KR101433428B1 - 안정성이 개선된 설글리코타이드 및 ｈ２ 수용체 길항제 함유 다층 정제 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성성분으로서 설글리코타이드와 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 시메티딘, 라푸티딘 등으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 H₂ 수용체 길항제를 함유하는 복합 조성물에 관한 것으로, 설글리코타이드를 함유하는 제 1층과, H2 수용체 길항제의 즉각적 방출을 허용하는 제 2층을 포함하는 각기 다른 방출 프로파일을 갖는 두 개 이상의 중첩된 층을 지닌 다층 정제를 제조하여, 제제의 안정성이 개선되고, 활성성분의 체내 흡수를 향상시켜 위궤양 등의 치료율이 향상된 것이다.

Description

안정성이 개선된 설글리코타이드 및 Ｈ２ 수용체 길항제 함유 다층 정제 및 이의 제조방법{MULTI LAYER PHARMACEUTICAL TABLET WITH IMPROVED STABILITY COMPRISING SULGLYCOTIDE AND H２ ANTAGONISTS AND PREPARATION METHOD THEREOF}

본 발명은 활성성분으로 설글리코타이드 및 H2 수용체 길항제를 함유하는 위장질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 각각의 유효성분의 치료효과의 합을 초과하는 상승효과를 갖는 것을 특징으로 하는 위장질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 활성성분으로 설글리코타이드 및 H2 수용체 길항제를 함유하며, 각 활성성분을 다른 방출 프로파일을 갖도록 제조하여 우수한 안정성 및 위장질환의 치료 또는 예방에 있어서 상승적인 치료 효능을 지닌 다층 정제에 관한 것이다.

위염, 위궤양, 십이지장염, 십이지장궤양 등의 위장질환의 원인은 매우 다양한 것으로 알려져 있으나 최근의 연구결과로는 위산, 펩신, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 등의 공격인자와 점막에서 분비되는 점액, 조직 재생능력, 혈행 개선능력 등 방어인자의 불균형에 의한 것으로 밝혀지고 있다.

이러한 위장관 질환의 치료를 위해 니자티딘(Nizatidine), 라니티딘(Ranitidine), 파모티딘(Famotidine), 시메티딘(Cimetidine), 라푸티딘(Lafutidine) 등의 H2 수용체 길항제가 개발되었으나, 그 효과가 지속적이지 못하여 위장질환의 치료에 있어서 재발율이 높은 것으로 알려져 있다(Aliment Pharmacol Ther 1990, vol 4:29-46. Tolerance during 29days of conventional dosing with cimetidine, nizatidin, famotidine or ranitidine). 더욱이, 이러한 제제는 산 분비의 효과적이고 지속된 감소에 의존하는 치료인 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염의 치료에 전혀 유용하지 않다.

또한, 소마스타틴-수용체 결합을 방지하여 후속하는 궤양 형성과 관계되는 가스트린 과생성 및 산 분비를 유발하는 세균이 생성하는 LPS(리포폴리사카라이드)의 효과를 억제하는 설글리코타이드(sulglycotide)는 위 내에서 항궤양 작용과 함께 H. pylori에 의한 염증을 개선시킨다고 보고된 바 (J. Physiol. Pharmacol. 1999 Jun.; 50(2): 197-210) 있고 위염 및 위궤양의 치료 목적으로 사용되고 있으나, 산분비 억제에는 관여치 않는 것으로 알려져 있다.

이와 관련하여, 위염 및 위궤양을 효과적으로 치료하고 재발을 방지하기 위해서는, H2 수용체 길항제에 의한 위산분비 억제작용과 동시에 설글리코타이드에 의한 위 점막보호 작용을 함께 도모하는 것이 바람직할 것으로 생각되나, 현재로서는, H2 수용체 길항제와 설글리코타이드를 배합한 제제는 알려져 있지 않으며, 이와 같은 배합에 의해서 실제로 위염 및 위궤양 치료에 있어서 상승효과를 발휘하는지의 여부도 밝혀져 있지 않다.

이에 본 발명자들은 동물 효력시험의 결과 도면1에서 보는 바와 같이, H2 수용체 길항제의 일종인 라니티딘과 설글리코타이드를 복합 투여시 라니티딘과 설글리코타이드 각각의 투여시 보다 위손상의 방지 효과가 50% 이상 우수한 상승효과가 달성된다는 것을 확인했다.

