CZ20002314A3 - Orální farmaceutická dávková forma s prodlouženým uvolňováním - Google Patents

Orální farmaceutická dávková forma s prodlouženým uvolňováním Download PDF

Info

Publication number
CZ20002314A3
CZ20002314A3 CZ20002314A CZ20002314A CZ20002314A3 CZ 20002314 A3 CZ20002314 A3 CZ 20002314A3 CZ 20002314 A CZ20002314 A CZ 20002314A CZ 20002314 A CZ20002314 A CZ 20002314A CZ 20002314 A3 CZ20002314 A3 CZ 20002314A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dosage form
matrix
hydrophobic
atpase inhibitor
omeprazole
Prior art date
Application number
CZ20002314A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299228B6 (cs
Inventor
Per-Gunnar Karehill
Per Johan Lundberg
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20002314A3 publication Critical patent/CZ20002314A3/cs
Publication of CZ299228B6 publication Critical patent/CZ299228B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Přítomný vynález se týká nových farmaceutických dávkových forem, které zahrnují inhibitor protonové pumpy,' tedy inhibitor H+/K+-ATPázy. Nové dávkové formy jsou entericky povlečené prostředky, které poskytují prodloužené a kontinuální uvolňování inhibitoru H+/K+-ATPázy v tenkém a/nebo tlustém střevě, což vede k prodlouženému koncentračnímu profilu v krevní plazmě. Prostředky zahrnují hydrofilní nebo hydrofobní základní hmotu umožňující prodloužené uvolňování inhibitoru H+/K+-ATPázy , s výhodou minimálně po dobu 2 hodin a maximálně po dobu 12 hodin.
Dále se přítomný vynález týká výroby těchto farmaceutických prostředků s prodlouženým uvolňováním a jejich použití v medicíně.
Dosavadní stav techniky
V kyselém prostředí labilní inhibitory H+/K+-ATPázy, také nazývané inhibitory žaludeční protonové pumpy, jsou například sloučeniny známé pod jejich generickými názvy omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol a leminoprazol. Některé z těchto sloučenin jsou popsány v EP-A1-0 005 129, EP-A1-1 244 95, WO 94/27988,
EP-A1-174 726, EP-A1-166 287 a GB 2 163 747.
Tyto farmaceutické prostředky jsou účinné při inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka, prostřednictvím kontroly sekrece žaludeční kyseliny na posledním kroku cesty sekrece kyseliny, čímž snižují bazální a stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny, bez • · • · · ···· ···· • ··· · · · · · · · « • · ···· · · · ··· * · · · · • to · to · to ···· ·· · ·· ·· ·· ·· závislosti na podnětu. Obecněji řečeno, lze je použít pro prevenci a léčení onemocnění souvisejících se žaludeční kyselinou u savců a člověka, včetně například refluxní ezofagitidy, gastritidy, bulbitidy, žaludečního vředu, duodenálního vředu a Zollinger-Ellisonova syndromu. Tyto prostředky mohou být navíc použity pro léčení ostatních poruch gastrointestinálního ústrojí, kde je inhibující účinek na sekreci žaludeční kyseliny žádoucí, např. u pacientů léčených nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), pacientů s non-ulcerosní dyspepsií a u pacientů se symptomatikou refluxní gastrooesophagitidy (GORD). Tyto prostředky mohou být rovněž použity u pacientů na jednotkách intenzivní péče, u pacientů s krvácením z horní části gastrointestinálního ústrojí, pro pre- a postoperační prevenci aspirace žaludeční kyseliny a pro prevenci a léčbu stresových vředů. Tyto prostředky mohou být dále vhodné pro terapii psoriázy, stejně jako léčby infekcí Helicobater pylori a onemocnění s nimi souvisej ícími.
Terapeutická kontrola sekrece žaludeční kyseliny je při všech uvedených onemocněních zásadní, ale stupeň a doba trvání inhibice sekrece kyseliny nutná pro optimální klinický účinek není ještě úplně vyjasněná.
Přihlašovatel spisu WO 97/48380 (publikován 24. prosince 1997, tedy po prioritním datu přítomné přihlášky) nadnesl názor, že režim podávání poskytující hladiny v krevní plazmě od 2 do 12 hodin (jakýmkoliv z několika způsobů) povede k inhibici větší části z celkového počtu protonových pump. Proto by prodloužená doba účinné hladiny v krevní plazmě měla vést k účinnější inhibici sekrece kyseliny, což povede k větší účinnosti při terapii GORD, rychlejší hojeni žaludečního vředu a dokonalejší • · • 4 · 4
4444 4 4
4 4 ·
4 4 ·
4 9 4 *4 44 ·
4 4 9 9 9944
4 94 44 44 44 eradikaci H. pylori. Přítomný vynález poskytuje farmaceutické dávkové formy, které zajistí tyto prodloužené plazmatické hladiny prostřednictvím prodlouženého uvolňování léčiva.
Farmaceutická dávková forma obsahující omeprazol nebo jiný inhibitor protonové pumpy se nejlépe ochrání před kontaktem s kyselou žaludeční šťávou vrstvou enterického povlaku. V US patentech č. 4 786 505 a č. 4 853 230 jsou takovéto entericky povlečené prostředky popsány. Tyto prostředky mají jádro obsahující alkalickou sůl léčiva nebo jádro obsahující léčivo společně s alkalicky reagující sloučeninou, jádro je povlečeno ve vodě rozpustnou či ve vodě se rychle rozkládající oddělující vrstvou, a následně vrstvou enterického povlaku. Dokumenty WO 96/01623 a WO 96/01624 popisují tabletové dávkové formy omeprazolu a jiných inhibitorů protonové pumpy, ve kterých jsou entericky povlečené vrstvené pelety stlačeny do tabletových forem s více dávkami. V případě těchto tabletovaných prostředků je nezbytné, aby enterické povlečení odolalo kompresním silám. Žádný ze těchto prostředků dříve zmíněného přihlašovatel neposkytuje prodloužené uvolňování léčiva, které vytváří rozšířený profil v krevní plazmě.
WO 97/02020 popisuje dávkovou formu pantoprazolu společně s antibiotikem, jejíž dávková forma má uvolňovánízpomalující membránu umístěnou jako intermediární vrstva. Zmíněná membrána zahrnuje ve vodě nerozpustný tenkou vrstvu vytvářející přípravek, který je důležitým znakem těchto dávkových forem. WO 97/02021 popisuje stejný typ dávkové formy reversibilního inhibitoru protonové pumpy v kombinaci s antibiotikem.
Zjednodušený způsob produkce dávkových forem · 9 ·
9 9 · · · · · · · ·
99·· ···· 9999 • 99999*9 9 99999 99 9
999 ·· 9 ···· • 9 9 99 99 99 9· s prodlouženým uvolňováním, v porovnání s použitím semipermeabilní membrány, je příprava jednotkové dávky obsahující základní hmotu. Některé z výhod těchto základních hmot jsou například snadnější způsoby přípravy, zejména za použití běžného granulovacího a tabletovacího zařízení, a někdy též s ohledem na manipulaci s rozpouštědly, na spotřebu energie a dobu přípravy atd.
Použití tablet s hydrofilní základní hmotou jako principu prodlouženého uvolňování léčiva bylo nejprve popsáno v časných 60. letech, například viz US patent č. 3 065 143. Rovněž princip tablety obsahující hydrofobní základní hmotu pochází ze 60. let, například chinidinové prostředky s prodlouženým uvolňováním byly na trhu již v roce 1963.
Dávkové formy s prodlouženým uvolňováním obsahující různá léčiva v základní hmotě byly již v oboru popsány dříve. Nicméně žádná z těchto matrixových dávkových forem není jako taková vhodná pro inhibitor H+/K+-ATPázy.
V literatuře jsou popsány některé z dávkových forem s prodlouženým uvolňováním obsahující hydrofilní základní hmotu: v publikaci Journal of Pharmaceutical Sciences, sv. 84, č. 3, březen 1995 popisuje Kim dávkové formy obsahující theofylin nebo hydrochlorid diltiazemu. US patent č. 5 273 758 popisuje dávkové formy obsahující například fumarat klemastinu. EP 0 249 587 se zabývá formulacemi obsahujícími felodipin. Dávkové formy obsahující deriváty benzodiazepinu jsou popsány Franzem a kol., Journal of Controlled Release, 5, 159 až 172 (1987).
Dávkové formy obsahující hydrofobní základní hmotu s prodlouženým uvolňováním jsou popsány například • · · φ · φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ · φ φ
Φ·· φφ φ φ φ φ φ φφ φ φφφφ φφ φφ v publikaci Romero a kol., International Journal of Pharmacy, 73, 239 až 248 (1991) .
