JP5658172B2 - アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物及びその製造方法 - Google Patents
アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物及びその製造方法 Download PDFInfo
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Description
a)ロサルタンまたはその薬剤学的に許容される塩及び薬剤学的に許容される賦形剤の混合物を顆粒化し乾燥して、ロサルタン顆粒を得る段階と、
b)アムロジピンまたはその薬剤学的に許容される塩及び薬剤学的に許容される賦形剤の混合物を顆粒化し、乾燥して、アムロジピン顆粒を得る段階と、
c)段階a)で得られたロサルタン顆粒を段階b)で得られたアムロジピン顆粒と混合する段階とを含む、
互いに分離して顆粒化されたアムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物の製造方法を提供する。
(実施例)
実施例1:複合錠剤の製造−(I)
−ロサルタン顆粒部−
ロサルタンカリウム 50.0mg
微結晶セルロース 175.0mg
クロスポビドン 12.0mg
−アムロジピン顆粒部−
カンシル酸アムロジピン 7.84mg(アムロジピンとして5mg)
ブチル化ヒドロキシトルエン 0.1mg
微結晶セルロース 90.0mg
マンニトール 40.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 17.0mg
ポリビニルピロリドン 5.0mg
精製水 (65.0mg)
−潤滑剤−
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
−コーティング部−
ヒプロメロース 8.0mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.0mg
二酸化チタン 2.0mg
タルク 0.1mg
エタノール (200.0mg)
精製水 (50.0mg)
前記ロサルタン顆粒部の成分を、ローラーコンパクターを用いて乾式顆粒化して75μmのメッシュを通過する微粒を20重量%以下の量で含むロサルタン顆粒部を製造した。アムロジピン顆粒部の成分を精製水65.0mg(錠剤当たり)を用いて湿式顆粒化した後、メッシュを通過させて乾燥して特定量の成分を有するアムロジピン顆粒部を製造した。前記アムロジピン顆粒部を、混合器を用いて30分間前記ロサルタン顆粒部と混合した。次いで、ここにステアリン酸マグネシウム潤滑剤を該当量添加し、5分間混合した。結果的に得られた混合物を打錠し、この錠剤を特定量のコーティング部成分を有するコーティング組成物でコーティングして複合錠剤を得た。この複合錠剤はアムロジピン5mg及びロサルタン50mgを含み、このロサルタン含量はコーティング部を除いた錠剤重量の約12.5%にあたる。
−ロサルタン顆粒部−
ロサルタンカリウム 50.0mg
リン酸二水素カルシウム 175.0mg
クロスポビドン 12.0mg
−アムロジピン顆粒部−
カンシル酸アムロジピン 7.84mg(アムロジピンとして5mg)
ブチル化ヒドロキシトルエン 0.1mg
リン酸二水素カルシウム 90.0mg
マンニトール 40.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 17.0mg
ポリビニルピロリドン 5.0mg
精製水 (65.0mg)
−潤滑剤−
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
ロサルタン顆粒部とアムロジピン顆粒部それぞれで微結晶セルロースの代わりにリン酸二水素カルシウムを用いたことを除いては実施例1と同一の工程を行って複合錠剤を製造した。この複合錠剤はアムロジピン5mg及びロサルタン50mgを含み、このロサルタン含量はコーティング部を除いた錠剤重量の約12.5%にあたる。
−ロサルタン顆粒部−
ロサルタンカリウム 50.0mg
微結晶セルロース 175.0mg
クロスポビドン 12.0mg
−アムロジピン顆粒部−
カンシル酸アムロジピン 15.68mg(アムロジピンとして10mg)
ブチル化ヒドロキシトルエン 0.2mg
微結晶セルロース 90.0mg
マンニトール 40.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 17.0mg
ポリビニルピロリドン 5.0mg
精製水 (65.0mg)
