JP5241512B2 - 溶出性改善方法 - Google Patents

Description

本発明は、オルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンを含有する固形製剤の溶出性改善方法に関する。

現在、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウムチャンネル拮抗剤は、高血圧症または心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として広く用いられている。レニン−アンジオテンシン系の抑制薬であるアンジオテンシンII受容体拮抗剤は、レニン依存性の高血圧症に特に有効であり、心血管や腎臓の障害に対して保護作用を示す。また、カルシウムチャンネル拮抗剤は、血管拡張作用に加えナトリウム利尿作用を有することから、体液貯留性（レニン非依存性）の高血圧症にも有効である。したがって、アンジオテンシンII受容体拮抗剤とカルシウムチャンネル拮抗剤を併用すれば、アンジオテンシンII受容体拮抗剤によるレニンーアンジオテンシン系の抑制効果に加え、カルシウムチャンネル拮抗剤による血管平滑筋におけるカルシウムチャネル拮抗作用、および二次的なナトリウム排泄作用により，複数の高血圧の成因を同時に抑えることが可能となり、病因によらず安定かつ十分な高血圧症の治療もしくは予防効果を示すことが期待される。

(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)メチル ４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−２−プロピル−１−[２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イルメチル]イミダゾール−５−カルボキシレート（以下、オルメサルタンメドキソミルという）は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗剤であり、高血圧症および心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用であることが知られている（特許第２０８２５１９号公報、米国特許第５，６１６，５９９号公報）。

オルメサルタンメドキソミル

オルメサルタンメドキソミルは、オルメテック（登録商標）錠として販売されており、有効成分としてオルメサルタンメドキソミル５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有し、添加物として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウムを含有する。

また、（±）−２−アミノ−１,４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３,５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル（以下、アゼルニジピンという）は、優れたカルシウムチャンネル拮抗剤であり、高血圧症および心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用であることが知られている（特許第１６６６７５５号公報、米国特許第４，７７２，５９６号公報）。

アゼルニジピン

アゼルニジピンは、カルブロック（登録商標）錠として販売されており、有効成分としてアゼルニジピン８ｍｇ又は１６ｍｇを含有し、添加物としてＤ−マンニトール、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、ポリソルベート８０、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムを含有する。

従来技術では、オルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンを組み合わせた医薬が知られているが（国際公開第２００４／０６７００３号パンフレット）、本発明のオルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンを含有する固形製剤の溶出性改善方法については知られていない。
特許第２０８２５１９号公報（米国特許第５，６１６，５９９号公報） 特許第１６６６７５５号公報（米国特許第４，７７２，５９６号公報） 国際公開第２００４／０６７００３号パンフレット

本発明の課題は、オルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンを含有する固形製剤の溶出性改善方法を提供することにある。

近年、高血圧症患者は合併症治療の薬剤を含めて複数の薬剤を併用する傾向にあり、このことが血圧コントロール不良の一因となっている可能性が指摘されている。服用する薬剤数が多いと服薬コンプライアンスは低下することから、確実な血圧コントロールを実現するためには、患者の服薬コンプライアンスの向上を図ることが重要であると考えられている。アンジオテンシンII受容体拮抗剤であるオルメサルタンメドキソミルとカルシウムチャンネル拮抗剤であるアゼルニジピンは、より確実な高血圧治療効果が期待できる組合せとして医療現場で広く併用されていることから、患者の服薬コンプライアンスを向上させるため、両薬剤の配合剤の開発が強く望まれている。

一般に２種類の薬剤を含有する固形製剤（配合剤）を開発する場合は、どちらか一方の単剤の処方に、もう一方の有効成分を追加した処方又は二層錠を用いることが多い。しかし、オルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンを含有する固形製剤においては、オルメテック（登録商標）錠、カルブロック（登録商標）錠の処方をベースにした場合に、経時的にオルメサルタンメドキソミルの溶出性が低くなってしまうことが分かった。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、それぞれの有効成分を製剤中に分離して配合し、さらに両主薬に対して不活性な層を挟んだ三層錠とすることにより、経時的なオルメサルタンメドキソミルの溶出性の低下が改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、オルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンを含有する固形製剤（特に、高血圧症の治療又は予防のための製剤）のオルメサルタンメドキソミルの溶出性改善方法、前記固形製剤（特に、高血圧症の治療又は予防のための製剤）を製造するためのオルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンの使用、オルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンの薬理学的な有効量を含有する前記固形製剤を温血動物（特に、ヒト）に投与する疾病（特に、高血圧症）の治療又は予防方法を提供する。

