CN102525988B - 富马酸喹硫平缓释片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种富马酸喹硫平缓释片，其特征是片芯中在缓释药物层外有一个调控层，可在控制药物前期释放速度的同时不会产生末期残留现象，使释放控制更加精确，并且工艺简单，成本低廉。

Description

富马酸喹硫平缓释片

技术领域

本发明涉及一种含有富马酸喹硫平的新型骨架缓释片，具体地说涉及具有一个调控层的富马酸喹硫平骨架缓释片，可20小时长效缓释。

背景技术

喹硫平是一种非典型抗精神病药物，为多种神经递质受体拮抗剂，适用于治疗精神分裂症及成年人重度抑郁症(MDD)的辅助治疗。

喹硫平本身在水中的溶解度较低，影响其生物利用度，因此目前已上市的喹硫平制剂，均为其盐类-富马酸喹硫平，剂型有普通片剂、缓释片。最早上市的喹硫平制剂，是阿斯利康公司的富马酸喹硫平普通片(商品名：思瑞康)。国内目前也有苏州第壹制药有限公司、湖南洞庭药业股份有限公司、苏州第四制药厂有限公司等厂家生产。

由于富马酸喹硫平在水中溶解性不好，因此对于普通片，当患者服用后，其生物利用度较低且血浆药物浓度波动较大，普通平片每天需2次服药。为了克服这些缺点，阿斯利康公司研制了富马酸喹硫平缓释片(SeroquelXR)，采用了三层片技术，中间为含药层，上下各为一层不含药的调控层，使得药物只能从中间层释放，从而获得相对平稳的释放速度。但是制备三层片在工业化大生产上有相当的困难，需要专门的三层压片机，设备复杂，工艺繁琐，成本较高。

发明内容

为了克服现有技术中富马酸喹硫平缓释片的缺陷，本发明人经过长期研究，惊奇地发现，只要在普通单层富马酸喹硫平骨架缓释片的基础上，加上一个调控层，从而制备出具有调控层的新型双层骨架缓释片，可以20小时均匀释放药物，克服了现有技术中富马酸喹硫平缓释片的缺陷，不仅释放效果理想，而且工艺简单、成本低廉，对设备要求不高，普通双层压片机即可。

本发明所述含有调控层的骨架缓释片，其特征是药物层占整个片芯的重量百分数为77-85％，调控层占15％-23％。其中，药物层由富马酸喹硫平、骨架缓释材料和其他辅料组成，调控层由骨架缓释材料和其他辅料组成。

本发明所述含有调控层的骨架缓释片，所述药物层的组成具有下述重量百分数：

富马酸喹硫平50～60％

骨架缓释材料+其它辅料余量

所述调控层的组成具有下述重量百分数：

骨架缓释材料70～90％

其它辅料余量

所述骨架缓释材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、海藻酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚醋酸乙烯酯、卡波姆、聚氧乙烯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、蜂蜡、石蜡、白蜡、巴西蜡或微晶蜡中的一种或几种。含药层优选羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基纤维素H和硬脂酸合用，调控层优选羟丙基甲基纤维素K4M和硬脂酸合用或羟丙基甲基纤维素K4M、硬脂酸和羟丙基纤维素H合用。

其他辅料包括润滑剂、填充剂、粘合剂。

填充剂包括微粉硅胶、淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、淀粉乳糖混合物、甘露醇淀粉混合物；当骨架缓释材料采用亲水凝胶骨架材料时，优选微粉硅胶作为填充剂，优点在于同时起到一定的阻滞作用，与骨架缓释材料共同决定释放行为。

粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮(又名聚维酮，PVP)、甲基纤维素中的一种或几种；优选PVPK30的含水乙醇溶液，例如10％PVPK3085％乙醇溶液，可同时起润湿作用。

润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸、PEG、滑石粉、淀粉、石蜡中的一种或几种，优选硬脂酸镁。

作为本发明的一个优选实施方式，以1000片计，具有如下处方(单位：g)：

进一步优选，以1000片计，具有如下处方(单位：g)：

注：含药层和调控层处方中使用的黏合剂均为10％PVPk3085％乙醇溶液

本发明所述含有调控层的骨架缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1)药物层：将富马酸喹硫平与药物层的其它组分(润滑剂除外)放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的粘合剂(10％PVPK3085％乙醇溶液)，混合均匀，过筛，制成湿颗粒，烘干，整粒，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