−潤滑剤−
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
−コーティング部−
ヒプロメロース 8.0mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.0mg
二酸化チタン 2.0mg
タルク 0.1mg
エタノール (200.0mg)
精製水 (50.0mg)
アムロジピンの量とブチル化ヒドロキシトルエンの量を2倍にしたことを除いては実施例1と同一の工程を行って複合錠剤を製造した。この複合錠剤はアムロジピン10mg及びロサルタン50mgを含み、このロサルタン含量はコーティング部を除いた錠剤重量の約12.3%にあたる。
−ロサルタン顆粒部−
ロサルタンカリウム 100.0mg
微結晶セルロース 350.0mg
クロスポビドン 24.0mg
−アムロジピン顆粒部−
カンシル酸アムロジピン 15.68mg(アムロジピンとして10mg)
ブチル化ヒドロキシトルエン 0.2mg
微結晶セルロース 90.0mg
マンニトール 40.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 17.0mg
ポリビニルピロリドン 5.0mg
精製水 (65.0mg)
−潤滑剤−
ステアリン酸マグネシウム 5.0mg
−コーティング部−
ヒプロメロース 8.0mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.0mg
二酸化チタン 2.0mg
タルク 0.1mg
エタノール (200.0mg)
精製水 (50.0mg)
ロサルタン顆粒部の構成成分それぞれの量を2倍にし、ステアリン酸マグネシウムを5mg用いたことを除いては実施例3と同一の工程を行って複合錠剤を製造した。この複合錠剤はアムロジピン10mg及びロサルタン100mgを含み、このロサルタン含量はコーティング部を除いた錠剤重量の約15.5%にあたる。
−ロサルタン顆粒部−
ロサルタンカリウム 50.0mg
微結晶セルロース 25.0mg
クロスポビドン 12.0mg
−アムロジピン顆粒部−
カンシル酸アムロジピン 7.84mg(アムロジピンとして5mg)
ブチル化ヒドロキシトルエン 0.1mg
微結晶セルロース 90.0mg
マンニトール 40.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 17.0mg
ポリビニルピロリドン 5.0mg
精製水 (65.0mg)
−潤滑剤−
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
−コーティング部−
ヒプロメロース 8.0mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.0mg
二酸化チタン 2.0mg
タルク 0.1mg
エタノール (200.0mg)
精製水 (50.0mg)
前述した特定量で成分を用いたことを除いては実施例1と同一の工程を行ってコーティング部を除いた錠剤重量の約20%の量でロサルタンを含む複合錠剤を製造した。
−ロサルタン顆粒部−
ロサルタンカリウム 50.0mg
微結晶セルロース 350.0mg
クロスポビドン 24.0mg
−アムロジピン顆粒部−
カンシル酸アムロジピン 7.84mg(アムロジピンとして5mg)
ブチル化ヒドロキシトルエン 0.1mg
微結晶セルロース 90.0mg
マンニトール 40.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 17.0mg
ポリビニルピロリドン 5.0mg
精製水 (65.0mg)
−潤滑剤−
ステアリン酸マグネシウム 5.0mg
−コーティング部−
ヒプロメロース 8.0mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.0mg
二酸化チタン 2.0mg
タルク 0.1mg
エタノール (200.0mg)
精製水 (50.0mg)
前述した特定量で成分を用いたことを除いては実施例1と同一の工程を行ってコーティング部を除いた錠剤重量の約8.5%の量でロサルタンを含む複合錠剤を製造した。
−ロサルタン顆粒部−
ロサルタンカリウム 50.0mg
クロスポビドン 12.0mg
−アムロジピン顆粒部−
カンシル酸アムロジピン 7.84mg(アムロジピンとして5mg)
ブチル化ヒドロキシトルエン 0.1mg
微結晶セルロース 90.0mg
マンニトール 40.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 17.0mg