Rovněž jsou popsány tablety s prodlouženým uvolňováním mající přídatnou vrstvu povlečení, například v publikaci Sangalli a kol., International Journal of Pharmaceutics, 91, 151 až 156 (1993) . V příkladech uvedená léčiva jsou tartrat metoprololu a benfluorex. Popisovaná dávková formy má neprodyšné povlečení, které je perforováno ve středu tablety čímž vznikne otvor, a tím se obnaží počáteční povrchová oblast pro rozpuštění vnitřního jádra, tedy rozpuštění účinného léčiva.
Vcelku složitá dávková forma je popsána v US patentu č. 5 178 867, její formy mají jádro obsahující léčivo, toto jádro je povlečené semipermeabilní stěnou (čímž je v průběhu životnosti dávkové formy zachována její fyzikální integrita), která má alespoň jeden otvor provrtaný naskrz, jako výstup pro rozpuštěné léčivo. Dále je zmíněno, že pro omezení dodávání léčiva do žaludku a pro umožnění uvolňování léčiva v tenkém střevě, lze aplikovat vrstvu enterického povlečení. Tato dávková forma je mnohem složitější co se výroby týká, než je jednotka se základní hmotou. Není uveden žádný podrobný popis připravované dávkové formy obsahující sloučeninu inhibitoru protonové pumpy, a způsob testování této dávkové formy pro ujištění, že přes semipermeabilní membránu neproniká žádná kyselá žaludeční šťáva, a že účinná sloučenina je beze změn dodána na místo absorpce.
Žádná z těchto dávkových forem neposkytuje snadno připravitelnou matrixovou dávkovou formu, která chrání na kyselinu citlivou sloučeninu, jako je inhibitor protonové pumpy, před degradací, ke které dojde při kontaktu s kyselým okolí, například takovým, které je přirozeně v žaludku.
• Φ · φ· φφ ·· φφ • · · φφφφ φφφφ • φ · · · φ φ φ φ * φ · φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφ φφ φ φφφφ φφ φ φφ φφ φφ φφ
Podstata vynálezu
Přítomný vynález se tedy týká entericky povlečeného prostředku s prodlouženým uvolňováním obsahující hydrofilní nebo hydrofobní základní hmotu, ve které je inkorporován inhibitor H+/K+-ATPázy, nebo jeden z jeho jednotlivých enantiomeru, nebo alkalická sůl inhibitoru H+/K+-ATPázy nebo jeden z jeho jednotlivých enantiomerů.
Přítomný vynález poskytuje řešení problému zjednodušené přípravy těchto dávkových forem s prodlouženým uvolňováním obsahujících na kyselé prostředí citlivý inhibitor H+/K+-ATPázy, například omeprazol nebo jiný inhibitor protonové pumpy. Specifickým problémem je, že farmaceutické dávkové formy podle přítomného vynálezu musí splnit určitý požadavek související s rezistencí na žaludeční kyselinu týkající se entericky povlečených předmětů, který je specifikován v US lékopisu (vydání 23). Tato dávková forma musí být chráněna jakýmkoliv enterickým povlečením, aby bylo zajištěno bezpečné dodání neporušeného léčiva na příslušné místo gastrointestinálního traktu, kde může být absorbováno.
Podle přítomného vynálezu je prodloužený plazmatický profil vytvořen podáním jednou za den entericky povlečené dávkové formy, která uvolňuje inhibitor protonové pumpy v průběhu prodlouženého časového intervalu, výhodně po minimální časové rozmezí po dobu 2 hodin a maximální časové rozmezí po dobu 12 hodin. Proto bude celková dávka dodána v průběhu 2 hodin, maximálně do 12 hodin. Terapeutický účinek omeprazolu a jemu podobných látek lze zdokonalit • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ·· « • · ···· · · · ··· · · · · · ·»· · · · · · » · ·· · «· »« ·· ·· poskytnutím prodlouženého plazmatického profilu a poskytnutím výše uvedené dávkové formy pro podání jednou za den.
Prostředky s prodlouženým uvolňováním podle přítomného vynálezu vykazují lepší komplianci pacienta během režimu podávání, který zahrnuje po sobě následující podání dvou či více dávkových jednotek v průběhu jednoho dne.
Podrobný popis vynálezu
Dávkové formy s prodlouženým uvolňováním podle přítomného vynálezu jsou jednotkové dávky ve formě entericky povlečených tablet. Alternativně mohou být jednotkové dávky ve formě entericky povlečených pelet, a tyto pelety se naplní do kapsle, nebo se společně s tabletovými excipienty stlačí do tabletové dávkové formy obsahující více jednotkových dávek.
Jednotlivé dávkové jednotky, tedy tablety nebo pelety, mohou být konstruovány jako:
- jádrová hmota, popřípadě navrstvená na zárodečný krystal/kuličku, jádrová hmota zahrnuje hydrofilní nebo hydrofóbní základní hmotu obsahující účinné léčivo a popřípadě farmaceuticky přijatelné excipienty; a
- případná okolní oddělující vrstva; a nakonec
- vrstva enterického povlečení.
•» ft ftftft · · « · ftftft ft ftftftft ftft»· ftftft» • · ftftftft ftft · ftftft ftft ftft ft • ftft ftft · ftftftft • ft · ftftftft ftftftft
Jádrová hmota
Jádrová hmota pro dávkové jednotky, jako jsou například tablety či jednotlivé pelety, může být konstituována různými způsoby. Jádrová hmota může být homogenní nebo heterogenní.
I) Homogenní jádrová hmota
V případě, že je jádrová hmota homogenní, je distribuce účinné látky v jádrové hmotě homogenní.
Účinná látka se smísí s látkami, které vytváří hydrofilní nebo hydrofilní základní hmotu, a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými excipienty. Jádrová hmota by neměla obsahovat kysele reagující sloučeninu. Z toho vyplývá, že hydrofilní nebo hydrofilní základní hmota v kombinaci s jinými látkami obsaženými v jádře, nesmí vést ke kyselé reakci uvnitř jádrové hmoty, která by poškodila na kyselinu citlivou sloučeninu inhibitoru protonové pumpy. Mikro-prostředí v okolí sloučeniny inhibitoru protonové formy by s výhodou nemělo mít hodnoty pH nižší než 7, výhodněji ne méně než 8, během absorpce vody do částic směsi nebo při přidávání vody v malém množství ke směsi.
Účinná látka může být smísena s dalšími složkami pro nabytí výhodných manipulačních a výrobních vlastností, a vhodné koncentrace účinné látky ve výsledné směsi. Tyto složky mohou být pojidla, surfaktanty, lubrikační přípravky, přípravky podporující kluzkost, plnidla, alkalické přídatné prostředky nebo jiné farmaceuticky přijatelné složky, buď jako takové nebo ve směsích.
Zmíněná jádrová hmota může být připravena buď přímým « ·
• ·· · ♦ ♦ · · • · < · * ·· · • · · ····· · · · e · · · · · · • > *fc ·· ·· stlačením smíšených složek nebo granulováním složek s následným stlačením vysušené granulované látky.
Při přímém stlačování se složky smísí a stlačí za použití běžného tabletovacího zařízení.
Pro granulování existují četné alternativní způsoby granulování, které jsou uvedeny v literatuře, přičemž suché způsoby jako válcové zhutňování (Chilsonator), a vlhké způsoby využívající granulační roztoky s anebo bez přidání pojidel. Variantou vlhkých způsobů je provedení granulace rozprašováním v lóži ve vznosu.
Pro vlhké způsoby granulace mohou být k přípravě granulačních roztoků použita buď organická rozpouštědla, vodné roztoky nebo čistá voda. S ohledem na ekologické důvody se s výhodou použije čistá voda. Nicméně pro některé z látek používaných jako složky hydrofilní základní hmoty platí, že technické vlastnosti připravených granulí mohou být lepší, pokud se použijí organická rozpouštědla, například alkoholy, a toto je obzvláště výrazné v případě hydroxypropylmethylcelulóz.
Pro granulování složek hydrofobní základní hmoty vlhkými granulačními způsoby je rovněž výhodné použít alkoholová rozpouštědla. Jako pojidla v těchto roztocích mohou být jako základní hmotu tvořící polymery vybrán jeden či více polymerů vyčtených níže.
Obecným postupem se účinné složky společně se základní hmotu tvořícími polymery a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými excipienty smísí a granuluje se. Vysušené granule se popřípadě smísí s farmaceuticky přijatelnými excipienty a potom se stlačí do tablet • · • · použitím běžného zařízení
Velikost částic formulovaných jádrových hmot je přibližně 2 až 14 mm, výhodně 3 až 9 mm, pro přípravu tablety; a 0,1 až 4 mm, s výhodou 0,1 až 2 mm, pro přípravu pelety.
