び2.5対3.5)。加えて、クエチアピン群においては、プラセボ群と比較して著しく多い患者が治療に応答した(67%対27%)。そしてクエチアピン群の患者の43%が寛解を達成したが、一方プラセボ群においては、たった15%の患者が達成したのみであった。クエチアピンは、一般的に十分許容性があった。クエチアピン群に観察された最も一般的な副作用は、疲労、口渇、及び鎮静/傾眠であった。これらの副作用は、クエチアピンの他の臨床試験で見られたものと差はなかった。クエチアピン群では重篤な有害事象のために研究を中断した患者はいなかったのに対して、プラセボ治療群では、パニック発作及び鎮静のために2人の患者が中断した。クエチアピン群の患者は、約6kgの平均体重増加を経験した。錐体外路系症状(EPS)は、3つの異なる尺度で評価され、全ての3つの尺度の平均スコアは、両群とも基準値測定時点と
研究終了時点で同じであった。
SSRI/SNRIと併用されるクエチアピンは、治療抵抗性の鬱病に罹患した患者に有効であり、一般的に十分許容性があった。クエチアピン群の場合のHAM−D及びMADRSスコアの両者における改善は、患者が、クエチアピンの鎮静効果はさておき、症状の純粋の改善を実現したことを示す。
[実施例33]
不安症状を有する大うつ病におけるSSRI/SNRIのクエチアピンによる増強
SSRI及びSNRIは大鬱病に対する第1次の治療法であるが、それらはいくつかの不利な点を有する。加えて、多くの患者に治療を受けたにも拘わらず鬱病の後遺症症状が残る。クエチアピンのような非定形的な抗鬱剤は、抗鬱剤治療の増強のために臨床診療において広く使われている。
不安症状を有する大うつ病におけるSSRI/SNRIのクエチアピンによる増強
SSRI及びSNRIは大鬱病に対する第1次の治療法であるが、それらはいくつかの不利な点を有する。加えて、多くの患者に治療を受けたにも拘わらず鬱病の後遺症症状が残る。クエチアピンのような非定形的な抗鬱剤は、抗鬱剤治療の増強のために臨床診療において広く使われている。
本研究は、大鬱病に罹患し、かつ顕著な不安症状を有する患者における、 SSRI/SNRIのクエチアピンによる増強を評価する、二重盲検、無作為化研究であった。少なくとも6週間の治療の後鬱病と不安症の後遺症症状を有する58人の患者は、クエチアピン(50〜600mg/日)又はプラセボを8週間に亘って投与された。第1の効力の評価項目は、ハミルトン鬱病評価尺度(Hamilton Rating Scale for Depression)(HAM−D)及びHAM−Aスコアにおける、基準値からの変化であった。患者は、また重症度のためのCGI−S尺度、総括的評価尺度(Global Assessment Scale)(GAS)に従って評価され、有害事象(AE)も評価された。患者は、基準値測定時及び第1週、第2週、第4週、第6週、及び第8週の時点で評価された。応答は、HAM−D又はHAM−A合計スコアにおける、基準値から第8週までの減少が≧50%と定義された。寛解は、第8週におけるHAM−D又はHAM−A合計スコアが7以下と定義された。
本研究に含まれるためには、患者は、大鬱病のDSM−IVによる診断(HAM−Dスコア≧18)を有し、かつCGI−Sスコア≧4及びHAM−Aスコア≧14を有する必要があった。患者は、また本研究の開始前に、少なくとも6週間のSSRI又はSNRIを用いた治療を受けている必要があった。下記事項に該当する患者は除外された:(1)現在のCNS障害;(2)肝臓、腎臓又は胃腸の著しい機能障害;(3)急性の、不安定な又は顕著な、未治療の病状;(4)現在の薬物乱用又は依存;(5)自殺の危険がある。妊娠中の又は授乳中の婦人も除外された。両群の患者の平均年齢は約45才であり、そして2群は、一般的に平均体重以外の基準値特性において、よく釣りあっていた。クエチアピン群は、プラセボ群より7kg少ない平均体重で研究を開始した。研究を完了した患者に対するクエチアピンの平均投与量は、202mg/日であった。34人の患者;クエチアピン群で18人、プラセボ群で16人、が研究を完了した。クエチアピン群で研究を完了しなかった患者の過半数は、傾眠及び鎮静のAEのためであった。しかしながら、重篤なAEは報告されず、報告されたものは、他のクエチアピンの臨床試験において見られたAEと同様のものであった。クエチアピン群に登録した6人の患者に、≧5kgの体重増加が発生したのに対して、プラセボ群の患者は、誰も体重増加を経験しなかった。プラ
セボ群を中断した患者は、主に効力の欠如のためにそうした。
セボ群を中断した患者は、主に効力の欠如のためにそうした。
結果
HAM−Dスコアにおける基準値からの平均の改善は、クエチアピン群においては約11(約23から約12へ)であり、これと比較してプラセボ群における基準値からの改善は、約5(約23から約18へ)であった。同様に、HAM−Aスコアにおける基準値からの平均の改善は、クエチアピン群においては約13(約23から約10へ)であり、これと比較してプラセボ群における基準値からの改善は、たった約5(約23から約18へ)であった。HAM−D及びHAM−Aスコアで評価したクエチアピンの応答率は、プラセボより大きかった(それぞれ、48%対28%、及び62%対28%)。HAM−D及
びHAM−Aスコアで評価した寛解率も、またクエチアピン群が高かった(それぞれ、31%対17%、及び41%対17%)。CGI−S及びGASによる評価も、またクエチアピンがプラセボより顕著に有効であることを示した。
SSRI及びSNRI治療のクエチアピンによる増強は、MDD、合併不安症に罹患した患者の鬱病及び不安症の症状、及び後遺症の鬱病症状を軽減した。本併用は、一般的に十分許容性があり、そして予期しない許容性問題はなかった。
