CN102026626B - 包含草酸艾司西酞普兰的颗粒 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含具有小于100μm的平均粒径的草酸艾司西酞普兰和至少一种填充剂的颗粒。本发明进一步涉及制备所述颗粒的方法，也涉及包含所述颗粒的片剂或胶囊，和/或通过压制所述颗粒以形成片剂或通过将所述颗粒填充到胶囊壳中而获得的片剂或胶囊。最后，本发明涉及所述颗粒和/或片剂或胶囊在治疗或预防选自抑郁性疾病的病症中的用途。

Description

包含草酸艾司西酞普兰的颗粒

发明领域

本发明涉及包含具有特别的、小平均粒径的草酸艾司西酞普兰和至少一种填充剂的颗粒。本发明进一步涉及制备所述颗粒的方法，也涉及包含所述颗粒的片剂或胶囊，和/或通过压制所述颗粒以形成片剂或通过将所述颗粒填充到胶囊壳中而获得的片剂或胶囊。最后，本发明涉及所述颗粒和/或片剂或胶囊在治疗或预防选自抑郁性疾病的病症中的用途。

现有技术

西酞普兰，1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈，首次公开在DE 2 657 013和US 4,136,193中。它属于选择性地抑制来自突触间隙的5-羟色胺再摄取到神经细胞内的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类(SSRI)。因此，西酞普兰主要用作抗抑郁药和抗焦虑药。其平均日剂量是20mg。西酞普兰以氢溴酸盐和盐酸盐的形式销售。

在US 4,943,590中描述了西酞普兰的(S)对映异构体的制备。它称为艾司西酞普兰，即(S)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈。艾司西酞普兰是西酞普兰的药理学活性对映异构体。由于使用艾司西酞普兰代替西酞普兰，可以大大减少药理学效力所需要的剂量。(R)-西酞普兰不仅没有抗抑郁活性，而且甚至存在它反而抑制艾司西酞普兰的作用的讨论(C.Sanchez，K.P.Bogeso，B.Ebert，E.H.Reines，C.Braestrup，Psychopharmacology 174(2004)，163-176；N.Moore，H.Verdoux和B.Fantino，Int.Clin.Psychopharmacol.20(2005)131-137；M.E.Mansari，O.Wiborg，O.Mnie-Filali，N.Benturquia，C.Sanchez，N.Haddjeri，Int.J.Neuropsychopharmacol.10(2007)31-40)。

由于使用艾司西酞普兰代替西酞普兰，因此不仅可能大大减少药理学效力所需的剂量，而且可能避免由(R)-西酞普兰所引起的不希望的副作用。类似于西酞普兰，艾司西酞普兰主要用作抗抑郁药和抗焦虑药。其平均日剂量是10mg。艾司西酞普兰以草酸盐形式销售。

在WO 03/011278 A1中描述了药物剂型片剂，其是通过直接压制草酸艾司西酞普兰与常规的药物赋形剂获得的。因为草酸艾司西酞普兰仅仅可以在一个特别的平均粒径以上才可以直接压制，所以在其过程中使用的是具有平均粒径为至少40μm、优选50-200μm并在公开的实施例中为163μm的草酸艾司西酞普兰的结晶颗粒。这些颗粒是通过特殊的结晶过程获得的，该过程也描述在WO03/011278A1中。

然而，如上所述，艾司西酞普兰必须仅以相对小的剂量给药，尤其是以比西酞普兰小得多的剂量给药，这一事实在使用如WO 03/011278 A1中描述的那样的草酸艾司西酞普兰大结晶颗粒时引起了一个问题，即，这些大的活性成分颗粒不再可能如所期望地那样均匀一致地分布在片剂或要被压制以形成片剂的物质中，因此，除了单个片剂中的活性成分含量较不可靠之外，它们还对艾司西酞普兰的生物利用度具有不利的影响。

当使用大结晶颗粒形式的草酸艾司西酞普兰时，其生物利用度受损，尤其是因为如下事实：活性成分溶出被延迟，因此活性成分的释放被延迟，这可以导致活性成分在体内吸收得更慢，因此导致所期望的药理学效力开始得更晚。尽管类似于所有SSRI，艾司西酞普兰只在几周后才完全发挥其抗抑郁作用，这还是与艾司西酞普兰有关，因为艾司西酞普兰的作用，尤其是它的抗焦虑作用，在吸收进体内后迅速地开始。此外，活性成分的大结晶颗粒可以导致晶体不会完全地溶解，因而活性成分不会完全地释放，而是部分大晶体没有变化地通过胃肠道，以致精确的活性成分剂量变得不可靠。