II) Heterogenní jádrová hmota
Alternativně může být jádrová hmota heterogenní s vnitřní zónou, například zárodečným krystalem nebo kuličkou, které neobsahují účinnou látku. Tento zárodečný krystal nebo kulička jsou obklopeny vrstvou hydrofilní nebo hydrofobní základní hmoty obsahující účinnou látku, a popřípadě jsou do základní hmoty zahrnuty také farmaceuticky přijatelné excipienty.
Zárodečný krystal nebo kulička mohou být rozpustné nebo nerozpustné. Popřípadě mohou být zárodečný krystal nebo kulička (vnitřní zóna) povlečeny vnitřní vrstvou, která vytvoří hladký povrch před aplikací vrstvy obsahující účinnou látku a hydrofilní nebo hydrofobní erodující látku (látky) na zárodečný krystal nebo kuličku.
Nerozpustné zárodečné krystaly/kuličky mohou obsahovat různé oxidy, celulózy, organické polymery a jiné látky, buď jako takové nebo ve směsích. Ve vodě rozpustné zárodečné krystaly/kuličky mohou obsahovat různé anorganické soli, cukry a jiné látky, buď jako takové nebo ve směsích. Velikost semínek se může pohybovat v rozmezí přibližně 0,1 až 2 mm. Zárodečné krystaly navrstvené společně se základní hmotou, která obsahuje účinnou látku, se připraví vrstvením prášku nebo roztoku/suspenze za použití například granulovacího zařízení nebo zařízení «
• © » · pro povlékání/vrstvení rozprašováním.
• · · · · • 9 9 11
1 11 ·
9 19 1 c< ii
Farmaceuticky přijatelné přídatné přípravky
Pojidla pro hydrofilní základní hmotu mohou být vybrána z hydrofilních erodujících základních hmot zmíněných dále, a navíc mohou být vybrána z cukrů, polyvinylpyrrolidonu, škrobů a želatiny.
Pojidla pro hydrofobní základní hmotu mohou být vybrána z hydrofobních erodujících základních hmot zmíněných dále.
Přídatné přípravky vyčtené mezi následujícími složkami jsou vhodné jak pro hydrofilní, tak i pro hydrofobní základní hmotu.
Vhodné alkalické přídatné přípravky mohou být vybrány, ale ne pouze, z látek, jako jsou sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečné, kyseliny uhličité, kyseliny citrónové a jiných vhodných slabých anorganických nebo organických kyselin; sraženina hydroxidu hlinitého a hydrogenuhličitanu sodného; látky běžně používané v antacidech, jako jsou hydroxid hlinitý, vápenatý a hořečnatý; oxid hořečnatý nebo.komplexní sloučeniny, například A12O3.6MgO. C02.12H2O, (Mg6Al2 (OH) 16CO3.4H2O) , MgO. Al2O3.2SiO2. nří2O, nebo sloučeniny těmto podobné; organické pH-pufrovací látky, například trihydroxymethylaminomethan, bázické aminokyseliny j ako arginin a jejich soli, nebo jiné podobné farmaceuticky přijatelné pH-pufrovací látky.
Vhodné surfaktanty se nacházejí ve skupinách farmaceuticky přijatelných neionogenních surfaktantů, jako
ΦΦ·Φ φφφ· ···· φ ·····*· ♦ φφφφφ · · · • · · · · · «.
například polysorbat 80, nebo ionogenních surfaktantů, například laurylsulfat sodný.
Lubrikační přípravky jsou například stearat hořečnatý, stearylfumarat sodný (Pruv™) a cetyl-palmitat.
Plnidla jsou například natriumaluminiumsilikat, laktóza, fosforečnan vápenatý a jiné přípravky.
Přípravky podporující kluzkost jsou například mastek a aerosil.
V případech, kdy je to vhodné, mohou být přidány antioxidační přípravky.
Účinná látka
Sloučeniny vhodné pro nové dávkové formy s prodlouženým uvolňováním podle přítomného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, jejich alkalická sůl nebo jeden z jejich jednotlivých enantiomerů, nebo alkalická sůl jednoho z enantiomerů, kde sloučeninou obecného.vzorce I je
O
Hetr-X-S—Het, i
kde
Heti je
Rf
N‘ nebo
*5 « · • · · ·*·· · · · β • · · · · · · · · · ♦ · • · ···· · · · ··· · · · · · ··· · · · ···· •« · «· ·· · · «·
Het2 je
R-io kde
N v benzimidazolové části znamená, že jeden z atomů uhlíku v kruhu substituovaný Rg až Rg může být popřípadě vyměněn za atom dusíku bez jakýchkoliv substituentů;
Ri, R2 a R3 mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkoxyskupiny popřípadě substituované atomem fluoru, alkylthioskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidinoskupiny, morfolinoskupiny, atomu halogenu, fenylové skupiny a fenylalkoxyskupiny;
R4 a R5 mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny a aralkylové skupiny;
R6' je atom vodíku, atom halogenu, trifluormethyíová skupina, alkylová skupina nebo alkoxyskupina;
• © • · • · » ©♦»« ·♦· • ··© · · · · · · · • ······· * ····· ·· ©A © ♦ · · · · · · ·
R6-R9 mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, atomu halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkařbonylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, oxazolinylové skupiny, trifluoralkylové skupiny nebo přilehlé skupiny R6 až Rg tvoří kruhové struktury, které mohou být dále substituovány;
R10 je atom vodíku nebo vytváří společně s R3 alkylenový řetězec; a
R11 a R12 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu vodíku, atomu halogenu nebo alkylové skupiny.
Příklady specifických sloučenin v oblasti zájmu obecného vzorce I jsou
• φ φφφ • φφφφ φ »φ φ φ φ · » I » φ φ ’ » Φ Φ ’
I Φ Φ <
Φ Φ Φ ·
ch3 ^χ^Ν—CH2CH(CH3)2
/
Η
• · • ·
Vhodná sloučenina pro použití v prostředcích s prodlouženým uvolňováním podle přítomného vynálezu může být použita v neutrální formě nebo ve formě alkalické soli, jako například solí Mg2+, Ca2+, Na+ nebo K+ solí, s výhodou solí Mg2+. Sloučeniny mohou být rovněž použity ve formě jednoho z jeho jednotlivých enantiomerů nebo jako alkalická sůl jednoho enantiomeru.
Výhodné sloučeniny pro perorální farmaceutické prostředky podle přítomného vynálezu jsou omeprazol, horečnatá sůl omeprazolu nebo horečnatá sůl (-)- enantiomeru omeprazolu. Omeprazol a jemu příbuzné sloučeniny, stejně jako prostředky je obsahující, jsou popsány v EP 5129, EP 124 495, WO 95/01977 a WO 94/27988, které jsou v tomto spisu zahrnuty v celém svém znění do odkazů.
Výše uvedené sloučeniny jsou náchylné na rozklad/ transformaci v kyselých a neutrálních médiích. Obecně je známo, že rozklad je katalyzován kysele reagujícími sloučeninami, zatímco účinné sloučeniny jsou stabilizovány alkalicky reagujícími sloučeninami. Existují rozličné prostředky s enterickým povlečením obsahující omeprazol, stejně jako jiné inhibitory protonové pumpy popsané v oboru již dříve, viz například US-A 4 853 230, WO 95/01783 a WO 96/01623. Obzvláště poslední z uvedených popisuje alternativní způsoby výroby pro přípravu entericky povlečených pelet obsahujících omeprazol a jemu podobné sloučeniny. Tyto patenty jsou v celém svém znění zahrnuty do odkazů.
00 ·0 ·0 *0 0 0 00 0
00 · 0···
0 00000 00 0
0 0 0 0 0 0 ·0 00 ·· • ·
0 • 0 00
Hydrofilní základní hmota
Účinná sloučenina, tedy léčivo, je obklopena hydrofilnim polymerem, popřípadě společně s farmaceuticky přijatelnými excipienty. Vhodné hydrofilní polymery jsou například hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, ethylhydroxyethylcelulóza, hydroxyethylceluloza, karboxymethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, methylcelulóza, polyethylenoxidy, polyvinylalkoholy, trakantová guma a xanthanová guma. Tyto polymery mohou být použity jako takové, nebo ve směsi jeden s druhým.
Množství hydrofilního polymeru v základní hmotě je s výhodou 15 až 80 % (počítáno na jednotkovou hmotnost), a hydrofilní polymer (hydrofilní polymery) se vybere z výše uvedeného výčtu.
