TWI402083B - 固形製劑及其安定化方法 - Google Patents

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Takeshi Hamaura
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Ryoichi Hayakawa
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Description

固形製劑及其安定化方法
本發明係關於含有奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)及阿折地平(azelnidipine)之安定的固形製劑。
現今，廣泛使用血管收縮素II受體拮抗劑及鈣離子通道拮抗劑作為高血壓症或心臟病等治療或預防用之醫藥。為腎素-血管收縮素系之抑制藥的血管收縮素II受體拮抗劑對腎素依賴性之高血壓症特別有效，顯示出對於心血管或腎臟障礙之保護作用。又，由於鈣離子通道拮抗劑除了具有血管擴張作用外又具有鈉利尿作用，對於體液儲存性(腎素非依賴性)之高血壓症亦有效。因此，若併用血管收縮素Ⅱ受體拮抗劑與鈣離子通道拮抗劑，由於除了有來自血管收縮素II受體拮抗劑之腎素-血管收縮素系之抑制效果外，加上來自鈣離子通道拮抗劑之血管平滑肌的鈣離子通道拮抗作用及二次性鈉排泄作用，同時抑制複數種高血壓成因成為可能，而期待顯示不管病因為何之安定且充分的高血壓症之治療或預防效果。
(5-甲基-2-酮基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸酯(以下，稱為奧美沙坦酯)為優異的血管收縮素II受體拮抗劑，已知作為高血壓症及心臟病等治療或預防用之醫藥為有用的(日本專利第2082519號公報、美國專利第 5,616,599號公報)。
奧美沙坦酯已有以Olmetec®(註冊商標)錠被販售，含有有效成分奧美沙坦酯5mg、10mg、20mg或40mg，及含有作為添加物之低取代度羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂。
奧美沙坦酯由於咪唑環上有酯基而容易受到水解等，於酸性或鹼性條件下經水解而變換為活性代謝物之4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸(以下，稱為RNH-6270)。
又，(±)-2-胺基-1,4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基吖丁啶-3-基)酯5-異丙基酯(以 下稱為阿折地平)，為優異的鈣離子通道拮抗劑，已知作為高血壓症及心臟病等治療或預防用之醫藥為有用的(日本專利第1666755號公報、美國專利第4,772,596號公報)。
阿折地平已有以Calblock®(註冊商標)錠被販售，含有有效成分阿折地平8mg或16mg，及含有作為添加物之D-甘露糖醇、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、聚山梨酸酯80、偏矽酸鋁酸鎂、輕質矽酸酐、羥丙基纖維素、滑石、硬脂酸鎂。
於先前技術中，組合奧美沙坦酯及阿折地平之醫藥為已知(國際公開第2004/067003號小冊)，但並未知悉本發明之含有奧美沙坦酯及阿折地平之安定的固形製劑。
專利文獻1：日本專利第2082519號公報(美國專利第5,616,599號公報) 專利文獻2：日本專利第1666755號公報(美國專利第4,772,596號公報) 專利文獻3：國際公開第2004/067003號小冊。
本發明之課題係提供含有奧美沙坦酯及阿折地平之安定的固形製劑、及含有奧美沙坦酯及阿折地平之固形製劑之安定化方法等。
近年來，高血壓患者有併用含合併症治療之藥劑的複數種藥劑的傾向，此被指摘為成為血壓控制不良之一個原因的可能性。
由於一旦服用的藥劑數多，服藥順從性會降低，為了實現確實的血壓控制，認為企求患者服藥順從性之提升為重要的。血管收縮素II受體拮抗劑之奧美沙坦酯與鈣離子通道拮抗劑之阿折地平，由於可期待有更確實的高血壓治療效果之組合而於醫療場所中被廣泛併用，為使患者之服藥順從性提升，強烈地冀望兩藥劑之調配劑之開發。