本发明人发现可以通过使用小的和/或微小的活性成分颗粒来避免活性成分分布不均匀和生物利用度受损的这些问题，利用制粒，所述小的和/或微小的活性成分颗粒变成它们可以被压制形成片剂或填充进胶囊壳的状态。

然而，当粒化药物物质的颗粒时产生了一个问题，即，在制粒期间，由于氧、热和/或湿气的影响，可形成该药物物质的降解产物，这除了降低活性物质的含量之外，还导致在药品中存在不期望的杂质，以及降低了该药品的储存稳定性。

本发明的技术问题

本发明的技术问题是开发草酸艾司西酞普兰的药物剂型，其中活性成分均匀分布，并且因而具有更高的生物利用度，还最大程度地减少在制剂的过程中产生的杂质。

发明详述

本发明涉及颗粒，其包含具有少于100μm的平均粒径的草酸艾司西酞普兰和至少一种填充剂。

活性成分名称“草酸艾司西酞普兰”包括含有艾司西酞普兰和草酸盐的所有化合物，尤其是具有等摩尔比例的艾司西酞普兰和草酸盐的盐，及其所有的水合物、溶剂化物和多晶型物。

术语“平均粒径”也称为平均粒度或平均粒级，其描述粒径分布的中值，该分布可以使用比如Sympatec Helos装置在1bar分散压力下通过激光衍射来测定。

使用的草酸艾司西酞普兰具有的平均粒径为少于100μm，尤其是大于0.5μm且少于100μm，优选0.6μm-60μm，更优选0.6μm-40μm，更优选0.6μm-少于40μm，更优选0.6μm-30μm，更优选0.6μm-20μm，更优选0.6μm-少于20μm，更优选0.7μm-15μm，最优选0.8μm-10μm。

本发明人已证实，通过适当地选择待制粒物质中的填充剂，可以减少在制粒过程中活性成分降解产物的形成并因此减少颗粒中杂质的存在。尤其合适的填充剂包括糖和糖醇如乳糖、蔗糖、葡萄糖和甘露醇，大分子填充剂，如淀粉尤其是玉米淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉，以及无机填充剂如磷酸钙。

所述填充剂的粒径不应该太大而无法确保在本发明的颗粒中的足够的均匀性。所述填充剂的平均粒径优选地不大于200μm。

特别优选使用乳糖作为填充剂，然而已经发现微晶纤维素较不适合作为填充剂，因此，在本发明的特别的实施方案中，所述颗粒包含少于10重量％的微晶纤维素，优选少于5重量％的微晶纤维素，更优选少于2重量％的微晶纤维素，更优选少于1重量％的微晶纤维素，在各情况下都是以所述填充剂计，并且最优选不含微晶纤维素。

也可以使用以上提及的填充剂的混合物。优选地，所述填充剂混合物的至少一种组分是乳糖。进一步优选的是所述填充剂包含至少50重量％的乳糖，更优选至少60重量％的乳糖，更优选至少70重量％的乳糖，更优选至少80重量％的乳糖，并且最优选至少90重量％的乳糖，在各情况下都是以所述填充剂计。

本发明还涉及制备上文所述的颗粒的方法。在这方面，上述定义和说明也适用。

本发明的颗粒可以使用各种制粒技术获得。这些技术包括湿法制粒以及干法制粒。

在优选的实施方案中，使用湿法制粒。这包括使用粘合剂的糊法制粒(pastegranulation)，以及使用溶剂或溶剂蒸气的所谓的“结壳制粒(crust granulation)”(德语：“Krustengranulierung”)或“无粘合剂制粒”。

在优选的实施方案中，采用使用粘合剂的湿法制粒。在这种情况下，令人惊讶地发现，避免在制粒过程中形成活性成分的降解产物的决定性因素是填充剂的选择而不是粘合剂的选择。

因此，可以使用制药领域的任何常规粘合剂作为粘合剂，特别地包括糖类尤其是蔗糖，大分子粘合剂，如淀粉尤其是玉米淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉，明胶，黄蓍胶，纤维素醚尤其是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HMPC)和羧甲基纤维素钠，以及聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮“polyvidone”或聚维酮“povidone”)，尤其是共聚维酮(copovidone)。优选地使用HPMC或共聚维酮作为粘合剂。所述粘合剂包含在本发明的颗粒中的量优选地为2-10重量％。