Obzvláště výhodné polymery pro jednotku s hydrofilní základní hmotou jsou hydroxypropylmethylcelulóza a polyethylenoxidy.
Výhodné excipienty použité v základní hmotě j sou plnidla, která zajistí dobré technické tabletovací vlastnosti, například natriumaluminiumsilikat, mannitoi nebo fosforečnan vápenatý (Emcompress™) . Výhodná základní hmota obsahuje 15 až 80 % hmot./hmot. (počítáno na jednotkovou hmotnost) hydrofilního polymeru vybraného z výše uvedeného výčtu, a 10 až 60 % % hmot./hmot. (počítáno na jednotkovou hmotnost) natriumaluminiumsilikatu nebo fosforečnanu vápenatého (Emcompress™) .
·· • · • » » Β » Β • · • Β«
Hydrofobní základní hmota
Účinná sloučenina, tedy léčivo, je obklopena hydrofobní základní hmotou, popřípadě společně s farmaceuticky přijatelnými excipienty. Vhodná hydrofobní základní hmota zahrnuje hydrofobii navozující přípravky a/nebo hydrofobní polymer. Vhodné látky pro hydrofobní základní hmotu jsou například hydrofobii navozující přípravky jako je cetanol, cetostearylalkohol, cetylpalmitat, vosky jako karnaubový vosk, parafín, stearat hořečnatý, natriumstearylfumarat a estery glycerolu se středním nebo dlouhým řetězcem, buď jako takové, nebo v jakékoliv směsi. Hydrofobní polymery jsou například polyvinylchlorid, ethylcelulóza, polyvinylacetat a kopolymery kyseliny akrylové, například Eudragit™ RS a RL. Polymery lze použít buď jako takové, nebo jako směsi.
Jako pojidla pro hydrofobní základní hmotu lze použít jak hydrofilní, tak hydrofobní polymery.
Důležité je, aby základní hmota obsahovala alespoň jednu složku, která je rozpustná v médiích typu střevních šťáv. Tato složka se rozpustí a ponechá porézní strukturu otevřenou pro pasáž rozpouštějících tekutin a rozpuštěného léčiva. Rozpustná složka může být léčivo samo o sobě, nebo rozpustná složka jako například cukr. Rozpustná složka je s výhodou zastoupena v množství ne menším než 2 % hmot./hmot. (počítáno na jednotkovou hmotnost) a maximálně 60 % hmot./hmot.
Základní hmota s výhodou obsahuje ne méně než 10 % hmot./hmot. (počítáno na jednotkovou hmotnost) a maximálně % hmot./hmot. hydrofobii navozujícího přípravku nebo • 9 9
9 9 9999 9
9999 9999 9
9999999 9 99999 • 9 9 9· 9 <999 ·· 9 99 99 99 99 hydrofobního polymeru, oba jsou popsány výše, nebo jejich jakékoliv kombinace.
Jiná výhodná základní hmota obsahuje jako přídatný přípravek mírně rozpustnou, nebo hůře rozpustnou složku.
Jako taková složka může být přidána jakákoliv z následujících uvedených: natriumaluminiumsilikat, fosforečnan vápenatý, aerosil, oxid titaničitý, uhličitany hořečnaté, nebo jiné neutrální nebo alkalické sloučeniny, které jsou omezeně rozpustné nebo hůře rozpustné, zde s ohledem na rozpustnost ve vodě. Termín „omezeně rozpustný je definován v souladu s evropským lékopisem (vydání 3) a to v odstavci „Obecné připomínky. Takováto základní hmota obsahuje 10 až 80 % hmot./hmot. (počítáno na jednotkovou hmotnost) hydrofobii navozujícího přípravku nebo hydrofobního polymeru, nebo jejich jakékoliv kombinace, společně s 10 až 60 % omezeně rozpustnou nebo hůře rozpustnou složku. Jako tato složka je obzvláště výhodný natriumaluminiumsilikat.
Výsledný profil rozpouštění může být někdy upraven tepelným zpracováním hydrofobní základní hmoty po krátkou dobu, při dosažení teplot rovnajících se nebo vyšších než teplota měknutí hydrofobii navozujících přípravků. Takovéto zpracování se nej vhodněji provede poté, co je ukončeno enterické povlékání.
Vrstva (vrstvy) enterického povlečení a vrstva (vrstvy) odděluj ící
Před tím, než je vrstva enterického povlečení aplikována na jádrovou hmotu, může být peleta nebo tableta popřípadě potažena jednou nebo více oddělujícími vrstvami obsahujícími farmaceutické excipienty, které popřípadě zahrnují alkalické sloučeniny, například pH-pufrovací sloučeniny. Tato oddělující vrstva oddělí účinnou sloučeninu obsaženou v peletách nebo tabletách od zevní vrstvy enterického povlečení.
Oddělující vrstva může být aplikována způsoby povlékání nebo vrstvení ve vhodných zařízeních, jako je povlékací pánev, povlékací granulovací zařízení, odstřeďovací granulovací zařízení v přístroji s vrstvou ve vznosu (včetně Wusterova typu), za použití vodných a/nebo organických rozpouštědel pro. provedení procesu povlékání. Alternativním způsobem lze vrstvu (vrstvy) nanést s metodami práškového nebo tlakového povlékání.
Látky vhodné pro oddělující vrstvu jsou farmaceuticky přijatelné sloučeniny jako například cukr, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a jiné, použité buď jako takové nebo ve směsích. V oddělující vrstvě mohou být rovněž zahrnuty přídatné látky, jako jsou plastikátory, barvidla, pigmenty, plnidla, přípravky proti spékání a antistatické přípravky jako například stearat hořečnatý, oxid titaničitý, mastek, pH-pufrovací látky a jiné přídatné přípravky.
Při aplikaci případné oddělující vrstvy na pelety nebo tablety, může tato vrstva mít různou tloušťku. Maximální tloušťka případné oddělující vrstvy je obvykle limitována pouze podmínkami zpracování. Oddělující vrstva může fungovat jako bariéra difúze a může fungovat jako pHpufrovací zóna. Případná oddělující vrstva může zlepšit chemickou stabilitu účinné látky a/nebo fyzikální vlastnosti dávkové formy.
·· * t 9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 • · 999 99 99 ·
9 9 9 9 9 9
9999 99 99 • · · • · · · • · ····
9 9
Nakonec jsou jednotkové dávky, tedy tablety nebo pelety, povlečeny jednou nebo více vrstvami enterického povlečení, za použití vhodného způsobu povlékání. Vrstva enterického povlečení může být dispergována nebo rozpuštěna buď ve vodě nebo ve vhodných organických rozpouštědlech. Jako polymery vrstvy enterického povlečení mohou být použity jeden nebo více, jednotlivě nebo v kombinaci, následující: například roztoky nebo disperze kopolymerů kyseliny methakrylové, acetat-ftalat celulózy, ftalat hydroxypropylmethylcelulózy, acetat-sukcinat hydroxypropylmethylcelulózy, polyvinylacetat-ftalat, acetat-trimellitat celulózy, karboxymethylethylcelulóza, šelak nebo jiný vhodný polymer (polymery) vrstvy enterického povlečení.
Ve vrstvě enterického povlečení mohou být rovněž zahrnuty přídatné látky, jako jsou dispergující přípravky, barvidla, pigmenty, přídatné polymery, například póly(ethylakrylat, methylmethakrylat), přípravky proti spékání a přípravky proti tvorbě pěny. Pro zvýšení tloušťky tenké vrstvy, a pro snížení difúze kyselých žaludečních šťáv do látky citlivé na kyselinu, mohou být přidány jiné sloučeniny. Vrstva (vrstvy) enterického povlečení má tloušťku přibližně alespoň 10 μιη, s výhodou více než 20 μιη. Maximální tloušťka aplikované vrstvy (vrstev) enterického povlečení je obvykle limitována pouze podmínkami zpracování .
Vrstvy enterického povlečení mohou dále pro získání požadovaných mechanických vlastností obsahovat farmaceuticky přijatelné plastikátory. Takovéto plastikátory jsou například, avšak ne výhradně, triacetin, estery kyseliny citrónové, estery kyseliny ftalové, dibutylsebakat, cetylalkohol, polyethylenglykoly, • ·
• · • · • · • · monoestery glycerolu, polysorbaty a jiné plastikátory a jejich směsi. Množství plastikátoru je s výhodou optimalizováno pro každý prostředek vzhledem k vybranému polymeru (polymerům), vybranému plastikátoru (plastikátorům) a použitému množství zmíněného polymeru (polymerů).
