TWI503119B - 含有氨氯地平（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）及洛沙坦（ｌｏｓａｒｔａｎ）之固體藥學組成物及其製造方法 - Google Patents

Description

含有氨氯地平(AMLODIPINE)及洛沙坦(LOSARTAN)之固體藥學組成物及其製造方法 發明領域

本發明係關於一種包含氨氯地平或其藥學上可接受之鹽及洛沙坦或其藥學上可接受之鹽之用於預防或治療心血管病症之固體藥學組成物，及其製造方法。

發明背景

於高血壓之治療上，比較單純降低血壓的本身，更為重要地係將血壓以一致的基準維持於正常範圍內，用於減少併發症的風險諸如冠心病及心血管病例如中風、心臟衰竭及心肌梗塞。如此，抗高血壓劑須可有效用於高血壓的長期治療。進一步，使用具有不同藥理作用之兩種或多種藥物的組合進行進階治療，可改善預防效果或治療效果，同時降低由於單一藥物的長期投予所導致的副作用。

值得注意的抗高血壓藥包括利尿劑、交感神經抑制劑及血管擴張劑。血管擴張劑為最廣為處方的抗高血壓藥，根據其藥理作用而劃分為數種類別包括ACE(血管緊張素轉化酶)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑及鈣通道阻斷劑。

氨氯地平為3-乙基-5-甲基-2-(2-胺基乙氧基-甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氫-3,5-吡啶二羧酸酯之俗名。氨氯地平苯磺酸鹽目前係以諾瓦斯克(Novasc)(商品名)出售。氨氯地平為長效性鈣通道阻斷劑，其可用於治療心血管病症諸如心絞痛、高血壓及充血性心衰竭。

洛沙坦為2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-聯苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇之俗名，已經揭示於美國專利案第5,608,075；5,138,069；及5,153,197號。洛沙坦鉀於市面上可以柯札(Cozaar)(商品名)購得。洛沙坦阻斷血管緊張素II與其受體間之交互作用，主要作用於治療高血壓、心衰竭、缺血性周邊循環障礙、心肌缺血(心絞痛)、糖尿病性神經病變及青光眼，也用於預防心肌梗塞後心衰竭的進行。

發明人發現包含具有不同藥理活性之氨氯地平與洛沙坦之組合型配方可用於預防或治療心血管病症，已經發展出具有最佳化物理及化學性質之此種氨氯地平-洛沙坦組合型組成物。

發明概要

如此，本發明之目的係提供一種包含氨氯地平及洛沙坦之固體藥學組成物，即便於低pH條件下仍具有氨氯地平及洛沙坦之高溶解率及改良之儲存安定性。

根據本發明之一個面相，提供一種包含氨氯地平或其藥學上可接受之鹽及洛沙坦或其藥學上可接受之鹽之用於預防或治療心血管病症之固體藥學組成物。本發明組成物包含氨氯地平及洛沙坦，較佳係呈彼此分開之形式，且更佳係呈彼此分開之粒狀形式。進一步，控制洛沙坦數量結果導致氨氯地平及洛沙坦於本發明組成物之最佳化溶解率。

圖式簡單說明

前述及其它本發明之目的及特徵由後文發明說明連同附圖研讀將更為彰顯，附圖分別顯示：第1圖：對實例1及比較例1所製備之錠及氨氯地平(商品名)錠觀察得氨氯地平於0.01N HCl(pH 2.0)之溶解率(試驗例1)；第2圖：對實例1至4所製備之錠觀察得氨氯地平於0.01N HCl(pH 2.0)之溶解率(試驗例2)；第3圖：對實例1、3及7及比較例1及2所製備之錠觀察得氨氯地平於人工胃液(pH 1.2)及於0.01N HCl(pH 2.0)之溶解率(試驗例3)；第4圖：對實例4至6及比較例2所製備之錠及氨氯地平(商品名)錠觀察得氨氯地平於0.01N HCl(pH 2.0)之溶解率(試驗例4)；及第5圖：對實例1、3及7及比較例1及2所製備之錠及柯札(商品名)錠觀察得洛沙坦於人工胃液(pH 1.2)及於0.01N HCl(pH 2.0)之溶解率(試驗例5)。