HAM−Dスコアにおける基準値からの平均の改善は、クエチアピン群においては約11(約23から約12へ)であり、これと比較してプラセボ群における基準値からの改善は、約5(約23から約18へ)であった。同様に、HAM−Aスコアにおける基準値からの平均の改善は、クエチアピン群においては約13(約23から約10へ)であり、これと比較してプラセボ群における基準値からの改善は、たった約5(約23から約18へ)であった。HAM−D及びHAM−Aスコアで評価したクエチアピンの応答率は、プラセボより大きかった(それぞれ、48%対28%、及び62%対28%)。HAM−D及
びHAM−Aスコアで評価した寛解率も、またクエチアピン群が高かった(それぞれ、31%対17%、及び41%対17%)。CGI−S及びGASによる評価も、またクエチアピンがプラセボより顕著に有効であることを示した。
SSRI及びSNRI治療のクエチアピンによる増強は、MDD、合併不安症に罹患した患者の鬱病及び不安症の症状、及び後遺症の鬱病症状を軽減した。本併用は、一般的に十分許容性があり、そして予期しない許容性問題はなかった。
[実施例34]
冠状静脈損傷(CV Damage)を有する高齢患者のMDDの治療における、クエチアピンのアドオン
鬱病は、高齢の患者に対する共通の危険であり、高められた死の危険と関連している。情動障害(鬱病のような)及び血管障害は、高齢者にしばしば見られる合併状態である。それらはある種の原因病理因子及び予後因子を共有しており、未治療の鬱病は、血管障害に悪影響を与える可能性がある。2つの状態間の相関関係は、「血管性鬱病」として知られるようになった理由を確認させている。冠状静脈(CV)損傷を有する高齢患者における鬱病の発現は、抗鬱剤に対する低い応答率によって特徴付けられる。従って、新しい治療法の研究が求められる。
冠状静脈損傷(CV Damage)を有する高齢患者のMDDの治療における、クエチアピンのアドオン
鬱病は、高齢の患者に対する共通の危険であり、高められた死の危険と関連している。情動障害(鬱病のような)及び血管障害は、高齢者にしばしば見られる合併状態である。それらはある種の原因病理因子及び予後因子を共有しており、未治療の鬱病は、血管障害に悪影響を与える可能性がある。2つの状態間の相関関係は、「血管性鬱病」として知られるようになった理由を確認させている。冠状静脈(CV)損傷を有する高齢患者における鬱病の発現は、抗鬱剤に対する低い応答率によって特徴付けられる。従って、新しい治療法の研究が求められる。
本研究では、MDDの診断を有し、そして重篤な認識機能障害のない、CVの損傷(MRIにより評価)を有する、9人の高齢患者(年齢>63才)におけるアドオン療法としてのクエチアピンの有効性を研究した。本研究は、標準の抗鬱剤治療に応答しなかった患者の、非盲検の6か月のフォローアップ研究であった。研究前の抗鬱剤治療の平均の長さは、約7ヶ月であった。患者は、基準値測定時、次いで1、3及び6ヶ月後に評価された。彼らは、ハミルトン鬱病評価尺度(Hamilton Rating Scale for Depression)(HAM−D)及び重症度のためのCGI−Sスケールに従って評価された。本研究における患者の平均年齢は、約73才であった。HAM−Dスコアにおける平均の基準値は約27であり、CGI−Sスコアにおける平均の基準値は約6であった。
クエチアピンは、通常定められた抗鬱剤(例えば、パロキセチン、シタロプラム、セルトラリン、及びミルタザピン)と併用するアドオン治療法として投与された。クエチアピンは、1日当たり最小投与量の25mg/日で第1日に開始され、第7日に200mg/日まで増量された。第7日の後、投与量は2日毎に100mgずつ増量され、個々の患者の応答と許容性に基づいた最適投与量に達した。研究期間中のクエチアピンの平均投与量は、300mg/日であった。
クエチアピンは、通常定められた抗鬱剤(例えば、パロキセチン、シタロプラム、セルトラリン、及びミルタザピン)と併用するアドオン治療法として投与された。クエチアピンは、1日当たり最小投与量の25mg/日で第1日に開始され、第7日に200mg/日まで増量された。第7日の後、投与量は2日毎に100mgずつ増量され、個々の患者の応答と許容性に基づいた最適投与量に達した。研究期間中のクエチアピンの平均投与量は、300mg/日であった。
結果
6ヶ月後、平均のHAM−Dスコアも、また約27から約15まで減少した。クエチアピンによる6か月のアドオン療法の後、平均のCGI−Aスコアは基準値の約6から約5へ改善された。研究を中断した患者はいなかった。鎮静と傾眠が報告された副作用の全てであった。
クエチアピンのアドオン療法は、鬱病とCV損傷が合併しており、以前標準の抗鬱剤治療に応答しなかった高齢の患者において、鬱病の症状を顕著に改善し、そして十分忍容性があった。
6ヶ月後、平均のHAM−Dスコアも、また約27から約15まで減少した。クエチアピンによる6か月のアドオン療法の後、平均のCGI−Aスコアは基準値の約6から約5へ改善された。研究を中断した患者はいなかった。鎮静と傾眠が報告された副作用の全てであった。
クエチアピンのアドオン療法は、鬱病とCV損傷が合併しており、以前標準の抗鬱剤治療に応答しなかった高齢の患者において、鬱病の症状を顕著に改善し、そして十分忍容性があった。