Výsledná dávková forma
Entericky povlečená tableta nebo peleta popřípadě smísená s tabletovými excipienty se naplní do kapsle, nebo se stlačí do tabletové dávkové formy s více jednotkovými dávkami. Připravené entericky povlečené tablety se popřípadě povlečou přípravky vytvářejícími tenkou vrstvu pro docílení hladkého povrchu tablety a další posílení stability tablety v průběhu balení a transportu. Tato tabletu povlékající vrstva může dále obsahovat přídatné přípravky, jako jsou přípravky proti spékání, barvidla a pigmenty nebo jiné přídatné přípravky, pro přípravu tablety s vyhovujícím vzhledem.
Dávkové formy podle přítomného vynálezu jsou vhodné pro perorálni způsob podání. Dávka bude záviset na povaze a závažnosti onemocnění, které má být léčeno. Dávka se může dále lišit v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a odpovědi individuálního pacienta. Děti a pacienti s onemocněním jater, stejně jako pacienti dlouhodobě léčení, budou obvykle dostávat dávky nižší než průměrné.
Pro léčení jiných stavů budou použity dávky vyšší než průměrné. Dávková forma může být také použita v kombinaci s jinými dávkovými formami, například s nesteroidními protizánětlivými prostředky (NSAID), s motilitu podporujícími prostředky, antibakteriálními látkami a/nebo antacidy.
·· ·· ·· ·« ···· ···· ···· · · · · • · · ··· · · · · · • · · · · · · ·· ·· ·* ··
Jednotková dávka inhibitoru protonové pumpy se podává alespoň jednou za den. Perorální farmaceutická formulace bude zajišťovat prodloužené uvolňování farmaceutické látky minimálně po dobu 2 hodin a maximálně po dobu 12 hodin, s výhodou bude zajišťovat prodloužené uvolňování minimálně po dobu 4 hodin a maximálně po. dobu 8 hodin. Takovýto prostředek s prodlouženým uvolňováním může obsahovat až 500 mg účinné látky, s výhodou budou dávky obsahovat 5 až 100 mg účinné látky a nejvýhodněji 10 až 80 mg účinné látky.
Příklady provedení vynálezu
Přítomný vynález je dále detailněji ilustrován následujícími, ne však limitujícími, příklady.
Příklad 1
Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující horečnatou sůl omeprazolu (přibližné 20 mg)
Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (díly hmotnostní):
Horečnatá sůl omeprazolu 45
Polyethylenoxid (molekulová hmotnost 195 asi 4 000 000), Polyox® WSR 301
Ethanol 95 % (hmot./objem) 97
Prášky se smíchají v mixéru a potom se rovnoměrným proudem přidá ethanol. Hmota se vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.
»· · • ♦ · • · · · • · ··>· © · · «· ·· ·· ·· • · · · © · © • · · · · · · • ···©· ·· · • · © · · ·
Po rozdrcení v oscilujícím drtícím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule smísí s tabletovým lubřikačním přípravkem s následujícím složením (díly hmotnostní):
Granule pro jádro tablety 235
Stearylfumarat sodný (Pruv®) 1
Míchání se provede v Kenwood mixéru a směs se stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet (velikosti 6 mm v průměru) s průměrnou hmotností 123 mg.
Rychlost rozpouštění se testuje analýzou jednotlivých tablet s použitím USP zařízení pro rozpouštění č. 2 (s lopatkou) vybaveným stacionárním košem a provozovaným při frekvenci otáček 100 za minutu a teplotě 37 °C. Rozpouštěcí médium je fosfátový pufr s pH 6,8.
Dosažená rychlost uvolňování (n = 2) je uvedena v tabulce dále;
Čas (hodiny) Uvolněno (% dávky)
0,5 4-4
1 7-8
3 20 - 21
5 31 - 33
10 59 - 67
15 84 - 86
20 95 - 96
Připravené tablety mohou být dále zpracovány podle postupů z příkladů 3 nebo 4, tedy aplikací enterického
Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující horečnatou sůl S-ompprazolu (přibližně 32 mg)
Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (díly hmotnostní):
povlečení tablety.
Příklad 2
Horečnatá sůl S-omeprazolu 300
Hydroxypropylmethylcelulóza 50 mPa.s 80
Ethanol 95 % (hmot./objem) 356
Polyvinylpyrrolidon K-90 40
Prášky se smíchají v mixéru a potom se rovnoměrným proudem přidá ethanol. Hmota se vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.
Po rozdrcení v oscilujícím drtícím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule smísí s tabletovým lubrikačním přípravkem s následujícím složením (díly hmotnostní):
Granule pro jádro tablety 380
Natrium-stearylfumarat (Pruv®) 4
Míchání se provede v Kenwood mixéru a směs se stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet s průměrnou hmotností 175 mg.
Připravené tablety mohou být dále zpracovány podle postupů z příkladů 3 nebo 4, tedy aplikací enterického povlečení tablety.
·« β 9 • »* »* ·* • · * · · · « · · • 4 · · « « * · · · · · » · »··· W » < ·»· W · · · ·♦ « · 4 · · · * · *
4· 4 4 * ♦ · * * · *
Příklad 3
Entericky povlečené tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující horečnatou sůl Someprazolu (přibližně 32 mg)
Tablety z příkladu 2 se povlečou nejprve oddělující vrstvou povlékací suspenze v povlékacím zařízení s vrstvou ve vznosu o následujícím složením:
99,5% EtOH (hmot./obj em) Čištěná voda Hydroxypropylmethylcelulóza 6 mPa.s Mikronizovaný mastek Celkem dílů hmotnostních 85 dílů hmotnostních 10 dílů hmotnostních díly hmotnostní 182 dílů hmotnostních
Zpracuje se 200 gramů tablet a povlékání pokračuje, až je průměrná hmotnost jedné tablety 181 mg.
Tablety povlečené odělující vrstvou se povlečou vrstvou enterického povlečení ve stejném zařízení jako v předchozím povlékacím kroku. Použitý povlékací roztok má následující složení:
Ftalat hydroxypropylmethylcelulózy (HP-55®) Cetanol
Aceton
Ethanol (95 % hmot./objem)
Celkem dílů hmotnostních díl hmotnostní 182 dílů hmotnostních 78 dílů hmotnostních 280 částí hmotnostních
Zpracuje se 100 gramů tablet povlečených oddělující ··· · · · » · · » • · · ·· · · · · · · vrstvou a v povlékání se pokračuje, až je průměrná hmotnost tablety 194 mg.
Tablety se vystaví působení O,1M HCI po dobu 2 hodin. Odolnost vůči kyselině se stanoví jako 98%.
Příklad 4
Entericky povlečené tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující horečnatou sůl Someprazolu (přibližně 32 mg)
Tablety z příkladu 2 se přímo povlečou vrstvou pro enterické povlékání v zařízení s vrstvou ve vznosu. Použije se povlékací roztok s následujícím složením:
Ftalat hydroxypropylmethylcelulózy (HP-55®) Cetanol
Aceton
Ethanol (95 % hmot./objem) Celkem dílů hmotnostních díl hmotnostní 182 dílů hmotnostních 78 dílů hmotnostních 280 dílů hmotnostních
Zpracuje se 100 gramů tablet a v povlékání se pokračuje, až je průměrná hmotnost tablety 187 mg.
Tablety se vystaví působení O,1M HCI po dobu 2 hodin. Odolnost vůči kyselině se stanoví jako 99%.
Příklad 5
Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (přibližně 45 mg) • · • » * · · φ · φ φ · · · · ···· · φ · φ · · · · • · ···· · · · φφφ · · · φ Φ ··« · · φ φ φ · φ
0· Φ · · ΦΦ ®· ··
Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (díly hmotnostní) ;
S-omeprazol - hořečnatá sůl 45
Polyethylenoxid (molekulová hmotnost 145 asi 4 000 000), Polyox® WSR 301
Natriumaluminiumsilikat 50
Propylgallat 0,1
Ethanól 99,5 % (hmot./objem) 140
Prášky se smíchají a zvlhčí ethanolem v mixéru a potom se hmota se vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.
Po rozdrcení v oscilujícím drtícím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule smísí s tabletovým lubrikačním přípravkem s následujícím složením (díly hmotnostní):
Granule pro jádro tablety 232
Natrium-stearylfumarat (Pruv®) 1
Složky se smíchají a směs se potom stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet (velikosti 10 mm v průměru) s průměrnou hmotností 241 mg.
Rychlost rozpouštění se testuje způsobem popsaným v příkladu 1.