較佳實施例之詳細說明

包含氨氯地平及洛沙坦之本發明之固體藥學組成物具有即便於低pH仍然具有氨氯地平及洛沙坦之高溶解率，藉此比較習知單一配方，達成改良的心血管病症之預防效果或治療效果，同時減少兩種藥物之副作用。

本發明所使用之氨氯地平可為多種藥學上可接受之鹽形式中之一種。氨氯地平之藥學上可接受之鹽包括氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯磺酸鹽及樟腦磺酸鹽，但非限制性。於此等鹽中，較佳為氨氯地平苯磺酸鹽及樟腦磺酸鹽，及更佳為氨氯地平樟腦磺酸鹽。同時，本發明所使用之氨氯地平可為氨氯地平外消旋物及S-氨氯地平。

本發明所使用之洛沙坦可為多種藥學上可接受之鹽形式中之一種。可用於本發明之較佳洛沙坦之藥學上可接受之鹽為洛沙坦鉀。

於本發明組成物中，氨氯地平或其藥學上可接受之鹽及洛沙坦或其藥學上可接受之鹽之用量以相對應之重量比表示係於1：2.5至1：20，且較佳於1：5至1：10之範圍。

本發明組成物可提供心血管病症之改良的預防或治療效果，諸如心絞痛、高血壓、動脈血管痙攣、深部靜脈血栓、心臟肥大、腦梗塞、充血性心衰竭及心肌梗塞。

當單純經由混合兩種藥物而製備氨氯地平與洛沙坦之組合型調配物時，不利地發生洛沙坦之膠凝現象。洛沙坦易溶解於純水或於相對高pH(例如pH6.8)極為容易釋放，但於低pH(例如pH2.0或pH1.2)由於膠凝緣故釋放極為緩慢。於市售洛沙坦製劑亦即柯札(商品名)之例中，於1.2至2.0之pH範圍於30分鐘之溶解率低於30%。於氨氯地平與洛沙坦之組合型調配物中，由於洛沙坦之膠凝緣故，氨氯地平可能被閂鎖於調配物內部。

進一步，經由單純混合氨氯地平及洛沙坦所製備之組合型調配物具有極為不佳之儲存安定性，主要係由於氨氯地平、洛沙坦及賦形劑間產生非期望的化學反應故。

為了克服前述問題諸如洛沙坦膠凝及安定性降低問題，氨氯地平與洛沙坦之組合型調配物須經由從洛沙坦實體上分離氨氯地平來製備。

至於由洛沙坦實體上分離氨氯地平來製備組合型調配物之一個實施例，雙層錠之製法係經由將氨氯地平之分開顆粒調配成一錠，將該錠與包含洛沙坦之混合物混合，及將所得混合物調配成為雙層錠。但此種方法有數項問題為需要特定雙層錠壓機，經常發生雙重質量偏差，由於打錠速度的降低造成生產力的下降。如此，需要研究發展出可藉一般錠劑壓機調配之一種藥學組成物及其製備方法。

本發明之範圍也包括一種氨氯地平及洛沙坦之組合型調配物，其中經由實體上分開氨氯地平或其藥學上可接受之鹽與洛沙坦或其藥學上可接受之鹽且分開造粒可減少兩種藥物間的接觸。如此，較佳本發明提供一種包含彼此分開之氨氯地平及洛沙坦顆粒形式之一種固體藥學組成物。

根據本發明之一個實施例，其中氨氯地平及洛沙坦之顆粒形式彼此分開之氨氯地平-洛沙坦組合型調配物可經由一種方法製備，該方法包含下列步驟(1)分別造粒氨氯地平或其藥學上可接受之鹽及洛沙坦或其藥學上可接受之鹽而獲得個別分開的顆粒；以及(2)混合該等顆粒。經由前述方法所製備之本發明組合型調配物不會有安定性降低問題，原因在於由於顆粒的比表面積縮小及個別藥物以所使用之賦形劑包圍，故氨氯地平顆粒與洛沙坦顆粒之混合可減少兩種藥物間之接觸大小。比較比較例1之組合型調配物其為經由單純混合氨氯地平及洛沙坦所得之錠劑，藉本方法所製備之實例1至7之組合型調配物具有氨氯地平之溶解率增高(參考第1圖)，也具有氨氯地平之高度安定性(參考表2)。