나아가, 위와 같이 H2 수용체 길항제와 설글리코타이드를 함께 포함하는 제형을 설계하는 경우, 통상적으로 이용되는 방법, 즉 단일 활성성분에 제2의 활성 성분을 첨가한 단순한 분말 혼합물 또는 2개의 성분을 혼합한 공-과립을 만들어 제제화되는 복합제제의 경우에는 흡습성을 지닌 설글리코타이드에 의해 수분에 민감한 라니티딘(H2 수용체 길항제)이 불안정화되어 복합제제의 불안정성이 가속화되고, H2 수용체 길항제 단일성분 정제의 용해 속도에 비해 설글리코타이드와 H2 수용체 길항제가 배합된 정제의 H2 수용체 길항제의 용해 속도가 감소되기 때문에 활성성분의 흡수가 떨어져 치료효과가 충분히 나타나지 않는 문제가 발생한다는 사실을 인지하고, 이를 해결하기 위한 신규한 제형을 개발하기에 이르렀다.

설글리코타이드 및 H₂ 수용체 길항제를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 위염 또는 위궤양 등의 위장질환, 십이지장 궤양, 졸링거엘리슨 증후군, 역류성 식도염, 멘델슨 증후군 예방, 수술 후 궤양, 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)로 인한 위·십이지장 궤양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하는 의약용도를 갖는다.

상기와 같이 설글리코타이드 및 H₂ 수용체 길항제는 위장질환의 치료 또는 예방에 있어서 상승적인 치료 효능을 나타내나, 일반적인 단순 혼합에 의해 제제화 되는 복합제의 경우 안정성이 현저히 떨어지고, 용출률이 단일제제와 대비하여 감소하는 문제점들이 발생한다.

통상적으로 단일제제의 기본 제형을 유지하면서 제2 약물 성분을 단순 첨가하고 필요한 부형제가 함유된 2개의 활성 성분으로 이루어지는 분말 혼합물 제조 또는 동시 과립화에 의해 제조한다.

설글리코타이드와 H2 수용체 길항제의 배합에 있어서, 상기와 같은 통상적인 방법으로 설글리코타이드와 H2 수용체 길항제의 복합제 제제화는 적합하지 않은데, 이는 수분에 불안정한 H2 수용체 길항제들은 설글리코타이드의 흡습성에 의하여 불안정성이 가속화되고 H2 수용체 길항제 단일성분 정제로부터의 용해되는 속도에 비해 설글리코타이드의 물성으로 인해 설글리코타이드 배합 정제에서는 용해되는 속도가 감소되기 때문이다.

이에 본 발명자는 보다 안정화되고 용출이 개선된 위염, 위궤양, 십이지장염, 십이지장궤양 치료용 복합제 개발에 대하여 다양한 연구를 수행하였다.

그 결과, 설글리코타이드 및 H₂ 수용체 길항제의 배합에 적합한 약물 안정성, 두 활성 성분 모두의 최적 물성 및 약리학적 효능을 제공하는 용량 형태는 다층 정제임을 착안하였다.

따라서, 본 발명은 설글리코타이드 및 H2 수용체 길항제를 포함하는 위장질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물 및 이 조성물을 경구투여하기 위한 최적의 제형으로서 안정성과 용출이 개선된 설글리코타이드와 H₂ 수용체 길항제를 함유하는 다층 정제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명에 따라서,

유효성분으로서 설글리코타이드 및 H2 수용체 길항제를 포함하는 것을 특징으로 하는 위장질환 치료 또는 예방용 약제학적 조성물이 제공된다.

또한, 활성물질의 각기 다른 방출 프로파일을 갖는 두 개 이상의 중첩된 층을 함유하는 다층 정제에서 설글리코타이드를 함유하는 제 1층과, H2 수용체 길항제의 즉각적 방출을 허용하는 제 2층을 함유하도록 제공된다.

상기 H2 수용체 길항제는 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 시메티딘, 라푸티딘 등으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질인 것을 특징으로 한다.

상기 설글리코타이드 함유 제 1정제층은 미결정셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등의 부형제, 콜로이드성이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘 등의 활주제, 및 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아릴푸마린산나트륨, 글리세롤팔미토스테아레이트 등의 활택제를 포함한다.

또한 H2 수용체 길항제를 함유한 제 2정제층은 미결정셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 덱스트린, 메틸셀룰로오스, 백당, 포도당, 과당, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 부형제, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합제 및 하이드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등에서 하나 이상 선택된 결합제, 콜로이드성이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘 등의 활주제, 및 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마린산나트륨, 스테아르산, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 활택제를 포함한다.

또한, 제1 정제층은 10 내지 300 mg의 설글리코타이드를 함유하고, 제2 정제층이 10 내지 300 mg의 H2 수용체 길항제를 함유하도록 제공된다.