Dosažená rychlost uvolňování (n = 2) je znázorněna v tabulce dále;
φφ · • ·· · · * · φ • φφφφ φφφ· φ φ · β · · ·· · · φ φ φ • φ φ · φφφφ
Φ (·· ΦΦ »c ΦΦ
Čas (hodiny) Uvolněno (% dávky)
2 16 - 16
4 29 - 29
6 41 - 42
8 53 - 54
10 65 - 66
12 76 - 78
14 88 - 88
16 95 - 96
18 100 - 100
20 109 - 109 *)
*) Poznámka: je uvolněna celá dávka.
Příklad 6
Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (přibližně 45 mg)
Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (díly hmotnostní);
Hořečnatá sůl S-omeprazolu 45
Polyethylenoxid (molekulová hmotnost 72,5 asi 4 000 000), Polyox® WSR 301
Polyethylenoxid (molekulová hmotnost 72,5 asi 100 000), Polyox® WSR N1O
Natriumaluminiumsilikat 50
Propylgallat 0,1
Ethanol 99,5 % (hmot./obj em) 140
Prášky se smíchají a zvlhčí ethanolem v mixéru, a
I
potom se hmota se vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.
Po rozdrcení v oscilujícím drtícím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule smísí s tabletovým lubrikačním přípravkem s následujícím složením (díly hmotnostní):
Granule pro jádro tablety 232
Natríum-stearylfumarat (Pruv®) 1
Složky se smíchají a směs se potom stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet (velikosti 10 mm v průměru) s průměrnou hmotností 241 mg.
Rychlost rozpouštění se testuje způsobem popsaným v příkladu 1.
Dosažená rychlost uvolňování (n = 2) je znázorněna v tabulce níže;
Čas (hodiny) Uvolněno (% dávky)
2 14 - 14
4 29 - 29
6 44 - 47
8 60 - 65
10 73 - 78
12 87 - 89
14 99 - 101
16 101 - 102 *)
18 101 - 105 *)
*) Poznámka: je uvolněna celá dávka.
• · ·· φ · · · • · · · · · * ·
9 9 9 9 9 9 · · · · • ···· · 9 9 999 99 · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 · ♦ · ·· 9 9 99
Příklad 7
Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující horečnatou sůl S-omeprazolu (přibližně 45 mg)
Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (díly hmotnostní);
Hořečnatá sůl S-omeprazolu 45
Polyethylenoxid (molekulová hmotnost 145 asi 100 000), Polyox® WSR N10
Natriumaluminiumsilikat 50
Propylgallat 0,1
Ethanol 99,5 % (hmot./obj em) 140
Prášky se smíchají a zvlhčí ethanolem v mixéru, a potom se hmota se vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.
Po rozdrcení v oscilujícím drtícím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule smísí s tabletovým lubrikačním přípravkem s následujícím složením (díly hmotnostní):
Granule pro jádro tablety 229
Natriumstearylfumarat (Pruv®) 1
Složky se smíchají a směs se potom stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet (velikosti 10 mm v průměru) s průměrnou hmotností 241 mg.
Rychlost rozpouštění se testuje způsobem popsaným v příkladu 1.
Dosažená rychlost uvolňování v tabulce dále;
• Φ Φ φ · · · φ · «φ φφφ φφφφ φφφ» • ΦΦΦ φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ * φφ φ φφ φ φ φφφ φφ · φφ φφ φφ φφ (n = 2) je znázorněna
Čas (hodiny) Uvolněno (% dávky)
2 67 - 68
4 107 - 109 *)
6 107 - 111 *)
*) Poznámka: je uvolněna celá dávka.
Příklad 8
Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (přibližně 45 mg)
Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (díly hmotnostní):
Horečnatá sůl· S-omeprazolu 80
Hydroxypropylmethylcelulóza 5 Pa.s 300
Polyvinylpyrrolidon K-90 40
Ethanol 99,5 % (hmot./objem) 400
Granule pro jádro tablety
12
Polyvinylpyrrolidon (PVP) se rozpustí v alkoholu. Další dvě složky se smíchají a potom se v mixéru zvlhčí roztokem PVP. Poté se získaná hmota vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.
Po rozdrcení v oscilujícím drtícím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule smísí s tabletovým lubrikačním přípravkem s následujícím složením (díly hmotnostní):
• · • · · · •· ·· ·· • ♦ · · · • · · · · «···« · · · • » · · · • · · ♦ · · • · • · « ·
Natrium-stearylfumarat (Pruv®)
Složky se smísí a směs se potom stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet s průměrnou hmotností 265 mg.
Příklad 9
Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující horečnatou sůl S-omeprazolu (přibližně 45 mg)
Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (části hmotnostní):
Hořečnatá sůl S-omeprazolu 74
Hydroxypropylmethylcelulóza 5 Pa.s 210
Hydroxypropylmethylcelulóza 1000 Pa.s 90
Polyvinylpyrrolidon K-90 40
Ethanol 99,5 % (hmot./objem) 400
Polyvinylpyrrolidon (PVP) se rozpustí v alkoholu. Další složky se smíchají a potom se v mixéru zvlhčí roztokem PVP. Poté se získaná hmota vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.
Po rozdrcení v oscilujícím drtícím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule smísí s tabletovým lubrikačním přípravkem s následujícím složením (části hmotnostní):
Granule pro jádro tablety 378
Natrium-stearylfumarat (Pruv®) 4
Míchání se provede v mixéru a směs se potom stlačí • » fc · • fcfcfc fcfcfcfc fcfcfcfc • · fcfcfcfc * · · fcfcfc fcfc fc ♦ · fcfcfc fcfc · fcfcfcfc fcfc fc fcfc fcfc fcfc fc* v jednorázovém tabletovacím zařízení (Diaf) do tablet (9 mm v průměru) s průměrnou hmotností 261 mg.
Rychlost rozpouštění se testuje ve fosfátovém pufru s pH = 6,8 způsobem popsaným v příkladu 1.
Dosažená rychlost uvolňování (n = 6) je znázorněna v tabulce dále;
Čas (hodiny) Průměrně (min.-max.) Uvolněno (% nominální dávky)
1 8 (8-8)
2 16 (16 -.17)
3 26 (25 - 27)
4 35 (34 - 36)
6 54 (52 - 56)
8 72 (70 - 75)
10 86 (83 - 91)
12 92 (90 - 99)
Příklad 10
Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (přibližně 55 mg)
Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (díly hmotnostní):
Horečnatá sůl S-omeprazolu 40
Polyvinylalkohol, molekulová hmotnost 22 000, 160 stupeň hydrolýzy 97,5 až 99,5 %
Polyvinylpyrrolidon K-90 • · • · • · • ftftft • · · · · · · * • ftft · ft ftft * « · ftftft·· ftft · ftft · ftftftft
Ethanol 99,5 % (hmot./objem)
Polyvinylpyrrolidon (PVP) se rozpustí v alkoholu. Další dvě složky se smíchají a potom se v mixéru zvlhčí roztokem PVP. Poté se získaná hmota vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.
Po rozdrcení v oscilujícím drtícím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule smísí s tabletovým lubrikačním přípravkem s následujícím složením (díly hmotnostní):
Granule pro jádro tablety 215
Natrium-stearylfumarat (Pruv®) 2
Složky se smísí a směs se potom stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet (9 mm v průměru) s průměrnou hmotností 310 mg.
Rychlost rozpouštění se testuje ve fosfátovém pufru s pH = 6,8 způsobem popsaným v příkladu 1.
Dosažená rychlost uvolňování (n = 2) je znázorněna v tabulce níže;
• · ·» ·· • · · Β • · · * • © · · Β • · · · • © ·· • Β • · · • © · · ·
Čas Průměrně uvolněno (min.-max.)
(hodiny) % (z tablet tvořících dávku)
1 5 (5-5)
2 15 (15 - 15)
4 24 (23 - 24)
6 31 (30 - 32)
8 38 (37 - 39)
10 44 (43 - 45)
12 50 (49 až 50)
14 55 (55 až 56)
·· *

Claims (23)

1. Entericky povlečená farmaceutická dávková inhibitoru H+/K+-ATPázy, vyznačující se tím, že obsahuje jádrovou hmotu z hydrofilní základní hmoty nebo hydrofóbní základní hmoty, a inhibitor H+/K+-ATPázy, a že inhibitor H+/K+-ATPázy je sloučenina obecného vzorce I, její alkalická sůl nebo jeden z jejích jednotlivých enantiomerů, nebo alkalická sůl jednoho z enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I
O
II
Het.,-—X—S—Het2 i kde
Heti je x = • · · ·· 11 • 19 9 9 19
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9999 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9
99 9 99 99
99 99 • · 9 9
9 9 9 ·
9 9 9 9
9 9 9 9 —CH— kde
N v benzimidazolové části znamená, že jeden z atomů uhlíku v kruhu substituovaný Rg až Rg může být popřípadě vyměněn za atom dusíku bez jakýchkoliv substituentů;
Ri, R2 a R3 mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkoxyskupiny popřípadě substituované atomem fluoru, alkylthioskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidinoskupiny, morfolinoskupiny, atomu halogenu, fenylové skupiny a fenylalkoxyskupiny;
R4 a R5 mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny a aralkylové skupiny;
Rgz je atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, alkylová skupina nebo alkoxyskupina;
Rg—Rg mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, atomu halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, oxazolinylové skupiny, trifluoralkylové skupiny nebo přilehlé skupiny Rg až Rg tvoří kruhové struktury, které mohou být dále substituovány;
• · * ·« 99 99 ·· • 99 9 9 9 9 · 9 9 ·
99·· 9 9 9 9 ···· • · ···· 9 9 · 999 9 9 9 9 9
999 99 9 9999
99 9 99 99 99 99
Rio je atom vodíku nebo vytváří společně s R3 alkylenový řetězec; a
Rn a R12 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu vodíku, atomu halogenu nebo alkylové skupiny.