本發明組成物包含藥學上可接受之載劑或賦形劑於各別氨氯地平顆粒及洛沙坦顆粒。藥學上可接受之載劑或賦形劑包括微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、檸檬酸鈉、磷酸鈣、甘胺酸、蔗糖、崩散劑(例如乙醇酸澱粉鈉、交聯甲基纖維素鈉、複合矽酸鹽及交聯普維隆(crosspovidone)及造粒黏結劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠及金合歡膠)。又本組成物進一步包含潤滑劑諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、山萸酸甘油酯及滑石。

雖言如此，包含彼此分開之顆粒型氨氯地平及洛沙坦之固體藥學組成物仍然有於低pH條件下由於洛沙坦膠凝而洛沙坦之釋放變成未臻滿意之風險。預期此項問題對調配物之生物利用率造成非期望的影響，原因在於當口服投予調配物時，調配物首先係曝露於具有低pH值之酸性胃液。如此，考慮正常成人胃之pH值係於1.0至3.5之範圍，於食物吸收後，洛沙坦之C_max 降低約10%，需要致力於發展一種調配物其可於胃之正常pH範圍，亦即pH 1.0至3.5具有高洛沙坦溶解率。

發明人發現氨氯地平及洛沙坦之溶解率大為取決於洛沙坦用量，特別於低pH時尤為如此。因此，本發明之範圍也包括含特定量洛沙坦具有最佳化氨氯地平及洛沙坦之溶解率之一種固體藥學組成物。

具有於由1.0至2.0範圍之pH值，亦即屬於正常成人胃之pH值具有氨氯地平及洛沙坦之高溶解率之包含氨氯地平及洛沙坦之本發明組成物，相對於組成物總重，含有於由3%至25%重量比，更佳由5%至22.3%重量比範圍數量之洛沙坦。當洛沙坦含量為25%重量比或以下時，氨氯地平及洛沙坦於低pH之溶解率皆升高。特定言之，含有25%重量比或以下含量洛沙坦之組合調配物中，氨氯地平即便於低pH條件下之釋放仍然極佳，特別此種調配物可滿足氨氯地平之溶解標準，亦即於pH 1.0~2.0於30分鐘溶解80%或以上(參考第2圖至第4圖)。此外，比較柯札(商品名)錠亦即習知單一洛沙坦調配物，含有25%重量比或以下含量洛沙坦之組合型調配物於低pH條件下具有顯著較高洛沙坦溶解率(參考第5圖)。如此，預期本發明組合型調配物顯示氨氯地平及洛沙坦之顯著較高的生物利用率。同時，當洛沙坦低於3%重量比時，調配物之整體尺寸過大，不利於病人之遵從性。

根據本發明之另一個實施例，本發明之範圍也包括一種包含彼此分開之顆粒型氨氯地平及洛沙坦之固體藥學組成物，且以組成物之總重為基準，含有於由3%至25%重量比範圍數量之洛沙坦。

進一步，本發明提供一種包含顆粒型洛沙坦之固體藥學組成物，其中通過75微米篩孔之細小顆粒之百分比係低於50%，較佳低於25%，及更佳低於10%。

就此方面而言，發明人發現除了洛沙坦之總用量之外，氨氯地平及洛沙坦之溶解率顯然取決於洛沙坦顆粒之粒徑大小，特別於低pH時尤為如此。特定言之，發現於洛沙坦顆粒中細小顆粒之分量比降低可導致氨氯地平及洛沙坦溶解率的改良。

因此，根據本發明之又另一個實施例，本發明範圍也提供一種彼此分開之顆粒型氨氯地平及洛沙坦之固體藥學組成物，其中於洛沙坦顆粒部分，通過75微米之細小顆粒百分比係低於50%。