본 발명에 따라서,

i) 설글리코타이드를 포함하는 제 1층 조성물을 제조하는 단계;

ii) H2 수용체 길항제를 포함하는 제 2층 조성물을 제조하는 단계;

iii) 정제 프레스에 상기 제조된 하나의 정제층 조성물을 도입시키는 단계;

iv) 도입된 하나의 정제층 조성물을 압축시켜 정제층을 형성시키는 단계;

v) 나머지 정제층 조성물을 정제 프레스에 도입시키는 단계

vi) 2개 정제층 조성물들을 압축시켜 다층정 정제를 형성시키는 단계, 및

vii) 다층정 정제를 코팅하는 단계를 포함하는,

다층정 약제학적 정제 제조방법을 제공한다.

본 발명의 약제학적 조성물은, 설글리코타이드와 H2 수용체 길항제를 각각 투여할 때보다 상승된 위 손상 보호효과를 나타내므로, 뛰어난 위장질환의 치료 또는 예방효과를 갖는다.

또한, 본 발명의 다층정제는 흡습성을 지닌 설글리코타이드에 의한 H2 수용체 길항제의 불안정성을 개선하고, H2 수용체 길항제를 설글리코타이드와 동시에 인체 투여하여도 위내에서 H2 수용체 길항제가 점성이 높은 설글리코타이드에 의해 흡착이 되는 것을 방지하여 H2 수용체 길항제의 흡수가 충분히 이루어 질 수 있도록 함으로써 위궤양 등의 치료율을 높일 수 있다.

도 1은 Indomethacin을 이용한 위손상 모델에서의 설글리코타이드와 라니티딘 각각 및 병용 투여시의 동물 효력 시험을 수행한 결과를 나타낸다.
도 2, 3은 비교예 및 실시예의 용출을 수행한 결과를 나타낸다.

본 발명자들은 H2 수용체 길항제인 라니티딘 염산염과 설글리코타이드를 각각 투여할 때와, 병용투여할 때의 위 손상 감소효과를 비교함으로서, H2 수용체 길항제와 설글리코타이드의 배합에 의해서 달성되는 위장질환 치료와 관련한 상승효과를 확인하였다. 즉, 인도메타신에 의해 유도된 실험적 위손상 모델에 있어서, 라니티닌 염산염만을 투여한 그룹과, 설글리코티드만을 투여한 그룹, 그리고, 라니티딘과 설글리코티드를 병용투여한 그룹에서의 위손상 감소정도를 측정하여 이를 비교함으로서, 위 약물들의 배합에 의한 치료효과의 상승이 있는지의 여부를 검토한 결과, 놀랍게도, H2 수용체 길항제와 설글리코티드를 병용투여하는 경우, 이를 각각 투여할 때에 달성되는 위 손상 감소정도보다 훨씬 우수한 위손상감소효과를 달성한다는 것을 확인하였다.

이에 본 발명에서는, 유효성분으로서 H2 수용체 길항제와 설글리코타이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 위장질환 치료 또는 예방용 약제학적 조성물이 제공된다.

보다, 구체적으로는, 유효성분으로서 라니티딘과 설글리코타이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 위장질환 치료 또는 예방용 약제학적 조성물이 제공되며, 이 약제학적 조성물에는 라니티딘이 10 내지 400mg, 설글리코타이드가 10 내지 400mg이 포함될 수 있다.

한편, 본 발명의 H2 수용체 길항제와 설글리코타이드를 포함하는 약제학적 조성물의 효과적 투여를 위해 어떠한 적당한 투약경로도 환자에게 사용될 수 있다. 예를들어, 경구, 직장, 경피, 비경구(피하, 근육, 혈관), 경막, 국부, 흡입 및 기타의 투여방법이 사용될 수 있다. 또한, 투여형태로서는, 제제학 분야에 알려진 다양한 제형을 통해서 투여할 수 있으며, 이에는 정제, 트로키제, 분산제, 현탁제, 액제, 캡슐제, 패치제 및 기타 적당한 제형이 사용될 수 있다. 바람직한 실시형태로서, 본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분과 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제의 혼합물을 포함할 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다.

특히, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여형태로서는, 정제가 적합한데, 이 경우, 전술한 바와 같이, H2 수용체 길항제에 설글리코타이드를 첨가한 분말 혼합물 또는 2개의 성분을 혼합한 공-과립을 만들어 제제화하는 경우에는 흡습성을 지닌 설글리코타이드에 의해 수분에 민감한 H2 수용체 길항제가 불안정화되어 복합제제의 불안정성이 가속화되고, H2 수용체 길항제 단일성분 정제의 용해 속도에 비해 설글리코타이드와 H2 수용체 길항제가 배합된 정제의 H2 수용체 길항제의 용해 속도가 감소되기 때문에 활성성분의 흡수가 떨어져 치료효과가 충분히 나타나지 않는 문제가 발생할 수 있다.