すなわち、本発明は、
（１）オルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンを含有する固形製剤の溶出性改善方法、
（２）オルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンが互いに接触しないように分離配合されていることを特徴とする（１）に記載の方法、
（３）固形製剤が錠剤の形態である（１）又は（２）に記載の方法、
（４）錠剤が多層錠である（３）に記載の方法、
（５）多層錠が三層錠であって、第１層にオルメサルタンメドキソミルを含有し、中間層を挟んだもう一方の層にアゼルニジピンを含有する（４）に記載の方法、
（６）多層錠が内核と中間層と外層からなる有核錠であって、内核にオルメサルタンメドキソミルを含有し、外層にアゼルニジピンを含有する（４）に記載の方法、
（７）多層錠が内核、中間層、外層からなる有核錠であって、内核にアゼルニジピンを含有し、外層にオルメサルタンメドキソミルを含有する（４）に記載の方法、
（８）中間層に賦形剤を含有する（５）乃至（７）のいずれかに記載の方法、
（９）賦形剤が、乳糖、結晶セルロース、軽質無水珪酸からなる群から選択される１又は２種以上である（８）に記載の方法、
（１０）オルメサルタンメドキソミルの溶出性を改善するための（１）乃至（９）のいずれかに記載の方法、
（１１）高血圧症治療又は予防のための（１）乃至（１０）のいずれかに記載の方法等を提供するものである。

本発明によれば、オルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンを含有する固形製剤の溶出性改善方法を提供することが可能となる。

本発明の固形製剤の有効成分は、オルメサルタンメドキソミルとアゼルニジピンである。

本発明の固形製剤における有効成分の一つであるオルメサルタンメドキソミルは、特許第２０８２５１９号公報（米国特許第５，６１６，５９９号公報）等に記載の方法に従い容易に製造することができる。

本発明の固形製剤における有効成分の一つであるアゼルニジピンは、特許第１６６６７５５号公報（米国特許第４，７７２，５９６号公報）等に記載の方法に従い容易に製造することができる。アゼルニジピンは酸付加塩を形成することができ、これらの酸付加塩も本発明に包含される。アゼルニジピンの酸付加塩の酸部分は、アゼルニジピンと酸付加塩を形成し得る酸であれば特に限定はなく、そのような酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、または、ナフタレンスルホン酸であり得、好適には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、又は、ナフタレンスルホン酸であり、より好適には、臭化水素酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、または、ナフタレンスルホン酸であり、さらに好適には、臭化水素酸、メタンスルホン酸、または、ｐ‐トルエンスルホン酸であり、さらにより好適には、臭化水素酸またはメタンスルホン酸であり、最も好適には、臭化水素酸である。

本発明における「溶出性改善」とは、固形製剤中のオルメサルタンメドキソミル溶出性が安定性試験（６０℃及び／又は４０℃７５％相対湿度、及び／又は２５℃６０％相対湿度）において低下する現象を改善することをいい、好適には、安定性試験後の検体の溶出試験におけるオルメサルタンメドキソミルの３０分後の溶出率が７５％以上であり、より好適には８０％以上であり、さらに好適には８５％以上である。

本発明の固形製剤の溶出性は、日局一般試験法の溶出試験法第２法（パドル法）に従い、測定される。例えば、パドル回転数は毎分７５回転、試験液として日局第２液（ＪＰ‐２、ｐＨ６．８）９００ｍＬを用い、試験開始から３０分後の試験液を採取し、０．４５μｍ孔径のメンブランフィルターを用いて濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーを用いて定量することにより、オルメサルタンメドキソミルの溶出率を算出することができる。

本発明における「固形製剤」としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤等を挙げることができ、好適には錠剤である。