本發明進一步包含一種安定劑諸如抗氧化劑，其作用係提升氨氯地平之安定性對抗於摻混過程中氨氯地平與其它藥學上可接受之賦形劑間產生非期望的反應，且對抗隨著時間之經過因光線或水分造成氨氯地平之變形。本發明所使用之抗氧化劑之代表例包括丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基茴香醚(BHA)、抗壞血酸、抗壞血基棕櫚酸、伸乙基二胺四乙酸(EDTA)、焦亞硫酸鈉及其混合物。前述抗氧化劑中，以丁基化羥基甲苯為本發明最佳。

根據本發明之又另一個實施例，本發明之範圍內也包括一種製備包含彼此分開之顆粒型氨氯地平及洛沙坦之固體藥學組成物之方法，包含下列步驟：

a)將洛沙坦或其藥學上可接受之鹽與藥學上可接受之賦形劑之混合物造粒與乾燥而獲得洛沙坦顆粒；

b)將氨氯地平或其藥學上可接受之鹽與藥學上可接受之賦形劑之混合物造粒與乾燥而獲得氨氯地平顆粒；及

c)混合步驟a)所得之洛沙坦顆粒與步驟b)所得之氨氯地平顆粒。

於步驟a)或b)之造粒方法中，可使用習知濕造粒技術或乾造粒技術。

本發明組成物可呈錠劑、膠囊劑或多重粒子形式經口投予之多個途徑包括口腔、口服、及舌下而投予。但須了解本發明組成物之投予途徑須由臨床醫師基於病人症狀及需求判定。

本發明組成物較佳係調配成錠劑劑型。較佳得自本發明組成物之此種錠劑具有外包衣層，該包衣層可由可形成膜衣之任一種習知高分子量化合物組成。為了容易投藥及製造效率，包衣數量須減至最少，以調配物總重為基準，包衣可於以約1%至10%重量比，較佳約3%至5%重量比之範圍。此種包衣可根據習知錠劑包衣方法中之任一種方法進行。藉前述方法所製備之具有前述組成之錠劑於習知儲存條件下極為安定，且可耐光與防水。

下列實例意圖進一步舉例說明本發明而未限制其範圍。

實例1：組合型錠劑之製備-(I) -洛沙坦顆粒部分-

洛沙坦鉀　50.0毫克微晶纖維素　175.0毫克

交聯普維隆　12.0毫克

-氨氯地平顆粒部分-

氨氯地平樟腦磺酸鹽　7.84毫克(氨氯地平5毫克)

丁基化羥基甲苯　0.1毫克

微晶纖維素　90.0毫克

甘露糖醇　40.0毫克

乙醇酸澱粉鈉　17.0毫克

聚乙烯吡咯啶酮　5.0毫克

純水　(65.0毫克)

-潤滑劑-

硬脂酸鎂　3.0毫克

-包衣部分-

海波米洛(hypromellose)　8.0毫克

羥基丙基纖維素　2.0毫克

二氧化鈦　2.0毫克

滑石　0.1毫克

乙醇　(200.0毫克)

純水　(50.0毫克)

洛沙坦顆粒部分之各成分使用輥輪緊壓機乾造粒而製備洛沙坦顆粒部分，該部分具有可通過75微米篩孔之細小顆粒含量為20%重量比或以下。氨氯地平顆粒部分之各成分65.0毫克/錠純水濕造粒，通過篩網過篩，及乾燥而製備具有規定量之各成分之氨氯地平顆粒部分。氨氯地平顆粒部分使用混合機於洛沙坦顆粒部分混合30分鐘。隨後，根據相對應數量添加硬脂酸鎂潤滑劑至其中且混合5分鐘。所得混合物配方成為錠劑，配方所得錠劑使用具有規定量之包衣部分各種成分之一種包衣組成物包衣而獲得組合型錠劑。該組合型錠劑含有5毫克氨氯地平及50毫克洛沙坦，其中洛沙坦含量係相當於錠劑重量但包衣部分除外之約12.5%。

實例2：組合型錠劑之製備-(II) -洛沙坦顆粒部分-

洛沙坦鉀　50.0毫克

磷酸二氫鈣　175.0毫克

交聯普維隆　12.0毫克

-氨氯地平顆粒部分-

氨氯地平樟腦磺酸鹽　7.84毫克(氨氯地平5毫克)