2. Dávková forma podle nároku 1, vyznačuj í c í se t í m, že inhibitor H+/K+-ATPázy je sloučenina vybraná ze skupiny omeprazolu, alkalické soli omeprazolu, (-)-enantiomerů omeprazolu a alkalické soli (-)-enantiomerů omeprazolu.
3. Dávková forma podle nároku 2, vyznačuj í c í se t í m, že alkalická sůl je hořečnaté sůl.
4. Dávková forma podle nároku 1, vyznačuj í c í se t í m, že inhibitor H+/K+-ATPázy je sloučenina vybraná ze skupiny lansoprazolu, pantoprazolu, jejich alkalických solí, jednoho jejich enantiomerů a jeho alkalické soli.
5. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že jádrová hmota je pokryta oddělující vrstvou, která je přítomna pod vrstvou enterického povlečení.
6. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že jádrová hmota dále obsahuje farmaceuticky přijatelné excipienty.
7. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že jádrová hmota dále obsahuje alkalické přídatné přípravky.
• · • · · ♦ ···· · • · · • ··* • · · * • · · · • · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··
8. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že jádrová hmota obsahuje zárodečný krystal povlečený inhibitorem H+/K+ATPázy a hydrofilní základní hmotu nebo hydrofobní základní hmotu a popřípadě farmaceuticky přijatelný excipient.
9. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že jádrová hmota vytváří mikroprostředí v okolí inhibitoru H+/K+-ATPázy s pH ne nižším než 7.
10. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že hydrofilní základní hmota obsahuje hydrofilní polymer vybraný ze skupiny sestávající z následujících: hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylceluloza, ethylhydroxyethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, methylcelulóza, polyethylenoxidy, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkoholy, trakantová guma a xanthanová guma, nebo jejich jakákoliv směs.
11. Dávková forma podle nároku 10, vyznačující se tím, že hydrofilní základní hmota dále obsahuje plnidlo, například natriumaluminiumsilikat.
12. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačuj ícíse tím, že hydrofobní základní hmota obsahuje hydrofobní polymer a hydrofobii navozující přípravek; přičemž hydrofobii navozující přípravek se vybere ze skupiny zahrnující cetanol, cetostearylalkohol, cetylpalmítat, vosky jako karnaubový vosk, parafín, stearat hořečnatý, natriumstearylfumarat a estery glycerolu se středním nebo dlouhým řetězcem, nebo jejich směsi.
·· 0 9 9 9 9
000 0000 »00»
4 9 9 9 4 9 9 9 9 9 9 9
4 4 4449 · 0 0 ··· 0· · 0 · • 00 ·· 0 0000
00 0 0· 99 99 99
13. Dávková forma podle nároku 12, v.yznačujícíse tím, že hydrofobní polymer se vybere ze skupiny sestávající z polyvinylchloridu, ethylcelulózy, polyvinylacetatu a kopolymerů kyseliny akrylové.
14. Dávková forma podle nároků 12 nebo 13, v y značujícíse tím, že hydrofobní základní hmota obsahuje dále obsahuje omezeně rozpustnou, nebo méně rozpustnou složku vybranou ze skupiny: natriumaluminiumsilikat, fosforečnan vápenatý, aerosil, oxid titaničitý a uhličitany hořečnaté.
15. Způsob výroby entericky povlečené dávkové formy obsahující inhibitor H+/K+-ATPázy a hydrofilní základní hmotu nebo hydrofobní základní hmotu a popřípadě farmaceuticky přijatelný excipient, vyznačuj ící se t i m, že tento způsob zahrnuje následující kroky:
a) jádrová hmota obsahující inhibitor H+/K+-ATPázy a hydrofilní základní hmotu nebo hydrofobní základní hmotu a popřípadě farmaceuticky přijatelný excipient, se vytvaruje;
b) popřípadě se na jádrovou hmotu aplikuje oddělující vrstva; a
c) na jádrovou hmotu z kroků a) nebo b) se aplikuje vrstva enterického povlečení.
16. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, vyznačuj ícíse tím, že prodloužené uvolňování se udržuje minimálně po dobu 2 hodin a maximálně po dobu 12 hodin.
·♦ φφφ φ · φ · φφφφ • φφφφφφφ · φ φ φ φ φ ♦ φ · • φ φ φ φ φ ···· ·· φ φφ φφ φφ ··
17. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, vyznačuj ícíse tím, že se použije pro terapii.
18. Použití perorálního farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiva se zdokonalenou inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
19. Použití perorálního farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiva se zdokonaleným terapeutickým účinkem pro léčení gastrointestinálních poruch spojených s nadbytečnou sekrecí kyseliny.
20. Použití inhibitoru H+/K+-ATPázy obecného vzorce I definovaného v nároku 1, pro přípravu farmaceutického prostředku s prodlouženým uvolňováním.
21. Způsob zdokonalení inhibice sekrece žaludeční kyseliny, vyznačujícíse tím, že zahrnuje podání pacientovi, který to potřebuje, perorálního farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 .
22. Způsob zdokonalení terapeutického účinku při léčení gastrointestinálních poruch souvisejících s nadbytečnou sekrecí kyseliny, vyznačujícíse tím, že zahrnuje podání pacientovi, který to potřebuje, perorálního farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14.
23. Způsob docílení prodlouženého plazmatického profilu inhibitoru H+/K+-ATPázy, vyznačuj ícíse tím, že se pacientovi, který to potřebuje, podá farmaceutický prostředek s prodlouženým uvolňováním ·· « 4· 4* ··
444 «444 4444 • 444 4444 4444
4 4 4444 4 4 4 444 4 4 4 4 4
444 44 4 444»
44 4 4* 44 44 44 inhibitoru H+/K+-ATPázy podle 14 .