ポリビニルピロリドン 5.0mg
精製水 (65.0mg)
−潤滑剤−
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
−コーティング部−
ヒプロメロース 8.0mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.0mg
二酸化チタン 2.0mg
タルク 0.1mg
エタノール (200.0mg)
精製水 (50.0mg)
前述した特定量で成分を用いたことを除いては実施例1と同一の工程を行ってコーティング部を除いた錠剤重量の約22.2%の量でロサルタンを含む複合錠剤を製造した。
−混合部−
カンシル酸アムロジピン 7.84mg(アムロジピンとして5mg)
ロサルタンカリウム 50.0mg
微結晶セルロース 150.0mg
リン酸二水素カルシウム 60.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 24.0mg
ポリビニルピロリドン 3.0mg
−潤滑剤−
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
すべての成分の該当量を共に混合した後、得られた混合物を直打錠に製造した。この直打錠はアムロジピン5mg及びロサルタン50mgを含み、このロサルタン含量は錠剤重量の約16.8%にあたる。
−ロサルタン顆粒部−
ロサルタンカリウム 100.0mg
微結晶セルロース 38.0mg
クロスポビドン 12.0mg
−アムロジピン顆粒部−
カンシル酸アムロジピン 7.84mg(アムロジピンとして5mg)
ブチル化ヒドロキシトルエン 0.1mg
微結晶セルロース 90.0mg
マンニトール 40.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 17.0mg
ポリビニルピロリドン 5.0mg
精製水 (65.0mg)
−潤滑剤−
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
−コーティング部−
ヒプロメロース 8.0mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.0mg
二酸化チタン 2.0mg
タルク 0.1mg
エタノール (200.0mg)
精製水 (50.0mg)
前述した特定量で成分を用いたことを除いては実施例1と同一の工程を行ってコーティング部を除いた錠剤重量の約32.0%の量でロサルタンを含む複合錠剤を製造した。
実施例1で得られたアムロジピン5mg-ロサルタン50mg含有複合錠剤、比較例1で製造されたロサルタンとアムロジピンの混合物含有直打錠、及びカンシル酸アムロジピン製剤であるアモディピン(Amodipin、商品名)それぞれに対して下記条件で薬物溶出試験を実施した。
−試験条件−
溶離液:0.01N HCl(pH 2.0)500ml
溶出試験システム:USPパドル式、75rpm
温度:37℃
−分析条件−
カラム:5μm液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルで充填されたステンレス鋼カラム(内径4.6mm、長さ15cm)
移動相:メタノールと0.03Mリン酸二水素カリウムとの混合物(600:400、 v/v)
検出器:紫外分光光度計(350nm)
流速:1.5 ml/分
注入量:20μl
−溶出率の判定基準−
30分経過時80%以上。
−結果−
図1に示すように、実施例1によりロサルタンとアムロジピンの分離した顆粒を用いて製造された複合錠剤は、比較例1の直打錠に比べてさらに2倍以上高いアムロジピン溶出率を示した。また、比較例1の錠剤の溶出率は、判定基準を満たしていない一方、実施例1の錠剤の溶出率は判定基準を満した。
実施例1〜4の複合錠剤それぞれに対して試験例1と同一の試験及び分析条件下で薬物溶出試験を実施した。
−結果−
図3に示すように、実施例2〜4の複合錠剤は、高くてかつ安定したアムロジピン溶出率を示して、これは0.01NHCl(pH 2.0)での実施例1の錠剤の溶出率に類似している。このような結果から、複合錠剤中のロサルタンの重量百分率が適正水準を超えない場合、複合錠剤は賦形剤の種類及びアムロジピンまたはロサルタン顆粒部の量と関係なく、高くかつ安定したアムロジピン溶出率を示すことがわかる。
実施例1、3及び7、及び比較例1及び2で製造された錠剤それぞれに対して試験例1と同一の試験及び分析条件下で薬物溶出試験を実施した。
−試験条件−
溶離液:人工胃液(pH1.2)または0.01N HCl(pH 2.0) 900ml