이에 본 발명자들은 상기한 문제점을 해결하기 위하여, H2 수용체 길항제 함유층을 즉각 방출층으로 형성하고, H2 수용체 길항제의 붕해 이후 방출되도록 설글리코타이드를 함유하는 다층 정제를 제조함으로서, 인체투여시 위 내에 직접 작용하는 설글리코타이드에 의해 H2 수용체 길항제가 위 내에 흡착되기 전에 H2 수용체 길항제가 소장 상부로 이동하여 생체 내로 흡수되기 때문에 H2 수용체 길항제와 설글리코타이드를 동시 복용하여도 H2 수용체 길항제의 흡수가 충분히 이루어져 위장질환 치료효과를 높일 수 있다는 사실을 발견하였다.

즉, 본 발명에 따라서,

각기 다른 방출 프로파일을 지닌 두 개 이상의 중첩된 활성물질층을 함유하는 다층 정제에서 설글리코타이드를 함유하는 제 1층과, H2 수용체 길항제의 즉각적 방출을 허용하는 제 2층을 포함하도록 제공된다.

또한, 본 발명에 따라서,

상기 H2 수용체 길항제는 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 시메티딘, 라푸티딘 등으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질인 것을 특징으로 하는 다층 정제가 제공된다. 바람직하게는 라니티딘, 파모티딘을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 라니티딘을 들 수 있다. 나아가 이들의 염, 수화물, 용매화물 또는 결정형 형태가 제한없이 사용될 수 있다.

더 나아가, 본 발명에 따라서,

상기 설글리코타이드를 함유하는 제 1층은 약학적으로 허용가능한 부형제, 활주제 및 활택제 등을 포함하는 다층 정제로 제공된다.

상기 설글리코타이드를 함유한 제 1층은 상기 부형제는 일반적으로 경구투여가 가능한 통상의 부형제로서 바람직하게는 디-만니톨, 미결정셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 덱스트린, 메틸셀룰로오스, 백당, 포도당, 과당 등에서 하나 이상 선택하여 사용할 수 있으며, 본 발명에서는 미결정셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스가 가장 바람직하다.

상기의 활주제로는 활석, 나트륨 알루미노 실리케이트, 콜로이드성이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

또한 적합한 활택제는, 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 활택제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 이산화규소, 콜로이드성이산화규소, 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아릴푸마린산나트륨, 스테아르산, 폴리에칠글릴콜, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택하여 사용할 수 있다. 본 발명에서는 스테아릴푸마린산나트륨이 가장 바람직하다.

상기된 이외에, 약학적으로 허용가능한 부형제 및 보조제를 혼합하여 본 발명의 복합 조성물을 제조할 수 있다.

제 1 정제층 조성물은 일반적으로 설글리코타이드 20 내지 80중량%, 바람직하게 30 내지 70중량%, 부형제 20내지 70중량%, 바람직하게 30 내지 50중량%를 포함하고, 활주제는 0.1 내지 5중량%, 활택제는 0.1 내지 3 중량%를 포함한다.

상기 H2 수용체 길항제를 함유한 제 2층은 부형제, 결합제와 활택제를 포함하며, 상기 부형제는 일반적으로 경구투여가 가능한 통상의 부형제로서 바람직하게는 디-만니톨, 미결정셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 덱스트린, 메틸셀룰로오스, 백당, 포도당, 과당 등에서 하나 이상 선택하여 사용할 수 있으며, 본 발명에서는 미결정셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스가 가장 바람직하다.

상기의 활주제로는 활석, 나트륨 알루미노 실리케이트, 콜로이드성이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

상기의 결합제는 건식 결합제 그룹 및 또는 습식 입상 결합제 그룹에서 선택될 수 있는데, 제 2 정제층 제조를 위해 선택된 제조공정에 따라 다르며, 폴리비닐 피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합제(코포비돈(CoPovidone)), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀루로오스)을 사용할 수 있다. 본 발명에서는 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합제가 가장 바람직하다.

적합한 활택제는, 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 활택제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 이산화규소, 콜로이드성이산화규소, 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아릴푸마린산나트륨, 스테아르산, 폴리에칠글릴콜, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택하여 사용할 수 있다. 본 발명에서는 스테아르산 마그네슘이 가장 바람직하다.

활성 성분을 즉시 방출하는 제 2 정제층 조성물은 일반적으로 H2 수용체 길항제 10 내지 90중량%, 바람직하게 15 내지 85중량%, 부형제 5내지 90중량%, 바람직하게 10 내지 80중량%를 포함하고, 결합제의 함량은 1 내지 20중량%, 활주제는 0.1 내지 5중량% 및 활택제는 0.1 내지 3 중량%를 포함한다.