本明細書に記載された内容に加えて、前記した内容からの本明細書の多様な改良が、当業者には明らかである。そのような改良も、また付属する特許請求の範囲に収まることが意図されている。本明細書に記載された参考文献(雑誌記事、米国及び非米国特許、特許出願公報、国際特許出願公報、遺伝子銀行信託番号などを含むが、これらに限定されない)の各々は、参照することによりその全文が本明細書に組み入れられている。
Claims (76)
- 薬学的有効量の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を含む徐放性医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、気分障害又は不安障害に罹患した又は罹患し易い患者を治療する方法。
- 徐放性組成物が重合体を含む、請求項1に記載の方法。
- 患者がその治療を必要としている、請求項1又は2に記載の方法。
- 気分障害が大欝病性障害である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 気分障害が双極性障害である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 気分障害が双極性欝病である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 徐放性組成物の平均Cmaxが約10ng/mLから約700ng/mLまでであり、曲線下面積(AUC)が約100ng*hr/mLから約6000ng*hr/mLまでである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 徐放性組成物の平均Tmaxが約1.5時間から約7.5時間までである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 治療が11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを用いた単剤療法治療である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 治療が11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを用いた維持治療である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンが選択的セロトニン再取り込み阻害剤を用いた補助療法の一部として投与される、請求項1〜8のいずれか1項又は請求項10に記載の方法。
- 選択的セロトニン再取り込み阻害剤がパロキセチン、フルオキセチン、セルタリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ネファゾドン及びシタロプラムから選択される、請求項11に記載の方法。
- 治療的有効量の選択的セロトニン再取り込み阻害剤又は薬学的に許容されるその塩が、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩の徐放性組成物を含む医薬組成物の形態で投与される、請求項11又は12に記載の方法。
- 11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンがセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤を用いた補助療法の一部として投与される、請求項1〜8又は11のいずれか1項に記載の方法。
- セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤がデュロキセチンである、請求項14に記載の方法。
- 補助療法が大欝病性障害の治療用のものである、請求項14又は15に記載の方法。
- 補助療法が大欝病性障害及び併存不安の治療用のものである、請求項14又は15に記載の方法。
- 治療的有効量の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを、それを必要とする患者に徐放性組成物の形態で投与することを含む、患者における欝病の症状を軽減する方法であって、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンが患者に1日1回投与され、かつその方法が欝病の症状を軽減する他の組成物を患者に投与することを含まない方法。
- 治療的有効量の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを、それを必要とする患者に徐放性組成物の形態で投与することを含む、気分障害を罹患した又は罹患し易い患者におけるうつ病の症状を軽減する方法であって、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンが患者に1日1回又は2回投与され、かつ11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンが単剤療法として投与される方法。
- 治療的有効量の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを、それを必要とする患者に徐放性組成物の形態で投与することを含む、大欝病性障害を罹患した又は罹患し易い患者におけるうつ病の症状を軽減する方法であって、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンが患者に1日1回又は2回投与され、かつ11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンが単剤療法として投与される方法。