已经发现，如果在制粒期间在被制粒的物质中存在少于10重量％的微晶纤维素，优选少于5重量％的微晶纤维素，更优选少于2重量％的微晶纤维素，更优选少于1重量％的微晶纤维素(在各情况下都是以所述填充剂的总量计)，并且最优选不存在微晶纤维素，则对于避免活性成分降解产物的形成来说是有利的。

所述制粒优选地以使用粘合剂的湿法制粒进行，随后进行流化床干燥。所述湿法制粒优选地在混合制粒机(高速混合机)中进行。为此目的，在所述制粒机中预混合所述活性成分和所述填充剂，接着使用粘合剂溶液制粒。或者，也可以将所述粘合剂以干粉的形式添加到预混物中，并且仅仅使用液体(比如水)进行制粒。

本发明也涉及本发明的颗粒的药物剂型。本发明考虑的药物剂型特别地是片剂和胶囊。然而，也可能使用粉末形式的本发明的颗粒用于口服混悬剂，或用于制备溶液剂，尤其是注射用溶液剂或输注用溶液剂。本发明的颗粒本身也可以直接用作本发明的药物剂型。

此外，本发明的药物剂型可以进一步包含常规的药用赋形剂，尤其是崩解剂或崩解加速剂、干粘合剂、流动调节剂、润滑剂、抗粘剂、成膜剂、增塑剂和/或颜料。

制药领域中的任何常规崩解剂都可以用作崩解剂。所述崩解剂优选地在制粒之后加入，然后其成为所述颗粒的外部相的组分以改善所述颗粒在体内的溶出。它们特别地包括淀粉和淀粉衍生物，尤其是玉米淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉，聚乙烯吡咯烷酮尤其是交联的聚乙烯吡咯烷酮，以及羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠，尤其是低取代的羧甲基纤维素钠。优选地使用交联羧甲纤维素钠作为崩解剂。所述崩解剂包含在本发明的颗粒中的量优选地为3-6重量％。

制药领域中的任何常规干粘合剂都可以用作干粘合剂。所述干粘合剂优选地在制粒之后加入，然后其成为所述颗粒的外部相的组分以改善所述颗粒的可压制性。它们特别地包括甘露醇，纤维素尤其是微晶纤维素，以及磷酸钙。优选地使用微晶纤维素作为干粘合剂。

制药领域中的任何常规流动调节剂都可以用作流动调节剂。所述流动调节剂优选地在制粒之后加入，然后其成为所述颗粒的外部相的组分以最优化所述颗粒的流动特性。优选地使用胶体二氧化硅作为流动调节剂。所述流动调节剂包含在本发明的颗粒中的量优选地为0.1-2重量％。

制药领域中的任何常规润滑剂都可以用作润滑剂。所述润滑剂优选地在制粒之后加入，然后其成为所述颗粒的外部相的组分以减少被压片的颗粒和压片工具之间的摩擦。它们特别地包括脂肪酸尤其是硬脂酸，具有二价金属的脂肪酸盐尤其是硬脂酸镁、花生酸钙(calcium arachinate)，脂肪醇尤其是硬脂醇，硬脂酰富马酸钠，聚乙二醇和滑石。优选地使用硬脂酸镁作为润滑剂。所述润滑剂包含在本发明的颗粒中的量优选地为0.1-5重量％。

制药领域中的任何常规成膜剂都可以用作成膜剂。成膜剂特别地包括纤维素衍生物尤其是甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酸酯，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯尤其是EudragitE、NE、L、S、RL和RS，乙烯基聚合物尤其是聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，和天然的成膜剂尤其是虫胶。优选地使用羟丙甲纤维素作为成膜剂。

制药领域中的任何常规抗粘剂都可以用作抗粘剂。所述抗粘剂优选地在成膜期间加入，然后其成为膜的组分以阻止所述片剂在包衣期间彼此粘附。优选地使用滑石作为抗粘剂。

制药领域中的任何常规增塑剂都可以用作增塑剂。所述增塑剂优选地在成膜期间加入，然后其成为膜的组分。优选地使用聚乙二醇(也称为Macrogol)作为增塑剂。

制药领域中的任何常规颜料都可以用作颜料。所述颜料优选地在成膜期间加入，然后其成为膜的组分。优选地使用氧化钛作为颜料。

本发明的药物剂型，尤其是本发明的片剂或胶囊，包含本发明的颗粒。本发明的片剂尤其可以通过压制本发明的颗粒以形成所述片剂来获得。本发明的胶囊可以通过将本发明的颗粒填充到胶囊壳中来获得。