丁基化羥基甲苯　0.1毫克

磷酸二氫鈣　90.0毫克

甘露糖醇　40.0毫克

乙醇酸澱粉鈉　17.0毫克

聚乙烯吡咯啶酮　5.0毫克

純水　(65.0毫克)

-潤滑劑-

硬脂酸鎂　3.0毫克

經由重複實例1之程序製備組合型錠劑，但於洛沙坦及氨氯地平顆粒部分各自使用磷酸二氫鈣替代微晶纖維素。組合型錠劑含有5毫克氨氯地平及50毫克洛沙坦，其中洛沙坦含量係相當於錠劑重量但包衣部分除外之約12.5%。

實例3：組合型錠劑之製備-(III) -洛沙坦顆粒部分-

洛沙坦鉀　50.0毫克

微晶纖維素　175.0毫克

交聯普維隆　12.0毫克

-氨氯地平顆粒部分-

氨氯地平樟腦磺酸鹽　15.68毫克(氨氯地平10毫克)

丁基化羥基甲苯　0.2毫克

微晶纖維素　90.0毫克

甘露糖醇　40.0毫克

乙醇酸澱粉鈉　17.0毫克

聚乙烯吡咯啶酮　5.0毫克

純水　(65.0毫克)

-潤滑劑-

硬脂酸鎂　3.0毫克

-包衣部分-

海波米洛　8.0毫克

羥基丙基纖維素　2.0毫克

二氧化鈦　2.0毫克

滑石　0.1毫克

乙醇　(200.0毫克)

純水　(50.0毫克)

經由重複實例1之程序製備組合型錠劑，但使用各兩倍量之氨氯地平及丁基化羥基甲苯。組合型錠劑含有10毫克氨氯地平及50毫克洛沙坦，其中洛沙坦含量係相當於錠劑重量但包衣部分除外之約12.3%。

實例4：組合型錠劑之製備-(IV) -洛沙坦顆粒部分-

洛沙坦鉀　100.0毫克

微晶纖維素　350.0毫克

交聯普維隆　24.0毫克

-氨氯地平顆粒部分-

氨氯地平樟腦磺酸鹽　15.68毫克(氨氯地平10毫克)

丁基化羥基甲苯　0.2毫克

微晶纖維素　90.0毫克

甘露糖醇　40.0毫克

乙醇酸澱粉鈉　17.0毫克

聚乙烯吡咯啶酮　5.0毫克

純水　(65.0毫克)

-潤滑劑-

硬脂酸鎂　5.0毫克

-包衣部分-

海波米洛　8.0毫克

羥基丙基纖維素　2.0毫克

二氧化鈦　2.0毫克

滑石　0.1毫克

乙醇　(200.0毫克)

純水　(50.0毫克)

經由重複實例3之程序製備組合型錠劑，但使用各兩倍量之洛沙坦顆粒部分之各成分及5毫克硬脂酸鎂。組合型錠劑含有10毫克氨氯地平及100毫克洛沙坦，其中洛沙坦含量係相當於錠劑重量但包衣部分除外之約15.5%。

實例5：組合型錠劑之製備-(V) -洛沙坦顆粒部分-

洛沙坦鉀　50.0毫克

微晶纖維素　25.0毫克

交聯普維隆　12.0毫克

-氨氯地平顆粒部分-

氨氯地平樟腦磺酸鹽　7.84毫克(氨氯地平5毫克)

丁基化羥基甲苯　0.1毫克

微晶纖維素　90.0毫克

甘露糖醇　40.0毫克

乙醇酸澱粉鈉　17.0毫克

聚乙烯吡咯啶酮　5.0毫克

純水　(65.0毫克)

-潤滑劑-

硬脂酸鎂　3.0毫克

-包衣部分-

海波米洛　8.0毫克

羥基丙基纖維素　2.0毫克

二氧化鈦　2.0毫克

滑石　0.1毫克

乙醇　(200.0毫克)

純水　(50.0毫克)

經由重複實例1之程序，但使用如前述規定量之各成分，製備包含洛沙坦含量占錠劑但包衣部分除外之重量之約20%的組合型錠劑。

實例6：組合型錠劑之製備-(VI) -洛沙坦顆粒部分-

洛沙坦鉀　50.0毫克

微晶纖維素　350.0毫克

交聯普維隆　24.0毫克

-氨氯地平顆粒部分-

氨氯地平樟腦磺酸鹽　7.84毫克(氨氯地平5毫克)