- 薬学的有効量の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む、不安障害に罹患した又は罹患し易い患者を治療する方法。
- 11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩が徐放性組成物の中に存在する、請求項21に記載の方法。
- 徐放性組成物が重合体を含む、請求項22に記載の方法。
- 患者がその治療を必要としている、請求項21〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 不安障害が全般性不安障害である、請求項21〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 徐放性組成物の平均Cmaxが約10ng/mLから約700ng/mLまでであり、曲線下面積(AUC)が約100ng*hr/mLから約6000ng*hr/mLまで
である、請求項22〜25のいずれか1項に記載の方法。 - 徐放性組成物の平均Tmaxが約1.5時間から約7.5時間までである、請求項22〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 治療が11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを用いた単剤療法治療である、請求項21〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 治療が11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを用いた維持治療である、請求項21〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンが、選択的セロトニン再取り込み阻害剤を用いた補助療法の一部として投与される、請求項21〜27及び29のいずれか1項に記載の方法。
- 選択的セロトニン再取り込み阻害剤がパロキセチン、フルオキセチン、セルタリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ネファゾドン及びシタロプラムから選択される、請求項30に記載の方法。
- 治療的有効量の選択的セロトニン再取り込み阻害剤又は薬学的に許容されるその塩が、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩の徐放性組成物を含む医薬組成物の形態で投与される、請求項30又は31に記載の方法。
- 11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンがセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤を用いた補助療法の一部として投与される、請求項21〜27及び29のいずれか1項に記載の方法。
- セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤がデュロキセチンである、請求項33に記載の方法。
- 治療的有効量の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンをそれを必要とする患者に投与することを含む、患者における全般性不安障害に関連した症状を軽減する方法であって、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンが患者に1日1回投与され、かつその方法が全般性不安障害に関連した症状を軽減する他の組成物を患者に投与することを含まない方法。
- 治療的有効量の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンをそれを必要とする患者に投与することを含む、患者における全般性不安障害に関連した症状を軽減する方法であって、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンが患者に1日1回又は2回投与され、かつ11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンが単剤療法として投与される方法。
- 治療される症状が不安である、請求項35に記載の方法。
- 症状が全般性不安障害による不安症状の再発である、請求項35に記載の方法。
- 気分障害又は不安障害に罹患した又は罹患し易い患者の治療のための薬剤の製造における、薬学的有効量の11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を含む除放性医薬組成物の使用。
- 除放性組成物が重合体を含む、請求項39に記載の使用。
- 患者がその治療を必要としている、請求項39又は40に記載の使用。
- 気分障害が大欝病性障害である、請求項39〜41のいずれか1項に記載の使用。
- 気分障害が双極性障害である、請求項39〜41のいずれか1項に記載の使用。
- 気分障害が双極性欝病である、請求項39〜41のいずれか1項に記載の使用。
- 徐放性組成物の平均Cmaxが約10ng/mLから約700ng/mLまでであり、曲線下面積(AUC)が約100ng*hr/mLから約6000ng*hr/mLまでである、請求項39〜44のいずれか1項に記載の使用。
- 徐放性組成物の平均Tmaxが約1.5時間から約7.5時間までである、請求項39〜44のいずれか1項に記載の使用。
