TWI249410B - Enteric coated pharmaceutical extended release dosage form of a H+, K+-ATPase inhibitor - Google Patents

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1249410 A7 B7 輕浐部中决il^-XJh 3消费告作、^印剰 五、發明説明（1 ) i明範疇 本發明係關於新的醫藥劑盤，其包括質子幫浦抑制劑， 例如Η +，K + - ATP酶抑制劑。該新劑型係腸塗覆處方，其提 供Η +，Κ + - ΑΤΡ酶在小與/或大腸中連續釋出造成長效血漿 概況。該處方包括親水或厭水基質使得Η +，Κ + -ΑΤΡ酶抑制 劑得長效釋出。又此至少2小時，至多1 2小時之時程較 佳。甚且，本發明針對該長效釋出醫藥處方之製造及其醫 藥用途。 本發明與先前技藝之背景 酸不安定Η + ,Κ + -ΑΤΡ酶抑制劑，亦名爲胃質子幫浦抑制 劑係例如以下列通稱名字：歐美普峻（omeprazole )、蘭索 普唑（lansoprazole)、泛多普唑（pantoprazole)、拉布普唑 (rabeprazole)與列米諾普唑（leminoprazole)聞名之化合物。 這些化合物中某些在 EP_A1-0005129，EP-A1-124495，WO 94/27988，EP-A1-174726，EP-A1-166287 與 GB 2163747 中 已揭示。 這些醫藥成分得用於抑制包括人之哺乳類的胃酸分泌， 其係利用控制酸分泌途徑之終步驟控制胃酸分泌，因此不 管刺激如何皆減低基礎與經刺激之胃酸分泌。就更普通概 念吕，可用之預防與治療哺乳類與人之胃酸相關疾病，其 例包括回流食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、十二指 腸潰療與若埃二氏症候群。甚且，可用之治療需要胃酸抑 制效果之腸胃道障害，例如對進行NSAm治療之病人，非 潰癌性消化不良之病人與具症候性胃·食道回流疾病

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1249410 A7 B7 五 、發明説明（2 (GORD)之病人。其亦可用於密集照護條件之病人，急性 上腸胃道出血之病人不論手術前或手術後俾防止胃酸的吸 入與預防及治療壓力性潰瘍。甚且，其可用於治療牛皮癬 以及治療Helicobacter感染及與這些相關之疾病。 對所有這些疾病言，控制胃酸分泌皆是基本的，然而， 吾人迄未芫全了解最適臨床效果所需之酸抑制的程度與持續性。 WO 97/48380之申請者1997年12月24日公告，亦即在本 申請之優先日期後）建議可给予血漿量延長2_12小時之施 用療法（利用數種方法中任—種）會造成受抑制之質子幫浦 較大之分裂。因此，血漿中長效量應可更有效抑制酸分泌 使得可改善GORD之效果發生，更快速治療胃潰瘍並改善H Pylori之根除。本發明提供利用延長釋出該藥物而符合血 漿中長效量之藥劑型式。 包括歐美普唑或任何其他質子幫浦抑制劑之藥劑型式最 好可利用肪塗覆層保護其不與胃酸接觸。us 4,786,5〇5與 US 4,853,230中説明了此種腸塗覆製劑。這些製劑具有包 含該藥物之驗金屬鹽的核心或是包含該藥加上㈣反應化 合物之核心，將該核心塗覆水可溶或是可爲水快速分解之 分離層然後再加一層腸塗覆層。w〇 96/〇1623與w〇 96/01624説明歐美普唑與其他質子幫浦抑制劑之劑量型 式，其中該腸塗覆層塊狀物係壓縮成多單位錠劑劑量型 式。在這些錠劑處方中腸塗覆層必須是可承受壓縮力者。 申請者先前説明的處方中無_係可產生長效釋出藥物並造 請 先 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁

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本紙張尺度制巾酬家辟（CNS)A4^^(21〇X297ijy 1249410 A7 B7 五、發明説明（3 ) 成血漿中長效量之説明。

