JPWO2008078728A1 - アスコルビン酸含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

オルメサルタンメドキソミルとアゼルニジピンを含有する溶出性の改善された医薬組成物を提供する。（Ａ）オルメサルタンメドキソミル、（Ｂ）アゼルニジピン及び（Ｃ）アスコルビン酸又はその塩を含有する医薬組成物。

Description

本発明は、オルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンを含有する医薬組成物に関する。

現在、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウムチャンネル拮抗剤は、高血圧症または心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として広く用いられている。レニン−アンジオテンシン系の抑制薬であるアンジオテンシンII受容体拮抗剤は、レニン依存性の高血圧症に特に有効であり、心血管や腎臓の障害に対して保護作用を示す。また、カルシウムチャンネル拮抗剤は、血管拡張作用に加えナトリウム利尿作用を有することから、体液貯留性（レニン非依存性）の高血圧症にも有効である。したがって、アンジオテンシンII受容体拮抗剤とカルシウムチャンネル拮抗剤を併用すれば、アンジオテンシンII受容体拮抗剤によるレニン−アンジオテンシン系の抑制効果に加え、カルシウムチャンネル拮抗剤による血管平滑筋におけるカルシウムチャネル拮抗作用及び二次的なナトリウム排泄作用により，複数の高血圧の成因を同時に抑えることが可能となり、病因によらず安定かつ十分な高血圧症の治療もしくは予防効果を示すことが期待される。

(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)メチル ４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−２−プロピル−１−[２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イルメチル]イミダゾール−５−カルボキシレート（以下、オルメサルタンメドキソミルという）は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗剤であり、高血圧症および心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用であることが知られている（特許第２０８２５１９号公報、米国特許第５，６１６，５９９号公報）。

オルメサルタンメドキソミル

オルメサルタンメドキソミルは、オルメテック（登録商標）錠として販売されており、有効成分としてオルメサルタンメドキソミル５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有し、添加物として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウムを含有する。

また、（±）−２−アミノ−１,４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３,５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル（以下、アゼルニジピンという）は、優れたカルシウムチャンネル拮抗剤であり、高血圧症および心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用であることが知られている（特許第１６６６７５５号公報、米国特許第４，７７２，５９６号公報）。

アゼルニジピン

アゼルニジピンは、カルブロック（登録商標）錠として販売されており、有効成分としてアゼルニジピン８ｍｇ又は１６ｍｇを含有し、添加物としてＤ−マンニトール、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、ポリソルベート８０、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムを含有する。

従来技術では、オルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンを組み合わせた医薬が知られているが（国際公開第２００４／０６７００３号パンフレット）、本発明のオルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンを含有する医薬組成物であって、さらにアスコルビン酸又はその塩を配合し、溶出性をより改善した医薬組成物は知られていない。
特許第２０８２５１９号公報（米国特許第５，６１６，５９９号公報） 特許第１６６６７５５号公報（米国特許第４，７７２，５９６号公報） 国際公開第２００４／０６７００３号パンフレット

本発明の課題は、（A）オルメサルタンメドキソミル、（B）アゼルニジピン及び（C）アスコルビン酸又はその塩を含有する溶出性の改善された医薬組成物を提供することにある。

近年、高血圧症患者はより確実な血圧コントロールを達成するため、作用機序の異なる複数の降圧薬を併用する傾向にある。中でも、アンジオテンシンII受容体拮抗剤であるオルメサルタンメドキソミルとカルシウムチャンネル拮抗剤であるアゼルニジピンは、より確実な高血圧治療効果が期待できる組合せとして医療現場で広く併用されている。しかし、オルメサルタンメドキソミルとアゼルニジピンは相互作用して難溶性化合物を生じ、オルメサルタンメドキソミルの溶出性が低下してしまうことが分かった。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、アスコルビン酸又はその塩を配合することにより溶出性の改善された医薬組成物が得られることを見出して、本発明を完成するに至った。

本発明は、（Ａ）オルメサルタンメドキソミル、（Ｂ）アゼルニジピン及び（Ｃ）アスコルビン酸又はその塩を含有する医薬組成物（特に、高血圧症の予防又は治療のための組成物）、上記医薬組成物（特に、高血圧症の予防又は治療のための組成物）を製造するためのオルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンの使用、オルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンの薬理学的な有効量を含有する前記医薬組成物を温血動物（特に、ヒト）に投与する疾病（特に、高血圧症）の予防又は治療方法、オルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンを含有する医薬組成物（特に、高血圧症の治療又は予防のための組成物）の溶出性改善方法等を提供する。

すなわち、本発明は、
（１）（A）オルメサルタンメドキソミル；（B）アゼルニジピン；及び（C）アスコルビン酸又はその塩を含有する医薬組成物、
（２）医薬組成物を単一製剤に配合した（１）に記載の医薬組成物、
（３）製剤が、固形製剤である（２）に記載の医薬組成物、
（４）製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤である（２）に記載の医薬組成物、
（５）製剤が、錠剤である（２）に記載の医薬組成物、
（６）コーティングを施してなる（１）乃至（５）のいずれかに記載の医薬組成物、
（７）コーティング中に、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーから選択される化合物の１種又は２種以上を含有する（６）記載の医薬組成物、
（８）コーティング中に、ポリビニルアルコールが含有されている（６）に記載の医薬組成物、
（９）高血圧症治療又は予防のための（１）乃至（８）のいずれかに記載の医薬組成物、
（１０）（１）乃至（９）のいずれかに記載の医薬組成物を用いたオルメサルタンメドキソミルの溶出性改善方法等を提供するものである。