一般而言開發含有2種類藥劑之固形製劑(調配劑)時，經常於任一方單劑之處方上，再追加另一方有效成分的處方。然而，含有奧美沙坦酯及阿折地平的固形製劑中，Olmetec®(註冊商標)錠、Calblock®(註冊商標)錠任一者之處方作為基礎的場合，亦知奧美沙坦及/或阿折地平之物理或化學調配安定性會變差。此認為係，因奧美沙坦酯於鹼性下具不安定的性質，但阿折地平於鹼性具安定的性質，於任一處方中添加另一方有效成分時，此添加的有效成分會變得不安定。即認為，因Calblock(註冊商標)錠之製劑處方為鹼性，一旦於此加入奧美沙坦酯則奧美沙坦酯會變得不安定，相反地，因Olmetec(註冊商標)錠之製劑處方不為鹼性，於此加入阿折地平時阿折地平會變得不 安定。
本發明者們為解決上述課題致力研究的結果，發現經由將各別有效成分以彼此不接觸的方式分離調配，發現可安定化含有奧美沙坦酯及阿折地平之固形製劑，遂而完成本發明。
本發明為提供含有奧美沙坦酯及阿折地平之安定的固形製劑(特別是高血壓症之預防或治療用製劑)、製造前述固形製劑(特別是高血壓症之預防或治療用製劑)用之奧美沙坦酯及阿折地平之使用、將含有奧美沙坦酯及阿折地平之藥理學上有效量之前述固形製劑投與溫血動物(特別是人類)之預防或治療疾病(特別是高血壓症)的方法、含有奧美沙坦酯及阿折地平之固形製劑(特別是高血壓症之預防或治療用製劑)之安定化方法等。
亦即，本發明提供：(1)一種固形製劑，其含有奧美沙坦酯及阿折地平，其特徵在於該有效成分以互相不接觸的方式分離調配；(2)(1)中記載之固形製劑，其中固形製劑為錠劑之形態；(3)(2)中記載之固形製劑，其中錠劑為多層錠，奧美沙坦酯與阿折地平被調配於各別層中；(4)(3)中記載之固形製劑，其中多層錠為二層錠，第1層含有奧美沙坦酯，第2層含有阿折地平；(5)(3)中記載之固形製劑，其中多層錠為三層 錠，第1層含有奧美沙坦酯，夾著中間層的另一層含有阿折地平；(6)(3)中記載之固形製劑，其中多層錠為由內核與外層構成的有核錠，內核含有奧美沙坦酯，外層含有阿折地平；(7)(3)中記載之固形製劑，其中多層錠為由內核與外層構成的有核錠，內核含有阿折地平，外層含有奧美沙坦酯；(8)(6)或(7)中記載之固形製劑，其中內核與外層之間含有中間層；(9)(5)或(6)中記載之固形製劑，其中中間層含有賦形劑，(10)(9)中記載之固形製劑，其中賦形劑為1或2種以上選自乳糖、結晶纖維素、輕質矽酸酐組成之群；(11)(1)至(10)中任一項記載之固形製劑，其係用於治療或預防高血壓症；(12)一種固形製劑之安定化方法，其中固形製劑含有奧美沙坦酯及阿折地平；(13)一種含有奧美沙坦酯及阿折地平之固形製劑之安定化方法，其特徵在於使用(1)至(11)中任一項記載之固形製劑；(14)一種奧美沙坦酯之安定化方法，其特徵在於使用(1)至(11)中任一項記載之固形製劑等。
依據本發明，提供含有奧美沙坦酯及阿折地平之安定的固形製劑成為可能。
 實施發明之最佳形態
本發明之固形製劑之有效成分為奧美沙坦酯與阿折地平。
本發明之固形製劑中有效成分之一的奧美沙坦酯可依據日本專利第2082519號公報(美國專利第5,616,599號公報)等記載之方法而容易地製造。
本發明之固形製劑中有效成分之一者的阿折地平可依據日本專利第1666755號公報(美國專利第4,772,596號公報)等記載之方法容易地製造。阿折地平可形成酸加成鹽，此等酸加成鹽亦包含於本發明。阿折地平之酸加成鹽之酸部分，只要可與阿折地平形成酸加成鹽的酸者即可未特別限定，作為如此之酸，可列舉例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、草酸、丙二酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、或萘磺酸，較佳為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、或萘磺酸，更佳為氫溴酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、或萘磺酸，再更佳為氫溴酸、甲磺酸、或對甲苯磺酸，又更佳為氫溴酸或甲磺酸，最佳為氫溴酸。
本發明中所謂「安定的固形製劑」係指保持固形製劑中之奧美沙坦酯及/或阿折地平之化學的安定性的固形製 劑，較佳為RNH-6270之含量為低於8.66%(w/w)及/或總不純物之含量為低於13.20%(w/w)，更佳為RNH-6270之含量低於2.65%(w/w)及/或總不純物之含量為低於7.35%(w/w)，再更佳為RNH-6270之含量為低於1.59%(w/w)及/或總不純物之含量為低於5.89%(w/w)，最佳為RNH-6270之含量低於1.10%(w/w)及/或總不純物之含量為低於3.39%(w/w)。