Wo 97/02020説明一種泛多普峻加上抗生素物質之劑量型 式’該劑型具有做爲中間層地位之緩慢釋出膜。該膜包括 水不可溶之膜形成劑其係該劑型之重要特徵。w〇 97/02021説明提供可逆之質子幫浦抑制劑加上抗生素物質 之相同劑型。 與施用半通透性膜比較有一種促進生產長效釋出劑型之 方式係製造包含基質單位之劑型。此類基質之某些優點爲 例如較方便之加工方法，其主要利用一般之成粒與成鍵裝 置，某些時候亦與溶劑處理，能源與生產時間之減少等等 有關。 利用親水基質錠劑作爲長效藥物釋出之原則最初係在6 〇 年代初期所提出，其例參照美國專利3,065,143。即使以厭 水基質錠劑作爲長效釋出原則亦起源於6 〇年代，例如奎寧 定杜瑞（dureles) 1963年即已上市。 先前技藝中已有人説明包含於同一基質之不同藥物之長 效釋出劑型。然而，如此類之基質劑型無一適於Η +，κ + -ΑΤΡ酶抑制劑。 下列文獻中可見某些長效釋出親水基質劑型之説明： Journal of Pharmaceutical Sciences 84期，第 3 號，1995 年 3 月，其中Kim説明包含茶鹼或硫氮萆酮鹽酸鹽之劑型。美 國專利5,273,758説明包括例如峨洛醇胺反丁晞二酸鹽之劑 型。EP 0249587討論非洛地平處方。包含苯幷二氮革衍生 物的劑型之説明請見 Franz 等.journai of Controlled Release ____ · 6 _ >紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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1249410 A7 B7 五、發明説明（4 ) 1987, 5，159-72。包含長效釋出厭水基質的劑型之説明例 如可見 Romero 等 International Journal of Pharmacy 1991，73, 239-48 〇 亦有人説明另外加上塗覆層之長效釋出錠劑，例如 Sangalli 等 International Journal of Pharmaceutics，91 (1993)， 15 1-6。其所例示之藥物爲酒石酸美托洛爾（metoprolol)與 本弗雷司（benf luorex)該所示劑型具有不通透性塗覆物，吾 人將之穿孔使得錠劑中間有一孔洞，其曝露一可使内核心 溶解，亦即活性藥物之溶解，之起始表面積。 美國專利5，178,867中説明一種相當複雜之劑型。該劑型 包含一種藥物核心，該核心塗覆以半通透膜（在該劑型有效 期内維持物理完整性），其至少穿出一個孔洞做爲溶解藥物 之出口。亦有人提及可使用腸塗覆層俾限制藥物在胃中輸 送並提供藥物在小腸釋出。該劑型比基質單位更難以生 產。包含質子幫浦抑制劑化合物之製成劑型與測試該劑型 俾確保未有胃酸穿透半透性膜以及活性物質係完整地輸送 至吸收位置者，則皆未有人提出詳細説明。 這些劑型無一提供保護諸如質子幫浦抑制劑之酸不安定 物質免於與諸如胃中之酸性環境接觸時之降解之易於生產 的基質劑型。 發明摘述 因此’本發明係關於包含親水或厭水基質之具有長效釋 出性質之腸塗覆處方，其中尚合併H +，k + -ATP酶抑制劑或 其一種鏡像體，或該H +，K + -ATP酶抑制劑之鹼性鹽或其一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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1249410 A7 B7 五、發明説明（ 種鏡像體。 本發明提供以簡易方法生產此種包括酸不安定之Η+，κ+_ Ατρ §每抑制劑，諸如歐美普峻或另m浦抑制劑之長 效釋出劑型之問題解決法。特定的問題之—係根據本發明 之忒藥劑型式須滿足某些關於美國藥典（23版）中所指之腸 塗覆物質胃酸抗性之條件。諸如該劑型必帛受腸塗覆物保 遵俾確保該冗整藥物得安全輸送至其可經吸收之腸胃 中。 根據本發明孩長期血漿量係由每日施用之腸塗覆劑型供 給，其可在長時間内釋出質子幫浦抑制劑，其釋出期以最 少2小時、最多1 2小時較佳。因此，該完整藥劑輸送時間 以2小時内，最多i 2小時内爲限。歐美普唑與類似物質之 療效或可經由長期血漿量之提供並利用每日施用一次該劑 型之提供而獲改善。 本長效釋出處方顯示在包括日施用量二或更多單位藥劑 之連績施用時具更佳之病人容忍性。 發明詳述 根據本發明之可長期釋出之劑型，係腸塗覆錠劑之單位 劑量。替代性地，該單位係腸塗覆藥片，該藥片係充入膠 囊或加上該錠劑賦型物之壓縮成多單位錠劑型式者。 個別單位，亦即錠劑或藥片可製成 —核心物質，視情形塗覆於核心/球，該核心物包含含有 該活性藥之親水或厭水基質與視情形之醫藥可接受賦形 劑，與 -8- 本紙張尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁)

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Λ 1249410 A7 B7 五、發明説明（6 ) —視情形之周園分離層，以及最終 —腸塗覆層。 核心物質 劑量單位，亦即錠劑或個別藥片之核心物可根據不同原 理調製。該核心物可爲均質或異質者。 I)均質核心物質 若核心物爲均質者，其可經由核心物均勻分佈活性物。 該活性物係混以形成親水或厭水基質之物質並視情形加 上醫藥可接受賦型劑。該核心物應不含酸性物。因此，核 心中混以其他物質之親水或厭水基質不應在核心物創造酸 性反應，否則對酸不安定質子幫浦抑制劑化合物會有害。 質子幫浦抑制劑化合物周園之微環境以不低於P Η = 7較 佳，不低於ρΗ = 8更佳，此係指水吸收於混合物顆粒或當 水係以少量加至混合物時而言。 可將活性物進一步混以其他成份俾取得較易處理與加工 性質而且在終混合物中活性成份具適合濃度。此類成份可 爲單獨式混合物之接著劑、界面活性劑、潤滑劑、滑動 劑、填充劑、鹼性添加物或其他醫藥可接受成份。該核心 物之生產可直接壓縮混合成份或將成份顆粒化，隨之進行 乾燥顆粒物之廢縮而得。 直接壓縮時’即混合成份並利用一般製鉸劑裝置壓縮 之。 製顆粒時，先如文獻中提及很多製顆粒方法，乾燥法例 如滚筒緻密法（Chilsonator)與濕式法之加或不加接著劑而 ------ -9- 本紙張尺度適國國家標準（CNS ) A4規格（21GX]97公釐)— -------- (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)

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1249410 A7 B7 五 、發明説明（ 利用製顆粒溶液者。溼式法變體之一係在流體床上製成噴 霧顆粒。 澄式製粒法時，可使用有機溶劑、水溶液或純水製備製 顆粒溶液。由於考慮環境，純水較佳。然而，對某些做親 水基質之成份言，當使用諸如醇類之有機溶劑製成顆粒時 其技術性質或較佳，對羥丙基甲基纖維素尤其顯著。 厭水性基質成份之製粒時於溼式顆粒法中使用醇類溶劑 亦較佳。就當成這些溶液之接著劑好了亦可選用下述之一 或多種聚合物，例如基質形式聚合物。 一般原則爲將活性成份加上形成基質聚合物與視情形之 醫藥可接受賦型劑混合並製粒。乾燥顆粒則視情形混以醫 藥可接受賦型劑，然後利用一般裝置壓縮式錠劑。 處方的核心物之大小約2 - 1 4毫米，製備鍵劑以3 - 9毫米 較佳，製藥片時以〇·1 ·4毫米，又以〇1·2毫米較佳。 Π)異質核心物質 替代地，該核心物可爲異質、具有内在區域者，例如核 心或球而不含活性物質。此核心或球係由含活性物之親水 或厭水性基質層所園繞，在基質中並視情形含有醫藥可接 受賦型劑。 該核心或球得爲可溶或不可溶。视情形可在該核心或球 (内在區域）施用一層包含活性物與親水性或厭水性侵蝕物 者之前將該核心或球塗覆一惰性層以製備平滑表面。 不可溶核心/球得包含不同的氧化物、纖維素、有機聚合 物與其他者’可爲單獨或混合物。水可溶核心/球得包含不 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j