溶出試験システム:USPパドル式、50rpm
温度:37℃
−結果−
前記溶出試験システム(USPパドル式、50rpm)は、経口製剤用薬物の溶出率を測定するのに最も広く用いられ、用いられた溶離液(人工胃液(pH1.2)または0.01N HCl(pH 2.0))は、胃管のpHと類似したpHを有する。
実施例4〜6及び比較例2で得られた複合錠剤それぞれに対して、試験例1と同一の試験及び分析条件下で薬物溶出試験を実施した。
−結果−
図4に示すように、実施例4〜6で得られた複合錠剤の30分経過時の溶出率が80%以上であり、これは試験例3の結果と一致する。
実施例1、3及び7、並びに比較例1及び2で得られた錠剤及びコザール(商品名)それぞれに対して、下記条件下で薬物溶出試験を実施した。
−試験条件−
溶離液:人工胃液(pH1.2)または0.01N HCl(pH 2.0)900ml
溶出試験システム:USPパドル式、50rpm
温度:37℃
−分析条件−
カラム:5μm液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルで充填されたステンレス鋼カラム(内径4.6mm、長さ15cm)
移動相:
移動相A−リン酸緩衝液:アセトニトリル(850:150、v/v)
移動相B−アセトニトリル
濃度勾配(gradient)システム
流速:1.5ml/分
注入量:10μl
−結果−
前記溶出試験システム(USPパドル式、50rpm)は、経口製剤用薬物の溶出率を測定するのに最も広く用いられ、用いられた溶離液(人工胃液(pH1.2)または0.01N HCl(pH 2.0))は胃管のpHと類似したpHを有する。
アムロジピンとロサルタンの分離した顆粒を用いて製造された実施例1で得られた複合錠剤、及び比較例1で得られた直打錠に対して下記条件下で安定性試験を行った。
培養時点:0ヶ月、1ヶ月、2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月
試験対象:アムロジピン
分析条件:実施例1の分析条件
その結果は下記表3の通りである。
Claims (7)
- アムロジピン(amlodipine)またはその薬剤学的に許容される塩、及びロサルタン(losartan)またはその薬剤学的に許容される塩を含み、
前記アムロジピンまたはその薬剤学的に許容される塩と、前記ロサルタンまたはその薬剤学的に許容される塩が両方とも互いに分離して顆粒化されており、
前記ロサルタンまたはその薬剤学的に許容される塩を組成物の総重量に対して3重量%〜25重量%の量で含み、
75μmのメッシュ(mesh)を通過する微粒の百分率が50%未満の顆粒化されたロサルタンを含み、
前記アムロジピンの溶出率は、pH1.0〜2.0の範囲において30分経過時に80%以上であることを特徴とする心血管疾患の予防または治療用の固形薬剤学的組成物。 - 前記ロサルタンまたはその薬剤学的に許容される塩を組成物総重量に対して5重量%〜22.3重量%の量で含むことを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 75μmのメッシュを通過する微粒の百分率が25%未満の顆粒化されたロサルタンをさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 75μmのメッシュを通過する微粒の百分率が10%未満の顆粒化されたロサルタンを含むことを特徴とする請求項3に記載の組成物。
- 前記アムロジピンの薬剤学的に許容される塩がアムロジピンカンシル酸塩であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記心血管疾患が、狭心症、高血圧、動脈攣縮、心不整脈、心肥大、脳梗塞、うっ血性心不全及び心筋梗塞からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物の製造方法であって、
a)ロサルタンまたはその薬剤学的に許容される塩及び薬剤学的に許容される賦形剤の混合物を顆粒化し、乾燥して、ロサルタン顆粒を得る段階と、
b)アムロジピンまたはその薬剤学的に許容される塩及び薬剤学的に許容される賦形剤の混合物を顆粒化し、乾燥して、アムロジピン顆粒を得る段階と、
c)段階a)で得られた前記ロサルタン顆粒を段階b)で得られた前記アムロジピン顆粒と混合する段階とを含み、
互いに分離して顆粒化された前記アムロジピン及び前記ロサルタンを含む、組成物の製造方法。
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