본 발명에 따른 다층 정제는 일반적으로 설글리코타이드 10 내지 400mg, 바람직하게 50내지 300mg; H2 수용체 길항제 10 내지 400mg, 바람직하게 20 내지 300 mg을 포함한다.

본 발명의 바람직한 형태는 H2 수용체 길항제와 설글리코타이드를 각각 파모티딘/설글리코타이드 비율이 20/100 mg, 20/200 mg, 라니티딘/설글리코타이드 비율이 75/100mg, 및 75/200mg, 150/100 mg, 150/200 mg, 니자티딘/설글리코타이드 비율이 150/100mg, 150/200mg을 포함하는 다층 정제이다.

본 발명의 바람직한 구현에 있어서, 다음과 같이 제조하는 단계로 이루어진다.

i) 설글리코타이드를 포함하는 제 1층 조성물을 제조하는 단계;

ii) H2 수용체 길항제를 포함하는 제 2층 조성물을 제조하는 단계;

iii) 정제 프레스에 상기 제조된 하나의 정제층 조성물을 도입시키는 단계;

iv) 도입된 하나의 정제층 조성물을 압축시켜 정제층을 형성시키는 단계;

v) 나머지 정제층 조성물을 정제 프레스에 도입시키는 단계, 및

vi) 2개 정제층 조성물들을 압축시켜 다층정 정제를 형성시키는 단계,

vii) 다층정 정제를 코팅하는 단계를 포함하는,

다층정 약제학적 정제 제조방법을 제공한다.

본 발명의 바람직한 구현에 있어서, 설글리코타이드를 포함하는 제 1정제층 조성물과 H2 수용체 길항제를 포함하는 제 2정제층 조성물을 제조하는 단계로서 약학적으로 허용되는 1개 이상의 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다.

직접 압축을 위해, 제 1정제층 조성물은 예를 들면, 고강도 믹서 또는 자유 낙하 블렌더로 건식 혼합시켜 제조될 수 있고 또한, 습식 입상 기술을 사용하여서도 제조 가능하다. 상기의 습식 입상 제조 방법을 자세히 기술하면 예비혼합물에 습식 입상 결합제의 수용액 또는 용제를 첨가하여 수득된 습식 입자를 유동상 건조기 또는 건조 챔버에서 건조시킨 후 스크리닝하고, 텀블링 믹서 또는 자유 낙하 블렌더를 사용하여 윤활제를 상기 스크리닝된 습식 입자에 혼합하여 제 1정제층 조성물을 제조할 수 있다.

H2 수용체 길항제를 포함하는 제 2정제층 조성물의 제조는 약학적으로 허용되는 1개 이상의 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다.

상기의 제 1정제층을 형성 방법과 같이 제2 정제층 조성물 또한 직접 압축을 위해, 고강도 믹서 또는 자유 낙하 블렌더로 건식 혼합시켜 제조하는 건식 과립 또는 습식 과립법으로 모두 제조 가능하며 습식과립으로 제조하는 경우, 이 기술분야에 알려진 어떠한 건조 방법으로도 건조가능 하며, 건조된 혼합물을 스크리닝한 후, 텀블링 믹서 또는 자유 낙하 블렌더 등을 사용하여 혼합하여 제 2정제층 조성물로 제조될 수 있다.

제1 정제층과 제2 정제층 조성물은 이중층 또는 삼중층 정제 프레스, 예를 들면, 로터리 프레스에서 이중층 정제 모드로 적합한 크기 및 분쇄강도를 가진 표적 정제 중량의 이층 정제로 압축될 수 있다. 이중층 정제 압축 과정에서, 입자들 사이의 거리인력과 기계적 결합에 의해 2개 층 사이에 충분한 결합 형태가 달성되어야 하므로 제1 정제층에 있어서 과도한 압축력을 사용하지 않도록 주의해야 한다. 바람직하게는 제1 정제층의 압축 도중 사용되는 압축력 대 제2 정제층 둘 다의 압축 동안 사용되는 압축력의 비는 1:2 내지 1:5 이다. 각각의 정제 층 사이의 교차 오염을 피하기 위해 임의의 과립 잔사는 정제화 챔버 내에서 금형 테이블의 집중 흡입에 의해 정제화 도중 조심스럽게 제거되어야 한다.

본 발명의 또 다른 구현에 있어서, 상기와 같은 방식으로 H2 수용체 길항제가 포함된 조성물을 삼중층 정제 프레스에서 제1 정제층과 제3 정제층으로 도입시키고 설글리코타이드가 포함된 조성물을 제2 정제층으로 도입시켜 삼중층 정제로 압축될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현에 있어서, 상기와 같은 방식으로 속붕성 정제 매트릭스 조성물, 예를 들면 규소화된 미결정셀룰로오스, 미결정셀룰로오스 등의 부형제 및 크로스카멜로오스소디움, 크로스카멜로오스 등의 붕해제를 포함하는 속붕성 정제 매트릭스 조성물을 제조하여 설글리코타이드가 포함된 조성물을 제1 정제층으로 도입시키고 속붕성 정제 매트릭스 조성물을 제2 정제층으로 도입하고 H2 수용체 길항제를 제3 정제층으로 도입시켜 삼중층 정제로 압축될 수 있다.