作为片剂，可以制备普通片剂、锭剂、咀嚼片、舌下片、泡腾片、分散片、多层片、肠溶衣片或骨架片。可以通过用于片剂压制的常规方法，尤其是使用偏心压片机或旋转压片机进行压制以形成片剂。特别优选地是制备膜包衣片。

作为胶囊，可以制备硬胶囊。可以通过用于胶囊填充的常规方法来进行胶囊壳的填充。

本发明的药物剂型中使用的草酸艾司西酞普兰的量受所希望的药理学效力的控制，并且还特别地取决于待治疗的人的年龄、性别和体重。在本发明的药物剂型中，草酸艾司西酞普兰的常用量是比如2.5毫克、5毫克、10毫克或20毫克，在各情况下都以艾司西酞普兰计。

本发明还涉及本发明的药物剂型，尤其是本发明的颗粒或者本发明的片剂或胶囊在治疗或预防选自抑郁性疾病的病症中的用途，尤其是具有受抑制的抑郁性综合症(inhibited-depressive syndrome)的患者的这样的病症。本发明的药物剂型也可用于治疗或预防惊恐障碍和焦虑症，尤其是社交恐怖症和广场恐怖症的用途。

实施例

在下述实施例中使用的草酸艾司西酞普兰的粒径分布：

           Ⅰ         Ⅱ

D(0.9)     37μm      7μm

D(0.5)     18μm      2μm

D(0.1)     5μm       1μm

D(0.1)、D(0.5)和D(0.9)的值表示这样的粒径，即粒径分布中分别累计有10％、50％和90％的颗粒至多具有该粒径。因此，D(0.1)和D(0.9)分别相应于粒径分布的0.1分位数和0.9分位数；D(0.5)相应于粒径分布的中值。

制剂实施例(给出的量以克计)：

在实施例1和2中，(i)在制备之后立即，和(ii)在40℃和75％大气湿度下贮存1个月之后测量形成的杂质总量：

        实施例1    实施例2

(i)     0.32％     0.08％

(ii)    0.55％     0.15％

这些结果显示，通过选择合适的填充剂如乳糖，可以大大减少在制粒期间活性成分降解产物的形成，并且因此可以大大减少本发明的药物剂型中杂质的存在。同时，因此提高了本发明的药物剂型的储存稳定性。

Claims (12)

1.颗粒，其特征在于所述颗粒包含具有小于100μm的平均粒径的草酸艾司西酞普兰和至少一种填充剂，其特征在于以所述填充剂计，所述填充剂包含至少50重量％的乳糖，并且以所述填充剂计，所述填充剂包含少于10重量％的微晶纤维素。

2.权利要求1的颗粒，其特征在于所述颗粒还包含至少一种粘合剂。

3.制备颗粒的方法，其中将具有小于100μm的平均粒径的草酸艾司西酞普兰与至少一种填充剂制粒，其中以所述填充剂计，所述填充剂包含至少50重量％的乳糖，并且其中在制粒期间，在被制粒的物质中包含以所述填充剂计少于10重量％的微晶纤维素。

4.权利要求3的制备颗粒的方法，其中将所述草酸艾司西酞普兰与至少一种填充剂湿法制粒。

5.权利要求4的制备颗粒的方法，其中将所述草酸艾司西酞普兰与至少一种填充剂和至少一种粘合剂湿法制粒。

6.颗粒，其可通过权利要求3-5中任一项的方法来制备。

7.片剂，其特征在于所述片剂包含权利要求1-2或6中任一项的颗粒。

8.片剂，其可通过压制权利要求1-2或6中任一项的颗粒以形成所述片剂来获得。

9.胶囊，其特征在于所述胶囊包含权利要求1-2或6中任一项的颗粒。

10.胶囊，其可通过将权利要求1-2或6中任一项的颗粒填充到胶囊壳中来获得。

11.权利要求1、权利要求2或权利要求6的颗粒在制备治疗或预防选自抑郁性疾病的病症的药物中的用途。

12.权利要求11的用途，其中所述药物是权利要求7或8的片剂或者权利要求9或10的胶囊。