2)调控层：将各组分(润滑剂除外)放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的粘合剂，混合均匀，过筛，制成湿颗粒，烘干，整粒，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

3)将上述步骤制备好的药物层颗粒和调控层颗粒一起压成两层片，即得本发明所述含有调控层的骨架缓释片。

如果需要，还可以进行薄膜包衣。

使用本发明所述的具有调控层的新型骨架缓释片技术后，在传统单层骨架片的基础上增加了一层调控层，克服了现有技术中骨架缓释片的缺陷，成功的制备了富马酸喹硫平的20h长效缓释制剂，所得到的富马酸喹硫平缓释片的释放性能良好，与阿斯利康的上市品缓释片SeroquelXR相比，其体外释放行为非常接近，同时技术简单，设备要求低，只需要普通双层压片技术即可实现，工艺要求低，成本低廉。

具体实施方式：

下属实例用来说明本发明的技术方案的具体实施方式，但不用于限制本发明的保护范围。实施例1阿斯利康公司上市的富马酸喹硫平缓释片SeroquelXR

规格：200mg，批号：TJ0049。

释放度检测方法：

取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第一法装置(中国药典2010年版二部附录XC)，以溶液A900ml为溶剂，转速为每分钟200转，依法操作，经1小时时取样10ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同温度、相同体积的溶液A，取续滤液，作为供试品溶液(1)；5小时时在操作容器中加入预热至37℃的溶液B100ml，继续依法操作，在第6、12、20小时时，分别取样10ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同温度、相同体积的溶液C。

取第6小时的续滤液2ml，用溶液C稀释至10ml；作为供试品溶液(2)，分别取第12小时、20小时的续滤液1ml，用溶液C稀释至10ml，作为供试品溶液(3)和(4)。另取富马酸喹硫平对照品约86mg，精密称定，置250ml量瓶中，加入0.01mol/l盐酸溶液30ml，超声使溶解，冷却至室温，加入溶液C150ml，摇匀，搅拌下缓慢加入0.01mol/l氢氧化钠溶液30ml，再用溶液C稀释至刻度，摇匀，取上述溶液5ml，置50ml量瓶中，加溶液C稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述对照品溶液和供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在290nm波长处分别测定吸收度，分别计算每片在不同时间的释放量。本品每片在1h、6h、12h和20h时释放量应分别为标示量的20％以下，47％～69％，65％～95％和85％以上，均应符合规定。

注：喹硫平与富马酸喹硫平分子量折算系数为0.8686

溶液A：分别取枸橼酸、氢氧化钠各适量加水溶解并稀释制成含0.05mol/l枸橼酸和0.09mol/l氢氧化钠的混合溶液。其pH值范围为4.70～4.90。

溶液B：分别取二水合磷酸氢二钠、氢氧化钠各适量加水溶解并稀释制成含0.05mol/l磷酸氢二钠和0.46mol/l氢氧化钠的混合溶液。

溶液C：取溶液B100ml与溶液A900ml，充分混匀即得。pH值范围为6.40～6.80。检测结果：见下表1：

表1SeroquelXR释放结果

时间(h)	释放限度(％)	结果(％)
			1	≤20	8.7
6	47-69	56.0
			12	65-95	85.4
20	≥85	101.6

结果表明：阿斯利康公司上市的富马酸喹硫平缓释片SeroquelXR释放性能良好。

实施例2富马酸喹硫平普通单层缓释片

1)处方组成(1000片)单位：g

^*以喹硫平计为200g。

2)制备工艺：

1、取处方量的富马酸喹硫平、羟丙基甲基纤维素(HPMC)K4M、羟丙纤维素(HPC)-H、微粉硅胶和硬脂酸混合均匀；

2、10％PVPk3085％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

3、40℃烘干，过20目筛整粒；

4、加入处方量的硬脂酸镁，混匀。

5、将上述制备好的颗粒旋转压片机中，压片，即得富马酸喹硫平普通单层缓释片。

3)释放度测定。

方法同实施例1，结果如下表2所示：

表2富马酸喹硫平普通单层缓释片释放结果

2-3

26.4

73.3

93.5

99.1

结果表明，按照传统工艺制备的单层结构的富马酸喹硫平普通骨架缓释片，如处方2-1，缓释材料用量大，释放前期释放合格，但后期残留很大(约20％)；减少缓释材料(如处方2-2)，释放则偏快；取缓释材料用量的中间值(如处方2-3)，释放仍然偏快，说明使用传统单层缓释技术对于富马酸奎硫平释放的控制能力十分有限。