丁基化羥基甲苯　0.1毫克

微晶纖維素　90.0毫克

甘露糖醇　40.0毫克

乙醇酸澱粉鈉　17.0毫克

聚乙烯吡咯啶酮　5.0毫克

純水　(65.0毫克)

-潤滑劑-

硬脂酸鎂　5.0毫克

-包衣部分-

海波米洛　8.0毫克

羥基丙基纖維素　2.0毫克

二氧化鈦　2.0毫克

滑石　0.1毫克

乙醇　(200.0毫克)

純水　(50.0毫克)

經由重複實例1之程序，但使用如前述規定量之各成分，製備包含洛沙坦含量占錠劑但包衣部分除外之重量之約8.5%的組合型錠劑。

實例7：組合型錠劑之製備-(VII) -洛沙坦顆粒部分-

洛沙坦鉀　50.0毫克

交聯普維隆　12.0毫克

-氨氯地平顆粒部分-

氨氯地平樟腦磺酸鹽　7.84毫克(氨氯地平5毫克)

丁基化羥基甲苯　0.1毫克

微晶纖維素　90.0毫克

甘露糖醇　40.0毫克

乙醇酸澱粉鈉　17.0毫克

聚乙烯吡咯啶酮　5.0毫克

純水　(65.0毫克)

-潤滑劑-

硬脂酸鎂　3.0毫克

-包衣部分-

海波米洛　8.0毫克

羥基丙基纖維素　2.0毫克

二氧化鈦　2.0毫克

滑石　0.1毫克

乙醇　(200.0毫克)

純水　(50.0毫克)

經由重複實例1之程序，但使用如前述規定量之各成分，製備包含洛沙坦含量占錠劑但包衣部分除外之重量之約22.2%的組合型錠劑。

比較例1：包含氨氯地平與洛沙坦之單純混合物之直接壓製錠劑之製備 -混合部分-

氨氯地平樟腦磺酸鹽　7.84毫克(氨氯地平5毫克)

洛沙坦鉀　50.0毫克

微晶纖維素　150.0毫克

磷酸二氫鈣　60.0毫克

乙醇酸澱粉鈉　24.0毫克

聚乙烯基吡咯啶酮　3.0毫克

-潤滑劑-

硬脂酸鎂　2.0毫克

全部成分根據相對應用量共同混合，所得混合物配方成為直接壓製錠劑。該直接壓製錠劑含有5毫克氨氯地平及50毫克洛沙坦，其中該洛沙坦含量係相當於錠劑重量之約16.8%。

比較例2：組合型錠劑之製備-(VIII) -洛沙坦顆粒部分-

洛沙坦鉀　100.0毫克

微晶纖維素　38.0毫克

交聯普維隆　12.0毫克

-氨氯地平顆粒部分-

氨氯地平樟腦磺酸鹽　7.84毫克(氨氯地平5毫克)

丁基化羥基甲苯　0.1毫克

微晶纖維素　90.0毫克

甘露糖醇　40.0毫克

乙醇酸澱粉鈉　17.0毫克

聚乙烯吡咯啶酮　5.0毫克

純水　(65.0毫克)

-潤滑劑-

硬脂酸鎂　3.0毫克

-包衣部分-

海波米洛　8.0毫克

羥基丙基纖維素　2.0毫克

二氧化鈦　2.0毫克

滑石　0.1毫克

乙醇　(200.0毫克)

純水　(50.0毫克)

經由重複實例1之程序，但使用如前述規定量之各成分，製備包含洛沙坦含量占錠劑但包衣部分除外之重量之約32.0%的組合型錠劑。

後文根據實例1至7及比較例1及2之調配物性質顯示於表1。

試驗例1：氨氯地平之溶解試驗

實例1所得含有5毫克氨氯地平及50毫克洛沙坦之組合型錠劑、比較例1所得包含洛沙坦與氨氯地平混合物之直接壓製錠劑及安莫地平(Amodipin)(商品名)呈氨氯地平樟腦磺酸鹽調配物各自於下列條件下接受藥物溶解試驗。