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-10- 1249410 A7 B7 怒浐部中呔«.準5消贽合竹私印f 五、發明説明（8 ) S 同的無機鹽、糖及其他物質、可爲單獨或混合物。核心大 小可爲約0· 1 - 2毫米。該塗覆包含活性物之核心係利用例如 成粒或噴霧/塗層裝置經粉末或溶液/懸浮液塗層製成。 醫藥可接受添加物 親水基質之接著劑可選用下述之親水侵蚀基質，加上 糖、聚乙烯吡咯啶、澱粉與動物膠。 厭水基質之接著劑可選自下列厭水侵蝕基質。 下列成份之添加劑適於親水以及厭水基質。 適當之鹼性添加劑可選自下列但不限於諸如磷酸、峻 酸、擰檬酸或其他適合之弱的有機或無機酸之鈉、辞、 鈣、鎂、與鋁鹽；氫氧化鋁/碳酸氫鈉之共沉澱物；抑酸常 用物諸如氫氧化鋁、鈣、與鎂，·氧化鎂或結晶錯合物諸如 Al2〇3 · 6MgO · C02 · (12H20)(Mg6Al2(OH)16C〇3 · 4H2〇) 、MgO · Al2〇3 · 2Si02 · nH20或類似化合物；有機p H -緩衝 物諸如三獲基曱基胺基甲虎；鹼性胺基酸諸如精胺酸及其 鹽類或其他類似之醫藥可接受pH -緩衝物。 適合之界面活性劑可在包括下列醫藥可接受之非離子界 面活性劑中選取諸如聚山梨酸8 0，或離子界面活性劑諸如 十二酸硫酸鈉。 潤滑劑可爲例如硬脂酸鍰、硬脂酸反丁晞二酸鋼（PruvT M) 與十六酸二十酯。 填充劑可爲例如矽酸鋁鈉、乳糖、磷酸鈣及其他者。 滑動劑可爲例如滑石與愛洛矽（aerosil，一種高度分散的 矽膠）。 ___ -11- 本紙張尺度適^]中國國家標準（〔奶）六4規格（210乂297公釐） ' ' " f請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁j

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I I - - I 1- —I- 1 91249410 A7 B7 五、發明説明（ 適當時亦可添加抗氧化劑。 活’性物質 ' 根據本發明之有利於該新穎之長效釋出劑型之化合物係 通式I化合物，其鹼金屬鹽、其一種鏡。像物或其鏡像物之鹼 金屬鹽' β 〇

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Heti—X—S—He t〇 其中 H e t i 爲 或 H et2 爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、 10> 發明説明（ -CH - Ί Rio 或

經浐部中戎i?.卑XJm 消货合作湘印f 其中.’ · 苯幷咪峻部份之N意指經R0 _ b取代之環狀物的碳原子之 一’視情形得與氮原子交換而不需任何取代物； Ri，R2與R3可爲相同或不同並選自氫、烷基、烷氧基、 視情形經氟、烷硫基、烷氧烷氧基、二烷基胺基、六氫毗 呢基、馬福林基、函素、苯基與苯烷氧基所取代， R4與R5可爲相同或不同並選自氫、烷基與芳烷基， 係氫、由素、三氟甲基、烷基或烷氧基，： Rs-R9係相同或不同並選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、 鹵烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、嘮唑啉基、三氟烷基或鄰 近基RrR9形式可經進一步取代之環狀結構， R 1 0係氫或與R 3 —同形成伸燒鏈，而 Rii與Ri2係相同或不同並選自氫、_素或嫁基。 根據式I之吾人特感興趣的實例爲

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Η -13 - 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1249410 A7 B7 五、發明説明（11)

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本紙張尺度適丨fl中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 恕米部中央榀準而1h〈_T消f含作心印f