- 薬剤が11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを用いた単剤療法治療用のものである、請求項39〜46のいずれか1項に記載の使用。
- 薬剤が11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンを用いた維持治療用のものである、請求項39〜47のいずれか1項に記載の使用。
- 薬剤が選択的セロトニン再取り込み阻害剤を用いた補助療法の一部として使用される、請求項39〜46又は48のいずれか1項に記載の使用。
- 選択的セロトニン再取り込み阻害剤がパロキセチン、フルオキセチン、セルタリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ネファゾドン及びシタロプラムから選択される、請求項49に記載の使用。
- 薬剤が治療的有効量の選択的セロトニン再取り込み阻害剤又は薬学的に許容されるその塩を更に含む、請求項49又は50に記載の使用。
- 薬剤がセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤を用いた補助療法の一部として使用される、請求項39〜46又は49のいずれか1項に記載の使用。
- セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤がデュロキセチンである、請求項52に記載の使用。
- 補助療法が大欝病性障害の治療用のものである、請求項52又は53に記載の使用。
- 補助療法が大欝病性障害及び併存不安の治療用のものである、請求項52又は53に記載の使用。
- 患者における欝病の症状を軽減するための1日1回投与される薬剤の製造における、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンの除放性組成物の形態での使用。
- 気分障害に罹患した又は罹患し易い患者における鬱病の症状を軽減するための1日1回又は2回投与される単剤療法用の薬剤の製造における、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンの除放性組成物の形態での使用。
- 大欝病性障害に罹患した又は罹患し易い患者における鬱病の症状を軽減するための1日1回又は2回投与される単剤療法用の薬剤の製造における、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンの除放性組成物の形態での使用。
- 不安障害に罹患した又は罹患し易い患者を治療するための薬剤の製造における、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩が除放性組成物の中に存在する、請求項59に記載の使用。
- 除放性組成物が重合体を含む、請求項60に記載の使用。
- 患者がその治療を必要としている、請求項59〜61のいずれか1項に記載の使用。
- 不安障害が全般性不安障害である、請求項59〜52のいずれか1項に記載の使用。
- 徐放性組成物の平均Cmaxが約10ng/mLから約700ng/mLまでであり、曲線下面積(AUC)が約100ng*hr/mLから約6000ng*hr/mLまでである、請求項60〜63のいずれか1項に記載の使用。
- 徐放性組成物の平均Tmaxが約1.5時間から約7.5時間までである、請求項60〜63のいずれか1項に記載の使用。
- 薬剤が単剤療法治療用のものである、請求項59〜65のいずれか1項に記載の使用。
- 薬剤が維持治療用のものである、請求項59〜66のいずれか1項に記載の使用。
- 薬剤が選択的セロトニン再取り込み阻害剤を用いた補助療法の一部として使用される、請求項59〜65又は67のいずれか1項に記載の使用。
- 選択的セロトニン再取り込み阻害剤がパロキセチン、フルオキセチン、セルタリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ネファゾドン及びシタロプラムから選択される、請求項68に記載の使用。
- 薬剤が治療的有効量の選択的セロトニン再取り込み阻害剤又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項68又は69に記載の使用。
- 薬剤がセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤を用いた補助療法の一部として使用される、請求項59〜65又は67のいずれか1項に記載の使用。
- セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤がデュロキセチンである、請求項71に記載の使用。
- 患者における全般性不安障害に関連した症状を軽減するための1日1回投与される薬剤の製造における、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンの使用。
- 患者における全般性不安障害に関連した症状を軽減するための1日1回又は2回投与される単剤療法用薬剤の製造における、11−[4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−ピペラジニル]ジベンゾ−[b,f][1,4]チアゼピンの使用。
- 治療される症状が不安である、請求項73に記載の使用。
- 症状が全般性不安障害による不安症状の再発である、請求項73に記載の方法。
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