本発明における「多層錠」とは、数種類の処方成分が段階的に層状に積み重ねて圧縮成形され、同一の剤形内に収められた錠剤（積層錠）をいい、好適には、両主薬に不活性な添加剤を含有する中間層で分離されたオルメサルタンメドキソミル層及びアゼルニジピン層を有する三層からなる錠剤である。さらにオルメサルタンメドキソミル層及び／又はアゼルニジピン層の外側に追加の層を有していてもよい。これらの追加的な層は美的な目的であってもよく、薬剤の味の遮蔽、他の有効成分を含有する目的であってもよい。

本発明における「三層錠」とは、一方の有効成分を含有する第１層、不活性な添加剤を含有する第２層（中間層）及び他方の有効成分を含有する第３層からなる積層錠をいう。中間層により薬物間の直接接触を回避でき、溶出性が改善される。

本発明における「有核錠」とは、一方の薬物を含有する内核を、他の薬物を含有する外層で包み込むように被覆した錠剤をいい、該内核と外層は接していてもよく、さらに薬物間の直接接触を回避することを目的として、該内核を高分子または糖で被覆して中間層を設けてもよい。

中間層に用いられる不活性な添加剤としては、有効成分と反応しない添加剤であれば特に限定はなく、通常賦形剤として用いられる添加剤等を挙げることができる。そのような添加剤としては、例えば、乳糖、乳糖（造粒粉末）、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、結晶セルロースと軽質無水珪酸のスプレードライ品のようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができ、好適には、乳糖（造粒粉末）、結晶セルロースと軽質無水珪酸のスプレードライ品、Ｄ−マンニトール、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水珪酸であり、より好適には、結晶セルロースと軽質無水珪酸のスプレードライ品である。また、中間層には滑沢剤を使用しても良い。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリン酸ナトリウムのようなステアリン酸誘導体；タルクのような鉱物資源；蔗糖脂肪酸エステルのような脂肪酸誘導体を挙げることができ、好適にはステアリン酸マグネシウムである。

本発明の固形製剤は、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を含むことができる。

使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。

使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。

使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。

使用される「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。

使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。

使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソル
ビン酸を挙げることができる。

使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料を挙げることができる。

使用される「希釈剤」としては、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物を挙げることができる。

本発明における製剤の製造方法としては、Powder Technology and Pharmaceutical Processes (D. Chulia他, Elsevier Science Pub Co (December 1, 1993))のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いて製造すればよく、特別な制限は設けない。

本発明の多層錠は、例えば、それ自体公知の方法で、有効成分を含む各層を直接圧縮成形するか、あるいは、有効成分を各層をそれぞれ通常の湿式顆粒化又は乾式顆粒化（圧縮）技法によって製造し、次いで、各層を圧縮成形することにより、製造することができる。

本発明の三層錠は、例えば、それ自体公知の方法で第１層、第２層（中間層）、第３層をそれぞれ通常の直接打錠用の顆粒を使用する又は湿式顆粒化又は乾式顆粒化（圧縮）技法によって製造し、次いで、第１層、第２層、第３層を圧縮し、通常の三層錠成形装置を用いて各層を結合させることにより、製造することができる。また、本発明の三層錠には少なくとも１層のフィルムコーティングを設けてもよい。

本発明の有核錠は、例えば、それ自体公知の方法で内核部となる内核錠を作成し、次いで、有核打錠機を用いて該内核錠を外層部で被覆することにより製造することができる。また、上記内核錠（内核）は外層で被覆するに先立ち、薄いフィルムコーティングを施してもよい。また、上記内核錠は、1製剤中に1個であってもよいし、複数個であってもよい。更に、本発明の有核錠には少なくとも１層のフィルムコーティングを設けてもよい。

コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われ、フィルムコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。

糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、プルラン、などから選ばれる１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。

水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルア
セタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられ
る。

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体；メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーLD、メタアクリル酸コポリマーSなどのアクリル酸誘導体；セラックなどの天然物などが挙げられる。

徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース誘導体；アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・共重合体乳濁液などのアクリル酸誘導体などが挙げられる。