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請 先 閱 讀 背 ί 事 項 再 填 寫 本 頁 訂 A7 1249410 ^、發明説明（13) 根據本發明之口服醫藥製劑之化合物爲歐美普唑、歐美 普唑之鎂鹽或歐美普唑（-)-鏡像之鎂鹽。歐美普唑與相關 物質以及其製劑可參照EP 5129， EP 124 495， WO 95/01977、WO 94/27988之説明，其全部併列於此供參 考。 上述化合物在酸性與中性介質中易於降解/轉型。通常， 該降解係由酸性反應化合物所催化而且活性化合物係經驗 性反應化合物加以穩定。先前技藝説明不同之包含歐美普 峻以及其他質子寶浦抑制劑之腸塗覆層製劑，例如參照us_ A 4,853,230，WO 95/01783 與 WO 96/01623。與是後者説明 包含歐美普唑與其類似化合物之製備腸塗覆藥片之替代生 產法。藉此，這些專利全部併列於此供參考。 親水性基質 活性基質亦即藥物係包埋於親水聚合物並視情形加以醫 藥可接受賦型劑。適合之親水基質係爲例如羥丙基甲基纖 維素、纖丙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、羥基乙基纖 維素、幾曱基纖維素、幾甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚 裱氧乙烷、聚乙晞醇類、黃蓍膠與黃色素。這些聚合物可 單獨使用或爲各自之混合物。 基質中親水聚合物之量以15_8〇%(以單位重量計）較佳， 而親水聚合物則係選自上述者。 親水基質單位中I特佳聚合物係細基甲基纖維素或聚 環氧乙燒。 基質中較佳之賦型劑係可給予良好之製鍵性質的填充 ________ 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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1249410 Α7 Β7 五、發明説明（14 劑、亦即矽酸鋁鈉、甘露醇或磷酸鈣（Emc〇mpressTM)。較 佳基質包括15-80 % (重量/重量）（根據單位重量）選自上述 之親水聚合物、與10-60%(重量/重量）（根據單位重量）之 碎紅銘鋼或麟酸#5(EmcompressTM) 〇 厭水性基質 活性物，亦即該藥係包埋於厭水基質並加上醫藥可接受 賦型劑。厭水基質包含厭水劑與/或厭水聚合物。適合之厭 水基質物質係爲例如厭水劑諸如鯨蟓醇、鯨壞硬脂醇、標 櫚酸鯨蠟酯蠟例如棕櫚蠟、石蠟、硬脂酸鎂、反丁烯二酸 硬月曰敗鋼、與中或長鏈甘油醋，單獨或混合物。厭水聚合 物之實例爲例如聚乙烯氣化物、乙基纖維素、乙酸聚乙醋 與丙烯酸共聚物、諸如EndragithTM RS或RL。該聚合物可 爲單獨或混合物使用。 至於厭水基質之接著劑則可爲親水或厭水聚合物。 很重要的是該基質至少包括一種可溶於諸如小腸液之媒 介的成份。該成份溶解後全開放一多孔性網路供溶解液與 溶解藥物通過。此可溶成份可爲活性藥物本身，或諸如糖 之可溶成份。較佳者係該可溶成份的量爲不低於2%重量/重量（根據單位重量）並可達6 0 〇/〇。 較佳者係該基質包括不低於10重量/重量（根據單位重量） 並可達80%之厭水劑或厭水聚合物，二者皆爲上述，或其 任何組合。 其他較佳基質包括略溶或較不溶成份之添加物。作爲該 成伤、可添加下述任一種：碎酸銘鋼、鱗酸_、愛洛碎、--- -- -17- 本紙張尺度剌票準（格（2ϋ7公釐)-~—— --__ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j I - 1_1 ·

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1249410 A7 ________B7 五、發明説明（15 ) 二氧化鈥、碳酸鎂、或其他中性或驗性化合物之略溶或較 不溶者，此處係指水溶性。所謂略溶係根據歐洲藥典（第3 版）之標題爲” 一般注意事項”者。此種基質包括1 〇 _ 8 〇 %重 量/重量（根據單位重量）之厭水劑或厭水聚合物或其任何組 合，加上10-60%略溶或較不溶成份此類成份以矽酸鋁鋼 特佳。 該最終溶解概況有時可利用厭水基質單位之短暫熱處 理’俾達到厭水劑之軟化溫度左右或之上。此種處理以腸 塗覆玩成之後最適合。 腸塗覆層與分離層 在施予腸塗覆膜於核心物前，藥片或錠劑可視情況包覆 以一或多種分離層，後者包括醫藥賦型劑並視情形包括驗 性化合物，諸如P Η -緩衝化合物。此分離層分離藥片或錠 劑中之活性物與外層塗覆層。 施予該塗覆層時可使用塗覆過程時之水與/或有機溶劑於 諸如塗覆盤、塗覆製粒器、流化床裝置中之離心製粒器（包 括Wuster型）利用塗覆或包層方法行之。替代者，得利用粉 末塗覆或在壓縮塗覆技術施用該層。 適合之分離層材料係醫藥可接受化合物，其例諸如糖、 聚乙一醇、聚乙烯峨p各淀酮、聚乙晞醇、乙酸聚乙酯、輕 丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、經丙基甲基纖維 素、叛甲基纖維素鈉與其他，單獨或爲混合物使用。分離 層中亦可包括諸如塑型劑、著色劑、色素、填充劑、抗黏 稠與抗靜止劑，諸如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石、p Η -緩 ________-18 - 本紙張尺度適/ϋ國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) ' ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

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1249410 發明説明（16 衝物之添加物與其他添加物。 當视情形將分離層施於 度。視情形之分離層的最時，其可包括可變厚 該分離層得做爲擴散障礙亦可受加工條件所限。 分離層可改善活性物之化與八无pH，緩无區。該視情形之 質。 化予女疋性與/或該劑型之物理性 最終，該單位，亦即錠劑 塗霜之一式夕錄眼J 一戈柒片係利用通合之塗覆技術 或夕種％塗覆層。該腸塗 適合之有機溶劑。就腸塗覆 于二散心於水或 用下利、"丛 至復層聚合物巨，可分別或組合使…:例如下列諸物質之溶液或分散液，此 即甲基丙晞酸共聚物，纖維素乙酸、缺酸經丙基甲基 纖維素、琥始酸羥丙基甲基纖維素乙酸、酞酸聚乙晞乙 奴、三苯六酸纖維素乙酸、羧甲基乙基纖維素、蟲膠或其 他適合之塗覆層聚合物。 添加物諸如分散劑、著色劑、色素、另外之聚合物例如 聚（乙基丙晞酯、甲基甲基丙烯酯）、抗黏與抗泡沫劑亦可 包含於腸塗覆層中。亦可添加其他成份俾增加膜厚度並降 低胃酸之擴散入酸不安定物質中。該腸塗覆層構成之厚度 至少約10微米、以逾20微米較佳。所施之腸塗覆之最大厚 度只受加工條件限制。 該腸塗覆層亦可包含醫藥可接受塑型劑俾獲得所需機械 性質。此類塑型劑之實例爲，但不限於三乙酸甘油g旨、檸 檬酸酯、酞酸酯、癸二酸二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、甘 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 % 本 頁