本発明によれば、（Ａ）オルメサルタンメドキソミル、（Ｂ）アゼルニジピン及び（Ｃ）アスコルビン酸又はその塩を含有する、溶出性の改善された医薬組成物を提供することが可能となる。

本発明の医薬組成物の有効成分は、オルメサルタンメドキソミルとアゼルニジピンである。

本発明の医薬組成物における有効成分の一つであるオルメサルタンメドキソミルは、特許第２０８２５１９号公報（米国特許第５，６１６，５９９号公報）等に記載の方法に従い容易に製造することができる。

本発明の医薬組成物における有効成分の一つであるアゼルニジピンは、特許第１６６６７５５号公報（米国特許第４，７７２，５９６号公報）等に記載の方法に従い容易に製造することができる。アゼルニジピンは酸付加塩を形成することができ、これらの酸付加塩も本発明に包含される。アゼルニジピンの酸付加塩の酸部分は、アゼルニジピンと酸付加塩を形成し得る酸であれば特に限定はなく、そのような酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、または、ナフタレンスルホン酸であり得、好適には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、又は、ナフタレンスルホン酸であり、より好適には、臭化水素酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、または、ナフタレンスルホン酸であり、さらに好適には、臭化水素酸、メタンスルホン酸、または、ｐ‐トルエンスルホン酸であり、さらにより好適には、臭化水素酸またはメタンスルホン酸であり、最も好適には、臭化水素酸である。

本発明の医薬組成物における「アスコルビン酸又はその塩」は、医薬上許容されるものであれば特に限定されるものではない。アスコルビン酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩等が挙げられ、本発明においては、これらを単独で用いることもできるし、又は２種以上を組み合わせて用いることもできる。好適には、アスコルビン酸である。このようなアスコルビン酸又はその塩は、例えば、BASF Japan社製アスコルビン酸、アスコルビン酸 80 Mesh 、アスコルビン酸 100 Mesh 、アスコルビン酸 325 Mesh 、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム 100 Mesh 、直打用アスコルビン酸、直打用アスコルビン酸ナトリウム、直打用アスコルビン酸カルシウム等の市販品として入手することができる。医薬組成物中のアスコルビン酸又はその塩の配合量は特に限定されるものではないが、好適には処方重量の１〜９０重量％、より好適には５〜８５重量％範囲内で配合することができる。アスコルビン酸又はその塩は、製剤全体に均一に含まれていてもよく、製剤の一部に含まれていてもよい。フィルムコーティング層を設ける場合には、フィルムコーティング層中に含まれていてもよい。

本発明の医薬組成物は、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を含むことができる。

使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。

使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。

使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。

使用される「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。

使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。

使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸を挙げることができる。

使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料を挙げることができる。

使用される「希釈剤」としては、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物を挙げることができる。

本発明における医薬組成物は、（Ａ）オルメサルタンメドキソミル、（Ｂ）アゼルニジピン及び（Ｃ）アスコルビン酸又はその塩が別々の製剤となっていてもよく、均一に混合された配合剤（単一製剤）であってもよい。好適には配合剤である。

本発明における医薬組成物は固形製剤であることが好ましく、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、チュワブル剤、トローチ剤等を挙げることができ、好適には散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤であり、より好適には錠剤であり、さらに好適には（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）が別々の層に配合された多層錠である。

本発明における製剤の製造方法としては、Powder Technology and Pharmaceutical Processes (D. Chulia他, Elsevier Science Pub Co (December 1, 1993))のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いて製造すればよく、特別な制限は設けない。

本発明の錠剤は、例えば、それ自体公知の方法で主薬を賦形剤、結合剤等とともに造粒、乾燥、整粒し、滑沢剤等を加えて混合し、製錠することにより錠剤を得る。ここで、造粒は、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法のいずれの方法によっても行うことができ、具体的には、高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクターなどを用いて行われる。また、造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。主薬と賦形剤、結合剤、滑沢剤等の混合物を直接打錠することもできる。また、本発明の錠剤には少なくとも１層のフィルムコーティングを設けてもよい。

コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われ、フィルムコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。

糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、プルラン、などから選ばれる１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。

水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられ
る。

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体；メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーLD、メタアクリル酸コポリマーSなどのアクリル酸誘導体；セラックなどの天然物などが挙げられる。

徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース誘導体；アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・共重合体乳濁液などのアクリル酸誘導体などが挙げられる。