安定性可使用高速液體色層分析測定。計算來自色層分析管柱之標準物質的奧美沙坦酯之保持時間與各種類似物質之保持時間之比的相對保持時間，可由相對保持時間鑑定類似物質。由各種類似物質之高峰面積與標準物質之高峰面積之比計算相對主藥之類似物質含量。安定性較佳為依40℃75%相對濕度下放置1個月後測定的類似物質之含量、更佳為於40℃75%相對濕度下放置6個月後測定之類似物質之含量決定。
本發明中所謂「總不純物」係指來自奧美沙坦酯及阿折地平之類似物質之總和。
本發明中所謂「固形製劑」，可列舉例如錠劑(含舌下錠、口腔內崩壞錠)、膠囊劑(含軟膠囊、微膠囊)、顆粒劑、細粒劑、散劑、丸劑、舌片劑等，較佳為錠劑。
本發明中所謂之「多層錠」，係指數種類處方成分分階段以層狀堆積而壓縮成形，納入同一劑形內之錠劑(積層錠)，較佳為具有兩主藥以含有不活性的添加劑之中間層分離的奧美沙坦酯層及阿折地平層之三層所構成的錠劑。再 者，奧美沙坦酯層及/或阿折地平層之外側上可有追加之層。此等追加的層可為美觀的目的，亦可為藥劑味遮蔽、含有其他有效成分之目的。
本發明中所謂之「二層錠」，係指由含有一方有效成分之第1層與另一方有效成分之第2層所構成之積層錠。
本發明中所謂之「三層錠」，為含有一方之有效成分的第1層、含有不活性的添加劑之第2層(中間層)及含有另一方有效成分之第3層所構成的積層錠。藉由中間層可迴避藥物間之直接接觸，而提供更安定化的固形製劑。
本發明中所謂之「有核錠」，為以含有另一方藥物之外層包覆含有一方之藥物的內核之錠劑，該內核與外層可相接，又作為回避藥物間之直接接觸的目的，可設置以高分子或糖被覆該內核之中間層。
作為中間層中使用的不活性添加劑，只要與有效成分不反應之添加劑即可未特別限定，可列舉作為通常賦形劑使用之添加劑等。作為如此之添加劑，可列舉例如乳糖、乳糖(造粒粉末)、白糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉或糊精等之澱粉衍生物；結晶纖維素、結晶纖維素與輕質矽酸酐之噴霧乾燥品等纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；或三聚葡糖等有機系賦形劑；或，輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂等矽酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；或，硫酸鈣等硫酸鹽等之無機系賦形劑，較佳為乳糖(造粒粉末)、結晶纖維素與輕質矽酸酐之噴霧 乾燥品、D-甘露糖醇、偏矽酸鋁酸鎂、輕質矽酸酐，更佳為結晶纖維素與輕質矽酸酐之噴霧乾燥品。又，中間層可使用潤滑劑。作為潤滑劑，可列舉例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂酸鈉等硬脂酸衍生物；滑石等礦物資源；蔗糖脂肪酸酯等脂肪酸衍生物，較佳為硬脂酸鎂。
本發明之固形製劑，又視必要，可含有適宜之藥理學上容許之賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩壞劑、乳化劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等添加劑。
作為使用之「賦形劑」，可列舉例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇等之糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉或糊精等之澱粉衍生物；結晶纖維素等之纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；或三聚葡糖等之有機系賦形劑；或輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂等之矽酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等之磷酸鹽；碳酸鈣等之碳酸鹽；或硫酸鈣等之硫酸鹽等之無機系賦形劑。
作為使用之「潤滑劑」，可列舉例如為硬脂酸；硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等之硬脂酸金屬鹽；滑石；膠狀矽石；蜂蠟或鯨蠟等之蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等之硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；D,L-白胺酸；十二基硫酸鈉或十二基硫酸鎂等之十二基硫酸鹽；矽酸酐或矽酸水和物等之矽酸類；或，上述澱粉衍生物。