다층 정제의 제조 후, 코팅 등의 추가 공정을 통해 안정성이 더욱 향상된 피복된 경구용 제형을 제조할 수 있다.

이하, 본 발명의 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1-3

하기 표 1의 성분 및 함량에 따라서 제1 정제층을 설글리코타이드, 미결정셀룰오스, 콜로이달실리콘디옥사이드를 Double-cone 혼합기 (ERWEKA) 중에서 15분간 균등하게 혼합한 후 스테아릴푸마린산나트륨을 넣고 최종혼합을 5분간 하여 제1정제층 조성물을 제조하였다. 염산라니티딘과 하기성분의 조성물을 상기와 같은 방법으로 혼합하여 제2 정제층 조성물을 제조하였다. 그 외 파모티딘 및 니자티딘은 하기조성을 적당량의 용매에 첨가하여 연합한 후 통상적의 방법에 따라 과립을 제조하였다. 제조된 과립을 정립한 후 스테아르산마그네슘과 최종혼합을 하여 각 성분별 제2 정제층 조성물을 제조하였다. 삼중정 타정기 (JCMCO)에 설글리코타이드가 포함된 제1 정제층 도입시키고 제2 정제층에는 상기 제조된 각 성분별 혼합물을 도입시켜 실시예1~3의 각각의 이층정제로 타정하였다.

(단위: mg)

구성성분		실시예 1	실시예 2	실시예 3
설글리코타이드 층	설글리코타이드	100	100	100
	미결정셀룰로오스	77.3	77.3	77.3
	콜로이드성이산화규소	1.8	1.8	1.8
	스테아릴푸마린산나트륨	0.9	0.9	0.9
설글리코타이드 층 총중량		180	180	180
H2 수용체 길항제 층	염산라니티딘	168
	파모티딘		20
	니자티딘			150
	미결정셀룰로오스	29.6	95.8	53.5
	콜로이드성이산화규소	1.0
	히드록시프로필셀룰로오스		3.6	4.4
	옥수수전분			11
	스테아르산마그네슘	1.4	0.6	1.1
H2 수용체길항제 층 총중량		200	120	220
정제의 총 중량		380	300	400

실시예 4-6

하기 표 2의 성분 및 함량에 따라서 실시예 1의 제조방법과 동일하게 이중층 정제를 제조하였다.

(단위: mg)

구성성분		실시예 4	실시예 5	실시예 6
설글리코타이드층	설글리코타이드	100	200	200
	미결정셀룰로오스	47.75	95.5	95.5
	콜로이드성이산화규소	1.5	3.0	3.0
	스테아릴푸마린산나트륨	0.75	1.5	1.5
설글리코타이드 층 총중량		150	300	300
H2 수용체 길항제 층	염산라니티딘	84	84	168
	미결정셀룰로오스	37.8	37.8	19.6
	콜로이드성이산화규소	0.6	0.6	1.0
	저치환히드록시프로필셀룰로오스	6	6	10
	스테아르산마그네슘	0.6	0.6	1.4
H2 수용체길항제 층 총중량		120	120	200
정제의 총 중량		270	420	500

실시예 7, 8

실시예 7은 하기 표 3의 성분 및 함량에 따라서 실시예 1의 제조방법과 동일하게 층별 조성물을 제조하고, 삼중정 타정기 (JCMCO)에 설글리코타이드가 포함된 제1 정제층 도입시키고 제2 정제층에는 속붕성 매트릭스 조성물, 제3 정제층에는 염산라니티딘이 포함된 조성물을 도입하여 제1 정제층, 제2 정제층, 제3 정제층을 압축시켜 다층 정제를 제조하였다.

실시예 8은 하기 표 4의 성분 및 함량에 따라서, 삼중정 타정기 (JCMCO)에 염산라니티딘이 포함된 조성물을 제1 정제층과 제3 정제층으로 각각 도입시키고 설글리코타이드가 포함된 조성물을 제2 정제층으로 도입하여 각각의 정제층을 압축하여 다층정제를 제조하였다.