上記コーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤、防腐剤等の添加剤を含むことができる。

本発明の医薬組成物の溶出性は、日局一般試験法の溶出試験法第２法（パドル法）に従い、測定される。例えば、パドル回転数は毎分７５回転、試験液として日局第２液（ＪＰ‐２、ｐＨ６．８）９００ｍＬを用い、試験開始から３０分後の試験液を採取し、０．４５μｍ孔径のメンブランフィルターを用いて濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーを用いて定量することにより、オルメサルタンメドキソミルの溶出率を算出することができる。

本発明の医薬組成物の有効成分であるオルメサルタンメドキソミルとアゼルニジピンの投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、成人一日あたりオルメサルタンメドキソミル５ｍｇ−８０ｍｇ（好適には１０ｍｇ−４０ｍｇ）、アゼルニジピン８ｍｇ−３２ｍｇ（好適には８ｍｇ−１６ｍｇ）を一日１乃至６回（好適には一日１回）症状に応じて投与することができる。

また、本発明の医薬組成物の有効成分であるオルメサルタンメドキソミルとアゼルニジピンの投与量の比率も、また、大幅に変わりうるが、例えばオルメサルタンメドキソミルとアゼルニジピンの投与量比率は、重量比で、１：５０乃至５０：１の範囲内であり得、好適には、１：５乃至５：１ である。最も好適な形態としては、オルメサルタンメドキソミル／アゼルニジピンを２０ｍｇ／１６ｍｇ又は１０ｍｇ／８ｍｇ含有する錠剤である。

本発明の医薬組成物は、例えば、高血圧症又は高血圧症に由来する疾患（より具体的には、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患［糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症］又は脳血管性疾患［脳梗塞若しくは脳出血］）等の予防又は治療に有効である。

以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

（実施例１）
市販されているオルメテック錠２０ｍｇ、およびカルブロック錠１６ｍｇを１つのベッセル内に投入し、オルメサルタンメドキソミルの溶出性を評価した。この溶出性の評価は、日本薬局方第14改正の項に記載されている溶出試験法第2法（パドル法）に従い、毎分75回転、試験液としてアスコルビン酸を１００ｍｇ予め溶解させた日局第2液（JP-2）900mLを用いた。試験開始から30分後の試験液を採取し、０．４５μｍ孔径のメンブランフィルターを用いて濾過、濾液を高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、オルメサルタンメドキソミルの溶出率を算出した（Varian：溶出試験器、Agilent technoloies：高速液体クロマトグラフィー）。結果を表１に示す。

（比較例１）
実施例１と同様、市販されているオルメテック錠２０ｍｇ、およびカルブロック錠１６ｍｇを１つのベッセル内に投入し、オルメサルタンメドキソミルの溶出性を評価した。但し、試験液には、日局第2液（JP-2）900mLを用いた。結果を表１に示す。

（比較例２）
実施例１と同様、市販されているオルメテック錠２０ｍｇ、およびカルブロック錠１６ｍｇを１つのベッセル内に投入し、オルメサルタンメドキソミルの溶出性を評価した。但し、試験液には、酒石酸を１００ｍｇ予め溶解させた日局第2液（JP-2）900mLを用いた。
結果を表１に示す。

（比較例３）
実施例１と同様、市販されているオルメテック錠２０ｍｇ、およびカルブロック錠１６ｍｇを１つのベッセル内に投入し、オルメサルタンメドキソミルの溶出性を評価した。但し、試験液には、クエン酸を１００ｍｇ予め溶解させた日局第2液（JP-2）900mLを用いた。結果を表１に示す。

（試験例）
日本薬局方第14改正の項に記載されている溶出試験法第2法（パドル法）に従い、毎分75回転、試験液として日局第2液（JP-2）900mLを用い、試験を行った。試験開始から30分後の試験液を採取し、０．４５μｍ孔径のメンブランフィルターを用いて濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、オルメサルタンメドキソミルの溶出率を算出した（Varian：溶出試験器、Agilent technoloies：高速液体クロマトグラフィー）。

表１より、本発明の医薬組成物は、オルメサルタンメドキソミルの溶出性を改善している。

本発明によれば、（Ａ）オルメサルタンメドキソミル、（Ｂ）アゼルニジピン及び（Ｃ）アスコルビン酸又はその塩を含有する、溶出性の改善された医薬組成物が得られる。

Claims (10)

1. （A）オルメサルタンメドキソミル；
   （B）アゼルニジピン；及び
   （C）アスコルビン酸又はその塩を含有する医薬組成物。
2. 医薬組成物を単一製剤に配合した請求項１に記載の医薬組成物。
3. 製剤が、固形製剤である請求項２に記載の医薬組成物。
4. 製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤である請求項２に記載の医薬組成物。
5. 製剤が、錠剤である請求項２に記載の医薬組成物。
6. コーティングを施してなる請求項１乃至５のいずれかに記載の医薬組成物。
7. コーティング中に、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーから選択される化合物の１種又は２種以上を含有する請求項６記載の医薬組成物。
8. コーティング中に、ポリビニルアルコールが含有されている請求項６に記載の医薬組成物。
9. 高血圧症治療又は予防のための請求項１乃至８のいずれかに記載の医薬組成物。
10. 請求項１乃至９のいずれかに記載の医薬組成物を用いたオルメサルタンメドキソミルの溶出性改善方法。