作為使用之「結合劑」，可列舉例如為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇(macrogol)，或與前述賦形劑相同之化合物。
作為使用之「崩壞劑」，可列舉例如低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內部交聯羧甲基纖維素鈉等之纖維素衍生物；交聯聚乙烯吡咯啶酮；或、羧甲基澱粉或羧甲基澱粉鈉等之經化學修飾的澱粉‧纖維素類。
作為使用的「乳化劑」，可列舉例如膨土或VEEGUM®等之膠性黏土；氫氧化鎂或氫氧化鋁等之金屬氫氧化物；十二基硫酸鈉或硬脂酸鈣等之陰離子界面活性劑；氯化芐烷銨等之陽離子界面活性劑；或，聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等之非離子界面活性劑。
作為使用的「安定劑」可列舉例如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯等之對羥苯甲酸酯類；氯丁醇、苄醇或苯乙醇等之醇類；氯化芐烷銨；苯酚或甲酚等之酚類；硫柳汞；去氫乙酸；或山梨酸等。
作為使用的「矯味矯臭劑」，可列舉例如糖精鈉或阿斯巴甜等之甘味料；檸檬酸、蘋果酸或酒石酸等之酸味料；或薄荷腦、檸檬、或橘子等之香料等。
作為使用的「稀釋劑」，可列舉例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸鈣、磷酸鈣、羥丙基纖維素、微結晶性纖維素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、偏矽酸鋁酸鎂或此等之混合物。
本發明中製劑之製造方法可使用Powder Technology and Pharmaceutical Processes(D. Chulia等人，Elsevier Science Pub. Co (December l, 1993))等刊物中記載之一般方法製造，並未特別設限。
本發明之多層錠，例如可以本身公知之方法，將含有效成分之各層直接壓縮成形，或有效成分各自於各層依通常之濕式顆粒化或乾式顆粒化(壓縮)方法製造，接著，藉由將各層壓縮成形而製造。
本發明之二層錠，例如可以本身公知之方法，各自將第1層、第2層藉由使用通常之濕式顆粒化或乾式顆粒化(壓縮)方法製造，接著，壓縮第1層與第2層，使用通常之二層錠成形裝置使兩層結合而製造。
又，本發明之二層錠可設置至少1層的膜包衣。
本發明之三層錠，例如可以本身公知之方法，各自將第1層、第2層(中間層)、第3層藉由使用通常之直接打錠用顆粒或濕式顆粒化或乾式顆粒化(壓縮)方法製造，接著，壓縮第1層、第2層、第3層，使用通常之三層錠成形裝置使各層結合而製造。又，本發明之三層錠可設置至少1層的膜包衣。
本發明之有核錠，例如可以本身公知之方法作成內核部之內核錠，接著，使用有核打錠機將該內核錠以外層部被覆而製造。
又，上述內核錠(內核)可於以外層被覆之前，施予薄膜包衣。又，上述內核錠可為1製劑中有1個內核錠，亦可有複數個。又，本發明之有核錠可設置至少1層之膜包衣。
包衣，例如使用膜包衣裝置進行，作為膜包衣基劑， 可列舉例如糖衣基劑、水溶性膜包衣基劑、腸溶性膜包衣基劑、緩放性膜包衣基劑等。
作為糖衣基劑，使用白糖，又，亦可組合選自滑石、沈降碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、三聚葡糖等1種或2種以上使用。
作為水溶性膜包衣基劑，可列舉例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉等之纖維素衍生物；聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯縮醛二乙胺乙酸酯、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇等之合成高分子；三聚葡糖等之多糖類等。
作為腸溶性膜包衣基劑，可列舉例如羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸酞酸纖維素等之纖維素衍生物；甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S等之丙烯酸衍生物；蟲膠等之天然物等。