(단위: mg)

구성성분		실시예 7
설글리코타이드층	설글리코타이드	100
	미결정셀룰로오스	47.75
	콜로이드성이산화규소	1.5
	스테아릴푸마린산나트륨	0.75
설글리코타이드층 총중량		150
속붕성 매트릭스 층	규소화된미결정셀룰로오스	75.2
	크로스카멜로오스소디움	4
	메타규산알루민산마그네슘	0.4
	스테아르산마그네슘	0.4
속붕성 매트릭스 층 총중량		80
H2 수용체 길항제 층	염산라니티딘	84
	미결정셀룰로오스	37.8
	콜로이드성이산화규소	0.6
	저치환히드록시프로필셀룰로오스	6
	스테아르산마그네슘	0.6
H2 수용체길항제 층 총중량		120
정제의 총 중량		350

(단위: mg)

구성성분		실시예 8
H2 수용체 길항제층	염산라니티딘	84
	미결정셀룰로오스	29.18
	콜로이드성이산화규소	0.55
	저치환히드록시프로필셀룰로오스	5.5
	스테아르산마그네슘	0.77
H2 수용체길항제 층 총중량		120
설글리코타이드층	설글리코타이드	100
	미결정셀룰로오스	47.75
	콜로이드성이산화규소	1.5
	스테아릴푸마린산나트륨	0.75
설글리코타이드층 총중량		150
H2 수용체 길항제 층	염산라니티딘	84
	미결정셀룰로오스	29.18
	콜로이드성이산화규소	0.55
	저치환히드록시프로필셀룰로오스	5.5
	스테아르산마그네슘	0.77
H2 수용체길항제 층 총중량		120
정제의 총 중량		370

비교예 1

하기 표 5의 성분 및 함량에 따라서 복합 조성물을 제조하였다. 즉, 염산라니티딘, 설글리코타이드, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스소디움, 콜로이드성이산화규소을 Double-cone 혼합기 (ERWEKA) 중에서 15분간 균등하게 혼합한 후 스테아르산마그네슘을 넣고 5분간 최종혼합을 하여 타정기(FETTE F1)으로 타정하여 정제를 제조하였다.

비교예 2

하기 표 5의 성분 및 함량에 따라서 복합 조성물을 제조하였다. 즉, 파모티딘은 하기조성을 적당량의 용매에 첨가하여 연합한 후 통상적의 방법에 따라 과립을 제조하였다. 제조된 과립을 정립한 후 스테아르산마그네슘과 최종혼합을 하여 타정기(FETTE F1)으로 타정하여 정제를 제조하였다.

(단위: mg)

구성성분	비교예 1	비교예 2
염산라니티딘	168
파모티딘		20
설글리코타이드	100	100
미결정셀룰로오스	62.75	67
크로스카멜로오스소디움	14	6
히드록시프로필셀룰로오스		4
콜로이드성이산화규소	3.5	2
스테아르산마그네슘	1.75	1
총중량	350	200

시험예 1 - 용출시험

실시예 1, 7 및 비교예 1에서 얻어진 정제에 대하여, 37℃ 물 900mL에 Paddle을 사용하여 매분 50회전으로 용출시험을 시행하였다. 검액 및 표준액을 가지고 시험액을 대조로 하여 자외가시부 흡광도 측정법에 따라 시험하여 파장 314nm 부군의 흡수극대파장에서 흡광도를 측정하였다. 그 결과를 도 2에 보였다.

시험예 2 - 용출시험

실시예 2, 비교예 2에서 얻어진 정제에 대하여, 37℃ 시험액 pH 4.5 0.1 mol/L 인산염완충액 900mL에 Paddle을 사용하여 매분 50회전으로 용출시험을 시행하였다. 검액 및 표준액을 가지고 시험액을 대조로 하여 자외가시부 흡광도 측정법에 따라 시험하여 파장 265nm 부군의 흡수극대파장에서 흡광도를 측정하였다. 그 결과를 도 3에 보였다.

도2. 도3.에 나타난 바와 같이, 본 발명의 이중정 또는 다층정은 비교예와 비교하여 성분간의 간섭 없이 방출속도의 차이를 나타냄을 알 수 있다. 본 발명에 따른 조성물을 투여시 라니티딘 또는 파모티딘이 효과적으로 흡수될 것으로 기대된다.

시험예 3 - 안정성시험

실시예 1, 비교예 1에서 얻어진 정제에 대하여, 60℃/75% RH의 가혹조건에서 개봉 및 밀폐된 갈색병에 보관하여 안정성 시험을 수행하였다. 검체는 갈아 정밀하게 해당량의 무게를 달은 후 이동상으로 추출하여 적당한 농도로 희석하여 검액으로 하였다. 평가는 230nm 파장에 C₁₈ 100×4.6mm 칼럼을 사용하여 HPLC 분석하였다. 칼럼의 온도는 35℃, 유속은 1.5 ml/min이었다. 하기 표 6은, 가혹시험조건(60, 75%) 보존 후 라니티딘의 함량변화를 보인다.