-試驗條件-

流出液：500毫升0.01N HCl(pH 2.0)

溶解試驗系統：USP槳葉法，75rpm

溫度：37℃

-分析條件-

管柱：不鏽鋼管柱(內徑：4.6毫米，長度：15厘米)以十八烷基矽烷化之二氧化矽凝膠填充用於5微米液相層析術

動相：甲醇與0.03M磷酸二氫鉀之混合物(600：400，v/v)

檢測器：紫外線分光光度計(350奈米)

流速：1.5毫升/分鐘

注入體積：20微升

-溶解率標準-

於30分鐘大於80%

-結果-

如第1圖所示，經由使用根據實例1之分開的氨氯地平及洛沙坦顆粒所製備之組合型錠劑比較比較例1所得之直接壓製型錠劑具有氨氯地平溶解率更高兩倍或兩倍以上。此外，比較例1所製備之錠劑之溶解率並未滿足要求的標準，而實例1之錠劑滿足該標準。

試驗例2：實例1至4之調配物之氨氯地平溶解試驗

實例1至4之組合型錠劑各自於試驗例1之相同試驗與分析條件下接受藥物溶解試驗。

-結果-

由第3圖可知，實例2至4所得組合型錠劑具有又高又安定之氨氯地平溶解率，類似實例1之錠劑於0.01N HCl(pH 2.0)之表現。由此結果驗證組合型錠劑具有又高又安定之氨氯地平溶解率，而與賦形劑之種類無關而唯有組合型錠劑中洛沙坦之重量百分比並未超過適當含量時方與氨氯地平或洛沙坦顆粒部分之含量無關。

試驗例3：用於實例1、3及7及比較例1及2之調配物之氨氯地平溶解試驗

實例1、3及7及比較例1及2所製備之錠劑各自於試驗例1之相同試驗及分析條件下接受藥物溶解試驗。

-試驗條件-

流出液：900毫升人工胃液(pH 1.2)或0.01N HCl(pH 2.0)

溶解試驗系統：USP槳葉法，50rpm

溫度：37℃

-結果-

前述溶解試驗系統(USP槳葉法，50rpm)為最廣為用於評估口服調配物之藥物溶解率之系統，所使用之流出液(人工胃液(pH1.2)或0.01N HCl(pH2.0))具有類似於胃腸道pH之pH。

如第3圖所示，實例1、3及7所得組合型錠劑具有比較比較例1及2所得錠劑之溶解率甚至更高的氨氯地平溶解率。結果提示含有分開的洛沙坦及氨氯地平顆粒且包含洛沙坦含量25%重量比或以下之調配物於30分鐘之溶解率為於低pH(pH1.2及pH 2)時為80%或以上，該數值符合標準。

試驗例4：用於實例4至6及比較例2之氨氯地平溶解試驗

實例4至6及比較例2所得組合型錠劑各自於試驗例1之相同試驗及分析條件下接受藥物溶解試驗。

-結果-

如第4圖所示，實例4至6所得組合型錠劑於30分鐘之溶解率為80%或以上，係與試驗例3之結果相同。

試驗例5：用於實例1、3及7及比較例1及2之洛沙坦溶解試驗

實例1、3及7、比較例1及2及柯札(商品名)所得錠劑各自於下列條件下接受藥物溶解試驗。

-試驗條件-

流出液：900毫升人造胃液(pH 1.2)或0.01N HCl(pH 2.0)

溶解試驗系統：USP槳葉法，50rpm

溫度：37℃

-分析條件-

管柱：不鏽鋼管柱(內徑：4.6毫米，長度：15厘米)以十八烷基矽烷化之二氧化矽凝膠填充用於5微米液相層析術

動相：

動相A-磷酸鹽緩衝液：乙腈(850:150，v/v)

動相B-乙腈

濃度梯度系統

檢測器：紫外線分光光度計(250奈米)

流速：1.5毫升/分鐘

注入體積：10微升

-結果-

前述溶解試驗系統(USP槳葉法，50rpm)為最廣為用於評估口服調配物之藥物溶解率之系統，所使用之流出液(人工胃液(pH 1.2)或0.01 N HCl(pH 2.0))具有類似於胃腸道pH之pH。