作為緩放性膜包衣基劑，可列舉例如乙基纖維素等之纖維素衍生物；胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯‧共聚物乳濁液等之丙烯酸衍生物等。
上述包衣基劑可將其2種以上以適當比例混合使用。又，更必要時，可含有適宜之藥理學上容許之可塑劑、賦形劑、潤滑劑、隱蔽劑、著色劑、防腐劑等之添加劑。
本發明之固形製劑之有效成分之奧美沙坦酯與阿折地平之投與量與投與比率，可依個別藥劑之活性、患者之症狀、年齡、體重等種種條件變化。其投與量依症狀、年齡等而不同，經口投與時，視症狀成人每日的奧美沙坦酯5mg-80mg(較佳為10mg-40mg)、阿折地平8mg-32mg(較佳為8mg-16mg)可以一日1至6次(較佳為一日1次)投與。
又，本發明固形製劑之有效成分之奧美沙坦酯與阿折地平之投與量之比率亦為大幅變動，例如奧美沙坦酯與阿折地平之投與量比率，重量比可為1:50至50:1之範圍內，較佳為1:5至5:1。最佳形態為含有奧美沙坦酯/阿折地平為20mg/16mg或10mg/8mg之錠劑。
本發明之固形製劑，例如有效於預防或治療高血壓症或來自高血壓症之疾病(更具體而言，為高血壓症、心臟疾病[狹心症、心肌梗塞、心率不整、心衰竭或心肥大]、腎臟疾病[糖尿病性腎症、絲球體腎炎或腎硬化症]或腦血管性疾病[腦梗塞或腦出血])等。
實施例
以下，以實施例等更詳細說明本發明，但本發明不受此限定。
(實施例1)
使用以下表1所示成分之彼等量，製作混合顆粒1。將奧美沙坦酯、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、乳糖以高速攪拌造粒機(VG-10，Powrex，約2kg規模)混合5分鐘後，注加純水攪拌3分鐘，造粒。所得造粒物使用篩 粉機(screening mill)(Fiore，德壽工作所，裝置10mm角之孔徑篩)製成顆粒，於入風溫度90℃之流動層乾燥機(Glatt WST-5，Powrex)中乾燥後，於篩粉機(COMIL 197S，Powrex，裝置1.143mm之網眼)中整粒，獲得顆粒1。以表1所示比例量秤顆粒1、結晶纖維素及硬脂酸鎂，使用V型混合機混合獲得混合顆粒1。
其次，依以下表2所示成分使用彼等量，製作混合顆粒2。各量秤1:1(重量比)之阿折地平與D-甘露糖醇，以高速攪拌造粒機(亨舍爾攪拌機(Henschel Mixer)FM-20，三井三池製作所)混合5分鐘後，使混合物於錘片式粉碎機(Hammer mill)(Sample mill KII WG-I，Fuji Paudal)中粉碎。又，偏矽酸鋁酸鎂、輕質矽酸酐以高速攪拌造粒機(亨舍爾攪拌機FM20，三井三池製作所)混合後，於此混合物中注加聚山梨酸酯80，獲得聚山梨酸酯80吸附粉末。所得阿折地平粉碎品、聚山梨酸酯80吸附粉末、D-甘露糖醇、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、輕質矽酸酐於高速攪拌造粒機(VG-10，Powrex，約2kg規模)中混合，加入羥丙基纖維素之水溶液(固形分濃度6.5%)於高速攪拌造粒機(VG-10，Powrex)中進行7.5分鐘造粒。所得練合物以篩粉機(旋風粉碎機(Tornado Mill)，F. J. Stokes Corp.，裝置10mm角之孔徑篩)製成顆粒，於入風溫度90℃之流動層乾燥機(Glatt WST-5，Powrex)中乾燥後，於篩粉機(旋風粉碎機，F. J. Stokes Corp.，裝置1.143mm之網孔)中將顆粒整粒，獲得顆粒2。顆粒2、 偏矽酸鋁酸鎂、輕質矽酸酐、滑石、硬脂酸鎂以表2所示比例量秤，使用V型混合機(德壽工作所)混合而獲得混合顆粒2。
接著，以260mg混合顆粒2於第1層中的方式充填調整、120mg混合顆粒1於第2層中的方式充填調整，於旋轉打錠機中使用9.5mm之杵，以1.5噸之壓縮壓成形打錠。所得錠劑以羥丙基纖維素、氧化鈦、滑石、純水所構成的包衣溶液(固形分濃度：15%)於泛包衣機中包衣，獲得膜包衣錠1。
分取100錠所得錠劑於玻璃瓶(乾燥劑2g同附於瓶中)中於40℃75%相對濕度下實施1個月間安定性試驗。安定性試驗1個月經時品之RNH-6270量及總不純物量示於表3。
(比較例1)
將實施例1所示混合顆粒1及混合顆粒2各自以6:13之比例，於V型混合機中混合5分鐘後，投入¢9.5mm之臼中，旋轉打錠機中每杵1.5噸之壓縮壓下成形打錠。與實施例1所示相同施予膜包衣，獲得膜包衣錠2。