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油 單醋、聚山梨酸或其他塑型劑及其混合物。塑型劑之 量 -19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 好浐部中戎«.^r/oiJ·.消贽合竹ii印f 1249410 A7 ——〜-----------------B7___ 五、發明説明（17 ) ^ ^ 视個別處方而最適化，視選用之聚合物、選用之塑型劑及 該聚合物之施用量而定。 惠^劑型 將該腸塗覆錠劑或視情形混以錠劑賦型劑之藥片充填入 膠囊或壓縮成多單位錠劑劑型。將製成之腸塗覆錠劑視情 形塗覆以膜形成劑俾使錠劑有光滑表面並進一步強化該錠 劑之包裝與傳送時之安定性。此種錠劑塗覆屬得進一步包 括諸如抗黏劑，著色劑與色素之添加物或其他添加物俾給 予錠劑較佳之外觀。 根據本發明之劑型適於口服。其劑量依欲治療的疾病之 性質與嚴重性而定。其劑量亦可根據個別病人之年齡體 重、與反應而改變。兒童與有肝病之病人以及長期治療之 病人通常會因比平均劑量略低者而受益。治療其他病症時 會使用比平均劑量高者。該劑型亦可混合其他劑型使用， 包括例如NSAID(s)，移動劑、抗菌物質與/或抗酸劑。 至少每天施用質子幫浦抑制劑之單位劑量一次。該口服 醫藥處方可維持醫藥物質最少2小時，最大12小時之長效 釋出，以維持至少4小時最多8小時較佳。此種長效釋出製 劑可包括高達500毫克之物質，以包括約5-1〇〇毫克物質較 佳，1 0 - 8 0毫克最佳。 實例 本發明利用下列非限制性實例有更詳細説明。 實例1 長效釋出基質錠劑包括歐美普唑_Mg(約20毫克）。 _______ -20- 本紙張尺度剌中BI國家標準（CNS ) A4規格（21GX;7公ip____________ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

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1249410 A7 --^___________B7 五、發明説明（18 ) 旋劑核心之顆粒係根據下列組成份製成（重量比份）， 歐美普峻-Mg 45 聚環氧乙烷（分子量約4000 〇〇〇)，p〇iyox®WSR301 195 乙醇95%(重量/體積） 97 令粉末於攪拌器中混合，其後以平緩流速添加乙醇。將 所有物質於烤箱中以50°C乾燥之。 經篩過1.0毫米篩網並於振動磨粉機磨粉後，令取得之顆 粒與根據下列組成份之錠劑潤滑劑混合（重量比份）， 錠劑核心顆粒 235 硬脂酸反丁烯二酸鈉（pruv®) 工 混合係於Kenwood攪拌器中進行，將混合物壓縮至平均 重量123毫克之錠劑（直徑6毫米），使用的單一鑽孔製錠機 (Diaf) 〇 溶解速率之分析係利用裝配固地籃之USP溶解裝置並以 1〇〇 rpm及3 7°c進行操作。溶解媒介爲pH 6·8之磷酸緩衝 液。 所得之釋出率列於下表（n = 2); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-訂 MT/f部中λ«·卑二消贽合作ii印繁 時間(小時） 釋出(劑量汾 0.5 4-4 1 7-8 3 20-21 5 31-33 10 59-67 15 84-86 20 95-96

1249410 A7 B7 五、發明説明（19 製成之錠劑彳于根據實例3或4進一步加工，亦即於鍵劑施 予腸塗覆層。 實例2 長效釋出基質錠劑包括8_歐美普唑％8鹽（約32毫克）。 錠劑核心之顆粒係根據下列組成份製成（重量比份）； S·歐美普峻Mg -鹽 3〇〇 藉丙基甲基纖維素5 〇厘泊（黏度單位） 8〇 乙醇95%(重量/體積） 356 聚乙烯吡咯啶酮K - 9 0 4〇 於攪拌機中混合粉末，其後以緩流添加乙醇。所有物質 以烤箱50°C乾燥之。 經篩過1.0毫米篩網並於振動磨粉機磨粉後，令取得之顆 粒與根據下列組成份之錠劑潤滑劑混合（重量比份）； 錠劑核心顆粒 38() 硬脂酸反丁晞二酸鈉（pruv®) 4 混合係於Kenwood攪拌器中進行，使用單一鑽孔製鍵機 (Diaf)將混合物壓縮成平均重量175毫克之錠劑（直徑7毫 米）。 ^ 製成之錠劑得根據實例3或4進一步加工，亦即於錠劑施 予腸塗覆層。 實例3 腸塗覆之長效釋出基質錠劑包括S -歐美普峻Mg•鹽（约 32毫克）。 將實例2之鍵劑首先利用下列組成份之塗覆懸浮液於流化 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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Μτ/?ΐ部中戎«.^-^,·^ τ_消贽合竹扣印f 1249410 A7 ______________________B7 五、發明説明（20 ) 床塗覆裝置塗覆以一層分離層；