대상	Initial	가혹7일
실시예 1	99.3	95.4
비교예 1	100.3	86.3
시판단일제제	98.9	82.7
(PVC PTP 포장)
대상	Initial	가혹2주	가혹6주
실시예 1	99.3	99.3	90.1
비교예 1	100.3	96.2	60.4
(갈색병)

상기 표 6에 나타난 바와 같이, 실시예 1에 의해 제조된 이중정은 비교예 1및 라니티딘 시판단일제제와 비교하여 가혹조건에서 개봉 또는 밀폐된 상태에서 안정성이 개선되었음을 알 수 있다.

시험예 4 - H2 수용체 길항제와 설글리코타이드의 상승효과 확인

시험동물 36마리를 G1 내지 G6의 총 6개 그룹으로 나누어 36시간 동안 절식시킨 후 시험물질을 투여하고 전처치를 거쳐 위손상물질로서 인도메타신을 투여했다. 6시간 후에 해당동물을 CO₂로 마취하여 치사시키고, 방혈 후 위를 적출하여 위 내 손상부위의 길이를 측정하여 위 손상정도를 확인하였다. 시험물질의 투여량은 하기 표 7과 같다.

군	동물번호	투여물질	투여량
G1	1∼6	Saline +	5ml/kg
		인도메타신	100mg/kg
G2	7∼12	라니디틴	7.5mg/kg
		인도메타신	100mg/kg
G3	13∼18	설글리코타이드+라니티딘	라니티딘: 7.5mg/kg 설글리코타이드: 100mg/kg
		인도메타신	100mg/kg
G4	19∼24	라니티딘	15mg/kg
		인도메타신	100mg/kg
G5	25∼30	설글리코타이드+라니티딘	라니티딘:15mg/kg 설글리코타이드: 100mg/kg
		인도메타신	100mg/kg
G6	31∼36	설글리코타이드(20 mg/ml)	100mg/kg
		인도메타신	100mg/kg

시험결과를 도 1에 보인다. 도 1로부터, 라니티딘이나 설글리코타이드를 각각 투여했을 때 보다, 양자를 배합해서 투여했을 경우, 위 손상 감소효과가 각각의 약물의 합을 초과하는 상승효과를 보인다는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (12)

1. 삭제
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 설글리코타이드를 포함하는 제 1층; 및
   니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 시메티딘 및 라푸티딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 H2 수용체 길항제를 포함하는 제 2층으로 구성되는 다층 정제에 있어서,
   상기 제 1층은 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 부형제, 콜로이드성이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘으로부터 선택되는 활주제, 및 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아릴푸마린산나트륨, 글리세롤팔미토스테아레이트로부터 선택되는 활택제를 포함하며,
   상기 제 2층은 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 덱스트린, 메틸셀룰로오스, 백당, 포도당, 과당 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 부형제, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택된 결합제, 콜로이드성이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘으로부터 선택되는 활주제 및 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마린산나트륨, 스테아르산, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 활택제를 포함하는 다층 정제.
10. 설글리코타이드를 포함하는 제 1층 조성물을 제조하는 단계; 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 시메티딘 및 라푸티딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 H2 수용체 길항제를 포함하는 제 2층 조성물을 제조하는 단계; 정제 프레스에 상기 제조된 하나의 조성물을 도입시키는 단계; 도입된 하나의 정제층 조성물을 압축시켜 정제층을 형성시키는 단계; 상기 제조된 나머지 하나의 조성물을 정제 프레스에 도입시키는 단계; 및 도입된 2개의 조성물을 압축시켜 이중층 정제를 형성시키는 단계를 포함하는 다층 정제의 제조방법에 있어서,
    상기 제 1층에는, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 부형제, 콜로이드성이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘으로부터 선택되는 활주제, 및 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아릴푸마린산나트륨, 글리세롤팔미토스테아레이트로부터 선택되는 활택제를 포함하며,
    상기 제 2층에는 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 덱스트린, 메틸셀룰로오스, 백당, 포도당, 과당 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 부형제, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택된 결합제, 콜로이드성이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘으로부터 선택되는 활주제 및 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마린산나트륨, 스테아르산, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 다층정제의 제조방법.
11. 제 10항에 있어서, 이중층 정제를 포함하는 다층 정제를 코팅하는 단계를 포함하는 다층 정제의 제조방법.
12. 위염, 위궤양, 십이지장 궤양, 졸링거엘리슨 증후군, 역류성 식도염, 멘델슨 증후군 예방, 수술 후 궤양, 또는 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)로 인한 위·십이지장 궤양의 예방 및 치료를 위한 청구항 9항에 따른 다층 정제.

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