分取100錠所得錠劑於玻璃瓶(乾燥劑2g同附於瓶中)中於40℃75%相對濕度下實施1個月間安定性試驗。安定性試驗1個月經時品之RNH-6270量及總不純物量示於表3。
(實施例2)
秤取260mg之實施例1所示混合顆粒2，投入長徑14.0mm、短徑6.5mm之臼後，D-甘露糖醇於同一臼中積層，又秤取120mg混合顆粒1投入於同一臼內使其積層，於油壓 式單發打錠機中每杵1.5噸之壓縮壓下打錠三層錠。所得打錠品如實施例1所示相同施予包衣，獲得膜包衣錠3。
分取100錠所得錠劑於玻璃瓶(乾燥劑2g同附於瓶中)中於40℃75%相對濕度下實施1個月間安定性試驗。安定性試驗1個月經時品之RNH-6270量及總不純物量示於表3。
(實施例3)
乳糖(造粒粉末)、結晶纖維素。輕質矽酸酐噴霧乾燥品、硬脂酸鎂以下表4所示處方，使用V型混合機混合5分鐘混合，獲得混合顆粒4。以實施例1所示之260mg混合顆粒2充填調整於第1層的方式，100mg上述混合顆粒4而成的方式充填調整，使於第2層積層，又120mg混合顆粒1而成的方式充填調整後，於旋轉式打錠機中使用長徑15.0mm、短徑7.3mm之杵，以2.5噸壓縮壓，將三層錠成形打錠。所得打錠品以聚乙烯醇(部分皂化)、氧化鈦、滑石、聚乙二醇、純水構成的包衣溶液(固形分濃度：20%)於泛包衣機中包衣，獲得膜包衣錠4。
分取100錠所得錠劑於玻璃瓶(乾燥劑2g同附於瓶中)中於40℃75%相對濕度下實施1個月間安定性試驗。安定性試驗1個月經時品之RNH-6270量及總不純物量示於表3。
(實施例4)
乳糖(造粒粉末)、結晶纖維素‧輕質矽酸酐噴霧乾燥品、偏矽酸鋁酸鎂、輕質矽酸酐、硬脂酸鎂以下表4所示處方，使用V型混合機混合5分鐘，獲得混合顆粒5。與實施例3所示相同，於第2層使用混合顆粒5，製作三層錠，使用 實施例3所示包衣溶液(固形分濃度：20%)獲得膜包衣錠5。
分取100錠所得錠劑於玻璃瓶(乾燥劑2g同附於瓶中)中於40℃75%相對濕度下實施1個月間安定性試驗。安定性試驗1個月經時品之RNH-6270量及總不純物量示於表3。
(試驗例)
使用高速液體色層分析進行試驗。計算來自色層分析管柱之標準物質的奧美沙坦酯之保持時間與各種類似物質之保持時間之比的相對保持時間，可由相對保持時間鑑定類似物質。由各種類似物質之高峰面積及標準物質之高峰面積之比計算相對於主藥之類似物質含量。
如表3所示，本發明之固形製劑中奧美沙坦酯之類似物質(RNH-6270)之含量及總不純物量與單層錠相比為低值，化學安定性為優異。
産業上之可利用性
依據本發明可獲得含有奧美沙坦酯及阿折地平之安定的固形製劑。

Claims (13)

  1. 一種固形製劑，其含有奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)及阿折地平(azelnidipine)，其特徵為：其係多層錠，奧美沙坦酯與阿折地平被調配於各別的層中，而該有效成分係以互相不接觸的方式分離調配。
  2. 如申請專利範圍第1項之固形製劑，其中多層錠為二層錠，第1層含有奧美沙坦酯，第2層含有阿折地平。
  3. 如申請專利範圍第1項之固形製劑，其中多層錠為三層錠，第1層含有奧美沙坦酯，夾著中間層的另一層含有阿折地平。
  4. 如申請專利範圍第3項之固形製劑，其中中間層含有賦形劑。
  5. 如申請專利範圍第4項之固形製劑，其中賦形劑為1或2種以上選自乳糖、結晶纖維素、輕質矽酸酐組成之群。
  6. 如申請專利範圍第1項之固形製劑，其中多層錠為由內核與外層構成的有核錠，內核含有奧美沙坦酯，外層含有阿折地平。
  7. 如申請專利範圍第6項之固形製劑，其中內核與外層之間含有中間層。
  8. 如申請專利範圍第7項之固形製劑，其中中間層含有賦形劑。
  9. 如申請專利範圍第8項之固形製劑，其中賦形劑為1或2種 以上選自乳糖、結晶纖維素、輕質矽酸酐組成之群。
  10. 如申請專利範圍第1項之固形製劑，其中多層錠為由內核與外層構成的有核錠，內核含有阿折地平，外層含有奧美沙坦酯。
  11. 如申請專利範圍第10項之固形製劑，其中內核與外層之間含有中間層。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之固形製劑，其係用於治療或預防高血壓症。
  13. 一種固形製劑之安定化方法，其特徵為：在使該固形製劑為多層錠之同時，使奧美沙坦酯與阿折地平被調配於各別的層中。
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