kteréhokoliv z nároků 1 až
CZ20002314A 1997-12-22 1998-12-17 Orální farmaceutická dávková forma s prodlouženýmuvolnováním CZ299228B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9704869A SE9704869D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 New pharmaceutical formulaton II

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002314A3 true CZ20002314A3 (cs) 2000-11-15
CZ299228B6 CZ299228B6 (cs) 2008-05-21

Family

ID=20409571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002314A CZ299228B6 (cs) 1997-12-22 1998-12-17 Orální farmaceutická dávková forma s prodlouženýmuvolnováním

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6605303B1 (cs)
EP (1) EP1043976B1 (cs)
JP (1) JP4865945B2 (cs)
KR (2) KR20060097069A (cs)
CN (1) CN1171582C (cs)
AR (1) AR017201A1 (cs)
AT (1) ATE312602T1 (cs)
AU (1) AU759634B2 (cs)
BG (1) BG65028B1 (cs)
BR (1) BR9814378A (cs)
CA (1) CA2315261C (cs)
CY (1) CY1106072T1 (cs)
CZ (1) CZ299228B6 (cs)
DE (1) DE69832816T2 (cs)
DK (1) DK1043976T3 (cs)
DZ (1) DZ2685A1 (cs)
EE (1) EE04901B1 (cs)
ES (1) ES2252875T3 (cs)
HK (1) HK1034455A1 (cs)
HR (1) HRP20000380B1 (cs)
HU (1) HUP0101437A3 (cs)
IL (2) IL136827A0 (cs)
IS (1) IS5524A (cs)
MA (1) MA26576A1 (cs)
MY (1) MY126555A (cs)
NO (1) NO20003218L (cs)
NZ (1) NZ505127A (cs)
PL (1) PL193776B1 (cs)
RU (1) RU2214232C2 (cs)
SA (1) SA99191077B1 (cs)
SE (1) SE9704869D0 (cs)
SK (1) SK284988B6 (cs)
TN (1) TNSN98229A1 (cs)
TR (1) TR200001981T2 (cs)
TW (1) TWI249410B (cs)
UA (1) UA69397C2 (cs)
WO (1) WO1999032091A1 (cs)
YU (1) YU36700A (cs)
ZA (1) ZA9811239B (cs)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE262332T1 (de) * 1995-09-21 2004-04-15 Pharma Pass Ii Llc Lansoprazolhaltige arzneizusammensetzung und herstellungsverfahren
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
JP4546643B2 (ja) 1997-12-08 2010-09-15 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 酸不安定な活性化合物を含有する新規の坐剤形
FR2774288B1 (fr) * 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
ZA9810765B (en) * 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
FR2793688B1 (fr) 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
US7029701B2 (en) * 2000-09-11 2006-04-18 Andrx Pharmaceuticals, Llc Composition for the treatment and prevention of ischemic events
WO2002032427A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Galephar M/F Stable oral formulation containing benzimidazole derivative
ATE541564T1 (de) * 2000-12-07 2012-02-15 Nycomed Gmbh Schnell zerfallende tablette mit einem säurelabilen wirkstoff
JP4848101B2 (ja) * 2001-08-17 2011-12-28 株式会社フジモト・コーポレーション 徐放性マイクロペレット
CA2480826C (fr) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
CA2500218A1 (en) 2002-09-26 2004-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug absorptivity improving agent
AU2003273000A1 (en) 2002-10-16 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
JP4493970B2 (ja) * 2002-10-16 2010-06-30 武田薬品工業株式会社 持続性製剤
US8980322B2 (en) 2003-03-17 2015-03-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled release composition
JP4933033B2 (ja) * 2003-03-17 2012-05-16 武田薬品工業株式会社 放出制御組成物
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
WO2005012289A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-10 Altana Pharma Ag Novel salt of (r) - pantoprazole
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
FR2861990B1 (fr) * 2003-11-10 2006-02-10 Nouveaux Produits Pharma Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
CA2570916C (en) 2004-06-16 2013-06-11 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Pulsed release dosage form of a ppi
US20090124702A1 (en) * 2005-01-25 2009-05-14 Pechetti Siva Satya Krishna Babu Pharmaceutical Compositions of Metformin
KR100591142B1 (ko) * 2005-11-04 2006-06-20 지엘팜텍 주식회사 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제
DE102005060393A1 (de) * 2005-12-16 2007-06-21 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Orales Präparat mit kontrollierter Freisetzung
CN101389316A (zh) * 2005-12-28 2009-03-18 武田药品工业株式会社 控制释放固体制剂
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
WO2008094877A2 (en) * 2007-01-30 2008-08-07 Drugtech Corporation Compositions for oral delivery of pharmaceuticals
US8679541B2 (en) 2007-03-14 2014-03-25 Particle Dynamics International, Llc Spatial arrangement of particles in a drinking device for oral delivery of pharmaceuticals
CN102014638A (zh) * 2007-10-12 2011-04-13 武田制药北美公司 与食物摄入无关的治疗胃肠病症的方法
US12011423B2 (en) 2007-11-06 2024-06-18 Foraviset Ltd. S-alkylisothiouronium derivatives for treating uterine hypercontractility disorders
WO2010103365A2 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Council Of Scientific & Industrial Research Sustained release composition of therapeutic agent
US20140127296A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Kenneth John Tibbs Pharmaceutical preparation and method for treatment of diabetes
KR102062357B1 (ko) * 2013-02-13 2020-01-03 레드힐 바이오파마 엘티디 헬리코박터 파일로리 치료용 약제학적 조성물
CN104721185A (zh) * 2013-12-21 2015-06-24 辰欣药业股份有限公司 一种提高埃索美拉唑钠稳定性的方法
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US10729735B1 (en) 2016-09-14 2020-08-04 Phoenix Biotechnology, Inc. Method and compostitions for treating coronavirus infection
US11878011B2 (en) 2020-05-07 2024-01-23 Redhill Biopharma Ltd. Method for eradicating Helicobacter pylori infection in patients regardless of body mass index

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
US5229181A (en) * 1990-10-30 1993-07-20 Amber Technologies Tubular knit cleanroom wiper
TW209174B (cs) 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
IT1251153B (it) 1991-08-06 1995-05-04 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica
RO112991B1 (ro) * 1992-09-18 1998-03-30 Yamanouchi Pharma Co Ltd Preparat tip hidrogel, cu eliberare sustinuta
JPH06199657A (ja) * 1992-12-10 1994-07-19 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 徐放性製剤
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
JPH07330629A (ja) * 1994-06-02 1995-12-19 Nippon Shokubai Co Ltd 徐放性製剤
EP0723436B1 (en) * 1994-07-08 2001-09-26 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form i
HUT78132A (hu) * 1994-07-08 2000-06-28 Astra Aktiebolag Omeprazol magnéziumsóját tartalmazó új orális gyógyszerforma
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US6132768A (en) 1995-07-05 2000-10-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
SE9600071D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
WO1997047285A1 (en) 1996-06-10 1997-12-18 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties
SE9602442D0 (sv) * 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
DE19626045C2 (de) * 1996-06-28 1998-12-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben
US7016717B2 (en) * 2002-07-05 2006-03-21 The Regents Of The University Of California Near-infrared spectroscopic tissue imaging for medical applications
ITPD20050230A1 (it) * 2005-07-28 2007-01-29 Marcato Spa Macchina ad uso domestico per la estrusione di paste alimentari fresche

Also Published As

Publication number Publication date
IL136827A (en) 2007-05-15
KR100755154B1 (ko) 2007-09-04
AU1991299A (en) 1999-07-12
DK1043976T3 (da) 2006-03-20
ZA9811239B (en) 1999-06-22
CN1284866A (zh) 2001-02-21
CA2315261C (en) 2008-02-12
US6605303B1 (en) 2003-08-12
TNSN98229A1 (fr) 2005-03-15
HRP20000380B1 (en) 2007-08-31
EP1043976A1 (en) 2000-10-18
NZ505127A (en) 2003-02-28
MY126555A (en) 2006-10-31
ATE312602T1 (de) 2005-12-15
WO1999032091A1 (en) 1999-07-01
IS5524A (is) 2000-06-08
HUP0101437A3 (en) 2003-01-28
HUP0101437A2 (hu) 2001-10-28
IL136827A0 (en) 2001-06-14
CA2315261A1 (en) 1999-07-01
ES2252875T3 (es) 2006-05-16
TR200001981T2 (tr) 2000-11-21
HK1034455A1 (en) 2001-10-26
CY1106072T1 (el) 2011-06-08
DZ2685A1 (fr) 2003-03-29
EE04901B1 (et) 2007-10-15
SK284988B6 (sk) 2006-04-06
BG65028B1 (bg) 2006-12-29
JP2001526211A (ja) 2001-12-18
DE69832816D1 (de) 2006-01-19
TWI249410B (en) 2006-02-21
KR20010033428A (ko) 2001-04-25
SE9704869D0 (sv) 1997-12-22
RU2214232C2 (ru) 2003-10-20
SA99191077B1 (ar) 2006-07-11
DE69832816T2 (de) 2006-08-31
BR9814378A (pt) 2000-10-10
YU36700A (sh) 2003-01-31
CN1171582C (zh) 2004-10-20
EP1043976B1 (en) 2005-12-14
SK8072000A3 (en) 2001-01-18
PL193776B1 (pl) 2007-03-30
HRP20000380A2 (en) 2001-06-30
MA26576A1 (fr) 2004-12-20
EE200000383A (et) 2001-12-17
NO20003218D0 (no) 2000-06-21
UA69397C2 (uk) 2004-09-15
NO20003218L (no) 2000-08-22
CZ299228B6 (cs) 2008-05-21
AU759634B2 (en) 2003-04-17
BG104620A (en) 2001-04-30
KR20060097069A (ko) 2006-09-13
PL341428A1 (en) 2001-04-09
AR017201A1 (es) 2001-08-22
JP4865945B2 (ja) 2012-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100755154B1 (ko) 경구용 제약학적 서방형 투여 제형
AU759311B2 (en) Oral pharmaceutical pulsed release dosage form
ES2208775T3 (es) Formas de dosificacion efervescentes de multiples unidades que comprenden inhibidor de la bomba de protones.
CZ280897A3 (cs) Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a prokinetické činidlo
JPH09502740A (ja) プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の製剤
EP0813424A1 (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate
KR20070083956A (ko) 양성자 펌프 억제제를 위한 신규 변형 방출 정제 제형
US20090280175A1 (en) Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets
MXPA00005896A (en) Oral pharmaceutical extended release dosage form

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19981217