上記コーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤、防腐剤等の添加剤を含むことができる。

本発明の固形製剤の有効成分であるオルメサルタンメドキソミルとアゼルニジピンの投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、成人一日あたりオルメサルタンメドキソミル５ｍｇ−８０ｍｇ（好適には１０ｍｇ−４０ｍｇ）、アゼルニジピン８ｍｇ−３２ｍｇ（好適には８ｍｇ−１６ｍｇ）を一日１乃至６回（好適には一日１回）症状に応じて投与することができる。

また、本発明の固形製剤の有効成分であるオルメサルタンメドキソミルとアゼルニジピンの投与量の比率も、また、大幅に変わりうるが、例えばオルメサルタンメドキソミルとアゼルニジピンの投与量比率は、重量比で、１：５０乃至５０：１の範囲内であり得、好適には、１：５乃至５：１ である。最も好適な形態としては、オルメサルタンメドキソミル／アゼルニジピンを２０ｍｇ／１６ｍｇ、１０ｍｇ／８ｍｇ含有する錠剤である。

本発明の固形製剤は、例えば、高血圧症又は高血圧症に由来する疾患（より具体的には、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患［糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症］又は脳血管性疾患［脳梗塞若しくは脳出血］）等の予防又は治療に有効である。

以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

（実施例１）
以下の表１に示す成分とそれらの量を用いて、混合顆粒１を作製した。オルメサルタンメドキソミル、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖を高速撹拌造粒機（VG-10、パウレック、約2kgスケール）を用いて５分間混合した後、精製水を注加し３分間撹拌し、造粒した。得られた造粒物をスクリーニングミル（フィオーレミニ、徳寿工作所、φ10mm角の目開き篩装着）を用いて製顆し、入風温度９０℃の流動層乾燥機（Glatt WST-5、パウレック）にて乾燥させた後、スクリーニングミル（コーミル 197S、パウレック、φ1.143mmのメッシュ装着）にて整粒し、顆粒１を得た。顆粒１、結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを表１に示す割合にて秤量し、Ｖ型混合機を用いて混合して混合顆粒１を得た。

次に、以下の表２に示す成分とそれらの量を用いて、混合顆粒２を作製した。アゼルニジピンとＤ−マンニトールを各々１：１（重量比）秤量し、高速撹拌造粒機（ヘンシェルミキサーFM-20、三井三池製作所）を用いて５分間混合後、混合物をハンマーミル（サンプルミル KＩＩWG-1、不二パウダル）にて粉砕した。また、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸を高速撹拌造粒機（ヘンシェルミキサー FM20、三井三池製作所）を用いて混合した後、この混合物にポリソルベート８０を注加し、ポリソルベート８０吸着末を得た。得られたアゼルニジピン粉砕品、ポリソルベート８０吸着末、Ｄ−マンニトール、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、軽質無水ケイ酸を高速撹拌造粒機（VG-10、パウレック、約2kgスケール）にて混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液（固形分濃度6.5%）を加え高速撹拌造粒機（VG-10、パウレック）にて７．５分間造粒を行った。得られた練合物をスクリーニングミル（トーネードミル、F.J. Stokes Corp.、φ10mm角の目開き篩装着）を用いて製顆し、入風温度９０℃の流動層乾燥機（Glatt WST-5、パウレック）にて乾燥させた後、スクリーニングミル（トーネードミル、F.J. Stokes Corp.、φ1.143mmのメッシュ装着）にて顆粒を整粒し、顆粒２を得た。顆粒２、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウムを表２に示す割合にて秤量し、Ｖ型混合機（徳寿工作所）を用いて混合することにより混合顆粒２を得た。

次に表３に示す処方にて、乳糖（造粒粉末）、ステアリン酸マグネシウムを秤量し、V型混合機（徳寿工作所）にて10分間混合することにより混合顆粒３を得た。

次に、混合顆粒２を１層目に２６０ｍｇ、混合顆粒３を２層目に１００ｍｇ、混合顆粒１を３層目に１２０ｍｇとなるよう充填調整し、ロータリー打錠機にて長径１５mm、短径７．３ｍｍの異型杵を用いて、２．５トンの圧縮圧で成形打錠し、錠剤１を得た。