如第5圖所示，實例1、3及7所得組合型錠劑具有比較比較例1及2所得錠劑及柯札(商品名)其為單一洛沙坦調配物之溶解率甚至更高的洛沙坦溶解率。

試驗例6：氨氯地平安定性試驗

對實例1所得組合型錠劑，其為經由使用分開的氨氯地平及洛沙坦顆粒製備及比較例1所得直接壓製錠劑，於下列條件下進行安定性試驗。

培育條件：HDPE瓶於40℃/75%相對濕度

培育時間：0、1、2、4及6個月

試驗主題：氨氯地平

分析條件：實例1之分析條件

結果顯示於表2。

如表2所示，實例1所得組合型錠劑具有比比較例1所得直接壓製錠劑更高的氨氯地平安定性。

雖然已經就前述特定實施例說明本發明，但須了解熟諳技藝人士可對本發明做出多項修改及變化，該等修改及變化也落入隨附之申請專利範圍所界定之本發明之範圍。

第1圖：對實例1及比較例1所製備之錠及氨氯地平(商品名)錠觀察得氨氯地平於0.01N HCl(pH 2.0)之溶解率(試驗例1)；

第2圖：對實例1至4所製備之錠觀察得氨氯地平於0.01N HCl(pH 2.0)之溶解率(試驗例2)；

第3圖：對實例1、3及7及比較例1及2所製備之錠觀察得氨氯地平於人工胃液(pH 1.2)及於0.01N HCl(pH 2.0)之溶解率(試驗例3)；

第4圖：對實例4至6及比較例2所製備之錠及氨氯地平(商品名)錠觀察得氨氯地平於0.01N HCl(pH 2.0)之溶解率(試驗例4)；及

第5圖：對實例1、3及7及比較例1及2所製備之錠及柯札(商品名)錠觀察得洛沙坦於人工胃液(pH 1.2)及於0.01N HCl(pH 2.0)之溶解率(試驗例5)。

Claims (6)

1. 一種用於預防或治療心血管病症之固體藥學組成物，包含氨氯地平(amlodipine)或其藥學上可接受之鹽及洛沙坦(losartan)或其藥學上可接受之鹽，其中氨氯地平或其藥學上可接受之鹽及洛沙坦或其藥學上可接受之鹽二者皆為彼此分開之顆粒形式；以該組成物總重為基準，該組成物包含洛沙坦或其藥學上可接受之鹽之含量係於以重量計5%至22.3%之範圍；氨氯地平或其藥學上可接受之鹽及洛沙坦或其藥學上可接受之鹽之用量以相對應之重量比表示係於1：2.5至1：20；該組成物包含顆粒形式洛沙坦，其中可通過75微米篩孔之細小顆粒的百分比係低於50%；且在該固體藥學組成物中的氨氯地平在1.0至2.0之pH範圍中30分鐘之溶解率為80%或以上。
2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其包含顆粒形式洛沙坦，其中可通過75微米篩孔之細小顆粒的百分比係低於25%。
3. 如申請專利範圍第2項之組成物，其包含顆粒形式洛沙坦，其中可通過75微米篩孔之細小顆粒的百分比係低於10%。
4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該氨氯地平之藥學上可接受之鹽為氨氯地平樟腦磺酸鹽(amlodipine camsylate)。
5. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該心血管病症係選自於由心絞痛、高血壓、動脈血管痙攣、深部靜脈血栓、心臟肥大、腦梗塞、充血性心衰竭及心肌梗塞所組成之組群。
6. 一種製備如申請專利範圍第1項之包含彼此分開之顆粒形式氨氯地平及洛沙坦之組成物之方法，包含下列步驟：a)將洛沙坦或其藥學上可接受之鹽與藥學上可接受之賦形劑之混合物造粒與乾燥而獲得洛沙坦顆粒；b)將氨氯地平或其藥學上可接受之鹽與藥學上可接受之賦形劑之混合物造粒與乾燥而獲得氨氯地平顆粒；及c)混合步驟a)所得之洛沙坦顆粒與步驟b)所得之氨氯地平顆粒。