EtOH 99.5%(重量/體積） 85重量比份 % 8 5重量比份 經丙基甲基纖維素6厘泊 1 0重量比份 滑石，微細化者 2重量比份 總量 182比份 加工200克鍵劑並持續進行塗覆至平均錠劑重達丨81毫 克。 令塗覆以分離層之錠劑以前一塗覆步驟於相同裝置中塗 以腸塗覆層。所用塗覆溶液組成份如下； 酞酸羥丙基甲基纖維素（HP-55®) 19重量比份 鮮'躐醇 1重量比份 丙酮1 182重量比份 乙醇（95 %重量/體積） 78重量比份 總量 280比份 加工100克分離層塗覆錠劑並持續塗覆至均錠劑重194亳 克。 令錠劑與0.1莫耳濃度HC1接觸2小時。所定之抗酸性達 98% 〇 實例4 腸塗覆長效釋出基質錠劑包含S -歐美普唑Mg -鹽（約32 毫克）。 將實例2所得錠劑以流化床塗覆裝置直接塗覆以腸塗覆 層。所用塗覆溶劑組成份如下； -Γ—~:_____ -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΗΤΧ297公釐） "一~ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ

1249410 A7 B7 五、發明説明（21 酞酸羥丙基甲基纖維素（Η P - 5 5 ®) 1 9重量比份 鯨躐醇 1重量比份 丙酮 182重量比份 乙醇（95 %重量/體積） 78重量比份 總量 280比份 加工100克錠劑並持續塗覆至均錠劑重187毫克。 令錠劑與0.1莫耳濃度HC1接觸2小時。所定抗酸性達 9 9%。 f例5 長效釋出基質錠劑包含S-歐美普唑Mg-鹽（約45毫克）。 錠劑核心顆粒係根據下列組成份（重量比份）製成； S-歐美普峻-Mg-鹽 45 聚環氧乙烷（分子量約4000 000)，P〇ly〇x®WSR301 145 碎酸鋼銘 5 〇 沒食子酸丙醋 01 乙醇95%(重量/體積） 14() 令粉末於攪拌器中混合並以乙醇溼潤之，其後於5 〇 t烤 箱中乾燥所有物質。 經篩過1.0毫米篩網並於振動磨粉機磨粉後，令取得之顆 粒與根據下列組成份之錠劑潤滑劑混合（重量比份）， 鍵劑核心顆粒 232 硬脂酸反丁烯二酸鈉（Pruv®) 1 混合成份’其後於單一鑽孔製錠機（Diaf)將混合物壓縮 成均重241毫克之錠劑（直徑1〇毫米）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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-24 1249410 A7 - ·~~ ------------ B7 五、發明説明（22 ) 各解率如實例1所述般測之。 所得之釋出率列於下表（n = 2)，· 時間(小時） 釋出(劑量％) 2 16-16 4 29-29 6 41-42 8 53-54 10 65-66 12 76-78 14 88-88 16 95-96 18 100-100 20 109-109*) *)評語：劑量完全釋出

、-口 (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)

實例6 長效釋出基質錠劑包括S-歐美普唑Mg -鹽（約45毫克）。 錠劑核心之顆粒係根據下列組成份製成（重量比份）； S·歐美普唑-Mg-鹽 45 聚環氧乙烷（分子量約4000 000),Polyox®WSR301 72.5 聚環氧乙烷（分子量約100 000)，P〇ly〇x®WSR N10 72.5 碎酸納銘 5 0 沒食子酸丙醋 0.1 ______-25·__ 本紙張尺度適元~^關家標準（〇呢）八4規格（210/297公釐) 一 — 1249410 A7 B7 五、發明説明（23 ) 乙醇99.5%(重量/體積） 14〇 於攪拌器中混合粉末並以乙醇溼潤，其後於5 0°C烤箱乾 燥所有物質。 經篩過1.0毫米篩網並於振動磨粉機磨粉後，令取得之顆 粒與根據下列組成份之錠劑潤滑劑混合（重量比份）’ 錠劑核心顆粒 234 硬脂酸反丁烯二酸鈉（Pruv®) 1 混合成份，其後於單一鑽孔製錠機（Diaf)將混合物壓縮 成平均重量241毫克之錠劑（直徑10毫米）。 溶解率如上述實例1所述般測之。 所得之釋出率列於下表（n = 2); 時間(小時） 釋出(劑量％) 2 14-14 4 29-29 6 44-47 8 60-65 10 73-78 12 87-89 14 99-101 16 101-102*) 18 10M05*) *)評語：劑量完全釋出 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I)

訂

1249410 Α7 Β7 i、發明説明（24 ) 實例7 長效釋出基質錠劑包括S-歐美普唑Mg-鹽（約45毫克）。 錠劑核心之顆粒係根據下列組成份製成（重量比份）； S _歐美普峻-Mg -鹽 45 聚環氧乙燒（分子量約1 〇〇 〇〇〇) Polyox® WSR N10 145 矽酸鈉鋁 50 沒食子酸丙酯 0.1 乙醇99.5%(重量/體積） 140 於攪拌器中混合粉末並以乙醇溼潤，其後於5 0 °C烤箱中 乾燥所有物質。 經篩過1.0毫米筛網並於振動磨粉機磨粉後，令取得之顆 粒與根據下列組成份之錠劑潤滑劑混合（重量比份）， 錠劑核心顆粒 229 硬脂酸反丁烯二酸鈉（pruv®) 1 混合成份，其後於單一鑽孔製錠機（Diaf)將混合物壓縮 成平均重量2 41毫克之錠劑（直徑1 〇毫米）。 溶解率如實例1所述般測之。 所得之釋出率列於下表（n = 2); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、1:

麫浐部中呔i?.準XJh τ_消贽合竹ii印f 時間(小時） 釋出(劑量％) 2 67-68 4 107-110*) 6 107-111*) *)評語：劑量完全釋出 -27- 本紙張尺度適财_家標準（CNS ) Μ規格（21GX297公: 1249410 A7 B7 五、發明説明（25 實例8 長效釋出基質錠劑包括·歐美普唑Mg -鹽（約45毫克）。 錠劑核心之顆粒係根據下列組成份製成（重量比份）； 歐美普唑Mg-鹽 80 羥丙基甲基纖維素5 0厘泊 300 聚乙烯吡咯啶酮K - 9 0 40 乙醇99.5%(重量/體積） 400 該聚乙烯吡咯啶酮（PVP)於乙醇。混合另兩種成份，並 於攪拌機中以PVP-溶液溼潤之，其後於50 Ό烤箱中乾燥 所取得之物。 經篩過1_0毫米篩網並於振動磨粉機磨粉後，令取得之顆 粒與根據下列組成份之鍵劑潤滑劑混合（重量比份）， 錠劑核心顆粒 412 硬脂酸反丁晞二酸鈉（Pruv®) 4 混合成份，其後於單一鑽孔製錠機（Diaf)將混合物壓縮 成平均重量265毫克之鍵劑（直徑9毫米）。 實例9 長效釋出基質錠劑包括S-歐美普唑Mg -鹽（約45毫克）。 錠劑核心之顆粒係根據下列組成份製成（重量比份）； S·歐美普峻Mg·鹽 74 备丙基甲基纖維素5 0厘泊 210 羥丙基甲基纖維素10000厘泊 9〇 聚乙烯吡咯啶酮K - 9 0 40 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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-28 1249410 A7

Ss ____— —__B7___ 五、發明説明（26 ) 乙醇99.5%(重量/體積） 400 溶聚乙烯吡咯啶酮（PVP)於乙醇。混合其他成份，並於 攪拌器中以P V P -溶液溼潤之，其後於5 0 °c烤箱中乾燥所 取得之物。 經篩過1.0毫米篩網並於振動磨粉機磨粉後，令取得之顆 粒與根據下列組成份之錠劑潤滑劑混合（重量比份）， 錠劑核心顆粒 378 硬脂酸反丁缔二酸鋼（Pruv®) 4 於混合器中進行混合，並於單一鑽孔製錠機（Diaf)將混 合物壓縮成平均重量261毫克之錠劑（直徑9毫米）。 溶解率係如實例1所述於pH 6.8之磷酸緩衝液中測之。 所得之釋出率列於下表（n = 6); 時間(小時） 平均(最少·最多)釋出ί名義上劑量％) 1 8(8-8) _ 2 16(16-17) 3 26(25-27) 4 35(34-36) 6 54(52-56) 8 72(70-75) _ 10 86(83-91) 12 92(90-99) 實例1 0 —___ - 29 - 本)鐵格（2歐2_97公麓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

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1249410 A7 B7 五、發明説明（27 ) 長效釋出基質鍵劑包括s -歐美普唑Mg -鹽（約55毫克）。 錠劑核心顆粒係根據下列組成份製成（重量比份）； S -歐美普峻Mg -鹽 40 聚乙烯醇分子量22000,水解度97.5-99.5% 160 聚乙烯吡咯啶酮K - 9 0 14 乙醇99·50/〇(重量/體積） 49 溶聚乙烯峨咯啶酮（PVP)於乙醇。混合另兩種成份，並 於攪拌器中以PVP·溶液溼潤之，其後於5〇 Ό烤箱中乾燥 取得之物。 經篩過1.0亳米篩網並於振動磨粉機磨粉後，令取得之顆 粒與根據下列組成份之錠劑潤滑劑混合（重量比份）， 錠劑核心顆粒 215 硬脂酸反丁烯二酸鈉（PrUv®) 2 混合成份，其後於單一鑽孔製錠機（Diaf)將混合物壓縮 成平均重量310毫克之錠劑（直徑9毫米）。 落解率係如實例1所述於pH 6.8之磷酸緩衝液中測之。 所得之釋出率列於下表（n = 2); (請先閱讀背面之注意事項再續寫本頁j -訂

本紙張尺度適^ 國國 -30 - 家榡準（〇阳）六4規格（210'乂297公釐） 1249410 kl B7 五、發明説明（28 ) 時間(小時） 平均釋出(最少-最多)％ (錠劑中所見之劑量） 1 5(5-5) 2 15(15-15) 4 24(23-24) 6 31(30-32) 8 38(37-39) 10 44(43-45) 12 50(49-50) 14 55(55-56) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\呑

-31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 丨補充 申請曰期 87. 12. 09. 案 號 87120440 類 別 以上各爛由本局填註） 1249410 中文說明書修正頁(89年9月） A4 C4 柯/r',亦-H.:fl}>r^;n 4;/']·;?合作社印製 專利説明書 發明Λ 一、餐春名稱 中文 Η+，Κ+-ΑΤΡ酶抑制劑之腸塗覆醫藥長效釋出劑型 英 文 ENTERIC COATED PHARMACEUTICAL EXTENDED RELEASE DOSAGE FORM OF A H+, K+-ATPase TNHTRTTOR_ 姓 名 1. 保-剛那卡瑞海 2. 保約罕郎寶 一 發明， 一、各丨丨作人 1ΡΠΤ 國 籍 均瑞典 住、居所 均瑞典蒙德爾市S-43183亞斯托哈索公司 ----. 姓 名 (名稱） ~~--—_ 瑞典商亞斯托股份有限公司 國 籍 瑞典 三、申請人 住、居所 (事務所） 瑞典賽得特來S-15185克瓦伯蓋格街16號 代表人 姓 名 克萊斯•威赫姆森 -1 . 訂 線 裝

Claims (1)