得られた錠剤１の60 ℃における安定性試験開始時、1週間後、2週間後の溶出性（30分後のオルメサルタンメドキソミル溶出率）を評価した。結果を表４に示す。
（比較例１）
実施例１に示した製法にて得られた混合顆粒２を１層目に２６０ｍｇ、混合顆粒１を２層目に１２０ｍｇとなるよう充填調整し、ロータリー打錠機にて長径１５mm、短径７．３ｍｍの異型杵を用いて、２．５トンの圧縮圧で成形打錠し、錠剤２を得た。得られた錠剤２の60 ℃における安定性試験開始時、1週間後、2週間後の溶出性（30分後のオルメサルタンメドキソミル溶出率）を評価した。結果を表４に示す。
（実施例２）
表３に示す処方にて、結晶セルロース・軽質無水珪酸 スプレードライ品、ステアリン酸マグネシウムを秤量し、V型混合機（徳寿工作所）にて10分間混合することにより混合顆粒４を得た。

実施例１で示した混合顆粒２を１層目に２６０ｍｇ、混合顆粒４を２層目に１００ｍｇ、混合顆粒１を３層目に１２０ｍｇとなるよう充填調整し、ロータリー打錠機にて長径１５mm、短径７．３ｍｍの異型杵を用いて、２．５トンの圧縮圧で成形打錠し錠剤３を得た。

得られた錠剤３の60 ℃における安定性試験開始時、1週間後、2週間後の溶出性（30分後のオルメサルタンメドキソミル溶出率）を評価した。結果を表４に示す。

（実施例３）
表３に示す処方にて、乳糖（造粒粉末）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを秤量し、V型混合機（徳寿工作所）にて10分間混合することにより混合顆粒５を得た。

実施例１で示した混合顆粒２を１層目に２６０ｍｇ、混合顆粒５を２層目に１００ｍｇ、混合顆粒１を３層目に１２０ｍｇとなるよう充填調整し、ロータリー打錠機にて長径１５mm、短径７．３ｍｍの異型杵を用いて、２．５トンの圧縮圧で成形打錠し錠剤４を得た。

得られた錠剤４の60 ℃における安定性試験開始時、1週間後、2週間後の溶出性（30分後のオルメサルタンメドキソミル溶出率）を評価した。結果を表４に示す。

（試験例）
日本薬局方第14改正の項に記載されている溶出試験法第2法（パドル法）に従い、毎分75回転、試験液として日局第2液（JP-2）900mLを用い、試験を行った。試験開始から30分後の試験液を採取し、０．４５μｍ孔径のメンブランフィルターを用いて濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、オルメサルタンメドキソミルの溶出率を算出した（Varian：溶出試験器、Agilent technoloies：高速液体クロマトグラフィー）。

試験は3錠について行い、その平均値を示す。

表４より、本発明の固形製剤は、オルメサルタンメドキソミルの溶出性を改善している。

本発明によれば、オルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンを含有する固形製剤の溶出性を改善することができる。

Claims (5)

1. オルメサルタンメドキソミル及びアゼルニジピンが互いに接触しないように分離配合されていることを特徴とする多層錠であって、該多層錠が第１層にオルメサルタンメドキソミルを含有し、乳糖を含有する中間層を挟んだもう一方の層にアゼルニジピンを含有する三層錠である固形製剤の溶出性改善方法。
2. 多層錠が内核と中間層と外層からなる有核錠であって、該多層錠が内核にオルメサルタンメドキソミルを含有し、乳糖を含有する中間層を挟んだ外層にアゼルニジピンを含有する有核錠である固形製剤の溶出性改善方法。
3. 多層錠が内核、中間層、外層からなる有核錠であって、該多層錠が内核にアゼルニジピンを含有し、乳糖を含有する中間層を挟んだ外層にオルメサルタンメドキソミルを含有する有核錠である固形製剤の溶出性改善方法。
4. オルメサルタンメドキソミルの溶出性を改善するための請求項１乃至３のいずれかに記載の方法。
5. 高血圧症治療又は予防のための請求項１乃至４のいずれかに記載の方法。