实施例3富马酸喹硫平含调控层的双层片

1)处方组成(1000片)单位：g

注：含药层和调控层处方中使用的黏合剂均为10％PVPk3085％乙醇溶液

2)制备工艺：

药物层：

1、取处方量的富马酸喹硫平、羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙纤维素H、微粉硅胶和硬脂酸混合均匀；

2、10％PVPk3085％醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

3、40℃烘干，过20目筛整粒；

4、加入处方量的硬脂酸镁，混匀。

即得药物层颗粒

调控层：

1、取处方量的辅料(除硬脂酸镁外)混合均匀；

2、10％PVPk3085％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

3、40℃烘干，过20目筛整粒；

4、加入处方量的硬脂酸镁，混匀。

即得调控层颗粒

压片：

将上述制备好的药物层颗粒和调控层颗粒置于双层旋转压片机中，压成双层片，即得富马酸喹硫平缓释片。

释放度检测方法同对比实施例1，结果见下表3：

表3富马酸喹硫平缓释片释放结果

该结果与实施例2比较，释放效果更好，杜绝了实施例2前期释放合适末期释放就低残留大或末期释放合适前期释放就太快的矛盾；与实施例1阿斯利康上市的富马酸喹硫平缓释片SeroquelXR相比，释放性能相当，但制备工艺更简单。此外，本实施例处方3-1、3-2和3-3含药层缓释材料用量与实施例2中处方2-3接近，由于增加了调控层，其释放行为明显改善；本实施例处方3-4、3-5含药层缓释材料用量与实施例2中处方2-2接近，由于增加了调控层，其释放行为更接近于上市品三层缓释片。

Claims (4)

1.一种富马酸喹硫平骨架缓释片，其特征是片芯中缓释药物层外有一个调控层，组成双层缓释片，其中药物层占整个片芯的重量百分数为77-85％，调控层占15％-23％，所述药物层由富马酸喹硫平、骨架缓释材料和其它辅料组成，调控层由骨架缓释材料和其它辅料组成，所述药物层的组成具有下述重量百分数：

富马酸喹硫平50～60％

骨架缓释材料+其它辅料余量

所述调控层的组成具有下述重量百分数：

骨架缓释材料70～90％

其它辅料余量

所述药物层骨架缓释材料为羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基纤维素H和硬脂酸合用，调控层骨架缓释材料为羟丙基甲基纤维素K4M、硬脂酸合用，或羟丙基甲基纤维素K4M、硬脂酸、羟丙基纤维素H合用；

所述富马酸喹硫平骨架缓释片按照如下步骤制备：

1)药物层：将富马酸喹硫平与药物层除润滑剂、黏合剂外的其它组分放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的黏合剂，混合均匀，过筛，制成湿颗粒，烘干，整粒，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

2)调控层：将除润滑剂、黏合剂外各组分放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的黏合剂，混合均匀，过筛，制成湿颗粒，烘干，整粒，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

3)将上述步骤制备好的药物层颗粒和调控层颗粒一起压成两层片。

2.如权利要求1所述的富马酸喹硫平骨架缓释片，其特征是以1000片计具有如下处方，单位：g：

药物层和调控层处方中黏合剂均为10％PVPk3085％乙醇溶液。

3.如权利要求2所述的富马酸喹硫平骨架缓释片，其特征是以1000片计，具有如下处方，单位：g：

药物层和调控层处方中黏合剂均为10％PVPk3085％乙醇溶液。

4.如权利要求1所述富马酸喹硫平骨架缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1)药物层：将富马酸喹硫平与药物层除润滑剂、黏合剂外的其它组分放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的黏合剂，混合均匀，过筛，制成湿颗粒，烘干，整粒，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

2)调控层：将除润滑剂、黏合剂外各组分放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的黏合剂，混合均匀，过筛，制成湿颗粒，烘干，整粒，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

3)将上述步骤制备好的药物层颗粒和调控层颗粒一起压成两层片；

其特征是所述步骤还包括薄膜包衣。