1249410 第087120440號專利申請案 中文申請專利範®替換本(94年9月） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2? /] j]E% 1· 一種H +，K + -ATP酶抑制劑之腸塗覆醫藥長效釋出劑型， 其特徵為該劑型包括致使該Η +，Κ + -ΑΤΡ酶抑制劑長效釋 出至少2小時且至多1 2小時之親水基質或厭水基質之核 心物質，及該Η +，Κ + -ΑΤΡ酶抑制劑；而且，該Η +，Κ + -ΑΤΡ酶抑制劑係式I化合物、其鹼性鹽類、其單一鏡像異 構物之一或式I化合物鏡像異構物之一之鹼性鹽類 其中 H et】為

X = 〇 II He%—X—S—Het2

55950-940927.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）· 1249410

其中 苯并咪唑部份之N意指經R6-R9取代之環狀物的碳原 子之一視情形得與氮原子交換而不需任何取代物， R1，R2與R3得為相同或不同並選自氫、烷基、烷氧 基、視情形經氟、烷硫基、烷氧烷氧基、二烷基胺基、 六氫咐啶基、馬福林基、自素、苯基與苯烷氧基所取 代， R4與R5得為相同或不同並選自氫、烷基與芳烷基， 汉6·係氫、鹵素、三氟甲基、烷基或烷氧基， Re-R9係相同或不同並選自氫、烷基、烷氧基、鹵 素、函烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、嘮唑啉基、三氟烷 基或鄰近基R6-R9形成可經進一步取代之環狀結構， Rio係氫或與R3—同形成伸烧鏈，而 1^11與1112係相同或不同並選自氫、鹵素或燒基。 2·根據申請專利範圍第1項之劑型，其特徵為該h +，k、 ATP酶抑制劑係選自歐美普ϋ坐、歐美普唾之驗性鹽、歐 美普唾之（-)-鏡像異構物與歐美普唑（_)_鏡像異構物之鹼 性鹽所組成之群。 3.根據申請專利範圍第2項之劑型，其特徵為該鹼性鹽係鎮 鹽。 4·根據申請專利範圍第1項之劑型，其特徵為該η 55950-940927.DOC - 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公發). 1249410 六、申請專利範園 5· 6. 7. 8. 9. ATP酶抑制劑係選自蘭索普唑、泛多普唑、其驗性魄 其單一鏡像異構物及其鹼性鹽所組成之群。 | 根據申請專利範圍第卜4項中任一項之劑型，其特徵為 核心物質係經位於腸塗覆層之下的分離層所包層。… 根據申請專利範圍第1-4項中任一項之劑型，其待徵為 核心物質進一步包括醫藥可接受賦型劑。 該 該 根據申請專利範圍第η項中任一項之劑型，其特徵為核 心物質進一步包括鹼性添加物。 根據申請專利範圍第η項中任一項之劑型，其特徵為該 核心物質包括塗覆Η +，Κ + -ΑΤΡ酶抑制劑與親水或厭水基 質之種子，以及視情形之醫藥可接受賦型劑。 根據申請專利範圍第1-4項中任一項之劑型，其特徵為該 核心物質創造Η'Κ'ΑΤΡ酶抑制劑周圍不低於ρΗ = 72 微環境。 10·根據申請專利範圍第！ -4項中任一項之劑型，其特徵為該 親水基質包括選自下列之親水聚合物：羥丙基甲基纖維 素、經丙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、羥乙基纖維 素、緩甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、聚 環氧乙烷、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、黃耆膠與黃色 素、或其任何混合物。 11·根據申請專利範圍第1 〇項之劑型，其特徵為該親水聚合 物係為羥丙基甲基纖維素。 12·根據申請專利範圍第1 〇項之劑型，其特徵為該親水基質 進一步包括諸如矽酸鈉鋁之填充劑。 •3- 55950-940927.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1249410

13.根據申請專利範圍第ι-4項中任一項之劑型，其特徵為咳 厭水基質包括厭水聚合物與厭水劑，該厭水劑係選自下 列之群··鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、棕櫚醇鯨蠟酯、諸如稼 櫚蠟之蠟、石蠟、硬脂酸鎂、硬脂酸反丁烯二酸鈉、及 中或長鏈甘油酯，單獨或其混合物。 14·根據申請專利範圍第〗3項之劑型，其特徵為該厭水聚合 物係選自下列之群：聚氯乙烯、乙基纖維素、聚乙酸乙 烯酯及丙婦酸共聚物。 15·根據申請專利範圍第丨3項之劑型，其特徵為該厭水基質 進一步包括選自下列之群之略溶或較不溶成份：妙酸納 鋁、罐酸鈣、愛洛矽、二氧化鈦及碳酸鎂。 16. 根據申請專利範圍第！ -4項中任一項之劑型，其特徵為該 H +，K + -ATP酶抑制劑為歐美普唑之鏡像異構物之鎮 鹽。 ' 17. 根據申清專利範圍第4項中任·一項之劑型，其係用於*、a 療。 18. —種製造根據申請專利範圍.第1項之腸塗覆劑型之方法， 該劑型包括H +，K + -ATP酶抑制劑及致使該Η'Κ + ·ΑΤΡ8每 抑制劑長效釋出至少2小時且至多1 2小時之親水基質< 厭水基質，及視情況醫藥可接受賦形劑，其特徵為該方 法包括下列步驟： a)成形核心物質，其包括Η +，Κ、ΑΤΡ酶抑制劑與親水 基質或厭水基質，以及視情形包括醫藥可接受賦型劑， b )視情況將分離層施予核心物質上，與 -4- 55950-940927.DOC ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公~ 一 --—- 1249410 AS B8

c)將腸塗覆層施予來自 19. —種根據申請專利範圍第丨-口項中任〜史核心物質。 途，其係、用於製造用以改進對胃酸分泌^劑型之用 20. —種根據申請專利範圍第κΐ7項中 P制的藥品。 途，其係用於製造用以改—項之劑型之用 胃道疾病之治療效果的藥^對與仏分泌過多相關之腸 -5- 55950-940927.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）.